用于治疗与血管生成有关的增殖过度病症及疾病的吲哚基吡嗪酮衍生物的制作方法

专利名称：：用于治疗与血管生成有关的增殖过度病症及疾病的吲哚基吡嗪酮衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的吲哚基吡嗪酮化合物；含此类化合物的药用组合物；所述化合物和组合物预防和/或治疗与血管生成有关的增殖过度病症及疾病的用途。发明阐述本发明化合物本发明的一个实施方案是下式I化合物或其药学上可接受的盐或酯其中代表含0、1或2个N原子的6元芳环；R1和R2各自独立选自H、卤代、CF3、C(O)R9、任选被多达两个选自OH、(C1-C3)烷氧基、F及苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，任选被一个或两个取代基取代的(C1-C6)烷氧基，每个取代基独立选自和N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达2次取代，NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任选被多达2个取代基取代，每个取代基独立选自OH、F、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基、苯基、吡咯烷基和N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被多达2个取代基取代，每个取代基独立选自OH、F、苯基和(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基任选被取代，任选被N[(C1-C3)烷基]2多达2次取代的吡咯烷基，任选被多达2个取代基取代的苯基，每个取代基独立选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN，条件是当含1或2个N原子时，R1和R2各自必须为H，及R1和R2与它们连接的相邻C原子一起形成选自以下的环苯并、间二氧杂环戊烯并和咪唑并，所述咪唑并任选被(C1-C3)烷基多达两次取代，条件是只有当不含N原子时，R1和R2与它们连接的相邻C原子一起形成环；R3选自H、(C1-C4)烷基、OH、NO2、NH2、NH(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-C4)烷基及NHC(O)苯基，所述苯基任选被独立选自以下的多达两个取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN；R4选自H、OH、卤代、CN、C(O)R6、S(O)2R7、OSi[(C1-C4)烷基]3、四唑基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，各自任选被以下取代基取代OH、F、OC(O)NH苯基、NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代的(C1-C3)烷氧基，NHC(O)NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，NHC(O)NH苯基，其中所述苯基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3、CN知NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，NH-苯基，所述苯基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CN和N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，任选被独立选自以下的多达两个取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CN、CF3及任选被N[(C1-C3)烷基]2多达两次取代的吡咯烷基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基、吡咯烷基、及N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、F、(C1-C3)烷氧基及苯基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷基、F、(C1-C3)烷氧基和苯基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的噁二唑基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷氧基、CN、(C1-C3)烷基、卤代、任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的C(O)(C1-C3)烷基(C1-C3)烷氧基、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，任选被多达两个独立选自(C1-C3)烷基的取代基取代的吡啶基，C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，及任选被多达两个独立选自CF3、卤素及(C1-C3)烷基的取代基取代的O-吡啶基；R5选自H、卤代、CN、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)烷基；R6选自OH、NHR10、O-(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