专利名称：作为纤溶酶原激活物抑制剂 － 1(pa i－1 )的抑制剂的取代二氢吡喃并吲哚－3, 4 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的抑制剂的取代二氢吡喃并吲哚-3，4-二酮衍生物，和包含该化合物的治疗组合物，用于治疗由于溶血纤紊乱引起的病症如深静脉血栓形成和冠状动脉心脏病，和肺纤维化。
背景技术：
纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)是纤溶酶原-纤维蛋白溶酶系统的主要调节成分。PAI-1是组织型纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)最重要的生理抑制剂。动物试验(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosis and Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigations，92，2756(1993))和临床研究(Rocha，Fibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))证实升高的PAI-1血浆水平与血栓形成有关。PAI-1活性的抗体中和作用导致内源性血栓溶解和再灌注的启动(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992)。升高的PAI-1水平也会导致妇科疾病例如多囊性卵巢综合症(Nordt，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，85，4，1563(2000))和由于雌激素缺乏导致的骨质流失(Daci，Journal of Bone andMineral Research，15，8，1510(2000))。因此，抑制PAI-1的药物可以用来治疗由于溶血纤紊乱引起的疾病，如深静脉血栓形成、冠状动脉心脏病、肺纤维化、阿尔茨海默氏病、多囊性卵巢综合症等。
WO 99/43654和WO 99/43651公开了用于防止炎症疾病的磷脂酶抑制剂的下式的吲哚衍生物。
US 4,851,406公开了下式的强心化合物 其中A是五元或六元环的杂环；X是化学键、亚烷基或亚乙烯基；R1是H、烷基、烯基、环烷基、环烯基、羧基、氰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或芳基；R2是H、烷基、三卤代甲基、羟基、环烷基、氰基、羧基、环烯基、羧基、氰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或芳基；R3是氢原子。
WO 96/32379教导了下式的PDE-抑制剂化合物
其中，R1是H、卤素、硝基、羧基、被保护的羧基、低级烯基或酰基；R2是H、卤素、羧基、低级烯基或酰基；R3是低级烯基或低级烯基，两者均任选被取代；R4是羧基、被保护的羧基或酰基。
WO 9928297公开了具有凝血酶抑制作用和纤维蛋白原受体拮抗剂作用的下式的取代吲哚。
其中Ra是卤素、羧基、R3R4N-CO-、R3R4SO2-或R4R5N-；Rb和Rd是烷基或R2-A，其中R2是任选被取代的苯基，A是亚烷基或被取代的亚烷基；Rc是氢或烷基。
EP 0655439教导了对应于下式的作为血小板聚集抑制剂的包括吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩的5，6稠环双环化合物。
发明概述本发明涉及式I和II化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式
其中X是氢、碱金属或碱性胺部分；R1是C1-C8烷基(优选C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或苄基，其中，环烷基、吡啶基、苯基和苄基的环可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R2是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、羟基、-NH2或-NO2；R3是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6、C3-C6环烷基、CH2-C3-C6环烷基、羟基、-NH2、-NO2、苯基、苄基、苄氧基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中，这些基团的环可任选被1-3个独立地选自苯基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代。
发明详述本发明化合物优选形式是式(III)和(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式
或 其中，R1、R2和R3如上进行定义。
本发明更优选的化合物是式(V)和(VI)的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 其中R1是C1-C8烷基(优选C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或苄基，其中，环烷基和苄基的环可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R2是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基(优选-CF3)、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、羟基、-NH2或-NO2；R4、R5和R6分别独立地是氢、苯基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基(优选-CF3)、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。
适合用于本发明的碱金属包括钠、钾、锂、钙、镁等。碱性胺部分包括氨、伯胺、仲胺、叔胺、吡啶、芳香胺、苄基胺等。术语“烷基”包括直链和支链的碳链。优选的C1-C3全氟烷基取代基是-CF3，优选O-C1-C3全氟烷基取代基是-OCF3。
本发明还包括一种抑制哺乳动物纤溶酶原激活物类型1(PAI-1)的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)和(II)化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 其中X是如上所定义的碱金属或碱性胺部分；R1是C1-C8烷基(优选C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或苄基，其中，环烷基、吡啶基、苯基和苄基的环可任选被1-3个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R2是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、羟基、-NH2或-NO2；R3是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6、C3-C6环烷基、CH2-C3-C6环烷基、羟基、-NH2、-NO2、苯基、苄基、苄氧基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中这些基团的环可任选被1-3个选自卤素、C1-C3烷基、C1-Cx全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代。
本文化合物优选的盐形式非限定性包括钠盐和钾盐。这些化合物其他有用的盐形式包括那些与本领域已知的药学上可接受的无机碱和有机碱形成的盐。使用无机碱制得的盐形式包括治疗上可接受的碱金属或碱土金属例如钠、钾、镁、钙等的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。可接受的有机碱包括胺，例如苄胺、单-、二-和三烷基胺，优选具有1-6个碳原子、更优选具有1-3个碳原子的烷基的胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、单-、二-和三乙醇胺。也可使用最多含6个碳原子的烷基二胺，例如己二胺；最多含有6个碳原子的环状饱和或不饱和的碱，包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和它们的N-烷基和N-羟基烷基衍生物，例如N-甲基-吗啉和N-(2-羟乙基)-哌啶或吡啶。也可形成季铵盐例如四烷基形式(如四甲基形式)、烷基-链烷醇形式(如甲基-三乙醇或三甲基-单乙醇形式)，以及环状铵盐形式，如N-甲基吡啶鎓、N-甲基-N-(2-羟乙基)-吗啉鎓、N，N-二-甲基-吗啉鎓、N-甲基-N-(2-羟乙基)-吗啉鎓或N，N-二甲基-哌啶鎓盐形式。这些盐形式可以使用式I的酸性化合物和本领域已知的方法进行制备。
本发明化合物的酯形式包括具有1-6个碳原子的直链烷基酯或含有3或6个碳原子的支链烷基基团，包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基酯。本发明所使用的其它酯包括式-COOR7的酯，其中R7选自下式 或 其中R8、R9、R10和R11独立地选自氢、1-10个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的芳基烷基；杂芳基或烷基杂芳基，其中所述杂芳环通过1-6个碳原子的烷基链连接。
本文化合物优选酯的形式非限定性包括C1-C6烷基酯、C3-C6支链烷基酯、苄基酯等。
文中使用的术语“芳基”是指6-14个碳原子的、具有单环(例如苯基)或多个紧凑(稠合)环(例如萘基或蒽基)的不饱和芳香碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基等。文中使用的术语“杂芳基”是指芳香杂环体系(单环或双环)，其中杂环部分是包含1-4个选自S、N和O的杂原子的五或六元环。这样的杂芳基可具有单环，例如吡啶基、吡咯基或呋喃基，或者多个紧凑的环，例如吲哚基、中氮茚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
除非通过定义对文中的芳基或杂芳基进行其他限定，这些基团可任选被1-5个选自以下的取代基取代酰氧基、羟基、酰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯基、取代的炔基、氨基、被1或2个具有1-6个碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硝基、1-6个碳原子的硫代烷氧基、1-6个碳原子的取代的硫代烷氧基和三卤代甲基。上述烷基、烯基、炔基、硫代烷氧基和烷氧基上的取代基包括卤素、CN、OH和氨基。本文中，芳基上优选的取代基包括1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基。
本发明的化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1的抑制剂，因此用于在哺乳动物、优选人体中治疗、抑制、防止或预防那些涉及PAI-1的产生和/或作用的过程。因此，本发明化合物用于治疗或预防非胰岛素依赖型糖尿病，和预防与冠状动脉和脑血管疾病有关的血栓形成性疾病。这些化合物也用于抑制涉及血栓形成和血栓预形成状况的疾病进程，非限定性地包括，动脉粥状硬化斑块形成、静脉和动脉血栓形成、心肌缺血、心房纤维性颤动、深静脉血栓形成、凝血综合症、肺纤维化、大脑血栓形成、外科手术(例如关节置换术)的血栓栓塞并发症以及末梢动脉闭塞。这些化合物可用于治疗与心房纤维性颤动有关的中风。
