专利名称：制备光学纯活性化合物的方法
技术领域：
本发明关于一种制备可在医药工业中用于制备药物的光学纯活性化合物的新颖方法。
例如从EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726和EP-A-0268956中获知的吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑与所知的具有紧密相关结构的化合物在与胃酸分泌增加相关的疾病治疗中非常重要，此归因于其H+/K+-ATP酶抑制作用。
市面上有售或者临床开发的来自此类化合物的活性化合物的实例为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN奥美拉唑(omeprazole))、(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN埃索美拉唑(esomeprazole))、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑(pantoprazole))、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN兰索拉唑(lansoprazole))、2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(INN雷贝拉唑(rabeprazole))和5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑并(4，5-b)吡啶(INN泰妥拉唑(tenatoprazole))。
上述亚磺酰基衍生物是手性化合物，由于其作用机理又称作质子泵抑制剂或缩写为PPI。通常用于制备PPI的方法是将相应的硫化物氧化。除非进行特别测量，否则此氧化作用得到包含比例大致相同的两种对映异构体(立体异构体)(即(+)-与(-)-形式或(R)-与(S)-形式的PPI)的外消旋混合物。
因为对映异构体相对热稳定，即其在储存(尤其呈固体形式)时不会发生外消旋，因此过去尚未致力于分离PPI对映异构体混合物或制备不同程度的纯形式的PPI对映异构体。
背景技术：
国际专利申请案WO91/12221描述一种使用纤维素酶分离对映异构体的方法。可借助于此方法分离成对映异构体的所述活性化合物中的一种是奥美拉唑。
国际专利中请案WO92/08716首次描述可将吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑分离成其光学异构体的化学方法。已经用例示性方式制备的所述化合物尤其是化合物(+)-与(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(+)-与(-)-泮托拉唑]。国际专利中请案WO92/08716涉及将吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑(即(+)-与(-)-对映异构体或(R)-与(S)-对映异构体)用作治疗胃肠失调的药物中的活性化合物。关于活性化合物的施用模式与剂量尤其可参考欧洲专利166 287。
国际专利申请案WO94/27988描述使用手性助剂将外消旋奥美拉唑分离成为对映异构体。
国际专利申请案WO96/02535(＝USP 5,948,789)描述一种使用手性钛络合物对映选择性合成PPI的方法。尤其描述(+)-与(-)-[或者以不同方式表示为(R)-与(S)]-泮托拉唑的合成、用于合成(+)-泮托拉唑的作为(+)-酒石酸二乙酯的手性助剂和用于制备(-)-泮托拉唑的作为(-)-酒石酸二乙酯的手性助剂。
国际专利申请案WO96/17076与WO96/17077描述通过使用特定微生物进行对映选择性生物氧化或生物还原以制备对映异构纯的或对映异构富集的PPI。
国际专利申请案WO97/02261描述通过选择性沉淀来富集PPI对映异构体。
国际专利申请案WO94/24867与WO94/25028主张使用化合物(-)-与(+)-泮托拉唑治疗人的胃失调。据称各立体异构体与各自的其它立体异构体相比具有医学优点。
使用手性钛络合物大规模制备埃索美拉唑((S)-奥美拉唑)的对映选择性磺化氧化作用描述于Tetrahedron，Asymmetry，(2000)，11，3819-3825中。
在具有多齿配位基的锆催化剂存在下对芳基烷基硫化物与二烷基硫化物进行对映选择性磺化氧化描述于J.Org.Chem.，(1999)，64(4)，1327中。
发明内容
本发明提供一种制备具有亚磺酰基结构的光学纯PPI的方法。所述方法的特征在于在手性锆络合物或手性铪络合物存在下对相应硫化物进行氧化，所用的手性助剂是光学纯酒石酸衍生物。
氧化反应有利地在一例如乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二噁烷等有机溶剂中或者优选地在甲基异丁基酮中进行，其中不需要所述溶剂完全无水或者其中无水溶剂在所有情况下均视情况与规定比例的水(例如最高达0.5当量)相混合。就锆或铪络合物低于0.5当量的反应而言，优选地使用无水溶剂。所用溶剂可以市售质量进行使用。
如果一溶剂含有至少50％、优选地至少90％、尤其是至少95％的特定溶剂，那么此溶剂基本上包含所述特定溶剂。无水溶剂基本上不含水，其具有低于5％、优选地低于1％、尤其低于0.3％的水含量。
合适的氧化剂是通常用于合成PPI的所有无水氧化剂，其中特别值得提及的是氢过氧化物，例如氢过氧化叔丁基或尤其是氢过氧化枯烯。一般而言，使用0.90至1.3氧化当量、优选地是0.95至1.05当量的氧化剂。
