专利名称：二齿c,p手性膦配体的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的膦配体、该配体的金属配合物，以及这种金属配合物作为不对称反应催化剂的用途。
含碳和磷原子手性中心的膦配体是本领域已知的。特殊的一类膦配体是通过两个碳原子桥连的膦配体，即1，2-二膦配体。在成桥碳原子上有一个或两个手性中心的1，2-二膦配体的实例有如J.Am.Chem.Soc.1978，100，5491中所述的PROPHOS(A)；和CHIRAPHOS(B)，参见J.Am.Chem.Soc.1977，99，6262。另一种类型的1，2-二膦配体是手性中心位于磷杂环戊烷(phospholane)环中C原子上的1，2-二膦配体，例如Tetrahedron Asymmetry，1991，2，(7)，569中所述的BPE配体(C)。还有一类1，2-二膦配体的手性中心位于C和P原子上，例如Angew.Chem.Int.Ed.2002，41(9)，1612中所述的化合物D中的情况。
本发明的目的是提供更多的手性1，2-二膦配体，这些配体中有一个手性中心位于一个成桥的碳原子上，还有一个手性中心位于磷原子上，即一种新的二齿C，P手性1，2-二膦配体体系，该体系形成和过渡金属螯合的具有相当刚性的双环[3.3.0]辛烷。
因此本发明涉及新的式I膦配体，
顺式I其中R1和R2彼此独立地为烷基、芳基、环烷基或杂芳基，所述的烷基、芳基、环烷基或杂芳基可以被如下基团取代烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、一或二烷基氨基、芳基、-SO2-R7、-SO3-、-CO-NR8R8′、羧基、烷氧羰基、三烷基甲硅烷基、二芳基烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基；R3是烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R4′和R4彼此独立地表示氢、烷基或任选取代的芳基；或者R4′和R4与它们所连接的碳原子一起形成3～8元的碳环；虚线 表示不存在，或存在并形成双键；R5和R6彼此独立地为氢、烷基或芳基；R7是烷基、芳基或NR8R8′；且R8和R8′彼此独立地为氢、烷基或芳基；如式I中粗体键所示，磷杂环戊烷磷原子上的取代基R3和磷杂环戊烷环C2原子上的取代基彼此为顺式关系。
R4、R4′、R5和R6残基可以在它们所连的C原子上形成另外的手性中心，而且R1和R2残基也可以在它们所连的磷原子上形成另外的手性中心。
本说明书中所使用的普通术语的如下定义无论所述术语是单独出现的还是以组合形式出现都是适用的。
此处使用的术语“烷基”表示含1～8个碳原子，优选1～6个碳原子的直链或支化烃基，这样的烃基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
R1、R2和R3的优选烷基是支化烷基，例如异丙基、异丁基和叔丁基。
术语“烷氧基”指的是通过氧原子相连的烷基基团，其中烷基定义如上。
术语“环烷基”代表3～8元环，这样的基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，特别是环戊基和环己基。
所述的“烷基”和“环烷基”可以被烷基(对于环烷基而言)、烷氧基、卤素、羟基、氨基、一或二烷基氨基或者芳基所取代。
术语“芳基”表示芳香烃残基，特别是苯基，该苯基可以是未取代的或者在其邻-、间或对位被取代的或者是多取代的。在考虑之列的取代基是，例如苯基，烷基或烷氧基，优选甲基或甲氧基，或者氨基，一烷基-或二烷基氨基，优选二甲氨基或二乙氨基，或者羟基，或者诸如氯的卤素，或者三烷基甲硅烷基，例如三甲代甲硅烷基。此外，术语“芳基”可以表示萘基。优选的芳基是苯基、甲苯基、二甲基苯基、二叔丁基苯基或茴香基。
术语“杂芳基”表示含一个或多个诸如S、O和/或N的杂原子的5-或6-元芳香环。这种杂芳基的实例为呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
本发明的化合物有两个手性中心，一个在磷杂环戊烷环的P原子上，一个在磷杂环戊烷环的C2原子上。在这些手性中心的取代基彼此之间总是呈顺式关系。
为了表示本发明化合物和相关化合物中的顺式和反式构型，故附上下面描述的规定。
顺式反式X＝孤对电子，O，BH3式Ia化合物是式I化合物的一个实例，其中R5和R6彼此独立地为氢、烷基或芳基，虚线存在并形成双键
优选的式I化合物是这样的化合物，其中R1和R2是相似的并表示烷基、芳基、环烷基或杂芳基，所述的烷基、芳基、环烷基或杂芳基可以被如下基团取代烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、一或二烷基氨基、芳基、-SO2-R7、-SO3-、-CO-NR8R8′、羧基、烷氧羰基、三烷基甲硅烷基、二芳基烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基；R3是烷基或芳基；R4′和R4是氢；R5和R6彼此独立地为氢、C1-C3-烷基或苯基；虚线不存在；且R7、R8和R8′如上所定义。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R1和R2是相似的并表示芳基；R3是叔丁基或苯基；R4′和R4是相同的并表示氢；R5和R6是氢；且虚线不存在；另一个实施方案是式I化合物，其中R1和R2是相似的并表示烷基；R3是叔丁基或苯基；R4′和R4是相同的并表示氢；R5和R6是氢；且虚线不存在；另一个实施方案是式I化合物，其中R1和R2是相似的并表示环烷基；R3是叔丁基或苯基；R4′和R4是相同的并表示氢；
R5和R6是氢；且虚线不存在；再一个实施方案是式I化合物，其中R1和R2是相似的并表示杂芳基；R3是叔丁基或苯基；R4′和R4是相同的并表示氢；R5和R6是氢；且虚线不存在。
特别优选的式I配体是其中R1和R2是相似的并表示苯基，R3是苯基，且R4、R4′、R5和R6是氢的化合物。
式I配体是按照反应方案1～3制备的。原材料是本领域已知的且可以购买到。
2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物的合成是按照方案1，以适当取代的磷杂环戊烷-1-氧化物(1)为原料进行的，该原料可以采用类似于J.Org.Chem.1971，36，3226中所述的1-苯基磷杂环戊烷-1-氧化物的制备方法来制备。
在这些方案的通式中，磷杂环戊烷磷原子的(R)-和(S)-构型的排布是基于Cahn-Ingold-Prelog规则，以任意选择的优先权顺序R3＞磷杂环戊烷环C2＞磷杂环戊烷环C5而确定的。
方案1 其中残基如上述式I所定义。
式6的旋光中间体 其中R3、R4、R4′、R5和R6如上述式I所定义；是新的，因而也是本发明的部分。
步骤1用金属化试剂，例如芳基或烷基锂试剂或者氨基化锂试剂，对磷杂环戊烷-1-氧化物(1)进行金属化，随后和醛，例如甲醛，或者酮，例如丙酮，进行反应，产生顺式-和反式-2-磷杂环戊烷甲醇1-氧化物(2a和2b)的混合物。金属化试剂为，如苯基-、丁基、仲-和叔-丁基锂等，或者锂-二-异丙酰胺、锂-2，2，6，6-四甲基哌啶等。在一个优选方案中，使用的是含芳基或烷基R3的芳基或烷基锂试剂。
步骤22-亚甲基-氧代-磷杂环戊烷(3)是通过顺式-或反式-2-磷杂环戊烷甲醇1-氧化物(2a和b)或其混合物脱水而形成的。可以采用本领域技术人员已知的方法来进行这种脱水反应。例如，可以用如下方式来进行脱水反应用无机酰氯，例如亚硫酰氯或磷酰氯(phosphoroxichloride)和羟基反应，然后例如在有机碱存在下消去形成的氯化物中间体，所述的有机碱例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三乙胺或吡啶等。在另一种方法中，采用强酸，例如硫酸、磷酸、焦磷酸、硫酸氢钾、对甲苯磺酸等，作为催化剂，来进行脱水反应。还有一种方法是形成衍生自有机酸例如甲磺酸或对甲苯磺酸的酯，随后用有机碱例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺或吡啶等进行消去反应。再有一种方法是形成衍生自乙酸的酯，然后进行热解消去反应。
步骤3采用本领域已知的方法将2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物(3)还原成相应的磷杂环戊烷(4)。这种还原可以用如下方法实现，例如，用硅烷试剂(例如三氯硅烷、六氯二硅烷、苯基硅烷、聚甲基氢硅氧烷等)、铝试剂(例如氢化铝锂或氢化铝钠，氢化铝)、金属(铝、镁)进行处理，或者在用光气活化后用氢进行处理。