本发明的化合物也用于治疗与细胞外基质蓄积有关的疾病，这些疾病非限定性包括肾纤维变性、慢性堵塞性肺疾病、多囊性卵巢综合症、再狭窄、肾血管疾病以及器官移植排斥。
本发明化合物还可用于治疗恶性肿瘤以及与新血管生成有关的疾病(例如糖尿病性视网膜病)。
本发明化合物也可以在涉及血管开放，包括血管手术、血管移植和斯滕特固定模(stent)开放、器官、组织和细胞植入法和移植术的过程或方法的同时和以后使用。
本发明的化合物也可以用于治疗阿尔茨海默氏病。所述方法的特征在于采用PAI-1抑制遭受或罹患阿尔茨海默氏病的哺乳动物、特别是人体内的纤溶酶原激活物。所述方法的特征还在于使遭受或罹患阿尔茨海默氏病的哺乳动物、特别是人体内纤溶酶浓度的水平提高或正常的方法。
本发明化合物也可以用于处理在透析、血液贮藏过程中，在液相、特别是在活体外血小板聚集中所使用的血液和血液制品。本发明化合物还可在手术的血液化学分析过程中被加入到人血浆中以测定其溶血纤溶解能力。
本发明化合物也可以与促凝血酶原激酶原剂、纤溶剂和抗凝剂联合使用。
本发明化合物也可以用于治疗癌症，非限定性包括乳腺和卵巢癌，并作为转移癌症鉴定的造影剂。
本发明的化合物也可用于通过控制基质细胞增生和增加细胞外基质蛋白治疗伴有骨髓外化生的骨髓纤维变性。
本发明的化合物也可以与含有蛋白酶抑制剂的高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)相结合，用于治疗接受此治疗的感染HIV-1病人的溶血纤溶解损害和血凝过快的疾病。
本发明的化合物也可以用于治疗糖尿病性肾病和与肾病有关的肾透析。
本发明的化合物也可以用于治疗癌症、败血症、肥胖症、抗胰岛素性、增生性疾病例如牛皮癣、增强凝血自身稳定、脑血管疾病、微血管疾病、高血压、痴呆、骨质疏松症、关节炎、哮喘、心力衰竭、心律失常、心绞痛；以及作为激素替代剂，治疗、预防或逆转动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、骨质减少的进程，减少炎症表现、减少C-反应蛋白；或者预防或治疗低级血管炎症、中风、冠心病、心肌梗死的初期和继发性的预防、早期预防稳定性和不稳定性心绞痛、心血管疾病，继发性预防心血管疾病、末梢血管疾病、末梢动脉疾病、急性血管综合症；减少以下危险经受心肌换血管术手术、患有微血管疾病例如肾病、神经病、视网膜病、肾病综合症、1型和2型糖尿病和有关的疾病、高血糖、血胰岛素过多、恶性损害、早期恶性损害、胃肠道恶性肿瘤、脂肉瘤和上皮瘤、增生性疾病例如牛皮癣，增强凝血自身稳定和/或增强内皮功能，以及所有形式的脑血管疾病。
本发明化合物也可局部施用以愈合伤口，预防疤痕形成。
治疗、抑制、防止或预防本文所列出的哺乳动物每种病症或疾病的方法是本发明的一部分。每种方法包括给予需要治疗的哺乳动物药学上或治疗上有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式。
本发明的化合物可以按照路线I描述的方法或其改进方式，利用易于得到的起始原料、试剂和常规合成方法来容易地制备。也可以使用这些方法步骤的不同变化，这些变化对药物化学家来说本身是已知的并属于他们的制备技术范围内。在下面的反应路线中，R1、R2、R4、R5和R6选自如上定义的基团。
在路线I中，使用例如氢化钠的碱，在DMF或THF中，溴-吲哚-2-羧酸酯(II)与烷基卤化物或芳基-烷基卤化物反应，得到N-取代的溴-吲哚羧酸酯(III)。然后，使N-取代的溴-吲哚羧酸酯(III)与不同取代的芳基卤化物进行钯催化的交叉偶合反应，得到N-取代的芳基-吲哚羧酸酯(V)。或者，在钯催化的交叉偶合条件下，溴-吲哚-2-羧酸酯(II)与不同取代的芳基-硼酸进行反应，得到芳基-吲哚羧酸酯(IV)。在以上描述的碱性条件下，(IV)与烷基-卤化物或芳基-烷基-卤化物进行烷基化反应，得到N-取代的芳基-吲哚羧酸酯(V)。在醚或THF中，通过用氢化铝锂处理V，从而实现将V还原为相应的醇(VI)。在例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的碱存在下，在例如二氯甲烷的惰性溶剂中，醇(VI)与乙酰氯反应，得到乙酸酯VII。在THF或二氯甲烷中，VII与草酰氯反应，然后用水使反应淬灭，得到酮酸VIII。在例如THF的溶剂中，用例如KOH或NaOH的碱溶液处理该乙酸酯(VIII)，得到羧酸盐(IX)。在例如二氯甲烷的有机溶剂中，通过用酸溶液例如盐酸处理IX，则将(IX)内酯化为相应的吡喃并吲哚衍生物(I)。
路线I 本发明还提供了药物组合物，该组合物单独含有药学或治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯形式，或者与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂(即，没有药理疗效的药学上可接受材料)相混合地含有本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯形式。可以理解，本文中化合物的药学或治疗有效量是指，所述化合物的量能充分抑制需治疗的哺乳动物中丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1，从而在相当程度上对所述症状提供所希望的改善，或者充分地抑制丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1，进而防止、抑制或限制所述疾病或症状的生理基础。
所使用的精确剂量，取决于包括宿主、是兽用药物还是人用药物、所治疗病症的性质和严重程度、给药方法以及所使用的特殊活性剂的各种因素。可以通过任何常规途径给予所述化合物，特别是经肠给药，优选以片剂或胶囊形式口服给药。所给予的化合物可以是游离的或适当的药学上可接受的盐形式，可用作药物使用，特别是用于预防或治疗动脉粥样硬化和后遗症(心绞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭、肾衰竭、中风、末梢动脉堵塞和有关的疾病)。这些方法将减慢所述疾病的发展速度并帮助身体恢复到正常的方面。
本领域已知的任何合适载体都可以用于制备所述药物组合物。在所述组合物中，载体可以是固体、液体或固体和液体的混合物。固体组合物包括散剂、片剂和胶囊。固体载体可以是一种或多种可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂的物质。在散剂中，所述载体是精细粉碎的固体，它与精细粉碎的活性成分相混合。在片剂中，活性成分与具有必需的粘合特性载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。合适的固体载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。成囊材料也可以与本发明的化合物一起使用，术语“组合物”是指包括活性组分与成囊材料作为配方，有或没有其他载体。在本发明的抗-粥样动脉硬化药物的传输中也可以使用囊剂。
无菌液体组合物包括溶液、悬浮液、乳液、浆剂和酏剂。本发明的化合物可溶于或悬浮在药学上可接受的载体中，例如无菌水、无菌有机溶剂或两者的混合物中。优选的液体载体是一种适合胃肠外注射的载体。当化合物充分可溶时，它们可直接溶于使用或不使用合适的有机溶剂例如丙二醇或聚乙二醇的生理盐水中。如果需要，精细粉碎化合物的分散体可在淀粉溶液或羧甲基纤维素钠水溶液中，或合适的油例如花生油中进行配制。为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物，可以通过肌内、腹膜内或皮下注射使用。在许多情况下，可以使用液体组合物形式代替优选的固体口服给药方法。
优选配制所述化合物的单位剂型进行标准给药。这样，在医生的指导下，可以将组合物容易地细分成较下的剂量。例如，可以将单位剂量配制成包装散剂、管形瓶或安瓿，并优选为胶囊或片剂形式。根据病人的具体需要，在这些组合物的单位剂型中的本发明活性化合物可以以大约1克到15或更多的量存在，每天给药一次或多次。活性化合物的日剂量可以根据给药途径、患者的体重、年龄和性别、疾病状态的严重程度以及通过对血液追踪分析和患者恢复的速度所显示出的对治疗的反应而作变化。开始使用大约1克的最小日剂量的治疗方案，分析PAI-1的血液水平和患者症状的减轻情况，可以确定是否需要较大的剂量。基于以下提供的数据，为人用和兽用所设计的日剂量为约25-约200mg/kg/天，更经常地为大约50-约100mg/kg/天。
通过下面的实验方法，确定本发明化合物抑制纤溶酶激活物抑制剂-1的能力。
对PAI-1抑制作用的初步筛选将试验化合物以终浓度为10mM溶于DMSO中，然后在生理缓冲液中稀释100X。通过把试验化合物(1-100μm终浓度，最大DMSO浓度为0.2％)加入到包含140nM重组人纤溶酶原激活物抑制剂-1(Molecular Innovations，Royal Oak，MI)的pH为6.6的缓冲液中来启动抑制测试。然后在室温下培育1小时，加入70nM重组人组织纤溶酶原激活物(tPA)，并将试验化合物、PAI-1和tPA的混合物继续培育30分钟。第二次培育后，加入为tPA显色底物的Spectrozyme-tPA(American Diagnostica，Greenwich，CT)，并在0和60分钟时读取405nm处的吸光度。在试验化合物和PAI-1存在时，相关的PAI-1抑制作用相当于残余的tPA活性。对照试验包括PAI-1对tPA在所使用摩尔比例(2∶1)下的完全抑制作用，并且单独的试验化合物对tPA没有任何效果。
测定抑制PAI-1的IC50的试验本试验是基于tPA和活性PAI-1之间的非-SDS可分离相互作用。首先，用人tPA(10μg/ml)涂布试验平板。将试验化合物以10mM的浓度溶解在DMSO中，然后用生理缓冲液(pH7.5)稀释成终浓度为1-50μM。然后，在室温下将试验化合物与人PAI-1(50ng/ml)培育15分钟。用0.05％Tween 20和0.1％BSA的溶液洗涤tP涂布的平板，然后用3％BSA溶液封阻平板。然后，将试验化合物/PAI-1溶液的一等份试样加入到tPA涂布的平板中，在室温下培育1小时并洗涤。通过加入一等份抗人PAI-1的33B8单克隆抗体的1∶1000稀释液，并在室温下培育平板1小时(Molecular Innovations，Royal Oak，MI)来评估与平板结合的活性PAI-1。再次洗涤该平板，并加入在山羊血清中稀释至1∶50000的山羊抗小鼠1gG-碱性磷酸酶偶联物溶液。将平板在室温下培育30分钟，洗涤并加入碱性磷酸酶底物的溶液。将平板在室温下培育45分钟，并在OD405nm处测定显色。使用在试验化合物各不相同的浓度下结合到tPA的PAI-1的量来确定IC50。使用对数最佳拟合方程式分析结果。从在0-100ng/ml范围内的标准曲线确定的人PAI-1的试验灵敏度为5ng/ml。
抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1的本发明化合物概括在表I中。
表I