合适的锆络合物例如可为乙酰丙酮酸锆(IV)、丁醇锆(IV)、叔丁醇锆(IV)、乙醇锆(IV)并且尤其为正丙醇锆(IV)(优选地作为正丙醇中的溶液)或异丙醇锆(IV)(优选地呈异丙醇锆(IV)/异丙醇复合物的形式)。合适的铪络合物例如可为乙酰丙酮酸铪(IV)、丁醇铪(IV)、正丙醇铪(IV)、异丙醇铪(IV)(优选地呈异丙醇铪(IV)/异丙醇复合物的形式)、乙醇铪(IV)并且尤其为叔丁醇铪(IV)。优先使用锆络合物。
一般而言，使用0.01至2当量、优选地是0.05至0.9当量的锆络合物或铪络合物。
合适的光学纯酒石酸衍生物例如可为(+)-L-酒石酸酰胺，诸如(+)-L-酒石酸双-(N，N-二烯丙基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N，N-二苄基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N，N-二异丙基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-哌啶酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-环庚基酰胺)或(+)-L-酒石酸双-(N-4-甲基-N-哌嗪酰胺)；或(+)-L-酒石酸二烷酯，诸如(+)-L-酒石酸二丁酯、(+)-L-酒石酸二叔丁酯、(+)-L-酒石酸二异丙酯、(+)-L-酒石酸二甲酯和(+)-L-酒石酸二乙酯；或(-)-D-酒石酸酰胺，诸如(-)-D-酒石酸双-(N，N-二烯丙基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N，N-二苄基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N，N-二异丙基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-哌啶酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-环庚基酰胺)或(-)-D-酒石酸双-(N-4-甲基-N-哌嗪酰胺)；或(-)-D-酒石酸二烷酯，诸如(-)-D-酒石酸二丁酯、(-)-D-酒石酸二叔丁酯、(-)-D-酒石酸二异丙酯、(-)-D-酒石酸二甲酯和(-)-D-酒石酸二乙酯。一般而言，使用0.02至4当量、优选地是0.1至2当量的光学纯酒石酸衍生物。
尤其优选的(+)-L-酒石酸衍生物是(+)-L-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)，并且尤其优选的(-)-D-酒石酸衍生物是(-)-D-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)。
尤其适合于制备(-)-泮托拉唑的是(+)-L-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)和(+)-L-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)，并且尤其适合于制备(+)-泮托拉唑的是(-)-D-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)和(-)-D-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)。
氧化作用优选地是在-20与50℃之间的温度下进行，尤其是在室温下并视情况在碱存在下进行，合适的碱尤其为有机碱，优选地是叔胺，诸如三乙胺或N-乙基二异丙胺。
如果用合适方式实施所述方法，那么可以获得光学纯度＞95％的具有亚磺酰基结构的光学纯PPI。其它步骤，例如在合适溶剂(例如异丙醇)中pH值受到控制的再沉淀作用与/或再结晶作用可能会进一步显著地增加光学纯度。通过合适盐的中间体制备来进行再沉淀，例如通过钠盐来进行(其它可能的盐例如参见EP-A-166287)。
以下实例更详细地说明本发明，但不以任何方式对其构成限制。缩写h代表小时。
具体实施例方式
实例1.用(+)-L-酒石酸二乙酯与异丙醇锆(IV)/异丙醇制备(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]A)在室温下将20.2g 5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑连同17.9g(+)-酒石酸二乙酯、13.4g异丙醇锆(IV)/异丙醇与0.1ml水悬浮于100ml甲基异丁基酮中。将混合物在40℃下加热1小时，导致形成几乎澄清的溶液。冷却至室温后，添加4.1ml N-乙基二异丙胺。接着缓慢量入11ml氢过氧化枯烯。在室温下持续搅拌直至氧化过程结束(用TLC监测)。用54ml水中的0.9g硫代硫酸钠与30.3g 40％(重量比)NaOH使澄清溶液中止(quench)并另外搅拌14h。添加25g氯化钠后分离相。用50ml甲基异丁基酮萃取水相。共使用25ml饱和氯化钠溶液洗涤结合的有机相。将150ml水添加于甲基异丁基酮溶液中，并使用10％(重量比)NaOH将pH值调节至13。分离相并用50ml水在pH 13时再一次萃取甲基异丁基酮相。结合水相并在40℃和减压下使其经受初期蒸馏。在40-50℃下通过添加10％浓度的乙酸达到pH 9来沉淀(-)-泮托拉唑。在控制pH的情况下又持续搅拌12h。滤出淡棕色晶体并用50ml水洗涤。以此方式得到光学纯度＞90％的标题化合物。