步骤4和5一方面，通过季铵化反应，用旋光烷基化试剂，例如用(L)-或(D)-基-2-溴-乙酸酯对2-亚甲基磷杂环戊烷(4)进行旋光拆分，将所得盐分级结晶，得到非对映异构体纯的乙酸酯衍生物(5)，然后在诸如氢氧化钠的碱存在下，解离成对映体纯的2-亚甲基-1-氧代-磷杂环戊烷(6)。
步骤4a另一方面，可以在手性载体上通过层析将2-亚甲基-1-氧代-磷杂环戊烷(3)分离成对映体纯的2-亚甲基-1-氧代-磷杂环戊烷(6)。
步骤6按照方案2将对映体纯的2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物(6)转变成相应的顺式和反式双氧化物(7)的混合物。
方案2 其中残基如上述式I所定义。
转变是通过二级膦氧化物的加成而进行的，该加成可以在纯的热条件下通过加热来进行，或者在碱催化条件下，例如用胺碱，如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，或者氢化钠、乙醇钠等来进行。作为选择，该转变还可以逐步进行，通过在诸如叔丁醇钾的碱存在下二级膦的加成，或者通过预制二级磷化锂的加成得到膦加成产物，随后用例如过氧化氢进行氧化。
步骤7如方案3所示，将双氧化物(7)还原成二膦(8)，该化合物可以任选以双(硼烷)加合物(9)形式纯化和储存，而且这种来自二膦的化合物可以通过脱硼反应再生。
方案3(所画的是非对映异构体(S，S)-8和(S，R)-8的情况；类似地，可以从(S，R)-7和(S，S)-7制备非对映异构体(R，R)-8和(R，S)-8) 其中的符号如式I所定义。
这些方法是标准方法，也是本领域技术人员已知的。还原(步骤7)可以通过如下方法实现，例如用硅烷试剂(例如三氯硅烷、六氯二硅烷、苯基硅烷、聚甲基氢硅氧烷等)，或者用铝试剂(例如氢化铝锂或氢化铝钠，氢化铝等)进行处理。硼化反应(步骤7a)可以这样进行，例如用硼烷输送剂，例如硼烷-四氢呋喃复合体、硼烷-N，N-二乙基苯胺复合体、硼烷-甲硫醚复合体等，对二膦进行处理。作为选择，还原和硼化(步骤7和7a)也可以作为一个草案而同时进行，例如，在硼氢化钠和三氯化铈存在下，用氢化铝锂处理双氧化物，直接得到双(硼烷)加合物。可以任选用色谱法或结晶法纯化双(硼烷)加合物来获得高化学纯度的化合物。可以用胺碱，例如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、吡咯烷、二乙胺等处理双(硼烷)加合物，或者用酸，例如HBF4等进行处理，实现脱硼作用(步骤7b)。
式I的旋光配体和过渡金属，特别是和VIII族过渡金属，例如钌、铑、铱、钯和镍，形成配合物。这些配合物在不对称反应中，例如在前手性烯丙基体系中的氢化和对映体选择性氢置换反应中，可用作催化剂。优选金属配合物是以其孤立形式用于氢化作用。作为选择，配合物的制备可以在原位进行。这些催化剂，即过渡金属和式I的手性二膦配体的配合物，是新的，同样也是本发明的一个目标。
上述的过渡金属配合物，特别是VIII族金属配合物，可以用例如如下所示的式II和式III来表示MmLnXpAqII其中M 代表过渡金属，L 代表式I的二膦化合物；其中如果M是Rh，X 是配位阴离子，例如Cl、Br或I，m、n和p 各自为1，且q 是0；或者如果M是Ru，X 是酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基或新戊酰氧基，m和n各自为1，P 是2，且q 是0；或者如果M是Ru，X 是Cl，m和n各自为2，P 是4，q 是1，且A 是三乙胺；或者如果M是Ru，X 是π-甲代烯丙基，m和n各自为1，
P是2，且q是0；或者如果M是Ir，X是配位阴离子，例如Cl、Br或I，m、n和p 各自为1，且q是0；或者如果M是Pd，X是Cl，m和n 各自为1，P是2，且q是0；或者如果M是Ni，X是Cl、Br或I，m和n 各自为1，P是2，且q是0。DrIII其中M代表过渡金属，且L代表式I的二膦化合物；其中如果M是Rh，X是二烯配体，例如cod或nbd，D是非配位的阴离子，例如BF4、ClO4、PF6、SbF6、CF3SO3、BPh4或BARFm、n、p和r各自为1，且
q 是0；或者如果M是Rh，X 是烯属配体，例如环辛烯或乙烯，D 是非配位的阴离子，例如BF4、ClO4、PF6、SbF6、CF3SO3、BPh4或BARFm、n和r各自为1，p 是2，且q 是0；或者如果M是Ru，X 是Cl、Br或I，A 是苯或对异丙基苯甲烷D 是Cl、Br或I，且m、n、p、q和r各自为1；或者如果M是Ru，D 是非配位的阴离子，例如BF4、ClO4、PF6、SbF6、CF3SO3、BPh4或BARFm和n 各自为1，p和q 各自为0，且r 是2；或者如果M是Ir，X 是二烯配体，例如cod或nbd，D 是非配位的阴离子，例如BF4、ClO4、PF6、SbF6、CF3SO3、BPh4或BARFm、n、p和r各自为1，且q 是0；或者如果M是Ir，X是烯属配体，例如环辛烯或乙烯，D是非配位的阴离子，例如BF4、ClO4、PF6、SbF6、CF3SO3、BPh4或BARFm、p和r 各自为1，n是2，且q是0；或者如果M是Pd，X是π-烯丙基，D是非配位的阴离子，例如BF4、ClO4、PF6、SbF6、CF3SO3、BPh4或BARFm、n、p和r各自为1，且q是0。
Ph代表苯基，cod代表(Z，Z)-1，5-环辛二烯，nbd代表降冰片二烯，而BARF代表四[3，5-双(三氟甲基)苯基]硼酸根。
π-甲代烯丙基和π-烯丙基代表H2C＝C(Me)-CH2和H2C＝CH-CH2结构的阴离子配体。
下面描述的是优选的过渡金属配合物以及制备这种配合物的方法。
钌配合物的制备方法可以是，例如如文献(B.Heiser，E.A.Broger，Y.Crameri，TetrahedronAsymmetry 1991，2，51)所述的，通过Ru前体[Ru(cod)(OCOCF3)2]2、[Ru(cod)(OCOCF3)2]2·H2O、[Ru(cod)(OCOCH3)2]或[Ru2(cod)2Cl4(CH3CN)]和式I配体在惰性溶剂中，例如在醚中如在四氢呋喃或乙醚或其混合物中，或者在二氯甲烷中，进行反应，来制备钌配合物。制备钌配合物的另一种方法包括，例如如J.P.Genet，S.Mallart，C.Pinel，S.Juge，J.A.Laffitte，TetrahedronAsymmetry，1991，2，43中所述的，Ru前体[Ru(cod)(甲代烯丙基)2]和式I配体在非极性溶剂中反应，非极性溶剂例如己烷或甲苯或其混合物。
钌配合物的原位制备可以这样进行，例如如文献(B.Heiser，E.A.Broger，Y.Crameri，TetrahedronAsymmetry 1991，2，51)中所述的，将Ru前体[Ru(cod)(甲代烯丙基)2]和式I配体在三氟乙酸存在下在甲醇中反应。
还可以用如下方法制备钌配合物，例如，如文献(T.Ikariya，Y.Ishii，H.Kawano，T.Arai，M.Saburi和S.Akutagawa，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1985，922)中所述的，使用甲苯作为溶剂，在三乙胺存在下，在回流条件下加热[Ru(cod)Cl2]n和式I配体。还可以这样制备钌配合物，例如，依照文献(K.Mashima，K.Kusano，T.Ohta，R.Noyori，H.Takaya，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1989，1208)中所述的方法，在二氯甲烷/乙醇混合物中边搅拌边加热[Ru(对异丙基苯甲烷)I2]2和式I配体。
优选的钌配合物是Ru(OAc)2(L)、[Ru(OCOCF3)2(L)]2、Ru2Cl4(L)2·NEt3、[RuCl(苯)(L)]Cl、[RuBr(苯)(L)]Br、[RuI(苯)(L)]I、[RuCl(对异丙基苯甲烷)(L)]Cl、[RuBr(对异丙基苯甲烷)(L)]Br、[RuI(对异丙基苯甲烷)(L)]I、[Ru(L)](BF4)2、[Ru(L)](ClO4)2、[Ru(L)](PF6)2、[Ru(L)](BPh4)2。
铑配合物的制备方法可以是，例如依照″Experimental Chemistry，第4版″，18卷，Organometallic Complexes，339-344页，Chemical Society of Japan编辑，1991，Maruzen中所述的方法，将铑前体例如[Rh(cod)Cl]2、[Rh(nbd)Cl]2、[Rh(cod)2]SbF6、[Rh(cod)2]BF4、[Rh(cod)2]ClO4和式I配体反应。