实施例19-(4-甲基苄基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]-吲哚-3，4-二酮步骤15-溴-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在氮气气氛中，在0℃下，在10分钟内，将NaH(60％，3.88g，96.98mmol)分批加入5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(20.0g，74.6mmol)在DMF(140mL)的搅拌溶液中。然后将混合物升温到室温。反应化合物在室温下搅拌1小时后，加入4-甲基苄基溴(14.2g，74.6mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。用氯化铵水溶液使反应淬灭，并用水稀释。用乙酸乙酯萃取混合物溶液。有机萃取物用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥。浓缩混合物，得到含有0.8摩尔当量DMF的半固体。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 372。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，1H，J＝7.94Hz)，7.55(d，1H，J＝9.01Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.85和1.98Hz)，7.32(s，1H)，7.04(d，2H，J＝7.96Hz)，6.90(d，2H，J＝7.94Hz)，5.79(s，2H)，4.28(q，2H)，2.20(s，3H)和1.28ppm(t，3H)。
步骤21-(4-甲基苄基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯5-溴-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.8g，15.54mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(8.2g，38.85mmol)、碳酸钾(5.4g，38.85mmol)、[1’1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)∶与亚甲基(1∶1)配合物(4.41g，5.44mmol)在二氧六环-水(10∶1，154mL)中的混合物在70℃下搅拌两天。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，然后浓缩为油状物。残留物从乙酸乙酯中结晶，得到米色固体的标题化合物，m.p.77-78℃。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 454。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.78(d，2H，J＝8.70Hz)，7.67(d，1H，J＝8.85Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.70和1.68Hz)，7.44(s，1H)，7.42-7.41(m，3H)，7.06(d，2H，J＝7.94Hz)，6.94(d，2H，J＝8.09Hz)，5.83(s，2H)，4.29(q，2H)，2.21(s，3H)，和1.30ppm(t，3H)。
元素分析C26H22F3NO3计算值C，68.87；H，4.89；N，3.09。
实验值C，69.00；H，4.66；N，3.06。
步骤3{1-(4-甲基苄基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-基}甲醇在氮气气氛中，在0℃下，在5分钟内，将氢化铝锂(0.244g，6.1mmol)分批加入1-(4-甲基苄基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.0g，4.4mmol)在乙醚(17mL)搅拌的溶液中。然后将混合物升温到室温。将反应混合物在室温下搅拌5小时后，用水小心地使反应淬灭，并过滤。用乙酸乙酯萃取滤液。有机萃取物用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并蒸发，得到白色固体的标题化合物(1.56g，86％)。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 412。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(s，1H)，7.76(d，2H，J＝6.71Hz)，7.45-7.35(m，4H)，7.08(d，2H，J＝7.74Hz)，6.96(d，2H，J＝8.09Hz)，6.50(s，1H)，5.44(s，2H)，5.35(t，1H)，4.60(d，2H)和2.23ppm(t，3H)。
元素分析C24H20F3NO2计算值C，70.07；H，4.90；N，3.40。
实验值C，69.80；H，4.75；N，3.34。
步骤4{1-(4-甲基苄基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-基}甲基乙酸酯在氮气气氛中，在0℃下，在5分钟内，将乙酰氯(0.222mL，3.08mmol)加入{1-(4-甲基苄基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-基}甲醇(0.507g，1.23mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.547mL，3.08mmol)在二氯甲烷(8mL)搅拌的溶液中。反应混合物室温下搅拌过夜后，用水小心地使反应淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物溶液。有机萃取物用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并蒸发，得到固体的标题化合物(0.557g，99.6％)，mp125-126℃。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 454。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(s，1H)，8.77(d，2H，J＝8.96Hz)，7.48-7.40(m，4H)，7.09(d，2H，J＝7.94Hz)，6.90(d，2H，J＝7.94Hz)，6.70(s，1H)，5.44(s，2H)，5.23(s，2H)，2.23(s，3H)和1.85ppm(s，3H)。
元素分析C26H22F3NO3计算值C，68.32；H，4.94；N，3.07。
实验值C，67.96；H，4.57；N，2.96。
步骤5{2-[(乙酰氧基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}(氧代)乙酸氮气气氛中，在室温下，在5分钟内，将草酰氯(1.05mL)逐滴加入{1-(4-甲基苄基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-基}甲基乙酸酯(0.515g)在THF(17mL)搅拌的溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时后，用水小心地使反应淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物溶液。萃取物用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并浓缩，得到浅褐色固体的标题化合物，mp79-80℃。质谱(ESI，[M-H]-)m/z 524。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.50(bs，1H)，8.20(s，1H)，7.74(d，2H，J＝8.55Hz)，7.70(d，1H，J＝8.69Hz)，7.62(d，1H，J＝8.55Hz)，7.47(d，2H，J＝8.25Hz)，7.15(d，2H，J＝7.88Hz)，6.99(d，2H，J＝7.78Hz)，5.64(s，2H)，5.53(s，2H)，2.25(s，3H)和1.83ppm(s，3H)。
元素分析C28H22F3NO6计算值C，64.00；H，2.67；N，2.67。
实验值C，63.77；H，3.99；N，2.65。
步骤6{2-(羟基甲基)-1-(4-甲基苄基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}(氧代)乙酸，钾盐{2-[(乙酰氧基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}(氧代)乙酸(0.50g，0.96mmol)和氢氧化钾溶液(1.0N，2.38mL，2.38mmol)在THF∶水(1∶1，16mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物蒸发至干燥。残留的固体在水∶己烷(8∶92，100mL)中搅拌，并过滤，得到白色固体的标题化合物(0.4g)，mp248-249.5℃。质谱(ESI，[M-H]-)m/z 482。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.86Hz)，7.50(d，1H，J＝8.56Hz)，7.45(d，1H，J＝8.55Hz)，7.43(d，2H，J＝7.94Hz)，7.09(d，2H，J＝8.09Hz)，7.05(d，2H，J＝8.09Hz)，5.74(t，1H)，5.55(s，2H)，4.80(d，2H，J＝6.80Hz)和2.23ppm(s，3H)。
元素分析C26H20F3NO5·1.0K·0.8H2O计算值C，58.27；H，3.87；N，2.61。
实验值C，58.14；H，3.82；N，2.59。
步骤79-(4-甲基苄基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]-吲哚-3，4-二酮搅拌下，将{2-(羟基甲基)-1-(4-甲基苄基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-(氧代)乙酸，钾盐(0.355g)分配在二氯甲烷(400mL)和15％HCl溶液(100mL)之间。分离有机层，用水洗涤并蒸发，得到米色固体的标题化合物(0.304g)，mp243-244℃。质谱(ESI，[M-H]-)m/z 464。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.81(d，2H，J＝7.49Hz)，7.77(d，1H，J＝8.40Hz)，7.67(d，1H，J＝8.71Hz)，7.46(d，2H，J＝7.94Hz)，7.16(s，4H)，5.92(s，2H)，5.50(s，2H)和2.25ppm(s，3H)。
元素分析C26H18F3NO4计算值C，67.10；H，3.90；N，3.01。
实验值C，66.82；H，3.71；N，2.91。
实施例29-苄基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮步骤1
5-溴-1-苄基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯按照与实施例1步骤1中描述的基本上相同的方式，从5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和苄基溴制备标题化合物。所得产物为浅黄色固体。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 358。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.55(d，1H，J＝9.01Hz)，7.42(d，1H，J＝8.85Hz)，7.34(s，1H)，7.30-7.21(m，3H)，6.99(d，2H，J＝7.94Hz)，5.85(s，2H)，4.28(q，2H)和1.28ppm(t，3H)。