为了增加纯度，将(-)-泮托拉唑溶解于水/NaOH中并通过添加乙酸达到pH 9再次沉淀。干燥得到熔点145℃(分解)与光学纯度＞95％的淡棕色粉末。如果自2-PrOH再结晶此粉末，那么获得熔点147-149℃(分解)和旋光度αD20＝-140(c＝0.5，MeOH)的透明晶体。
B)或者，可在代替甲基异丁基酮的100ml甲苯中进行实例1A中所述的反应。如果在甲苯中进行反应，那么在中止之后必须将锆盐滤出并将反应产物(呈钠盐的(S)-泮托拉唑)直接萃取至水相中。(S)-泮托拉唑在受控pH值下可接着从水相沉淀。以此方式得到光学纯度＞95％的淡棕色晶体。
2.用(+)-L-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)与异丙醇锆(IV)/异丙醇制备(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]在室温下将20.2g 5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑连同18.0g(+)-L-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)与13.4g异丙醇锆(IV)-异丙醇悬浮于100ml甲基异丁基酮中。将混合物在40℃下加热1小时，导致形成几乎澄清的溶液。冷却至室温后，添加4.1ml N-乙基二异丙胺。接着缓慢量入11ml氢过氧化枯烯。在室温下持续搅拌直至氧化作用结束(5-10小时，用TLC监测)。用100ml甲基异丁基酮稀释澄清溶液并用140ml水中的1.8g硫代硫酸钠中止并又搅拌14小时。相分离之后，将55ml饱和碳酸氢钠溶液与55ml甲基异丁基酮添加至水相中并分离相。将另外的55ml饱和碳酸氢钠溶液与55ml甲基异丁基酮添加至水相中并分离相。接着用55ml饱和碳酸氢钠溶液将结合的甲基异丁基酮相洗涤两次。向甲基异丁基酮相中添加150ml水，并使用40重量％浓度的氢氧化钠水溶液将pH值调节至pH＝13。相分离之后，用另外的50ml水于pH＝13时萃取甲基异丁基酮相。结合水相并在40℃减压下使其经受初期蒸馏。在40-50℃下通过添加10％浓度的乙酸直到pH＝9.0来沉淀(-)-泮托拉唑。又持续搅拌12小时，期间监测pH值。滤出淡棕色晶体并用50ml水洗涤。获得产量为约15g(理论值的73％)与光学纯度＞95％的标题化合物。
为了增加纯度，在pH＝13时将(-)-泮托拉唑溶解于水/氢氧化钠水溶液中并在pH＝9.0时用乙酸(10％)再沉淀。
3.用(+)-L-酒石酸双-(N，N-吡咯烷酰胺)与异丙醇锆(IV)/异丙醇制备(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]在室温下将20.2g 5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑连同22.6g(2R，3R)-(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)与13.4g异丙醇锆(IV)-异丙醇悬浮于100ml甲基异丁基酮中。将混合物于40℃下加热1小时，导致形成几乎澄清的溶液。冷却至室温后，添加4.1mlN-乙基二异丙胺。接着缓慢量入11ml氢过氧化枯烯。在室温下持续搅拌直至氧化作用结束(5-10小时，用TLC监测)。用100ml甲基异丁基酮稀释澄清溶液并用140ml饱和碳酸氢钠溶液中的1.8g硫代硫酸钠中止并又搅拌14小时。相分离之后，用55ml饱和碳酸氢钠溶液将混合物洗涤两次。向甲基异丁基酮相中添加150ml水，并使用40重量％浓度的氢氧化钠水溶液将pH值调节至pH＝13。相分离之后，用另外的50ml水于pH＝13时萃取甲基异丁基酮相。结合水相并在40℃减压下使其经受初期蒸馏。在40-50℃下通过添加10％浓度的乙酸直到pH＝9.0来沉淀(-)-泮托拉唑。又持续搅拌12小时，期间监测pH。滤出淡棕色晶体并用50ml水洗涤。获得产量为约17g(理论值的80％)与光学纯度＞98％的标题化合物。
为了增加纯度，在pH＝13时将(-)-泮托拉唑溶解于水/氢氧化钠水溶液中并在pH＝9.0时用乙酸(10％)再沉淀。
4.用(+)-L-酒石酸双-(N，N-吡咯烷酰胺)与正丙醇锆(IV)制备(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]在室温下将20.2g 5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑连同22.6g(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)与16.5g正丙醇锆(IV)(70％于丙醇中)悬浮于100ml甲基异丁基酮中。将混合物于40℃下加热1小时，导致形成几乎澄清的溶液。冷却至室温后，添加4.1mlN-乙基二异丙胺。接着缓慢量入10ml氢过氧化枯烯。在室温下持续搅拌直至氧化作用结束(5-24小时，用TLC监测)。用100ml甲基异丁基酮稀释澄清溶液并用140ml饱和碳酸氢钠溶液中的1.8g硫代硫酸钠中止并又搅拌14小时。相分离之后，用55ml饱和碳酸氢钠溶液将混合物洗涤两次。向甲基异丁基酮相中添加150ml水，并使用40重量％浓度的氢氧化钠水溶液将pH值调节至pH＝13。相分离之后，用另外的50ml水于pH＝13时萃取甲基异丁基酮相。结合水相并在40℃减压下使其经受初期蒸馏。在40-50℃下通过添加10％浓度的乙酸直到pH＝9.0来沉淀(-)-泮托拉唑。又持续搅拌12小时，期间监测pH值。滤出淡棕色晶体并用50ml水洗涤。获得产量为约16g(理论值的75％)与光学纯度＞98％的标题化合物。