优选的铑配合物是Rh(L)Cl、Rh(L)Br、Rh(L)I、[Rh(cod)(L)]SbF6、[Rh(cod)(L)]BF4、[Rh(cod)(L)]ClO4、[Rh(cod)(L)]PF6、[Rh(cod)(L)]BPh4、[Rh(cod)(L)]BARF、[Rh(nbd)(L)]SbF6、[Rh(nbd)(L)]BF4、[Rh(nbd)(L)]ClO4、[Rh(nbd)(L)]PF6、[Rh(nbd)(L)]BPh4。
铱配合物的制备方法可以是，例如依照文献(K.Mashima，T.Akutagawa，X.Zhang，H.Takaya，T.Taketomi，H.Kumobayashi，S.Akutagawa，J.Organomet.，Chem.1992，428，213)中所述的方法，将式I配体和[Ir(cod)(CH3CN)2]BF4或者和[Ir(cod)Cl]2反应。
优选的铱配合物是Ir(L)Cl、Ir(L)Br、Ir(L)I、[Ir(cod)(L)]BF4、[Ir(cod)(L)]ClO4、[Ir(cod)(L)]PF6、[Ir(cod)(L)]BPh4、[Ir(nbd)(L)]BF4、[Ir(nbd)(L)]ClO4、[Ir(nbd)(L)]PF6、[Ir(nbd)(L)]BPh4。
钯配合物的制备方法可以是，例如依照文献(Y.Uozumi和T.Hayashi，J.Am.，Chem.Soc.1991，113，9887)中所述的方法，将式I配体和π-烯丙基氯化钯反应。
优选的钯配合物是PdCl2(L)、[Pd(π-烯丙基)(L)]BF4、[Pd(π-烯丙基)(L)]ClO4、[Pd(π-烯丙基)(L)]PF6、[Pd(π-烯丙基)(L)]BPh4。
镍配合物的制备方法可以是，例如依照″Experimental Chemistry，第4版″，18卷，Organometallic Complexes，376页，Chemical Society of Japan编辑，1991，Maruzen中所述的方法，将式I配体和氯化镍溶解在醇中，例如溶解在异丙醇或乙醇或其混合物中，边搅拌边加热溶液。
优选的镍配合物实例是NiCl2(L)，NiBr2(L)和NiI2(L)。
如上所述制备的过渡金属配合物可以用作不对称反应的催化剂，特别是用于不对称氢化反应。
如下的实施例起到说明本发明的作用，没有任何限制意义。
实施例中所选的缩写词含义如下h 小时m.p. 熔点THF四氢呋喃EtOAc 乙酸乙酯DBU1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DABCO 1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷BARF 四[3，5-双(三氟甲基)苯基]硼酸根c 浓度S/C摩尔底物催化剂比conv. 转变ee 对映体过量GC 气相色谱PMP52-[(二苯基膦基)甲基]-1-苯基-磷杂环戊烷
cod(Z，Z)-1，5-环辛二烯所有实验均在脱氧的氩气环境中进行。溶剂用前经过干燥和氩气下蒸馏处理。金属二膦配合物的制备使用的是Schlenk技术。
实施例11-苯基-2-磷杂环戊烷甲醇-1-氧化物的制备 在装有磁力搅拌棒的1L圆底两口瓶中，将23.4g 1-苯基磷杂环戊烷-1-氧化物(0.11mol)溶解在300ml新鲜蒸馏的THF中，并加入10.4g干燥低聚甲醛。用氩气吹扫反应瓶，并冷却到-20℃。接着，将100ml苯基锂的环己烷/乙醚7∶3溶液(1.8M)一次性加入。搅拌所得的混合物，直至温度达到+10℃，在此温度下再搅拌5分钟。然后加入10g NH4Cl。将混合物过滤，浓缩，残余物用快速色谱(EtOAc，随后是EtOAc/甲醇10∶1)纯化。产量2.5g底物(1-苯基磷杂环戊烷-1-氧化物)(11％)，11.7g(43％)反式-1-苯基-2-磷杂环戊烷甲醇-1-氧化物白色晶体，m.p.109-110℃(甲苯)；1H NMR(500MHz)δ1.70-1.85(m，1H)，1.95-2.30(m，6H)，3.90-4.00(m，2H)，4.19(t，1H，J＝6.1)，7.45-7.55(m，3H)，7.70-7.76(m，2H)；31P NMR(200MHz)δ63.3；以及2.2g(8％)顺式-1-苯基-2-磷杂环戊烷甲醇-1-氧化物，白色晶体，m.p.149-151℃(甲苯)；1H NMR(500MHz)δ1.46-1.57(m，1H)，2.02-2.22(m，4H)，2.28-2.42(m，1H)，2.44-2.58(m，1H)，3.32-3.49(m，2H)，3.76(t，1H，J＝5.7)，7.46-7.51(m，2H)，7.52-7.57(m，1H)，7.67-7.73(m，2H)；31P NMR(200MHz)δ62.7。
实施例2
1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物的制备 在100ml的圆底两口瓶中装入磁力搅拌棒和20ml新鲜蒸馏的CH2Cl2，将1.6g 1-苯基-2-磷杂环戊烷甲醇-1-氧化物(0.008mol，非对映异构体混合物)溶解其中。用氩气吹扫反应瓶，并冷却到0℃。接着，滴加2.1ml SOCl2的10ml CH2Cl2溶液。在室温下搅拌所得的浅黄色混合物5h，然后加入20ml水。混合物用20ml CH2Cl2萃取两次，合并的有机相用MgSO4干燥并过滤。向含粗的2-氯甲基-1-苯基磷杂环戊烷-1-氧化物(异构体混合物；31P NMR(200MHz)δ58.2，60.3)的所得滤液中加入1.7ml DBU。将混合物加热并回流过夜。蒸去溶剂，残余物经快速色谱用EtOAc/乙醇20∶1洗脱，得到1.1g(75％)无色油状的1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物。1H NMR(500MHz)δ1.72-1.89(m，1H)，1.94-2.16(m，3H)，2.48-2.59(m，1H)，2.66-2.78(m，1H)，5.74(dt，1H，J＝2.4，J＝17.2)，5.88(dt，1H，J＝2.1，J＝36.6)，7.37-7.48(m，3H)，7.63-7.70(m，2H)；31P NMR(200MHz)δ45.0。
实施例31-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷的制备 在250ml的圆底两口瓶中装入磁力搅拌棒和60ml新鲜蒸馏的甲苯，将8.5g 1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物(0.04mol)溶解其中，并加入11g PhSiH3。用氩气吹扫反应瓶，将反应混合物在60℃下加热2天。然后蒸去溶剂，残余物经快速色谱(己烷，随后是己烷/EtOAc 15∶1)纯化，得到7.4g(95％)无色油状的1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷。1H NMR(200MHz)δ1.55-2.10(m，4H)，2.20-2.65(m，2H)，5.51(dd，1H，J＝1.6，J＝11.0)，5.76(dd，1H，J＝1.5，J＝28.7)，7.05-7.50(m，5H)；31P NMR(200MHz)δ-12.6。
实施例4a制备(1R)-和(1S)-1-苯基-1-[2-[(L)-氢基]-2-氧代乙基]-2-亚甲基磷杂环戊烷鎓六氟磷酸盐(替代名{(1R)-和(1S)-1-羧甲基-1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷鎓六氟磷酸盐(L)-酯}) 在250ml的圆底一口瓶中装入磁力搅拌棒和50ml EtOAc，将7.4g 1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷(0.04mol)溶解其中，并加入12.8g(L)-溴代乙酸酯。搅拌混合物1.5小时，随后蒸发溶剂。将油状残余物溶解在80ml甲醇中，将该溶液滴加到7.5g溶解在40ml水中的NH4PF6中。混合物变浑浊，在瓶底观察到有白色油状物形成。在放置过夜后，形成白色沉淀。过滤沉淀物，用水和20ml乙醇洗，得到18.45g 1-苯基-1-[2-[L)-氧基]-2-氧代乙基]-2-亚甲基磷杂环戊烷鎓六氟磷酸盐(非对映异构体的1∶1混合物)白色固体。通过加热将该物质溶解在100ml乙醇中。收集放置过夜后形成的白色结晶。重复该过程5次，直至1H NMR显示其具有非对映纯度为止。产量5.02g(24％)非对映体纯的(1R)-1-苯基-1-[2-[(L)-氧基]-2-氧代乙基]-2-亚甲基磷杂环戊烷鎓六氟磷酸盐白色晶体；m.p.148.8-149.7℃(乙醇)；[α]D＝+47.2(c＝1.09，CHCl3)；1H NMR(500MHz)δ0.56(d，J＝6.9，3H)，0.81(d，J＝7.0，3H)，0.88(d，J＝6.5，3H)，0.91-1.1(m，2H)，1.29-1.45(m，2H)，1.51-1.60(m，2H)，1.60-1.68(m，2H)，1.81-1.88(m，1H)，1.98-2.12(m，1H)，2.33-2.48(m，1H)，2.72-2.82(m，1H)，2.83-3.12(m，3H)，4.02(dd，J＝1.3，J＝13.7，2H)，4.64(dt，J＝4.4，J＝11.0，1H)，6.46(d，J＝18.9，1H)，6.55(d，J＝42.9，1H)，7.63-7.69(m，2H)，7.72-7.78(m，1H)，7.80-7.87(m，2H)；31P NMR(500MHz)δ31.3。