元素分析C18H16BrNO2计算值C，60.35；H，4.50；N，3.91。
实验值C，69.19；H，4.51；N，3.75。
步骤21-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯按照与实施例1步骤2中描述的基本上相同的方式，从5-溴-1-苄基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和4-(三氟甲氧基)苯基硼酸制备标题化合物。所得产物为油状物。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 440。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8.86Hz)，7.67(d，1H，J＝8.85Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.70和1.68Hz)，7.44-7.42(m，2H)，7.28-7.20(m，3H)，7.04(d，2H，J＝7.94Hz)，5.88(s，2H)，4.28(q，2H)，1.29(t，3H)。
步骤3{1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-基}甲醇按照与实施例21步骤1中描述的基本上相同的方式，从1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例1的步骤3)和锂铝制备标题化合物。所得产物为白色固体，mp108-109℃。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 398。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(s，1H)，7.76(d，2H，J＝8.86Hz)，7.42-7.36(m，4H)，7.29(d，1H，J＝7.03Hz)，7.27(d，1H，J＝7.63Hz)，7.23-7.20(m，1H)，7.06(d，2H，J＝7.03Hz)，6.52(s，1H)，5.50(s，2H)，5.36(t，1H)和4.60ppm(d，2H)。
元素分析C23H18F3NO2计算值C，69.52；H，4.57；N，3.52。
实验值C，69.21；H，4.38；N，3.40。
步骤4{1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-基}甲基乙酸酯按照与实施例1步骤4中描述的基本上相同的方式，从{1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-基}甲醇和乙酰氯制备标题化合物。所得产物是油状物。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 440。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.77(d，2H，J＝8.87Hz)，7.48-7.40(m，4H)，7.29-7.22(m，3H)，7.00(d，2H，J＝7.01Hz)，6.72(s，1H)，5.50(s，2H)，5.24(s，2H)和1.80ppm(s，3H)。
元素分析C25H20F3NO3计算值C，68.33；H，4.59；N，3.19。
实验值C，68.19；H，4.70；N，3.06。
步骤5{2-[(乙酰氧基)甲基]-1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-(氧代)乙酸按照与实施例1步骤5中描述的基本上相同的方式，从{1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-2-基}甲基乙酸酯和草酰氯制备标题化合物。所得产物为褐色固体；mp85-86℃。质谱(ESI，[M-H]-)m/z 510。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.40(br s，1H)，8.20(s，1H)，7.76(d，2H，J＝6.72Hz)，7.72(d，1H，J＝8.70Hz)，7.63(d，1H，J＝8.70Hz)，7.48(d，2H，J＝8.24Hz)，7.34-7.25(m，3H)，7.08(d，1H，J＝7.23Hz)，5.70(s，2H)，5.53(s，2H)和1.78ppm(s，3H)。
元素分析C27H20F3NO6计算值C，63.41；H，3.94；N，2.74。
实验值C，63.02；H，3.97；N，2.64。
步骤6{2-(羟基甲基)-1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-(氧代)乙酸，钾盐按照与实施例1步骤6中描述的基本上相同的方式，从{2-[(乙酰氧基)甲基]-1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}(氧代)乙酸和氢氧化钾溶液制备标题化合物。所得产物为白色固体；mp280-282℃。质谱(ESI，[M-H]-)m/z 468。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.70Hz)，7.52(d，1H，J＝8.55Hz)，7.47-7.43(m，3H)，7.31-28(m，2H)，7.23(d，1H，J＝7.18Hz)，7.15(d，2H，J＝7.18Hz)，5.75(t，1H)，5.62(s，2H)和4.81ppm(d，2H，J＝6.72Hz)。
元素分析C25H18F3NO5·1.0K·10H2O计算值C，57.14；H，3.64；N，2.67。
实验值C，57.05；H，3.42；N，2.55。
步骤79-苄基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮按照与实施例1步骤7中描述的基本上相同的方式，从{2-(羟基甲基)-1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}(氧代)乙酸，钾盐和HCl溶液制备标题化合物。所得产物为米色固体；mp239-240℃。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 452。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，7.81(dd，2H，J＝8.86和2.14Hz)，7.74(d，1H，J＝8.56Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.54和1.83Hz)，7.46(d，2H，J＝7.94Hz)，7.37-7.26(m，5H)，5.93(s，2H)和5.56ppm(s，2H)。
元素分析C25H16F3NO4计算值C，66.52；H，3.57；N，3.10。
实验值C，66.59；H，3.50；N，3.04。
实施例39-(4-甲基苄基)-6-(3-甲基苯基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮步骤11-(4-甲基苄基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯按照与实施例1步骤2中描述的基本上相同的方式，从5-溴-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例1的步骤1)和3-甲基苯基硼酸制备标题化合物。所得产物为固体。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 384。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.63(d，1H，J＝7.70Hz)，7.60(d，1H，J＝8.47Hz)，7.48(s，1H)，7.44(d，1H，J＝7.95Hz)，7.39(s，1H)，7.33(t，1H，J＝7.63Hz)，7.14(d，1H，J＝7.49Hz)，7.07(d，2H，J＝7.94Hz)，6.93(d，2H，J＝7.94Hz)，5.82(s，2H)，4.29(q，2H，J＝7.17Hz)，2.37(s，3H)，2.21(s，3H)和1.30ppm(t，3H，J＝7.18Hz)。
步骤2[1-(4-甲基苄基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基]甲醇按照与实施例1步骤3中描述的基本上相同的方式，从1-(4-甲基苄基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和锂铝制备标题化合物。所得产物为白色固体。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 342。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.46(s，1H)，7.42(d，1H，J＝7.79Hz)，7.37(d，1H，J＝8.55Hz)，7.33(d，1H，J＝8.56Hz)，7.31(d，1H，J＝7.02Hz)，7.29(d，1H，J＝7.48Hz)，7.10-7.07(m，4H)，6.96(d，2H，J＝7.94Hz)，6.48(s，1H)，5.54(s，2H)，5.33(s，1H)，4.60(s，2H)，2.36(s，3H)和2.23ppm(s，3H)。
元素分析C24H23NO·0.5H2O计算值C，82.25；H，6.90；N，4.00。
实验值C，82.05；H，6.98；N，3.88。
步骤3[1-(4-甲基苄基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基]甲基乙酸酯按照与实施例1步骤4中描述的基本上相同的方式，从1-(4-甲基苄基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基]甲醇和乙酰氯制备标题化合物。所得产物是褐色油状物。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 384。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(s，1H)，7.47(s，1H)，7.45-7.40(m，3H)，7.31(t，1H，J＝7.74Hz)，7.13-7.08(m，3H)，6.90(d，2H，J＝8.09Hz)，6.68(s，1H)，5.43(s，2H)，5.22(s，2H)，2.36(s，3H)，2.23(s，3H)和1.85ppm(s，3H)。
元素分析C26H25NO2计算值C，81.43；H，6.57；N，3.65。
实验值C，81.75；H，6.67；N，3.26。
步骤4[2-[(乙酰氧基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]-(氧代)乙酸按照与实施例1步骤5中描述的基本上相同的方式，从[1-(4-甲基苄基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基]甲基乙酸酯和草酰氯制备标题化合物。所得产物为褐色固体；mp89-90℃。质谱(ESI，[M-H]-)m/z454。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.69Hz)，7.59(dd，1H，J＝7.17和1.53Hz)，7.44-7.41(m，2H)，7.36(t，1H，J＝7.48Hz)，7.18(d，1H，J＝7.23Hz)，7.13(d，1H，J＝7.94Hz)，5.63(s，2H)，5.53(s，2H)，2.39(s，3H)，2.24(s，3H)和1.83ppm(s，3H)。