为了增加纯度，在pH＝13时将(-)-泮托拉唑溶解于水/氢氧化钠水溶液中并在pH＝9.0时用乙酸(10％)再沉淀。
5.用(+)-L-酒石酸双-(N，N-吡咯烷酰胺)与正丙醇锆(IV)制备(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]类似于实例4，在除了不添加N-乙基二异丙胺之外其它条件均相同的情况下，5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的反应得到产量为理论值的65％并且光学纯度＞98％的标题化合物。
6.用催化量的(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)与正丙醇锆(IV)制备(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]类似于实例4，在除了本例中使用0.1当量的正丙醇锆、0.25当量的(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)和0.07当量的休尼格(Hünig)碱之外其它条件均相同的情况下，在48至72h的氧化时间之后5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的反应得到产量为理论值的80％并且光学纯度＞98％的标题化合物。
7.用催化量的(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)与正丙醇锆(IV)制备(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]在室温下将50.0g 5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑与5.2g(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)(0.15当量)悬浮于360ml甲基异丁基酮(MIBK)中。将此悬浮液加热至40至45℃并蒸馏出60ml MIBK以共沸移除该混合物中所存在的水。在此温度下添加3.2g正丙醇锆(IV)(70％，于丙醇中，0.05当量)并持续搅拌1小时。冷却至30℃后，添加0.9ml N-乙基二异丙胺。接着缓慢计量加入27.1g氢过氧化枯烯(80％，于枯烯中)。在30℃下持续搅拌直至放热氧化过程结束(20小时，用TLC或HPLC监测)。用60ml 2-丙醇稀释该悬浮液并用存于100ml饱和碳酸氢钠溶液中的1.69g硫代硫酸钠中止反应并搅拌至少2小时。相分离之后，用50ml饱和碳酸氢钠溶液将该混合物洗涤两次。向甲基异丁基酮相中添加150ml水，并使用10ml氢氧化钠水溶液(40％(重量比))将pH值调节至12.5至13。相分离之后，在pH＝12.5至13时用100ml水与2ml氢氧化钠水溶液(40％(重量比))将甲基异丁基酮相再萃取两次。用50ml甲基异丁基酮将合并的水相再萃取两次并在40℃及低压下使其经受初步蒸馏。在40至45℃下通过添加10％浓度的乙酸直到pH＝9.0来沉淀(-)-泮托拉唑。在控制pH值的情况下又持续搅拌12小时。滤出淡棕色晶体并用50ml水洗涤两次。由此得到产量为理论值的82％、化学纯度是95％并且光学纯度＞95％的标题化合物。
为了增加纯度，在pH＝13时将(-)-泮托拉唑溶解于水/氢氧化钠水溶液中并在pH＝9.0时使用乙酸(10％)再次沉淀。此得到产量为理论值的75％、化学纯度＞97％并且光学纯度＞98％的标题化合物。
8.用催化量的(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)与异丙醇锆(IV)/异丙醇制备(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]在室温下将10.0g 5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑与1.05g(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)(0.15当量)悬浮于72ml甲基异丁基酮中。在40-45℃下加热悬浮液并蒸馏出12ml MIBK以共沸移除混合物中所存在的水。在此温度下添加0.53g异丙醇锆(IV)/异丙醇(0.05当量)并持续搅拌1小时。冷却至30℃后，添加0.16ml N-乙基二异丙胺。接着缓慢量入5.5g氢过氧化枯烯(80％于枯烯中)。在30℃下持续搅拌直至放热氧化过程结束(20小时，用TLC或HPLC监测)。反应的HPLC显示光学纯度＞95％的82％的标题化合物。
9.用催化量的(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)与正丙醇锆(IV)制备(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]在室温下将50.0g 5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑与13.9g(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)(0.40当量)悬浮于360ml甲基异丁基酮中。在40-45℃下加热悬浮液并蒸馏出60mlMIBK以共沸移除混合物中所存在的水。在此温度下添加6.4g正丙醇锆(IV)(70％于丙醇中，0.10当量)并持续搅拌1小时。冷却至30℃后，添加1.8ml N-乙基二异丙胺。接着缓慢量入27.1g氢过氧化枯烯(80％于枯烯中)。