母液在甲醇中分级结晶，得到非对映体纯的(1S)-1-苯基-1-[2-[(L)-氧基]-2-氧代乙基]-2-亚甲基磷杂环戊烷鎓六氟磷酸盐；m.p.131.5-133℃(甲醇)；[α]D＝-116(c＝1.03，CHCl3)；1H NMR(500MHz)δ0.64(d，J＝6.9，3H)，0.82(d，J＝7.0，3H)，0.85(d，J＝6.5，3H)，0.87-1.2(m，2H)，1.29-1.43(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.70-1.77(m，1H)，2.01-2.14(m，1H)，2.32-2.46(m，1H)，2.75-3.08(m，4H)，3.99(dq，J＝13.7，J＝31.3，2H)，4.66(dt，J＝4.4，J＝11.0，1H)，6.42(d，J＝18.8，1H)，6.54(d，J＝42.8，1H)，7.63-7.69(m，2H)，7.72-7.78(m，1H)，7.80-7.88(m，2H)；31P NMR(500MHz)δ31.2。
实施例4b(1S)-1-苯基-1-[2-[(D)-氧基]-2-氧代乙基]-2-亚甲基磷杂环戊烷鎓六氟磷酸盐的制备类似于实施例4a，将1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷和(D)-溴代乙酸酯反应，得到非对映体纯的(1S)-1-苯基-1-[2-[(D)-氧基]-2-氧代乙基]-2-亚甲基磷杂环戊烷鎓六氟磷酸盐；[α]D＝-44.3(c＝1.15，CHCl3)；NMR与上述的(1R)-1-苯基-1-[2-[(L)-氧基]-2-氧代乙基]-2-亚甲基磷杂环戊烷鎓六氟磷酸盐(实施例4a)相同。
实施例5a(R)-1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物的制备 在250ml的圆底一口瓶中装入磁力搅拌棒和50ml CH2Cl2，将9.16g(1R)-1-苯基-1-[2-[(L)-氧基]-2-氧代乙基]-2-亚甲基磷杂环戊烷鎓六氟磷酸盐溶解其中，并加入50ml NaOH(20％水溶液)。剧烈搅拌混合物2小时，然后加入100ml水，并用30ml CH2Cl2萃取混合物3次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物经快速色谱纯化，用EtOAc/乙醇20∶1洗脱，得到3.2g(95％)无色油状的(R)-1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物；[α]D＝+107.9(c＝2.21，CHCl3)；NMR同上(实施例3)。
实施例5b(S)-1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物的制备类似地，用NaOH(20％)处理(1S)-1-苯基-1-[2-[(D)-氧基]-2-氧代乙基]-2-亚甲基磷杂环戊烷鎓六氟磷酸盐(或者(1S)-1-苯基-1-[2-[(L)-氧基]-2-氧代乙基]-2-亚甲基磷杂环戊烷鎓六氟磷酸盐)，得到无色油状的(S)-1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物；NMR同上(实施例3)。
实施例6制备(1R，2S)-顺式-1-苯基-2-[(二苯膦酰基)甲基]磷杂环戊烷-1-氧化物{(1R，2S)-顺式-双氧化物} 在备有磁力搅拌棒的250ml圆底二口瓶中装入3.8g(R)-1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物的100ml甲苯溶液。然后向该溶液中加入4.35g二苯膦氧化物。将混合物加热回流过夜。蒸去溶剂，残余物经快速色谱纯化，用EtOAc/甲醇10∶1洗脱，得到2.35g(30％)无色油状的(1R，2R)-反式-1-苯基-2-[(二苯膦酰基)甲基]磷杂环戊烷-1-氧化物{(R，R-反-双氧化物)。1HNMR(500MHz)δ1.60-1.74(m，2H)，1.93-2.06(m，1H)，2.09-2.46(m，4H)，2.49-2.57(m，1H)，2.75-2.86(m，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.38-7.53(m，7H)，7.56-7.66(m，4H)，7.73-7.80(m，2H)；31P NMR(200MHz)δ31.8(d，J＝42.4)，59.1(d，J＝42.4)；[α]D＝+77.1(c＝1.16，CHCl3)；以及2.92g(37％)(1R，2S)-顺式-1-苯基-2-[(二苯膦酰基)甲基]磷杂环戊烷-1-氧化物{(1R，2S)-顺式-双氧化物}，白色晶体，m.p.176℃(甲苯)；1H NMR(500MHz)δ1.50-1.75(m，2H)，1.93-2.25(m，4H)，2.30-2.50(m，2H)，2.53-2.70(m，1H)，7.35-7.80(m，15H.)；31P NMR(200MHz)δ33.1(d，J＝51.5)，65.5(d，J＝51.5)；[α]D＝+98.6(c＝1.01，CHCl3)。
实施例7制备(1S，2S)-顺式-[1-苯基-2-[(二苯膦基)甲基]磷杂环戊烷]-双硼烷(替代名{六氢[μ-[(1S，2S)-[1-苯基-2-[(二苯基-膦基-κP)甲基]磷杂环戊烷-κP]二硼]] 用氩气吹扫备有磁力搅拌棒的250ml圆底二口瓶，并装入20ml三乙胺和80ml干甲苯。然后用注射器穿过隔膜加入9ml Cl3SiH，并滴加2.35g(1R，2S)-顺式-1-苯基-2-[(二苯膦酰基)甲基]磷杂环戊烷-1-氧化物溶解在50ml干甲苯中形成的溶液。在回流条件下加热混合物3.5h。接着加入100ml20％NaOH水溶液，搅拌混合物过夜。分离有机相，水相用80ml甲苯萃取两次。收集有机相，Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物经Al2O3快速色谱纯化，先用己烷，再用20∶1的己烷/EtOAc洗脱。为了收集含二膦的部分，加入15ml BH3的THF(1M)溶液。1h后蒸发溶剂，残余物经快速色谱纯化，用5∶1的己烷/EtOAc洗脱，得到1.82g(78％)(1S，2S)-顺式-[1-苯基-2-[(二苯膦基)甲基]磷杂环戊烷]双硼烷白色晶体，m.p.118-119℃(己烷∶乙酸乙酯)；1H NMR(500MHz)δ0.35-1.35(bt，6H，2xBH3)，1.35-1.50(m，1H)，1.50-1.63(m，1H)，1.70-1.85(m，1H)，2.15-2.55(m，6H)7.3-7.8(m，15H，ar.)。
实施例8a制备(1S，2S)-顺式-1-苯基-2-[(二苯膦基)甲基]磷杂环戊烷{(S，S)-顺式-PMP5} 用氩气吹扫100ml圆底二口瓶，装入磁力搅拌棒，并将155mg DABCO溶解在30ml干甲苯中。加入270mg(1S，2S)-顺式-[1-苯基-2-[(二苯膦基)甲基]磷杂环戊烷]双硼烷，将混合物在40℃下搅拌过夜。蒸去溶剂，残余物经Al2O3快速色谱纯化(己烷/EtOAc 20∶1)，得到240mg(96％)浑浊油状的(1S，2S)-顺式-1-苯基-2-[(二苯膦基)甲基]磷杂环戊烷{(S，S)-顺式-PMP5}，该物质在放置数天后固化成白色粉末，m.p.74.5℃；31P NMR(200MHz)δ-16.3(d，J＝26.6)，-6.7(d，J＝26.6)；元素分析C23H24P2计算值C 76.26％，H 6.68％，P 17.09％，实测C 78.18％，H 6.62％，P 17.20％。