、O-(C2-C6)链烯基、O-(C3-C6)炔基，任选被多达两个独立选自OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、(C3-C6)环烷基和吡啶基，N[(C1-C3)烷基]R8，其中[(C1-C3)烷基]任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，N[(C3-C6)环烷基](C1-C3)烷基，其中所述烷基被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、(C5-C6)环烷基和吡啶基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的吡咯烷基NH2、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、吡啶基、N[(C1-C3)烷基]C(O)NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]C(O)(C1-C3)烷基，及任选被多达两个独立选自N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基及吡咯烷基的取代基取代的(C1-C3)烷基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的吗啉基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的硫代吗啉基，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的哌嗪基吡嗪基、C(O)NH2、C(O)NH-苯基、C(O)-呋喃基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]R8、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2-苯基、任选被多达两个独立选自(C1-C3)烷基、CN及CF3的取代基取代的吡啶基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、CN、卤代、CF3和(C1-C3)烷氧基，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的(C1-C3)烷基OH、F、苯基、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、吡咯烷基、C(O)-吡咯烷基、及任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代的吡啶基，及任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的哌啶基苯基、吡啶基、吡咯烷基及氧代-二氢苯并咪唑基；R7选自NH2、吡咯烷基、NH(C1-C3)烷基，所述烷基任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，NH-苯基，所述苯基任选被独立选自以下的多达两个取代基取代(C1-C3)烷基、CN、(C1-C4)烷氧基、卤代和CF3，N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C4)烷氧基多达两次取代；以及任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN；R8选自(C1-C3)烷氧基、吡啶基、哌啶基、吡喃基及苯基，其中每个环部分任选被多达两个独立选自(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷基的取代基取代；R9选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、任选被以下取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN，N[(C1-C4)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、(C3-C6)环烷基和吡啶基取代，任选被N[(C1-C3)烷基]2取代的吡咯烷基，而且只有当不含N原子时，R9还选自吡啶基、噻吩基及NHR10；R10选自H、吲哚基、任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基OH、F、苯基、(C1-C4)烷氧基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S-(C1-C3)烷基、苯并咪唑基、吲哚基、噻吩基、吡唑基、N[(C1-C4)烷基]2，其中每个烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、CN、卤代、CF3、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2苯基及S(O)2NH2，任选被CF3多达两次取代的吡啶基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的咪唑基，任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的呋喃基，及任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的吡咯烷基(C1-C4)烷氧基、(O)，及任选被多达两个独立选自以下