元素分析C28H25NO5·0.5H2O计算值C，72.40；H，5.64；N，3.02。
实验值C，72.41；H，5.44；N，2.96。
步骤59-(4-甲基苄基)-6-(3-甲基苯基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮按照与实施例1步骤6中描述的基本上相同的方式，从[2-[(乙酰氧基)甲基]-1-(4-甲基苄基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸和氢氧化钾溶液制备标题化合物。然后按照与实施例1步骤7中描述的基本上相同的方式，用HCl进行处理。所得产物为白色固体；mp216-217℃。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 396。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，7.71(d，1H，J＝8.56Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.75和1.28Hz)，7.49(s，1H)，7.46(d，1H，J＝8.09Hz)，7.36(t，1H，J＝7.63Hz)，7.19-7.14(m，5H)，5.91(s，2H)和5.49(s，2H)，2.39(s，3H)，2.26ppm(s，3H)，元素分析C26H21NO3·0.4H2O计算值C，77.56；H，5.46；N，3.48。
实验值C，77.41；H，5.46；N，3.49。
实施例49-(4-叔丁基苄基)-6-(3-甲基苯基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮步骤1(5-溴-1H-吲哚-2-基)甲醇按照与实施例1步骤3中描述的基本上相同的方式，从5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和锂铝制备标题化合物。所得产物为固体；mp111-112℃。质谱(ESI，[M-H]-)m/z 224。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)87.62(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8.02Hz)，7.12(d，1H，J＝8.02Hz)，6.25(s，1H)，5.29(t，1H，J＝5.50Hz)，4.59ppm(d，2H，J＝5.65Hz)。
元素分析C9H8BrNO计算值C，47.82；H，3.57；N，6.20。
实验值C，47.94；H，3.42；N，6.20。
步骤2[5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基]甲基乙酸酯在70℃下搅拌(5-溴-1H-吲哚-2-基)甲醇(9g，39.8mmol)、3-甲基苯硼酸(6.14g，43.78mmol)、碳酸钾(13.75g，99.5mmol)、乙酸钯(II)(0.045g)和四丁基溴化铵(12.84g，39.8mmol)在10％二氧六环/水(除气的，0.38L)的混合物。通过TLC监测反应。再加入3-甲基苯硼酸(5.6g，39.8mmol)。通过TLC检测不到5-溴-1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚后，将反应冷却到室温，并滗析溶剂。残留的稠油与己烷搅拌。滗析己烷，并将残留物分配在水和乙酸乙酯之间。将乙酸乙酯层分离，用水洗涤，过滤并浓缩。通过急骤柱色谱法纯化残留物，使用己烷/乙酸乙酯(55∶45)为洗脱剂，得到褐色固体的[5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基]甲醇(6.0g)。按照实施例1的步骤4中描述的方法，使[5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基]甲醇与乙酰氯反应，得到油状的标题化合物(3.94g)；质谱(ESI，[M-H]-)m/z 278。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(s，1H)，7.46(s，1H)，7.42-7.36(m，3H)，7.30(s，1H)，7.10(d，1H，J＝7.48Hz)，6.50(s，1H)，2.37(s，3H)和2.07ppm(s，3H)。
步骤3甲基乙酸酯在氮气气氛中，在室温下，将碳酸钾(0.3g，2.15mmol)加入5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基]甲基乙酸酯(0.5g，1.79mmol)在DMF(5mL)搅拌的溶液中。加入4-叔丁基苄基溴(0.356g，1.88mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过TLC监测反应。再加入额外量的4-叔丁基苄基溴(0.34g，1.8mmol)，在室温下持续搅拌三天。用氯化铵溶液使反应淬灭，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤。在无水硫酸镁上干燥，并蒸发至干燥。通过急骤柱色谱法纯化残留物，用己烷/乙酸乙酯(85∶15)为洗脱剂，得到浅褐色油状的标题化合物(0.284g)。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 426。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(s，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.44-7.41(m，2H)，7.32-7.29(m，3H)，7.11(d，1H，J＝7.49Hz)，6.91(d，2H，J＝8.24Hz)，6.69(s，1H)，5.44(s，2H)，5.23(s，2H)，2.36(s，3H)，1.78(s，3H)和1.21ppm(s，9H)。
元素分析C29H31NO2·0.3H2O实验值C，80.82；H，7.39；N，3.25。
计算值C，80.90；H，7.45；N，3.17。
步骤4[2-[(乙酰氧基)甲基]-1-(4-叔丁基苄基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]-(氧代)乙酸按照与实施例1步骤5中描述的基本上相同的方式，从[1-(4-叔丁基苄基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基]甲基乙酸酯和草酰氯制备标题化合物。所得产物为浅褐色固体；mp91-92℃。质谱(ESI，[M-H]-)m/z 496。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.71Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.70和1.38Hz)，7.45-7.41(m，2H)，7.38-7.33(m，3H)，7.18(d，1H，J＝8.70Hz)，7.00(d，2H，J＝8.24Hz)，5.64(s，2H)，5.53(s，2H)，2.39(s，3H)，1.76(s，3H)和1.22ppm(s，9H)。
元素分析C31H31NO5·0.5H2O计算值C，73.50；H，6.37；N，2.77。
实验值C，73.43；H，6.57；N，2.64。
步骤59-(4-叔丁基苄基)-6-(3-甲基苯基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮[2-[(乙酰氧基)甲基]-1-(4-叔丁基苄基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸(0.27g，0.63mmol)和氢氧化钾溶液(1.0N，1.1mL，1.1mmol)在THF∶MeOH(1∶1，6.6mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物蒸发至干燥。用水和己烷洗涤残留物，得到油状物。通过搅拌，将该油状物分配在二氯甲烷(80mL)和15％HCl溶液(15mL)之间。分离有机层，用水洗涤并蒸发，得到米色固体的标题化合物，mp196-197℃。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 438。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，7.75(d，2H，J＝8.55Hz)，7.66(dd，1H，J＝8.70和1.52Hz)，7.50(s，1H)，7.47(d，1H，J＝8.71Hz)，7.38-7.35(m，3H)，7.20-7.17(m，3H)，5.92(s，2H)，5.50(s，2H)和2.39ppm(s，3H)。
元素分析C29H27NO3·0.5H2O计算值C，78.64；H，6.28；N，3.16。
实验值C，78.54；H，6.46；N，3.04。
实施例56-(苄氧基)-9-(4-甲基苄基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮步骤1[5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]甲醇按照与实施例1步骤3中描述的方法，从5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和氢化铝锂制备标题化合物步骤。所得产物为白色固体，mp106-107℃。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 254。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，7.45(d，2H，J＝7.33Hz)，7.37(t，2H，J＝7.49Hz)，7.30(d，1H，J＝7.18Hz)，7.20(d，1H，J＝8.71Hz)，7.04(s，1H)，6.74(dd，1H，J＝8.70和1.46Hz)，6.16(s，1H)，5.16(t，1H，J＝5.49Hz)，5.01(s，2H)，4.55ppm(d，2H，J＝5.50Hz)。
元素分析C16H15NO2计算值C，75.87；H，5.97；N，5.53。
实验值C，75.96；H，6.11；N，5.41。
步骤2[5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]甲基乙酸酯按照与实施例1步骤4中描述的基本上相同的方式，从[5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]甲醇和乙酰氯制备标题化合物。所得产物为灰色固体。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 296。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，7.45(d，2H，J＝7.33Hz)，7.38(t，2H，J＝7.49Hz)，7.30(d，1H，J＝7.20Hz)，7.24(d，1H，J＝8.71Hz)，7.08(s，1H)，6.81(dd，1H，J＝8.70and 1.45Hz)，6.34(s，1H)，5.13(s，2H)，5.06(s，2H)，2.04ppm(s，3H)。
元素分析C18H17NO3·0.2H2O计算值C，72.32；H，5.87；N，4.69.