实施例8b制备(1R，2R)-顺式-1-苯基-2-[(二苯膦基)甲基]磷杂环戊烷{(R，R)-顺式-PMP5}这种配体是用(S)-1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物，采用类似于实施例6～8a中所述的(S，S)-顺式-PMP5制备方法来制备的。(1R，2R)-顺式-1-苯基-2-[(二苯膦基)甲基]磷杂环戊烷{(R，R)-顺式-PMP5}为浑浊油状物，该物质在放置数天后固化成白色粉末，m.p.74℃；[α]D＝-159.1(c＝1.18，C6H6)；31P NMR同上。
实施例9在代替方法中，可以用色谱法，在手性载体上将1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物(来自实施例2)分离成对映体纯的1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物。
用制备型色谱在手性载体上拆分1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物将1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物(3.0g，化学纯度约80％)重复注射到CHIRALPAKAD 20μm柱(250×50mm；流动相100％乙腈，流速120ml/min)上，分离得到0.9g(S)-1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物(ee100％，化学纯度95％；[α]D＝-99.6(c＝1.03，CHCl3))和1.0g(R)-1-苯基-2-亚甲基磷杂环戊烷-1-氧化物(ee 99.4％，化学纯度99.5％；[α]D＝+106.8(c＝1.00，CCHCl3))。
实施例102-(二环己基-磷酰甲基)-1-苯基-磷杂环戊烷1-氧化物的制备步骤1 其中Cy表示环己基。
在备有磁力搅拌棒的250ml圆底二口瓶中，将5.0g(26mmol)(S)-2-亚甲基-1-苯基-磷杂环戊烷1-氧化物和5.6g二环己基膦氧化物溶解在100ml干THF中。加入1.2g(2eq.)叔丁醇钾，搅拌反应物过夜。接着加入500ml水，混合物用氯仿萃取(4×100mL)。有机相用MgSO4干燥，浓缩并用色谱法(乙酸乙酯∶甲醇10∶1)纯化。产量4.99g(47％)(1S，2S)-2-[(二环己基磷酰基)甲基]-1-苯基-磷杂环戊烷1-氧化物白色晶体，mp 110-114℃(乙酸乙酯)；1H NMR(500MHz)δ0.94-1.14(m，5H)，1.16-1.36(m，5H)，1.43-1.63(m，5H)，1.65-1.88(m，8H)，1.88-1.97(m，2H)，1.99-2.13(m，2H)，2.15-2.35(m，3H)，2.47-2.69(m，1H)，7.42-7.57(m，3H)，7.63-7.74(m，2H)；13C NMR(126MHz)δ20.2(d，J＝58.7)，23.4(d，J＝5.9)，25.2-26.8(m)，29.4(d，J＝66.9)，33.9(d，J＝9.5)，34.6(dd，J＝4.3，J＝67.2)，36.8(d，J＝64.1)，37.0(d，J＝64.2)，128.7(d，J＝11.5)，103.1(d，J＝9.6)，131.9(d，J＝2.8)，133.4(d，J＝88.3)；31P NMR(162MHz)δ51.7(d，J＝34.8)，59.3(d，J＝34.8)；EI MS m/z(％)406(2，M+.)，324(12)，323(35)，242(23)，241(100)，193(43)，179(14)，146(14)，55(10)；HR MS C23H36O2P2计算值406.2191，实测406.2185；[α]D＝-43.5°(c＝1.48，CHCl3)；和4.64g(44％)(1S，2R)-2-[(二环己基磷酰基)甲基]-1-苯基-磷杂环戊烷1-氧化物白色固体，mp 90-130℃(乙酸乙酯)；-1H NMR(500MHz)δ0.95-1.36(m，10H)，1.40-1.65(m，5H)，1.65-1.89(m，9H)，2.02-2.23(m，4H)，2.37-2.53(m，2H)，2.64-2.79(m，1H)，7.47-7.57(m，3H)，7.65-7.72(m，2H)；-13C NMR(126MHz)δ22.0(d，J＝57.6)，22.3(d，J＝5.6)，25.1-26.6(m)，32.0(d，J＝12.6)，36.3(d，J＝65.5)，36.8(d，J＝64.1)，37.2(dd，J＝5.0，J＝65.6)，128.7(d，J＝11.1)，130.9(d，J＝8.8)，131.3(d，J＝87.7)，132.0(d，J＝2.7)；-31P NMR(162MHz)δ51.0(d，J＝41.4)，64.3(d，J＝41.4)；-EI MS m/z(％)406(1，M+.)，241(100)，193(57)，179(19)，146(22)，55(18)，41(16)；-HR MS C23H36O2P2计算值406.2191，实测406.2181；-[α]D＝-36.4°(c＝1.67，CHCl3)。
步骤2 采用和实施例2中所述的二苯基膦酰基衍生物转化方法相同的程序。产量81％的(1R，2S)-2-[(二环己基磷烷基(dicyclohexylphosphanyl)甲基]-1-苯基-磷杂环戊烷P，P-二硼烷，白色晶体，mp 138.5℃(乙酸乙酯)；-1H NMR(500MHz)δ-0.1-0.9(b，6H)，0.9-1.1(m，6H)，1.1-1.4(m，6H)，1.45-2.0(m，13H)，2.05-2.3(m，4H)，2.5-2.7(m，2H)，7.42-7.52(m，3H)，7.68-7.77(m，2H)；-13C NMR(126MHz)δ18.0(dd，J＝6.8，J＝29.9)，25.7-26.8(m)，32.0(d，J＝32.5)，32.5(d，J＝31.9)，36.0(d，J＝34.6)，36.0(d，J＝7.35)，128.9(d，J＝9.7)，130.3(d，J＝45.6)，131.5(d，J＝2.6)，131.7(d，J＝8.9)；-31P NMR(202MHz)δ28.5(b)，38.3(b)；-LSIMS(+)MS m/z425(5，M+Na)+，402(25)，275(75)；-元素分析C23H42B2P2计算值C 68.69，H 10.53，实测C 68.53，H 10.69；-[α]D＝-76.2°(c＝0.80，CHCl3)。
采用相同的程序，只是用(1S，2R)衍生物作为底物，得到84％的(1R，2R)-2-[(二环己基磷烷基)甲基]-1-苯基-磷杂环戊烷P，P-二硼烷白色晶体mp 113.5-115℃(乙酸乙酯)；-1H NMR(500MHz)δ-0.1-0.8(b，4H)，0.8-1.15(m，5H)，1.17-1.34(m，6H)，1.35-1.63(m，4H)，1.65-2.01(m，12H)，2.03-2.35(m，4H)，2.41-2.61(m，2H)，7.43-7.53(m，3H)，7.63-7.76(m，2H)；-13C NMR(126MHz)δ15.7(d，J＝1.7)，23.5(dd，J＝8.5，J＝36.6)，25.9-28.4(m)，31.5(d，J＝28.8)，32.3(d，J＝29.7)，35.5(d，J＝33.1)，39.6(dd，J＝1.4，J＝24.1)，126.4(d，J＝44.4)，128.8(d，J＝9.6)，131.8(d，J＝2.4)，133.0(d，J＝8.8)；-31PNMR(202MHz)δ30.8(b)，40.4(b)；-LSIMS(+)MS m/z425(14，(M+Na)+)，401(100)，387(66)，375(47)；-元素分析C23H42B2P2计算值C 68.69，H10.53，实测C 68.47，H 10.36；-[α]D＝-15.6°(c＝0.77，CHCl3)。