取代基取代的(C1-C4)烷基OH、(C1-C3)烷氧基、F及苯基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的S(O)2-苯基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷基、卤代和CN，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的吡唑基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基及苯基，所述苯基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤代、CF3及CN，任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的苯并噻唑基，任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的噻唑基，任选被独立选自CF3、(C3-C6)环烷基及(C1-C6)烷基的多达两个取代基取代的噻二唑基，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的苯基CN、卤代、CF3、N[(C1-C4)烷基]2、吲哚基、任选被C(O)NH(C1-C4)烷基取代的O-吡啶基、任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基吡啶基、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及任选被N[(C1-C4)烷基]2取代的(C1-C4)烷氧基，其中一个烷基任选被苯基取代，或任选被取代的(C1-C4)烷氧基，任选被苯氧基取代的吡啶基，其中所述苯氧基任选被多达两个独立选自(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基的取代基取代，以及任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的吲唑基；R11和R12各自独立选自H、F和C1，条件是当R11和R12中的一个为F或C1时，另一个必须为H；X选自O、S、CH2及NH，和当X为NH时，则NH上的H任选被以下基团置换吡啶基、吡嗪基、苯基，或任选被多达两个独立选自OH、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、C(O)-吡咯烷基、N[(C1-C4)烷基]2及苯基的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述苯基任选被多达两个独立选自CN和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，且当X为O、S或CH2时，通过置换部分中的任何H原子，部分任选被(C1-C4)烷基取代。以上出现的术语在全文中的含义如下术语代表含有0、1或2个N原子的6元芳环。Ar的一个实施方案是含6个C原子的芳环。这6个C原子包括Ar环与相邻吡嗪酮(pyrazinone)环共享的2个C原子。这个定义还包括其中1或2个C原子被N原子置换的上述芳环。除了其不能位于Ar环与相邻吡嗪酮环共享的相邻C原子外，所述N原子可以位于所述芳环的任何位置。6元含N芳环的实例包括吡啶并、嘧啶并、吡嗪并及哒嗪并。除R1和R2一起形成环外，R1和R2各自独立在任何可用的C原子上与Ar环连结，R1和R2中的每一个与Ar环共享的相邻C原子连接，以使R1/R2环通过R1/R2环和Ar环共享的2个相邻C原子与Ar环稠合。R4在吲哚部分的5位或6位原子上与核心分子的吲哚基部分连结。R5在未被R4基团占用的吲哚部分的5或6位原子上与核心分子连结。即当R4与吲哚基部分的5位原子连结时，则R5与吲哚基部分的6位原子连结，反之亦然。除另有所指外，术语“任选取代的”表示所修饰的部分可具有1个至多达至少2个所指定的取代基。只要所述置换在化学上是可行的和化学稳定的，每个取代基可在所修饰的部分置换任何H原子。例如化学不稳定的化合物会是一种这样的化合物，其中两个取代基中每一个通过每个取代基的杂原子与单个C原子结合。另一个化学不稳定化合物的实例会是一种这样的化合物，其中烷氧基与烯的不饱和碳结合形成烯醇醚。当任何部分上有两个取代基时，每个取代基独立于另一个取代基而进行选择，因此所述取代基可以相同也可以不同。术语“(C1-C3)烷基”和“(C1-C4)烷基”以及“(C1-C6)烷基”表示分别具有约1个至约3，约4或约6个C原子的直链或支链饱和碳基团。这些基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基等。术语“(C3-C6)环烷基”表示3至约6个碳原子的饱和单环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基这类基团。术语“(C2-C6)链烯基”表示具有约2至约6个C原子的直链或支链碳基团，其中链烯基上的至少两个相邻C原子由双键连接，前提是当C原子与一个相邻C原子双键连接时，其必须与任何其它相邻C原子单键连接。链烯基通过单键与分子的剩余部分连结。术语(C2-C6)炔基表示具有约2至约6个C原子的直链或支链碳基团，其中炔基上的至少两个相邻C原子通过三键连接，前提是当C原子与一个相邻C原子三键连结时，其必须与任何其它相邻C原子单键连接。炔基通过单键与分子的剩余部分连结。术语“(C1-C3)烷氧基”、“(C1-C4)烷氧基”和“(C1-C6)烷氧基”表示表示分别具有约1至约3，约4或约6个C原子的直链或支链饱和碳基团，所述碳基团与O原子连结。