实验值C，72.21；H，5.75；N，4.66.
步骤3[5-(苄氧基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-基]甲基乙酸酯按照与实施例4步骤3中描述的基本上相同的方式，从[5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]甲基乙酸酯和4-甲基苄基溴制备标题化合物。所得产物为白色固体。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 400。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45(d，2H，J＝8.34Hz)，7.37(t，2H，J＝7.19Hz)，7.31(d，1H，J＝7.30Hz)，7.26(d，1H，J＝7.56Hz)，7.15(d，1H，J＝2.44Hz)，7.07(d，2H，J＝8.76Hz)，6.85(d，2H，J＝8.81Hz)，6.84(s，1H)，6.25(s，1H)，5.35(s，2H)，5.17(s，2H)，5.09(s，2H)，2.22(s，3H)，1.84ppm(s，3H)。
元素分析C26H25NO3计算值C，78.17；H，6.31；N，3.51。
实验值C，78.01；H，6.35；N，3.46。
步骤4[2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(苄氧基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基](氧代)-乙酸按照与实施例1步骤5中描述的基本上相同的方式，从[5-(苄氧基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-2-基]甲基乙酸酯和草酰氯制备标题化合物。所得产物为米色固体；mp91-92℃。质谱(ESI，[M-H]-)m/z 470。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.50(s，1H)，7.47(d，2H，J＝8.24Hz)，7.39(t，2H，J＝7.64Hz)，7.32(d，1H，J＝7.02Hz)，7.11(d，2H，J＝8.10Hz)，7.03(d，1H，J＝8.99Hz)，6.95(d，2H，J＝7.79Hz)，5.54(s，2H)，5.46(s，2H)，5.10(s，2H)，2.23(s，3H)，1.82ppm(s，3H)。
元素分析C28H25NO6·H2O计算值C，78.17；H，6.31；N，3.51。
实验值C，78.01；H，6.35；N，3.46。
步骤56-(苄氧基)-9-(4-甲基苄基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮按照与实施例1步骤6中描述的方法，从[2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(苄氧基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸和氢氧化钾溶液制备标题化合物，然后按照与实施例1步骤7中描述的基本相同方式，用HCl溶液进行处理。所得产物为米色固体；mp206-207℃。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 412。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.54(d，1H，J＝9.01Hz)，7.47(d，2H，J＝7.33Hz)，7.38(t，2H，J＝8.63Hz)，7.31(t，1H，J＝7.18Hz)，7.15-7.11(m，4H)，7.05(dd，2H，J＝9.44和2.44Hz)，5.86(s，2H)，5.41(s，2H)，5.16(s，2H)，2.25ppm(s，3H)。
元素分析C26H21NO4·0.8H2O计算值C，73.33；H，5.35；N，3.29。
实验值C，73.16；H，4.95；N，3.20。
实施例66-(苄氧基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮步骤1[2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(苄氧基)-1H-吲哚3-基](氧代)乙酸按照与实施例1步骤5中描述的方法，从[5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]甲基乙酸酯(实施例5的步骤2)和草酰氯制备标题化合物。所得产物为褐色固体；mp＞165℃(分解)。质谱(ESI，[M-H]-)m/z 366。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.42(s，1H)，7.51(s，1H)，7.48(d，2H，J＝7.33Hz)，7.43(d，1H，J＝8.85Hz)，7.39(t，2H，J＝7.33Hz)，7.32(d，1H，J＝7.17Hz)，6.99(d，1H，J＝7.86Hz)，5.41(s，2H)，5.10(s，2H)，2.13ppm(d，3H)。
元素分析C20H17NO6计算值C，65.39；H，4.66；N，3.81。
实验值C，65.37；H，4.68；N，3.83。
步骤26-(苄氧基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮按照与实施例1步骤6中描述的基本上相同的方式，从[2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸和氢氧化钾溶液制备标题化合物，然后如实施例1步骤7所述，用HCl溶液进行处理。所得产物为黄色固体；mp＞291℃(分解)。质谱(ESI，[M-H]-)m/z 306。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.37(s，1H)，7.54(s，1H)，7.49(s，1H)，7.48(d，2H，J＝8.86Hz)，7.39(t，2H，J＝7.64Hz)，7.32(d，1H，J＝7.18Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.71和2.59Hz)，5.82(s，2H)和5.16ppm(s，2H)。
元素分析C18H13NO4计算值C，70.35；H，4.26；N，4.5。
实验值C，70.07；H，4.17；N，4.49。
实施例76-(苄氧基)-9-(4-叔丁基苄基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮步骤1[5-(苄氧基)-1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-2-基]甲基乙酸酯按照与实施例4步骤3中描述的基本上相同的方式，从[5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]甲基乙酸酯和4-叔丁基苄基溴制备标题化合物。所得产物为白色固体；mp132-133℃。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 442。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45(d，2H，J＝7.33Hz)，7.38(t，2H，J＝7.33Hz)，7.32-7.27(m，4H)，7.16(d，1H，J＝2.30Hz)，6.88-6.84(m，3H)，6.53(s，1H)，5.36(s，2H)，5.18(s，2H)，5.08(s，2H)，1.77(s，3H)和1.21ppm(s，9H)。
元素分析C29H31NO3计算值C，78.88；H，7.08；N，3.17。
实验值C，78.79；H，7.07；N，3.04。
步骤2[2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(苄氧基)-1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸按照与实施例1步骤5中描述的基本上相同的方式，从[5-(苄氧基)-1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-2-基]甲基乙酸酯和草酰氯制备标题化合物。所得产物为米色固体；mp145-146℃。质谱(ESI，[M-H]-)m/z512。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，1H，J＝2.14Hz)，7.56(d，1H，J＝9.16Hz)，7.48(d，2H，J＝7.18Hz)，7.39(t，2H，J＝7.33Hz)，7.33-7.31(m，4H)7.05(dd，1H，J＝9.01和2.45Hz)，6.96(d，1H，J＝8.25Hz)，5.56(s，2H)，5.46(s，2H)，5.11(s，2H)，1.75(s，3H)和1.21ppm(s，9H)。
元素分析C31H31NO6·0.7H2O计算值C，70.76；H，6.21；N，2.66。
实验值C，70.76；H，6.39；N，2.64。
步骤36-(苄氧基)-9-(4-叔丁基苄基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮按照与实施例1步骤6中描述的基本上相同的方式，从[2-[(乙酰氧基)甲基]-5-(苄氧基)-1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸和氢氧化钾溶液制备标题化合物，然后如实施例1的步骤7所述，用HCl溶液进行处理。所得产物为米色固体；mp233-234℃。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 454。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59-7.56(m，2H)，7.47(d，1H，J＝7.33Hz)，7.39(t，2H，J＝7.33Hz)，7.35-7.30(m，3H)，7.15(d，2H，J＝8.40Hz)，7.07(dd，1H，J＝9.05和2.45Hz)，5.87(s，2H)，5.42(s，2H)，5.16(s，2H)和1.22ppm(s，9H)。
元素分析C29H27NO4计算值C，76.80；H，6.00；N，3.09。
实验值C，76.55；H，6.07；N，2.98。
实施例89-(4-叔丁基苄基)-6-羟基-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮步骤11-(4-叔丁基苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯按照与实施例1步骤1中描述的基本上相同的方式，从5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯和4-(叔丁基)苄基溴制备标题化合物。所得产物为固体。质谱(ESI，[M-H]-)m/z 364。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(d，1H，J＝9.20Hz)，7.27(s，1H)，7.24(d，2H，J＝7.18Hz)，7.16(d，1H，J＝2.44Hz)，6.96-6.92(m，3H)，5.77(s，2H)，4.28(q，2H)，3.76(s，3H)，1.28(s，3H)和1.20ppm(s，9H)。
元素分析C23H27NO3计算值C，75.59；H，7.45；N，3.83。
实验值C，75.94；H，7.67；N，3.66。
步骤2[1-(4-叔丁基苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]甲醇按照与实施例1步骤3中描述的基本上相同的方式，从1-(4-叔丁基苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和氢化铝锂制备标题化合物。所得产物为油状物。质谱(ESI，[M-H]-)m/z 322。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.27(d，2H，J＝8.14Hz)，7.20(d，1H，J＝8.70Hz)，7.01(d，1H，J＝2.45Hz)，6.94(d，2H，J＝8.24Hz)，6.68(dd，1H，J＝8.85和2.44Hz)，6.34(s，1H)，5.37(s，2H)，5.26(t，1H)，4.56(d，2H，J＝4.43Hz)，3.72(s，3H)和1.21ppm(s，9H)。