实施例112-[双-(3，5-二叔丁基-苯基)-膦酰甲基]-1-苯基-磷杂环戊烷1-氧化物的制备步骤1 其中Ar表示二叔丁基-苯基采用和实施例6中所述的二苯膦酰基衍生物合成方法相同的程序，产量11％的(1S，2S)-2-[二(3，5-(二叔丁基-苯基)膦酰基)甲基]-1-苯基-磷杂环戊烷1-氧化物白色粉末；mp 149-150℃(己烷)；-1H NMR(500MHz)δ1.22(s，18H)，1.30(s，18H)，1.56-1.82(m，2H)，1.91-2.06(m，1H)，2.08-2.23(m，2H)，2.24-2.54(m，3H)，2.63-2.73(m，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.44-7.52(m，4H)，7.53-7.62(m，5H)；-13C NMR(126MHz)δ23.5(d，J＝6.4)，28.2(dd，J＝2.3，J＝69.5)，29.4(d，J＝66.8)，31.2(i)，31.3(i)，32.3(dd，J＝1.5，J＝9.6)，34.2(dd，J＝3.9，J＝66.7)，34.9，35.0，124.7(d，J＝3.4)，124.8(d，J＝3.7)，125.8(d，J＝2.6)，125.9(d，J＝2.7)，128.7(d，J＝11.5)，129.9(d，J＝9.6)，131.6(d，J＝98.3)，131.7(d，J＝2.8)，132.8(d，J＝97.0)，133.1(d，J＝88.5)，151.1(d，J＝11.5)；-31P NMR(202MHz)δ34.9(d，J＝43.8)，60.4(d，J＝43.8)；-EI MS m/z(％)619(19)，618(47，M+.)，617(12)，603(10)，590(26)，589(56)，577(37)，576(100)，575(56)，549(11)，541(20)，472(10)，441(22)，440(31)，430(27)，429(99)，426(14)，425(24)，409(13)，193(37)，57(36)，41(10)；-元素分析C39H56O2P2计算值C 75.70，H 9.12，实测C 75.32，H 9.47；-[α]D＝-56.3°(c＝0.95，CHCl3)；以及83％的(1S，2R)-2-[二(3，5-(二叔丁基-苯基)膦酰基)甲基]-1-苯基-磷杂环戊烷1-氧化物白色粉末，mp 198-199℃(己烷/乙酸乙酯)；-1H NMR(500MHz)δ1.26(s，18H)，1.30(s，18H)，1.47-1.69(m，2H)，1.92-2.21(m，5H)，2.29-2.60(m，2H)，7.41(dd，J＝1.8，J＝12.0，2H)，7.46(dd，J＝1.8，J＝12.2，2H)，7.49-7.59(m，5H)，7.69-7.75(m，2H)；-13C NMR(126MHz)δ22.5(d，J＝5.8)，25.8(d，J＝66.7)，29.5(d，J＝69.0)，31.1(d，J＝12.3)，31.2(i)，31.3(i)，35.0，34.98，35.01，37.0(dd，J＝4.5，J＝65.6)，124.8(d，J＝9.7)，125.0(d，J＝10.0)，125.8(d，J＝2.6)，126.1(d，J＝2.6)，128.7(d，J＝11.2)，130.9(d，J＝98.2)，130.9(d，J＝8.8)，131.4(d，J＝86.8)，132.0(d，J＝2.8)，132.2(d，J＝99.4)，151.1(d，J＝11.3)，151.2(d，J＝11.4)；-31P NMR(202MHz)δ34.9(d，J＝50.8)，65.2(d，J＝50.8)；-EI MSm/z(％)619(28)，618(69，M+.)，603(13)，591(10)，590(38)，589(79)，577(36)，576(100)，575(52)，549(13)，472(16)，442(18)，441(70)，440(100)，439(18)，426(25)，425(47)，409(19)，398(17)，384(16)，294(12)，193(56)，57(42)，41(11)；-HR MS C39H56O2P2计算值618.3756，实测618.3736；-[α]D＝-46.6°(c＝0.99，CHCl3)。
步骤2 该步采用和实施例7中所述的二苯膦酰基衍生物转化相同的程序。产量81％的(1R，2S)-2-[二(3，5-(二叔丁基苯基)磷烷基)甲基]-1-苯基-磷杂环戊烷P，P-二硼烷-31P NMR(202MHz)δ17.4(b)，39.9(b)。
采用相同的程序，但是用(1S，2R)衍生物作为底物，得到79％的(1R，2R)-2-[二(3，5-(二叔丁基-苯基)磷烷基)甲基]-1-苯基-磷杂环戊烷P，P-二硼烷；-1H NMR(500MHz)δ0.25-0.92(b，6H)，1.16(s，18H)，1.23(s，18H)，1.27-1.42(m，2H)，1.43-1.53(m，1H)，1.60-1.74(m，1H)，2.03-2.37(m，5H)，7.25(dd，J＝1.7，J＝11.2，2H)，7.36-7.49(m，7H)，7.58-7.67(m，2H)；-13CNMR(126MHz)δ23.6(d，J＝36.0)，25.2，26.8(d，J＝34.2)，31.2(i)，31.3(i)，33.5，35.0，35.1，35.9(d，J＝32.9)，125.1(d，J＝2.3)，125.7(d，J＝2.3)，125.9(d，J＝9.7)，126.4(d，J＝9.8)，126.9(d，J＝54.2)，127.6(d，J＝42.6)，128.8(d，J＝9.2)，129.3(d，J＝54.6)，131.7(d，J＝2.4)，132.9(d，J＝8.4)，151.1(d，J＝9.6)，151.4(d，J＝9.7)；-31P NMR(202MHz)δ17.6(b)，40.2(b)；-LSIMS(+)MS m/z637(17，M+Na)+，614(43，M+)，611(100)，599(84)，587(60)。
实施例122-(1-二苯基膦酰基-1-甲基-乙基)-1-苯基磷杂环戊烷1-氧化物的合成步骤1
在备有磁力搅拌棒的500mL圆底2口瓶中装入溶解在200mL THF中的7.2g 1-苯基磷杂环戊烷1-氧化物(40mmol)，并冷却到-78℃(干冰/丙酮浴)。随后将40mL(1.3eq.)苯基锂的环己烷∶乙醚7∶3溶液(1.3M)一次性加入。搅拌所得的深色溶液10分钟，并加入2mL干丙酮。搅拌混合物10分钟，再加入6mL丙酮。5分钟后加入水(10g)和NH4Cl(10g)。将混合物过滤、浓缩，残余物用快速色谱(乙酸乙酯)纯化。产量0.3g未反应的底物1-苯基磷杂环戊烷1-氧化物(4％)和8.2g(86％)的反式-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-苯基磷杂环戊烷1-氧化物白色晶体；-mp 112-114℃(乙酸乙酯)；-1H NMR(500MHz)δ1.17(s，3H)，1.27(s，3H)，1.53-1.68(m，1H)，1.85-1.93(m，1H)，1.95-2.33(m，5H)，4.5(b，1H)，7.38-7.52(m，3H)，7.62-7.70(m，2H)；-13C NMR(126MHz)δ23.2(d，J＝6.1)，27.0(d，J＝11.3)，29.1(d，J＝9.0)，30.6(d，J＝2.8)，31.4(d，J＝66.8)，50.6(d，J＝66.5)，71.6(d，J＝3.9)，128.8(d，J＝11.6)，129.8(d，J＝9.8)，131.8(d，J＝2.9)，134.5(d，J＝87.7)；-31P NMR(81MHz)δ61.2；-EI MS m/z(％)223(61)，220(14)，203(23)，181(11)，180(100)，179(29)，160(14)，152(57)，141(12)，132(22)，105(19)，104(35)，81(12)，77(15)，55(13)，47(21)，43(13)，41(13)；-元素分析C13H19O2P计算值C 65.53，H 8.04，实测C 65.10，H 8.20。