O原子是烷氧基取代基与分子剩余部分连接的连结点。这种基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。术语“卤素”表示选自C1、Br、F及I的原子。术语“苯氧基”表示与O原子连结的苯环，O原子与分子的剩余部分连结。当“(O)”在化学式中使用时，其表示＝O。即＝O表示与C或S原子双键连结的O原子。式“N[C1-C3]烷基]2”表示与N原子连结的2个可能的烷基中的每一个彼此独立选择，因此其可以相同或不同。苯环或杂环与分子的剩余部分连结时，只要置换是化学可行和化学稳定的，通过分别置换苯环或杂环上的任何H原子，与分子的其余部分键结。代表吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基。各自如上述任选被取代。本发明的代表性化合物通过表1中的实例列出。表1*制备方法栏中的数字表示次序，按该次序，进行与所编号的具体的实施例类似的方法(下述)，制备在该行中指定的具体化合物。不对称性即其中化合物的镜像不能叠加到该化合物上，因分子的固有结构有可能在式(I)化合物中出现。这种不对称分子的实例包括某些丙二烯基化合物。本发明化合物还可含有一个或多个不对称中心，这取决于所选择的各种取代基的位置和性质。具有单个不对称中心的分子可以是对映异构体的混合物(R，S)；或可以是单一(R)或(S)对映异构体。具有一个以上的不对称中心的分子可以是非对映异构体的混合物；或可以是单一非对映异构体。另外，由于在给定的键周围旋转受到限制，化合物可表现出不对称性，例如与化合物的两个取代芳环相邻的中心键。意图是所有此类构型和构像(包括对映异构体、非对映异构体及其它旋光异构体)都包括在本发明的范围内。经分离的、纯的或部分纯化的式(I)化合物的立体异构体各自包括在本发明范围内。优选的化合物是哪些具有绝对构型或构像能产生更需要的生物学活性的化合物。本发明化合物的药学上可接受盐的用途也在本发明范围内。术语“药学上可接受的盐”是指具有对预定治疗用途的可接受性质的本发明化合物的无机或有机盐。例如见S.M.Berge等″PharmaceuticalSalts(药用盐)，″J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。本发明化合物的代表性的盐包括例如通过本领域众所周知的方法，用无机或有机酸或碱形成的常规的无毒盐和季铵盐。例如这种酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味素盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐及十一酸盐。术语酸加成盐还包括本发明化合物能够形成的水合物及溶剂加合物式。这种形式的实例例如为水合物、醇化物等。碱盐包括碱金属盐例如钾和钠盐，碱土金属盐例如钙和镁盐，以及与有机碱例如二环己胺以及N-甲基-D-葡糖胺形成的铵盐。另外，含碱性氮的基团可被以下试剂季铵化例如低级卤化物例如甲基、乙基、丙基及丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯包括硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁基酯及硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、豆蔻基及硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物包括苄基溴和苯乙基溴及其它。本发明的适合化合物的酯是药学上可接受的酯例如烷基酯，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基酯等。尽管优选甲酯，但可使用其它的酯例如苯基-(C1-C5)烷基酯。除本文明确表示相反外，当术语“本发明化合物”等在本文中使用时，其意包括所述化合物的化学可行的药学上可接受的盐和/或酯以及所有的立体异构体。本发明化合物的制备方法一般而言，在本发明中所使用的化合物可通过本领域已知的标准技术；通过已知的类似技术；和/或本文介绍的方法，用市售可获得的、按常规化学方法或本文中介绍合成的原料制备。通常，其中R3是H、(C1-C4)烷基或OH的式(I)化合物；式(Ia)[其中R3是H]；(Ib)[其中R3是NO2]以及(Ic)[其中R3是NH2]可按流程1所示合成。其中R3是OH的式(I)化合物在第一步前需要保护OH基团；在第三步脱去保护。通过类似于ZeitschriftfuerNaturforschung,TeilBAnorganischeChemie，OrganischeChemie，30B(11-12)，954-8；1975的三个步骤的方法，通过引用结合到本文，其中R3是(C1-C4)烷基的式(I)化合物可由其中R3是H的(Ia)制备。除其中R1或R2是任选取代的胺或吡咯烷基(见流程4)，或其中R3是H以及R4是S(O)2R7(见流程11)的化合物外，将取代的式(II)吲哚用保护基团处理生成N-保护的式(III)吲哚。然后用亲电试剂将式(III)化合物脱质子、猝灭，得到式(IV)二羰基吲哚化合物。式(IV)化合物可与式(V)芳基1，2-二胺缩合生成式(Ia)化合物。硝化式(Ia，其中R3是H)化合物可提供式(Ib)3-硝基吲哚化合物[其中R3是NO2]。将式(Ib)化合物的硝基官能团还原可提供式(Ic)化合物[其中R3是NH2]流程1式(II)容易获得，或见流程15(用于式II的合成，其中R4是任选取代的苯基或任选取代的吡啶基)；流程16(合成Boc保护的式(II)[即式III]，其中R4是被任选取代的(C1-C6)烷氧基；流程19(式(II)的合成，其中R4是N[(C1-C3)烷基]2)以及流程21(用于式(II)的合成，其中R3是H)。