步骤3[1-(4-叔丁基苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]甲基乙酸酯按照与实施例1步骤4中描述的基本上相同的方式，从[1-(4-叔丁基苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]甲醇和乙酰氯制备标题化合物。所得产物为白色固体。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 366。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.30(s，1H)，7.28(d，2H，J＝8.10Hz)，7.07(d，1H，J＝2.45Hz)，7.86(d，2H，J＝8.24Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.86和2.29Hz)，6.54(s，1H)，5.36(s，2H)，5.18(s，2H)，3.74(s，3H)，1.77(s，3H)和1.20ppm(s，9H)。
元素分析C23H27NO3计算值C，75.59；H，7.45；N，3.83。
实验值C，75.37；H，7.65；N，3.70。
步骤4[2-[(乙酰氧基)甲基]-1-(4-叔丁基苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基](氧代)-乙酸按照与实施例1步骤5中描述的基本上相同的方式，从[1-(4-叔丁基苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]甲基乙酸酯和草酰氯制备标题化合物。所得产物为褐色固体；mp＞105℃(分解)。质谱(ESI，[M-H]-)m/z 436。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54(d，1H，J＝8.10Hz)，7.51(d，1H，J＝1.68Hz)，7.32(d，2H，J＝8.25Hz)，6.97-6.94(m，3H)，5.56(s，2H)，5.46(s，2H)，3.78(s，3H)，1.75(s，3H)和1.21ppm(s，9H)。
元素分析C25H27NO6·0.12H2O计算值C，68.3；H，6.25；N，3.19。
实验值C，69.00；H，6.66；N，2.99。
步骤59-(4-叔丁基苄基)-6-甲氧基-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮按照与实施例1步骤6中描述的基本上相同的方式，从[2-[(乙酰氧基)甲基]-1-(4-叔丁基苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸和氢氧化钾溶液制备标题化合物，按照与实施例1步骤7中描述的基本上相同的方式，用HCl溶液进行处理。所得产物为米色固体；mp238-239℃。质谱(ESI，[M-H]-)m/z 376。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(d，1H，J＝9.01Hz)，7.48(d，1H，J＝2.45Hz)，7.35(d，2H，J＝8.40Hz)，7.14(d，2H，J＝8.25Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.86和2.44Hz)，5.87(s，2H)，5.42(s，2H)，3.81(s，3H)，1.22ppm(s，9H)。
元素分析C23H23NO4计算值C，73.19；H，6.14；N，3.71。
实验值C，73.23；H，6.11；N，3.60。
步骤69-(4-叔丁基苄基)-6-羟基-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮在氮气气氛中，在78℃下，在20分钟内，将三溴化硼(2.2mL，23.3mmol)逐滴加入9-(4-叔丁基苄基)-6-甲氧基-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮(4.92g，13.0mmol)在二氯甲烷(25mL)搅拌的悬浮液中。然后将混合物升温到室温。在室温下搅拌6.5小时后，用少量水小心地使反应混合物淬灭，并蒸发至干燥。残留物在醚中搅拌，并过滤，得到褐色固体。从甲醇溶液中结晶，得到褐色固体的标题化合物(1.72g)。质谱(ESI，[M-H]-)m/z 362、1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，7.44(d，1H，J＝8.85Hz)，7.40(d，1H，J＝2.29Hz)，7.34(d，2H，J＝8.25Hz)，6.80(dd，1H，J＝8.86和2.29Hz)，5.84(s，2H)，5.37(s，2H)，1.22ppm(s，9H)。
元素分析C22H21NO4·0.7H2O计算值C，70.27；H，6.00；N，3.73。
实验值C，70.01；H，5.62；N，3.81。
实施例99-苄基-6-(4-氯苯基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮步骤1(1-苄基-5-溴-1H-吲哚-2-基)甲醇按照与实施例1步骤3中描述的基本上相同的方式，从5-溴-1-苄基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和制备标题化合物。所得产物为半固体。质谱(ESI，[M-H]-)m/z 314。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(s，1H)，7.58-7.15(m，4H)，7.12(d，1H，J＝8.69和1.97Hz)，6.98(d，2H，J＝8.34Hz)，6.41(s，1H)，5.43(s，2H)，5.33(t，1H，J＝5.57Hz)和4.54ppm(d，2H，J＝5.43Hz)。
步骤2(1-苄基-5-溴-1H-吲哚-2-基)甲基乙酸酯按照与实施例1步骤4中描述的基本上相同的方式，从(1-苄基-5-溴-1H-吲哚-2-基)甲醇和乙酰氯制备标题化合物。所得产物为半固体。质谱(ESI，[M-H]-)m/z 356。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(d，1H，J＝2.13Hz)，7.38(d，1H，J＝8.86Hz)，7.29-7.20(m，4H)，6.94(d，2H，J＝7.17Hz)，6.64(s，1H)，5.47(s，2H)，5.21(s，2H)和1.79ppm(s，3H)。
步骤3[1-苄基-5-溴-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸，钾盐在氮气气氛中，在室温下，在30分钟内，将草酰氯(30.2mL)逐滴加入(1-苄基-5-溴-1H-吲哚-2-基)甲基乙酸酯(31.5g，88.0mmol)在THF(890mL)搅拌的溶液中。通过TLC监测反应。如果需要，则加入更多的草酰氯。反应完成后，用水小心地使反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并蒸发，得到固体。在THF∶MeOH(1∶1，800mL)中，用氢氧化钾溶液(2.0N，96.8mL，193.6mmol)在室温下搅拌处理该固体2小时。浓缩混合物得到半固体。与水研磨，通过过滤收集固体，得到浅褐色固体的标题化合物(32.2g)，mp＞160℃(dec)；质谱(ESI，[M-H]-)m/z 386。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，1H，J＝1.99Hz)，7.40(d，1H，J＝8.70Hz)，7.29-7.26(m，4H)，7.23(d，2H，J＝7.33Hz)，7.10(d，2H，J＝7.18Hz)，5.72(b，1H)，5.59(s，2H)和4.81ppm(s，2H)。
元素分析C18H13BrNO4·1.0K·1.0H2O计算值C，48.66；H，3.40；N，3.15。
实验值C，48.61；H，3.36；N，2.89。
步骤49-苄基-6-(4-氯苯基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮在70℃下，将[1-苄基-5-溴-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸，钾盐(3.15g，7.4mmol)、4-氯苯基硼酸(1.74g，2.6mmol)、碳酸钾(2.55g，13.7mmol)、乙酸钯(II)(0.032g)和四丁基溴化铵(2.4g，7.4mmol)的混合物在15％二氧六环/水(45mL)中搅拌。通过TLC监测反应。通过TLC检测不到[1-苄基-5-溴-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸后，将反应冷却，并滗析溶剂。将暗色的胶状油分配在乙酸乙酯和10％HCl溶液之间。分离上层的有机层，用水洗涤，并过滤。将滤液蒸发，得到固体。在搅拌下该固体与乙醚研磨，并在60℃下真空干燥8小时，得到米色固体的标题化合物(0.77g)，m.p.263-264℃。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 402。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，7.71-7.67(m，3H)，7.63(dd，1H，J＝8.66和1.83Hz)，7.49(dd，2H，J＝8.54和1.95Hz)，7.34-7.25(m，3H)，7.22(d，2H，J＝7.46Hz)，5.88(s，2H)和5.52ppm(s，2H)。
元素分析C24H16ClNO3·0.4H2O计算值C，70.47；H，4.14；N，3.42。
实验值C，70.57；H，4.19；N，3.12。
实施例10[1-苄基-5-(4-氯苯基)-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸，钾盐步骤1[1-苄基-5-(4-氯苯基)-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸，钾盐9-苄基-6-(4-氯苯基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮(0.613g，0.1.53mmol)和氢氧化钾溶液(1.0N，1.6mL，1.6mmol)在THF∶MeOH(1∶1，14mL)中的溶液室温下搅拌2小时。反应后进行NMR。如果需要，则加入更多的氢氧化钾。检测不到原料后，使反应混合物蒸发至干燥。残留的固体与乙醚研磨，得到浅灰色固体的标题化合物，mp225-226℃；质谱(ESI，[M-H]-)m/z 418。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.64(d，2H，J＝8.55Hz)，7.52-7.49(m，3H)，7.45(d，1H，J＝8.55Hz)，7.31-7.28(m，2H)，7.18(d，1H，J＝7.64Hz)，7.15(d，2H，J＝7.64Hz)，5.75(t，1H，J＝7.57Hz)，)，5.61(s，2H)和4.81ppm(d，2H，J＝5.95Hz)。
元素分析C24H17ClNO4·1.0K·1.6H2O计算值C，59.22；H，4.18；N，2.88。
实验值C，59.02；H，3.90；N，2.70。
实施例119-苄基-6-(3-甲基苯基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮步骤19-苄基-6-(3-甲基苯基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮按照与实施例9步骤4中描述的基本上相同的方式，从[1-苄基-5-溴-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸，钾盐和m-甲苯基硼酸制备标题化合物。所得产物为灰色固体，mp225-226℃；质谱(ESI，[M+H]+)m/z 382。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.22(d，1H，J＝8.40Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.45和1.83Hz)，7.49(s，1H)，7.47-7.34(m，3H)，7.31(d，1H，J＝7.33Hz)，7.27(d，2H，J＝8.40Hz)，7.18(d，1H，J＝7.48Hz)，5.92(s，2H)，5.55(s，2H)和2.39ppm(s，3H)。
元素分析C25H19NO3·0.4H2O计算值C，77.26；H，5.14；N，3.60.