步骤2 采用和实施例2所述方法相同的程序，但是用反式-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-苯基磷杂环戊烷1-氧化物作为底物，产量36％的反式-2-(1-氯-1-甲基-乙基)-1-苯基磷杂环戊烷1-氧化物无色油状物；-1H NMR(500MHz)δ1.68(s，3H)，1.69-1.79(m，1H)，1.85(s，3H)，2.13-2.38(m，4H)，2.38-2.52(m，2H)，7.47-7.57(m，3H)，7.69-7.77(m，2H)；-13C NMR(126MHz)δ22.5(d，J＝3.7)，28.8(d，J＝11.4)，30.0(d，J＝1.5)，31.9(d，J＝67.5)，33.0(d，J＝1.9)，55.6(d，J＝62.3)，72.0(d，J＝2.6)，128.8(d，J＝11.7)，130.0(d，J＝9.6)，131.9(d，J＝2.9)，134.1(d，J＝90.9)；-31P NMR(81MHz)δ54.2；-EI MS m/z(％)222(14)，221(100)，220(14)，125(11)，95(21)，77(10)，47(16)，41(10)；-LSIMS(+)MS m/z257(100，(M+H)+)，221(70)；-HRLSIMS(+)MS C13H19OPCl计算值257.0862，实测257.0855；以及51％无色油状的2-异亚丙基-1-苯基磷杂环戊烷1-氧化物；-1H NMR(500MHz)δ1.80(d，J＝2.2)，1.83(d，J＝1.6)，1.84-1.93(m，lH)，2.02-2.16(m，3H)，2.43-2.54(m，1H)，2.61-2.73(m，1H)，7.39-7.50(m，3H)，7.66-7.73(m，2H)；-13C NMR(126MHz)δ20.9(d，J＝6.1)，22.9(d，J＝12.5)，23.4(d，J＝8.6)，31.0(d，J＝27.4)，31.1(d，J＝72.2)，128.0(d，J＝98.2)，128.5(d，J＝11.7)，130.4(d，J＝10.3)，131.3(d，J＝2.8)，134.4(d，J＝94.4)，148.5(d，J＝8.4)；-31P NMR(162MHz)δ46.8；-EI MS m/z(％)221(14)，220(98，M+.)，219(100)，205(18)，192(21)，191(12)，143(11)，125(20)，77(13)，67(10)，47(28)，41(12)；-HR MS C13H17OP计算值220.1017，实测220.1010。
再循环使用反式-2-(1-氯-1-甲基-乙基)-1-苯基磷杂环戊烷1-氧化物，采用和实施例2所述方法相同的程序，用DBU将其转化成2-异亚丙基-1-苯基磷杂环戊烷1-氧化物，使2-异亚丙基-1-苯基磷杂环戊烷1-氧化物的总产率增加到67％。
步骤3 在装备有磁力搅拌棒的100mL圆底2口瓶中，将140mg(0.64mmol)的2-异亚丙基-1-苯基磷杂环戊烷1-氧化物和138mg(1.5eq.)的二苯膦氧化物溶解在40mL干THF中。加入110mg(2eq.)的叔丁醇钾，搅拌反应物4小时。再加入138mg二苯膦氧化物和110mg叔丁醇钾，室温下继续搅拌过夜。接着加入200mL水，混合物用氯仿(4×50mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩并用色谱(乙酸乙酯∶甲醇10∶1)纯化。产率33％的底物2-异亚丙基-1-苯基磷杂环戊烷1-氧化物，8mg(3％)无色油状的反式-2-(1-二苯基膦酰基-1-甲基-乙基)-1-苯基磷杂环戊烷1-氧化物；-1H NMR(500MHz)δ1.26(d，J＝16.6，3H)，1.35-1.53(m，1H)，1.73(d，J＝16.0)，1.81-2.26(m，5H)，2.26-2.47(m，1H)，7.38-7.55(m，10H)，7.55-7.63(m，1H)，7.64-7.79(m，1H)，7.86-7.97(m，3H)；-31P NMR(162MHz)δ37.7(d，J＝47.4)，58.5(d，J＝47.4)；-EI MS m/z(％)422(7，M+.)，222(15)，221(100)，55(13)，53(11)，51(30)；-HR MS C25H28O2P2计算值422.1565，实测422.1561；以及200mg(64％)的顺式-2-(1-二苯基膦酰基-1-甲基-乙基)-1-苯基磷杂环戊烷1-氧化物白色粉末；mp 143-146℃(己烷)；-1H NMR(500MHz)δ0.68(d，J＝15.3，3H)，1.13-1.28(m，1H)，1.40(d，J＝17.1，3H)，1.59-1.80(m，2H)，1，87-2.09(m，3H)，2.38-2.63(m，1H)，7.28-7.53(m，9H)，7.68-7.82(m，4H)，7.95-8.03(m，2H)；-13C NMR(126MHz)δ17.3，21.0(d，J＝3.2)，23.8(d，J＝4.4)，26.8(d，J＝68.9)，27.3(d，J＝14.3)，38.3(dd，J＝1.6，J＝67.2)，50.1(d，J＝61.3)，128.1(d，J＝10.9)，128.6(d，J＝11.1)，128.7(d，J＝10.7)，130.3(d，J＝89.1)，131.4(d，J＝2.7)，131.7(d，J＝9.2)，131.9(d，J＝2.53)，132.1(d，J＝7.8)，132.3(d，J＝8.0)，134.7(d，J＝87.7)；-31P NMR(202MHz)δ40.0(d，J＝48.8)，57.4(d，J＝48.8)；-EI MS m/z(％)422(7，M+)，244(13)，222(14)，221(100)；-元素分析C25H28O2P2计算值C 71.08，H 6.68，实测C 70.85，H 6.74。
实施例13a制备[(η-1，2，5，6)-1，5-环辛二烯][(1R，2R)-顺式-1-苯基-2-[(二苯膦基-κP)甲基]磷杂环戊烷-κP]铑(1+)六氟-锑酸盐{[Rh((R，R)-顺式-PMP5)(cod)]SbF6} 在用氩气吹扫并备有磁力搅拌棒的100mL圆底2口瓶中，将166.56mgRh(cod)2SbF6溶解在100ml干THF中。将混合物冷却至-80℃，逐滴加入108.60mg(1R，2R)-顺式-1-苯基-2-[(二苯膦基)甲基]磷杂环戊烷{(R，R)-顺式-PMP5}的50ml THF溶液。让混合物升温至室温，蒸发溶剂，将残余物溶解在THF/CH2Cl2(1∶1)中。加入几滴己烷，使溶液变浑浊，然后加入几滴甲醇。再次加入几滴己烷。过夜后形成桔黄色沉淀物，过滤并用己烷洗。产率194.76mg(80％)的[(η-1，2，5，6)-1，5-环辛二烯][(1R，2R)-顺式-1-苯基-2-[(二苯膦基-κP)甲基]磷杂环戊烷-κP]铑(1+)六氟锑酸盐橙色固体。31PNMR(300MHz)δ50.6(dd，J＝26.7，J＝148.5)，70.8(dd，J＝26.7，J＝146.3)。
实施例13b制备[(η-1，2，5，6)-1，5-环辛二烯][(1S，2S)-顺式-1-苯基-2-[(二苯膦基-κP)甲基]磷杂环戊烷-κP]铑(1+)六氟锑酸盐{[Rh((S，S)-顺式-PMP5)(cod)]SbF6}类似于实施例9a)，以(1S，2S)-顺式-1-苯基-2-[(二苯膦基)甲基]磷杂环戊烷{(S，S)-顺式-PMP5}为原料，制备配合物[(η-1，2，5，6)-1，5-环辛二烯][(1S，2S)-顺式-1-苯基-2-[(二苯膦基-κP)甲基]磷杂环戊烷-κP]铑(1+)六氟锑酸盐。
实施例13c制备[(η-1，2，5，6)-1，5-环辛二烯][(1R，2S)-1-苯基-2-[(二苯膦基-κP)甲基]磷杂环戊烷-κP]铑(1+)六氟锑酸盐{[Rh(R，S)-反式-PMP5)(cod)]SbF6}类似于实施例9a)，以(1R，2S)-反式-1-苯基-2-[(二苯膦基)甲基]磷杂环戊烷{(R，S)-反式-PMP5}红色固体为原料，制备比较实验所需的配合物[(η-1，2，5，6)-1，5-环辛二烯][(1R，2S)-反式-1-苯基-2-[(二苯膦基-κP)甲基]磷杂环戊烷-κP]铑(1+)六氟锑酸盐，产率88％；31P NMR(300MHz)δ56.5(dd，J＝26.7，J＝147.0)，74.8(dd，J＝26.7，J＝145.5)。
氢化反应实例氢化反应实例如下进行在干燥箱中，将磁力搅拌棒、氢化反应底物(1mmol)、无水脱气甲醇(7ml)和金属配合物预催化剂(0.81mg，0.001mmol)装在插入了一个20ml玻璃管的高压釜中。
在抽空/充氢气循环5次后，将高压釜加压到150kPa初压。在室温下搅拌反应物2h。浓缩反应混合物，残余物用GC进行分析。
优选如实施例9所述的那样制备金属配合物预催化剂，并且在氢化反应中使用其分离形式。作为选择，还可以如实施例H所述的，在原位制备配合物。
实施例A使用分离的预催化剂[Rh(配体)(cod)]SbF6(以顺式-PMP5或反式-PMP5作为配体)，对2-乙酰氨基-丙烯酸甲酯和2-乙酰氨基-丙烯酸分别进行氢化反应。氢化反应是在甲醇(MeOH)中、在室温和表A所示的初始H2压力下进行的。
表A 1)用GC[面积％]测定。2)由手性柱GC测定。
实施例B使用分离的预催化剂[Rh(配体)(cod)]SbF6(以顺式-PMP5或反式-PMP5作为配体)，在甲醇(MeOH)中、在室温和表B所示的初始H2压力下，对2-亚甲基-琥珀酸和2-亚甲基-琥珀酸二甲酯分别进行氢化反应。
表B 1)用GC[面积％]测定。2)由手性柱GC测定。