在30℃下持续搅拌直至放热氧化过程结束(20小时，用TLC或HPLC监测化学纯度90％的泮托拉唑亚砜)。用120ml 2-丙醇稀释悬浮液并用100ml饱和碳酸氢钠溶液中的1.69g硫代硫酸钠中止并搅拌至少2小时。相分离之后，用50ml饱和碳酸氢钠溶液将混合物洗涤两次。向甲基异丁基酮相中添加350ml水，并使用10ml氢氧化钠水溶液(40％(重量比))将pH值调节至12.5-13。相分离之后，在pH＝12.5-13时用100ml水与2ml氢氧化钠水溶液(40％(重量比))将甲基异丁基酮相再萃取两次。用50ml甲基异丁基酮将结合的水相再萃取两次并在40℃减压下使其经受初期蒸馏。在40-50℃下通过添加10％浓度的乙酸直到pH＝9.0来沉淀(-)-泮托拉唑。在控制pH值的情况下又持续搅拌12小时。滤出淡棕色晶体并在所有情况下用50ml水洗涤两次。
以此方式得到产量为理论值的85％、化学纯度为95％并且光学纯度＞95％的标题化合物。为了增加纯度，在pH＝13时将(-)-泮托拉唑溶解于水/氢氧化钠水溶液中并在pH＝9.0时使用乙酸(10％)再次沉淀。由此得到产量为理论值的75-80％、化学纯度＞98％并且光学纯度＞99％的标题化合物。
10.用(+)-L-酒石酸双-(N，N-吡咯烷酰胺)与叔丁醇铪(IV)制备(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]在室温下将3.67g 5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑、4.10g(+)-L-酒石酸双-(N，N-吡咯烷酰胺)和2.60ml叔丁醇铪(IV)悬浮于18.5ml甲基异丁基酮中。在40℃下加热混合物1小时，期间形成几乎澄清的溶液。冷却至室温后，添加0.74ml N-乙基二异丙胺。接着缓慢量入2.2ml氢过氧化枯烯。在室温下持续搅拌直至氧化过程结束(48小时，用TLC监测)。用20ml甲基异丁基酮稀释澄清溶液并用25ml饱和碳酸氢钠溶液中的0.3g硫代硫酸钠中止并又搅拌14小时。相分离之后，用10ml饱和碳酸氢钠溶液将甲基异丁基酮相再洗涤两次。向甲基异丁基酮相中添加30ml水，并使用40％浓度(重量比)的氢氧化钠水溶液将pH值调节至13。相分离之后，在pH＝13时用10ml水将甲基异丁基酮相再次萃取。结合水相，并在40℃减压下使其经受初期蒸馏。在40-45℃下通过添加10％浓度的乙酸达到pH 9.0来沉淀(-)-泮托拉唑。在控制pH值的情况下又持续搅拌12小时。滤出淡棕色晶体并用10ml水洗涤。由此得到产量为2.5g(理论值的65％)光学纯度＞95％的标题化合物。为了增加纯度，在pH＝13时将(-)-泮托拉唑溶解于水/氢氧化钠水溶液中并在pH＝9.0时使用乙酸(10％)再次沉淀。
11.用催化量的(-)-D-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)与正丙醇锆(IV)制备(+)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(+)-泮托拉唑或(R)-泮托拉唑]在室温下将50.0g 5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑与19.5g(-)-D-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)(0.56当量)悬浮于360ml甲基异丁基酮(MIBK)中。在40-45℃下加热悬浮液并蒸馏出60ml MIBK以共沸移除混合物中所存在的水。在此温度下添加14.0g正丙醇锆(IV)(70％于丙醇中，0.22当量)并将混合物持续搅拌1小时。冷却至25℃后，添加3.5ml N-乙基二异丙胺。接着缓慢量入27.1g氢过氧化枯烯(80％于枯烯中)。在30℃下持续搅拌直至放热氧化过程结束(5-10小时，用TLC或HPLC监测)。用60ml 2-丙醇稀释悬浮液并用100ml饱和碳酸氢钠溶液中的1.69g硫代硫酸钠中止并搅拌至少2小时。相分离之后，用50ml饱和碳酸氢钠溶液将混合物洗涤两次。向甲基异丁基酮相中添加150ml水，并使用10ml氢氧化钠水溶液(40％(重量比))将pH值调节至12.5-13。相分离之后，在pH＝13时用75ml水与5ml氢氧化钠水溶液(40％(重量比))再次萃取甲基异丁基酮相。接着在pH＝12.5-13时用75ml水再次萃取混合物。用100ml甲基异丁基酮将结合的水相再萃取并在40℃减压下使其经受初期蒸馏。在40-50℃下通过添加10％浓度的乙酸直到pH＝9.0来沉淀(-)-泮托拉唑。在控制pH值的情况下又持续搅拌12小时。滤出淡棕色晶体并在所有情况下用50ml水洗涤两次。
由此得到产量为理论值的80％、化学纯度为95％并且光学纯度＞95％的标题化合物。为了增加纯度，在pH＝13时将(-)-泮托拉唑溶解于水/氢氧化钠水溶液中并在pH＝9.0时使用乙酸(10％)再次沉淀。由此得到产量为理论值的70％、化学纯度＞97％并且光学纯度＞98％的标题化合物。