实验值C，77.45；H，5.09；N，3.51.
实施例129-苄基-6-(1，1′-联苯基-4-基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮步骤19-苄基-6-(1，1′-联苯基-4-基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮按照与实施例9步骤4中描述的基本上相同的方式，从[1-苄基-5-溴-2-H-吲哚-3-基](氧代)乙酸，钾盐和4-联苯基硼酸制备标题化合物。所得产物为白色固体，mp254-255℃；质谱(ESI，[M+H]+)m/z 444。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.75-7.68(m，8H)，7.45-7.43(m，2H)，7.36-7.23(m，6H)，5.89(s，2H)，5.53ppm(s，2H)。
元素分析C30H21NO3·0.2H2O计算值C，80.59；H，4.82；N，3.13。
实验值C，80.70；H，4.60；N，2.82。
实施例13[1-苄基-5-(1，1′-联苯基-4-基)-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸，钾盐步骤1[1-苄基-5-(1，1′-联苯基-4-基)-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸，钾盐按照与实施例10步骤1中描述的基本上相同的方式，从9-苄基-6-(1，1′-联苯基-4-基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮和氢氧化钾溶液制备标题化合物。所得产物为浅黄色固体，mp266-268℃；质谱(ESI，[M-H]-)m/z 460。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，7.70-7.72(m，6H)，7.52(s，2H)，7.48(t，2H，J＝7.63Hz)，7.36(t，1H，J＝7.33Hz)，7.32-7.29(m，2H)，)，7.24(t，1H，J＝7.02Hz)，7.17(d，1H，J＝7.63Hz)，5.76(t，1H)，5.62(s，2H)和4.83ppm(d，2H，J＝5.34Hz)。
元素分析C30H23NO4·1.0K·1.50H2O计算值C，68.42；H，4.79；N，2.66。
实验值C，68.24；H，4.85；N，2.46。
权利要求
1.式I和II的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 和 其中X是氢、碱金属或碱性胺部分；R1是C1-C8烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或苄基，其中，环烷基、吡啶基、苯基和苄基的环可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R2是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、羟基、-NH2或-NO2；R3是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、羟基、-NH2、-NO2、苯基、苄基、苄氧基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中，这些基团的环可任选被1-3个独立地选自苯基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代。
2.根据权利要求1的(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 其中，R1、R2和R3如权利要求1的定义。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式，其中R3是羟基、苯基或苄氧基，其中苯基和苄氧基的环可任选独立地被1-3个独立地选自苯基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式，其中R2是氢。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式，其中R1是氢或苄基，其中苄基的环可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代。
6.式III的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 其中R1是C1-C8烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或苄基，其中，环烷基、吡啶基、苯基和苄基的环可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R2是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-NH2或-NO2；R3是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、羟基、-NH2、-NO2、苯基、苄基、苄氧基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中这些基团的环可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代。
7.式(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 其中R1是C1-C8烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或苄基，其中，环烷基、吡啶基、苯基和苄基的环可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R2是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-NH2或-NO2；R3是苯基、苄基、苄氧基、吡啶基或-CH2-吡啶基，这些基团的环任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代。
8.式(V)的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 其中R1是C1-C8烷基，优选C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或苄基，其中，环烷基和苄基的环可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R2是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基，优选-CF3、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、羟基、-NH2或-NO2；R4、R5和R6分别独立地是氢、苯基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。
9.式VI的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 其中R1是C1-C8烷基，C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或苄基，其中，环烷基和苄基的环可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基，优选-CF3、-O-C1-C6全氟烷基，优选-O-CF3、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R2是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基，优选-CF3、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、羟基、-NH2或-NO2；和R4、R5和R6分别独立地是氢、苯基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基，优选-CF3、-O-C1-C3全氟烷基，优选-O-CF3、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2。
10.权利要求1的化合物，该化合物是以下之一9-(4-甲基苄基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]-吲哚-3，4-二酮、9-苄基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮、9-(4-甲基苄基)-6-(3-甲基苯基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮、9-(4-叔丁基苄基)-6-(3-甲基苯基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮、6-(苄氧基)-9-(4-甲基苄基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮、6-(苄氧基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮、6-(苄氧基)-9-(4-叔丁基苄基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮、9-(4-叔丁基苄基)-6-羟基-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮、9-苄基-6-(4-氯苯基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮、[1-苄基-5-(4-氯苯基)-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-2-基](氧代)乙酸、9-苄基-6-(3-甲基苯基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮、9-苄基-6-(1-1-联-苯基-4-基)-1，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3，4-二酮或[1-苄基-5-(1，1-联苯基-4-基)-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸；或它们的药学上可接受的盐或酯形式。
11.一种抑制哺乳动物纤溶酶原激活物抑制剂的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-10任一项的化合物。
12.一种药物组合物，该组合物包含权利要求1-10任一项的化合物和药物载体。
13.一种治疗哺乳动物血栓形成和溶血纤损伤的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-10任一项的化合物。
14.权利要求13的方法，其中血栓形成或溶血纤损伤与动脉粥样硬化斑块形成、静脉和动脉血栓形成、心肌缺血、心房纤维性颤动、深静脉血栓形成、凝血综合症、肺纤维化、脑血栓形成、外科手术的血栓栓塞并发症或末梢动脉阻塞有关。
15.一种治疗哺乳动物末梢动脉疾病的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-10任一项的化合物。
16.一种治疗哺乳动物的与心房纤维性颤动有关或由其引起的中风的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-10任一项的化合物。
17.一种治疗哺乳动物深静脉血栓形成的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-10任一项的化合物。
18.一种治疗哺乳动物心肌缺血的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-10任一项的化合物。
19.一种治疗哺乳动物的由非胰岛素依赖性糖尿病引起的心血管疾病的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1的化合物。
20.一种治疗哺乳动物动脉粥样硬化斑块形成的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-10任一项的化合物。
21.一种治疗哺乳动物慢性阻塞性肺病的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-10任一项的化合物。
22.一种治疗哺乳动物肾纤维化的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-10任一项的化合物。
23.一种治疗哺乳动物多囊卵巢综合症的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-10任一项的化合物。
24.一种治疗哺乳动物阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-10任一项的化合物。
25.一种治疗哺乳动物癌症的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-10任一项的化合物。
全文摘要
本发明提供了式(I)和(II)的化合物，其中X是碱金属或碱性胺部分；R
文档编号C07D209/22GK1726029SQ200380105734
公开日2006年1月25日 申请日期2003年12月9日 优先权日2002年12月10日
发明者哈桑·马哈茂德·埃洛卡达斯, 大卫·泽南·李 申请人:惠氏公司