实施例C使用0.1mol％分离的预催化剂[Rh(配体)(cod)]SbF6(以顺式-PMP5或反式-PMP5作为配体)，在甲醇(MeOH)中、在室温和表C所示的初始H2压力下，对2-乙酰氨基-3-苯基丙烯酸和2-乙酰氨基-3-苯基丙烯酸三乙基铵盐分别进行氢化反应。
表C 1)用GC[面积％]测定。2)由手性柱GC测定。
实施例D使用0.1mol％分离的预催化剂[Rh(配体)(cod)]SbF6(以顺式-PMP5或反式-PMP5作为配体)，在甲醇(MeOH)中、在室温和表D所示的初始H2压力下，对2-乙酰氨基-丙烯酸三乙基铵盐、2-亚甲基-琥珀酸和2-亚甲基-琥珀酸双(三乙基铵)盐分别进行氢化反应。
表D 1)用GC[面积％]测定。2)由手性柱GC测定。
实施例E使用0.1mol％分离的预催化剂[Rh(配体)(cod)]SbF6(以顺式-PMP5或反式-PMP5或灭克磷(Prophos)作为配体)，在甲醇(MeOH)中、在室温和表E所示的初始H2压力下，对2-乙酰氧基-丙烯酸乙酯进行氢化反应。
表E 1)用GC[面积％]测定。2)由手性柱GC测定。
实施例F使用0.1mol％分离的预催化剂[Rh(配体)(cod)]SbF6(以顺式-PMP5或反式-PMP5作为配体)，在甲醇(MeOH)中、在室温和4000kPa的初始H2压力下，对氧代-苯基乙酸甲酯、氧代-苯基乙酸和氧代-苯基乙酸三乙基铵盐分别进行氢化反应4h。结果见表F表F
1)用GC[面积％]测定。2)由手性柱GC测定。
实施例G使用分离的预催化剂[Rh(配体)(cod)]SbF6(以顺式-PMP5或反式-PMP5作为配体)，在甲醇(MeOH)中、在室温和表G所示的初始H2压力下，对N-(1-苯基乙烯基)乙酰胺和乙酸1-苯基乙烯酯分别进行氢化反应。
表G 1)用GC[面积％]测定。2)由手性柱GC测定。
实施例H使用原位制备的阳离子催化剂该实施例中，金属配合物是通过将0.010mmol的铑前体(Rh(cod)2X)和0.011mmol的配体溶解在4ml甲醇中在原位制备的。将橙色溶液搅拌45分钟，然后和溶解在3ml甲醇中的1mmol底物的溶液混合。氢化反应步骤如上所述。
2-乙酰氨基-丙烯酸甲酯的催化氢化是在室温下、500kPa初始H2压力下进行的，反应3h，S/C 100。配体X如下
1)用GC[面积％]测定。2)由手性柱GC测定。
权利要求
1.式I的膦配体， 顺式其中R1和R2彼此独立地为烷基、芳基、环烷基或杂芳基，所述的烷基、芳基、环烷基或杂芳基可以被如下基团取代烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、一或二烷基氨基、芳基、-SO2-R7、-SO3-、-CO-NR8R8′、羧基、烷氧羰基、三烷基甲硅烷基、二芳基烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基；R3是烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R4′和R4彼此独立地表示氢、烷基或任选取代的芳基；或者R4′和R4与它们所连接的碳原子一起形成3～8元的碳环；虚线不存在，或者存在并形成双键；R5和R6彼此独立地为氢、烷基或芳基；R7是烷基、芳基或NR8R8′；且R8和R8′彼此独立地为氢、烷基或芳基；如式I中粗体键所示，磷杂环戊烷磷原子上的取代基R3和磷杂环戊烷环C2原子上的取代基彼此为顺式关系。
2.权利要求l的式I化合物，其中R1和R2是相似的并表示烷基、芳基、环烷基或杂芳基，所述的烷基、芳基、环烷基或杂芳基可以被如下基团取代烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、一或二烷基氨基、芳基、-SO2-R7、-SO3-、-CO-NR8R8′、羧基、烷氧羰基、三烷基甲硅烷基、二芳基烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基；R3是烷基或芳基；R4′和R4是氢；R5和R6彼此独立地为氢、C1-C3-烷基或苯基；虚线不存在；且R7、R8和R8′如权利要求1所定义。
3.权利要求1或2的式I化合物，其中R1和R2是相似的并表示芳基；R3是叔丁基或苯基；R4′和R4是相同的并表示氢；R5和R6是氢；且虚线不存在。
4.权利要求1或2的式I化合物，其中R1和R2是相似的并表示烷基；R3是叔丁基或苯基；R4′和R4是相同的并表示氢；R5和R6是氢；且虚线不存在。
5.权利要求1或2的式I化合物，其中R1和R2是相似的并表示环烷基；R3是叔丁基或苯基；R4′和R4是相同的并表示氢；R5和R6是氢；且虚线不存在。
6.权利要求1或2的式I化合物，其中R1和R2是相似的并表示杂芳基；R3是叔丁基或苯基；R4′和R4是相同的并表示氢；R5和R6是氢；且虚线不存在。
7.式I化合物，其中R1和R2是相似的并表示苯基，R3是苯基，且R4、R4′、R5和R6是氢。
8.式II的过渡金属配合物MmLnXpAqII其中M代表过渡金属，L代表式I的二膦化合物；其中如果M是Rh，X是配位阴离子，例如Cl、Br或I，m、n和p各自为1，且q是0；或者如果M是Ru，X是酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基或新戊酰氧基，m和n各自为1，P是2，且q是0；或者如果M是Ru，X是Cl，m和n各自为2，P是4，q是1，且A是三乙胺；或者如果M是Ru，X是π-甲代烯丙基，m和n各自为1，P是2，且q是0；或者如果M是Ir，X是配位阴离子，例如Cl、Br或I，m、n和p各自为1，且q是0；或者如果M是Pd，X是Cl，m和n各自为1，P是2，且q是0；或者如果M是Ni，X是Cl、Br或I，m和n各自为1，P是2，且q是0。
9.式II的过渡金属配合物MmLnXpAqII其中M代表Rh，L代表式I的二膦化合物；且其中X是配位阴离子，例如Cl、Br或I，m、n和p各自为1，且q是0。
10.式III的过渡金属配合物[MmLnXpAq]DrIII其中M代表过渡金属，且L代表式I的二膦化合物；其中如果M是Rh，X是二烯配体，例如cod或nbd，D是非配位的阴离子，例如BF4、ClO4、PF6、SbF6、CF3SO3、BPh4或BARF，m、n、p和r各自为1，且q是0；或者如果M是Rh，X是烯属配体，例如环辛烯或乙烯，D是非配位的阴离子，例如BF4、ClO4、PF6、SbF6、CF3SO3、BPh4或BARFm、n和r各自为1，p是2，且q是0；或者如果M是Ru，X是Cl、Br或I，A是苯或对异丙基苯甲烷，D是Cl、Br或I，且m、n、p、q和r各自为1；或者如果M是Ru，D是非配位的阴离子，例如BF4、ClO4、PF6、SbF6、CF3SO3、BPh4或BARFm和n各自为1，p和q各自为0，且r是2；或者如果M是Ir，X是二烯配体，例如cod或nbd，D是非配位的阴离子，例如BF4、ClO4、PF6、SbF6、CF3SO3、BPh4或BARFm、n、p和r各自为1，且q是0；或者如果M是Ir，X是烯属配体，例如环辛烯或乙烯，D是非配位的阴离子，例如BF4、ClO4、PF6、SbF6、CF3SO3、BPh4或BARFm、p和r各自为1，n是2，且q是0；或者如果M是Pd，X是π-烯丙基，D是非配位的阴离子，例如BF4、ClO4、PF6、SbF6、CF3SO3、BPh4或BARFm、n、p和r各自为1，且q是0。
11.式III的过渡金属配合物[MmLnXpAq]DrIII其中M代表Rh，L代表式I的二膦化合物；且其中X是二烯配体，例如cod或nbd，D是非配位的阴离子，例如BF4、ClO4、PF6、SbF6、CF3SO3、BPh4或BARF，m、n、p和r各自为1，且q是0；或者X是烯属配体，例如环辛烯或乙烯，D是非配位的阴离子，例如BF4、ClO4、PF6、SbF6、CF3SO3、BPh4或BARFm、n和r各自为1，p是2，且q是0。
12.式6的旋光化合物 其中R3、R4、R4′、R5和R6如权利要求1中式I所定义。
13.权利要求8、9、10或11的金属配合物在不对称反应中，特别是在前手性烯丙基体系的不对称氢化和对映体选择性氢取代反应中作为催化剂的用途。
14.一种前手性烯或酮化合物不对称氢化的方法，其特征在于反应是在权利要求8、9、10或11所定义的式II或III的金属配合物存在下进行的。
全文摘要
本发明涉及新的式I的膦配体，其中R
文档编号C07F15/00GK1717410SQ200380104377
公开日2006年1月4日 申请日期2003年11月20日 优先权日2002年11月29日
发明者彼得·奥辛斯基, 卡齐米日·米哈乌·彼得鲁谢维奇, 鲁道夫·施密德 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司