12.用催化量的(-)-D-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)与正丙醇锆(IV)制备(+)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(+)-泮托拉唑或(R)-泮托拉唑]在室温下将50.0g 5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑与13.9g(-)-D-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)(0.40当量)悬浮于360ml甲基异丁基酮中。在40-45℃下加热悬浮液并蒸馏出60mlMIBK以共沸移除混合物中所存在的水。在此温度下添加6.4g正丙醇锆(IV)(70％于丙醇中，0.10当量)并将混合物搅拌1小时。冷却至30℃后，添加1.8ml N-乙基二异丙胺。接着缓慢量入27.1g氢过氧化枯烯(80％于枯烯中)。在30℃下持续搅拌直至放热氧化过程结束(20小时，用TLC或HPLC监测)。用120ml 2-丙醇稀释悬浮液并用100ml饱和碳酸氢钠溶液中的1.69g硫代硫酸钠中止并搅拌至少2小时。类似于实例11进行进一步处理。由此得到产量为理论值的85％并且光学纯度＞95％的标题化合物。为了增加纯度，在pH＝13时将(-)-泮托拉唑溶解于水/氢氧化钠水溶液中并在pH＝9.0时使用乙酸(10％)再次沉淀。由此得到产量为理论值的75％、化学纯度＞97％并且光学纯度＞98％的标题化合物。
13.用(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)与正丙醇锆(IV)制备(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐[(S)-奥美拉唑钠盐]
在室温下将1.50g 5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑、1.87g(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)(1.6当量)和1.37g正丙醇锆(IV)(70％于丙醇中，0.64当量)悬浮于8.5ml甲基异丁基酮中。在40℃下加热混合物1小时，期间形成几乎澄清的溶液。冷却至室温后，添加0.33ml N-乙基二异丙胺。接着缓慢量入0.86ml氢过氧化枯烯(80％于枯烯中)。在室温下持续搅拌直至放热氧化过程结束(5-10小时，用TLC或HPLC监测)。用5ml甲基异丁基酮稀释悬浮液并用7ml饱和碳酸氢钠溶液中的57mg硫代硫酸钠与0.7g氯化钠中止并搅拌至少2小时。相分离之后，用3ml饱和碳酸氢钠溶液将混合物洗涤两次。向甲基异丁基酮相中添加5ml水，并使用0.5ml氢氧化钠水溶液(40％(重量比))将pH值调节至12.5-13。相分离之后，在pH＝12.5-13时所有情况下均用2ml水与0.15ml氢氧化钠水溶液(40％(重量比))将甲基异丁基酮相再萃取两次。在40℃减压下蒸馏结合的水相。将10ml乙腈添加至残余物中并将混合物浓缩至其初始体积的一半，从而得到呈油状物的产物。又持续搅拌12小时，导致产物结晶。滤出淡棕色晶体。由此得到产量为理论值的50％、化学纯度为85％并且光学纯度＞95％的标题化合物。旋光度[a]D20＝+40.0(c＝1，水)。
权利要求
1.一种通过氧化相应硫化物来制备呈对映异构纯形式或对映异构富集形式的具有一亚磺酰基结构的光学纯PPI的方法，其特征在于所述氧化作用是在一手性锆络合物或一手性铪络合物存在下进行。
2.一种通过氧化相应硫化物来制备呈对映异构纯形式或对映异构富集形式的具有亚磺酰基结构的光学纯PPI的方法，其特征在于所述氧化作用是在手性锆络合物存在下进行。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述具有亚磺酰基结构的光学纯PPI以＞90％的光学纯度获得。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化作用使用氢过氧化枯烯进行。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于使用乙酰丙酮酸锆(IV)、丁醇锆(IV)、叔丁醇锆(IV)、乙醇锆(IV)、正丙醇锆(IV)、异丙醇锆(IV)或异丙醇锆(IV)/异丙醇复合物、或乙酰丙酮酸铪(IV)、丁醇铪(IV)、叔丁醇铪(IV)、乙醇铪(IV)、正丙醇铪(IV)、异丙醇铪(IV)或异丙醇铪(IV)/异丙醇复合物。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于使用乙酰丙酮酸锆(IV)、丁醇锆(IV)、叔丁醇锆(IV)、乙醇锆(IV)、正丙醇锆(IV)、异丙醇锆(IV)或异丙醇锆(IV)/异丙醇复合物。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的所述手性助剂是一手性酒石酸衍生物。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的所述手性助剂是(+)-L-酒石酸双-(N，N-二烯丙基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N，N-二苄基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N，N-二异丙基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-哌啶酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-环庚基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-4-甲基-N-哌嗪酰胺)、(+)-L-酒石酸二丁酯、(+)-L-酒石酸二叔丁酯、(+)-L-酒石酸二异丙酯、(+)-L-酒石酸二甲酯、(+)-L-酒石酸二乙酯、(-)-D-酒石酸双-(N，N-二烯丙基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N，N-二苄基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N，N-二异丙基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-哌啶酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-环庚基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-4-甲基-N-哌嗪酰胺)、(-)-D-酒石酸二丁酯、(-)-D-酒石酸二叔丁酯、(-)-D-酒石酸二异丙酯、(-)-D-酒石酸二甲酯或(-)-D-酒石酸二乙酯。