式(V))容易获得或见流程14，其中取代的是容易获得的二硝基化合物；或见流程20，其中取代的是容易获得的硝基苯胺化合物。其中R3是NH(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-C4)烷基，或NHC(O)苯基的化合物按照流程5以式(Ic)为原料合成。反应流程2、3、5至10、12及13各自描述了如何制备具有某些R4亚基团(sub-groups)的化合物，其中原料是式(Ia)的R4亚基团化合物[流程8，当R3是H时，如在式(Ia)中，或当R3是烷基时，其可被使用]，式(Ib)[流程2、3、6、7、9、10、12和13，当R3是NO2；或是H或烷基时，其可被使用]。如前所述，来自反应流程1的式(1c)(其中R3是NH2，而R4如描述那样无限制)按照流程5可转化为其中R3是NH(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-C4)烷基或NHC(O)苯基的化合物。流程2说明其中R3是NO2和R4是CN的式(I)化合物如何通过标准的官能团操作可转化为其中R4是C(O)R6的式(I)化合物。例如在碱性条件下可将氰基吲哚(Id)水解为吲哚羧酸(Ie)。使酸(Ie)与胺偶合提供多种通式(If)的酰胺。流程2其中R3是NO2、R11和R12均为H的其它式(I)化合物可通过两步法制备，用咪唑基羰基中间体将酸(Ie)转化为式(Ig)的醇，随后进行如流程3所示的还原反应。用卤化剂例如SOBr2处理醇(Ig)生成式(Ih)化合物。使卤化物(Ih)与醇或胺反应分别提供醚(Ii)或胺(Ij)。流程3其中Ar环是苯并，R1或R2是氨基取代基，且R3是H的式(Ik)化合物可按流程4所示制备。通过用氨置换氟代硝基苯完成将式(VI)的二氟硝基苯转化为式(VII)苯胺。用式(VIII)胺置换式(VII)化合物的第二个氟基团提供式(IX)的苯二胺中间体。将(IX)的硝基还原，随后通过与酮酸酯(IV)进行分子内缩合提供式(Ik)化合物。流程4Y＝任选取代的胺例如任选取代的胺，HNI(C1-C3)烷基]2，H2N[(C1-C3)烷基]、吗啉、哌嗪或吡咯烷如流程5所示，可将其中R3是NH2的式(Ic)化合物烷基化或酰化生成式(Im)化合物。流程5其中R3＝NH2(Im)，其中R3＝NHC(O)(C1-C4)烷基，HN(C1-C4)烷基，或NHC(O)苯使用流程2所述方法制备的式(In)化合物如流程6所示，其中R3是NO2，而R4是酰胺基取代的吡咯烷酰胺。吡咯烷酰胺(In)可转化为伯胺衍生物(Io)，可将其酰化提供酰胺(Ip)。流程6其中R3是NO2，而R4是酰基磺酰胺的式(Iq)化合物按流程7所示制备。使吲哚羧酸(Ie)与磺酰胺反应生成磺酰基甲酰胺(Iq)。流程7其中R3是H，和R4是吡啶基氧基的式(It)化合物的制备如流程8所示。可将式(Ir)的甲氧基吲哚转化为羟基吲哚(Is)，然后与卤代吡啶偶合提供所示的联芳基醚(It)。流程8其中R3是NO2，及R4是脲取代的吡咯烷酰胺的其它式(Iw)化合物可按流程9所示制备。可将经保护的胺(Iu，用流程2所述方法制备)与TFA反应生成式(Iv)的N-甲胺。可将仲胺(Iv)转化为脲(Iw)。流程9如流程10所示，可通过将式(If)酰胺转化为式(Ix)脱水杂环制备其中R3是NO2，R4是噁二唑的其它式(I)化合物。流程10式(Iy)化合物可按流程11所示制备。例如式(X)硼酸吲哚可与芳基氯结合提供式(XI)吲哚。将式(XI)的芳基氯经酸水解可生成式(Iy)的喹喔啉酮。流程11如流程12所示，可将其中R3是NO2和R4是羟甲基的式(Ig)羟甲基吲哚与异氰酸酯反应，生成式(Iz)氨基甲酸酯。流程12如流程13所示，可将式(Ie)化合物转化为式(XII)的酰氯，然后与醇反应生成式(Iaa)的酯衍生物。流程13中间体的制备如流程14所示，以上流程1使用的式(V)化合物可从市售获得，或通过还原适当的1，2-二硝基芳基前体(XIII)制备。流程14其中R4是苯基或吡啶基的式(IIIb)联芳吲哚化合物可按流程15所示制备。用钯催化式(IIb)吲哚硼酸与任选取代的苯基或吡啶基溴化物交叉偶合，提供式(IIc)吲哚。在吲哚氮上保护(IIc)提供式(IIIb)的联芳基中间体。流程15如流程16所示，用于制备式(I)化合物的、其中R4是吗啉基取代的烷氧基的中间体吲哚可从羟基吲哚(IIIc)制备。经过中间体卤代醚(IIId)，用两步完成使(IIIc)转化为式(IIIe)的胺。将式(IIIe)吲哚转化为上述流程的式(I)终产物。流程16当取代哌嗪用于制备其中R4是烷基或被哌嗪取代的酰基的式(I)化合物时，通过用甲磺酰氯处理使式(XIV)化合物转化为氨磺酰(XV)，可制备取代的哌嗪。如流程17所示，通过使(XV)与酸例如TFA接触可将N-Boc保护的哌嗪(XV)产物转化为单取代的式(XVI)哌嗪。例如生成的式(XVI)可用于流程2的最后一步。流程17如流程18所示，可通过还原性氨化转化式(XVII)的酮，制备式(XVIII)的胺衍生物。该流程包括合成转化为N[(C3-C6)环烷基][(C1-C3)烷基]胺和转化为取代的N[(C1-C4)烷基]2的氨化合物，并可插入例如流程2的最后一步；制备流程3中的式(Ij)的最后一步；以及作为流程4的化合物(VIII)。流程18式(IIIf)化合物可按流程19所示制备。通过置换(XIX)的氟，可完成使式(XIX)的氟代硝基苯转化为式(XX)苯胺。可将硝基苯胺(XX)转化为氨基吲哚(IIIf)。流程19可按流程20所示制备式(Vb)化合物。钯有助于式(XXI)的溴代硝基苯胺与芳基硼酸偶合，可提供式(XII)芳基硝基苯胺。还原硝基可提供式(Vb)的二胺。