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的所述手性助剂是(+)-L-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)或(-)-D-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化作用是在一有机碱存在下进行。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化作用是在一叔胺存在下进行。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化作用是在有机溶剂中进行。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化作用是在包含0至0.3体积％水的有机溶剂中进行。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化作用是在基本上包含甲基异丁基酮的有机溶剂中进行。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的锆组份是乙酰丙酮酸锆(IV)、丁醇锆(IV)、叔丁醇锆(IV)、乙醇锆(IV)、正丙醇锆(IV)、异丙醇锆(IV)或异丙醇锆(IV)/异丙醇复合物，且在于所用的所述手性助剂是(+)-L-酒石酸双-(N，N-二烯丙基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N，N-二苄基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N，N-二异丙基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-哌啶酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-环庚基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-4-甲基-N-哌嗪酰胺)、(+)-L-酒石酸二丁酯、(+)-L-酒石酸二叔丁酯、(+)-L-酒石酸二异丙酯、(+)-L-酒石酸二甲酯、(+)-L-酒石酸二乙酯、(-)-D-酒石酸双-(N，N-二烯丙基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N，N-二苄基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N，N-二异丙基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-哌啶酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-环庚基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-4-甲基-N-哌嗪酰胺)、(-)-D-酒石酸二丁酯、(-)-D-酒石酸二叔丁酯、(-)-D-酒石酸二异丙酯、(-)-D-酒石酸二甲酯或(-)-D-酒石酸二乙酯。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的所述锆组份是乙酰丙酮酸锆(IV)、丁醇锆(IV)、叔丁醇锆(IV)、乙醇锆(IV)、正丙醇锆(IV)、异丙醇锆(IV)或异丙醇锆(IV)/异丙醇复合物，且在于所用的所述手性助剂是(+)-L-酒石酸双-(N，N-二烯丙基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N，N-二苄基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N，N-二异丙基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-哌啶酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-环庚基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-4-甲基-N-哌嗪酰胺)、(+)-L-酒石酸二丁酯、(+)-L-酒石酸二叔丁酯、(+)-L-酒石酸二异丙酯、(+)-L-酒石酸二甲酯、(+)-L-酒石酸二乙酯、(-)-D-酒石酸双-(N，N-二烯丙基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N，N-二苄基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N，N-二异丙基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-哌啶酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-环庚基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-4-甲基-N-哌嗪酰胺)、(-)-D-酒石酸二丁酯、(-)-D-酒石酸二叔丁酯、(-)-D-酒石酸二异丙酯、(-)-D-酒石酸二甲酯或(-)-D-酒石酸二乙酯，且在于所述氧化作用是在一有机碱存在下进行。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的手性助剂是(+)-L-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)或(-)-D-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)且在于所述氧化作用是在一有机碱存在下进行。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于通过所述方法能够制备(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(S)-2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(S)-2-{[4-[3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑、(S)-5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑并-(4，5-b)吡啶、(R)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(R)-2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(R)-2-{(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑或(R)-5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑并(4，5-b)吡啶。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的所述手性助剂是(-)-D-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(-)-D-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)或(-)-D-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)且在于所制备的过程产物是(+)-泮托拉唑。
20.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的所述锆组份是正丙醇锆(IV)、异丙醇锆(IV)或异丙醇锆(IV)/异丙醇复合物，在于所用的所述手性助剂是(+)-L-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)或(+)-L-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)，在于所述氧化作用系使用氢过氧化枯烯进行且在于所制备的过程产物是(-)-泮托拉唑。
21.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的所述锆组份是正丙醇锆(IV)、异丙醇锆(IV)或异丙醇锆(IV)/异丙醇复合物，在于所用的所述手性助剂是(+)-L-酒石酸双-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸双-(N-吡咯烷酰胺)或(+)-L-酒石酸双-(N-吗啉酰胺)，在于所述氧化作用系使用氢过氧化枯烯在叔胺存在下进行且在于所制备的过程产物是(-)-泮托拉唑。
22.一种用如权利要求1所述的方法制备的(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(S)-2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(S)-2-{[4-[3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑或(S)-5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶、(R)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(R)-2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(R)-2-{(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑或(R)-5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
全文摘要
本发明涉及一种使用手性锆络合物或手性铪络合物制备具有一亚磺酰基结构的光学纯PPI的新颖方法。
文档编号C07D471/04GK1717403SQ200380104410
公开日2006年1月4日 申请日期2003年12月3日 优先权日2002年12月6日
发明者波恩纳德·科尔, 贝恩德·穆勒, 拉尔夫·斯蒂芬·魏因加特 申请人:艾塔那法玛公司