流程20(其中苯基可被任选取代)如流程21所示，可由式(XXIII)苯胺合成(IIIg)化合物。可将所述苯胺转化为式(XXIV)重氮盐，随后将其还原为取代的式(XXV)苯肼。可将所述肼转化为式(XXVI)苯腙，其可在酸的协助下环化生成取代的式(IIIg)吲哚。流程21应该理解，与中间体或式(I)化合物连结的敏感或反应性取代基在上述制备期间可能需要保护和脱保护。一般保护基团可通过本领域众所周知的常规方法加入或除去[例如见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis；WileyNewYork，(1999)]。此外，应该理解，分别使用酰卤、烷基卤和磺酰卤及适合的碱使中间体和式(I)化合物的N-或O-酰化、烷基化或磺酰化的反应条件如本领域众所周知的那样一般可互换，例如通过用适当的磺酰卤取代酰卤，在以下任何一个具体实施例中实现所述酰化N的条件也可用于实现N磺酰化。举出以下具体的实施例用于说明本文所述的发明，但绝不对本发明的范围构成任何限制。缩写当以下缩写在本发明全文中使用时，其有以下含义AcCl乙酰氯AcOH乙酸Boc叔丁氧基羰基CDI羰基二咪唑Celie_Cehte公司硅藻土的品牌的注册商标DMAP4-(N，N-二甲基)氨基吡啶DME二甲氧基乙烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO-d6二甲亚砜-d6ESI电喷雾离子化EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇1HNMR质子核磁共振Hex己烷HPLC高效液相色谱LCMS液相色谱/质谱MeOH甲醇MS质谱Pd/C钯披碳RfTLC保留因子rt室温RT保留时间(HPLC)TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基TBDMSCl叔丁基二甲基甲硅烷基氯TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TLC薄层色谱TMS四甲基硅烷通用实验方法用配备使用J&WDB-5柱(0.25μM涂层；30m×0.25mm)的HewlettPackard5890气相色谱仪的HewlettPackard5989A质谱仪获取电子轰击质谱图(EI-MS)。离子源保持在250℃，范围在50-800amu扫描谱图，2秒钟扫描一次。用以下任一系统获取高效液相色谱-电喷雾质谱图(LC-MS)(A)配备四元泵；可调波长检测器设定在254nm处以及YMCproC-18柱(2×23mm，120A)的HewlettPackard1100HPLC加具有电喷雾离子化的FinniganLCQ离子阱质谱仪。在120-1200amu范围内扫描谱图，根据离子源中的离子数目使用可变离子时间。洗脱液A为含0.02％的TFA的2％乙腈水溶液；B为含0.018％TFA的2％乙腈水溶液。在3.5分钟内从10％B至95％梯度洗脱，流速1.0ml/min，初始保持0.5分钟，最后保持95％B0.5分钟。总运行时间为6.5分钟。或(B)配备两个Gilson306泵；Gilson215自动进样器；Gilson二极管阵列检测器；YMCProC-18柱(2×23mm，120A)以及具有电喷雾离子化的MicromassLCZ单四极杆质谱仪的GilsonHPLC系统。在1.5秒内在120-800amu范围扫描谱图。用相同通道也可采集ELSD(蒸发光散射检测器)数据。洗脱液A为含0.02％的TFA的2％乙腈水溶液；B为含0.018％TFA的2％乙腈水溶液。在3.5分钟内从10％B至90％梯度洗脱，流速为1.5ml/min，初始保持0.5分钟，最后保持90％B0.5分钟。总运行时间为4.8分钟。使用另加的转换阀以便换柱和再生。在300MHzVarianMercury-plus分光光度计上操作普通一维NMR光谱。将样品溶于从CambridageIsotopeLabs得到的氘化溶剂中，然后转移到5mmIDWilmadNMR管中。在293K下获得谱图。化学位移以ppm单位记录，以适当的溶剂信号作参照，例如2.49ppm为DMSO-d6，1.93ppm为CD3CN，3.30ppm为CD3OD，5.32ppm为CD2Cl2以及7.26ppm为CDCl3的1H谱；39.5ppm为DMSO-d6，1.3ppm为CD3CN，49.0ppm为CD3OD，53.8ppm为CD2Cl2以及77.0ppm为CDCl3的13C谱。实施例1制备3-(1H-吲哚-2-基)-2(1H)-喹喔啉酮(auinoxalinone)步骤1.制备2-[甲氧基(氧代)乙酰基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯在250mL园底烧瓶中装入2.0g(9.21mmol，1当量)N-Boc吲哚的40mLTHF溶液。将混合物冷却至-78℃，然后滴加1.1当量(6.33mL，1.6M的戊烷溶液)t-BuLi。搅拌混合物30min，然后迅速一次性加入2.17g(18.4mmol，2当量)草酸二甲酯的20mLTHF溶液。然后让反应升温至室温。30min后，经TLC鉴别反应完成。用50mL水稀释混合物，然后转移至分液漏斗，用EtOAc(3×200mL)萃取。干燥(Na2SO4)、过滤、蒸发合并的有机物。残余物经闪式色谱纯化(15％EtOAc/Hex)提供黄色油状2.02g(72％)所需产物。1H-NMR(CD3CN)δ8.06(d，1H)，7.75(d，1H)，7.55(d，1H)，7.37(d，1H)，7.329S，1H)，3.87(s，3H)，1.67(s，9H).步骤2.制备3-(1H-吲哚-2-基)-2(1H-喹喔啉酮在25mL园底烧瓶中装入300mg(0.99mmol，1当量)2-[甲氧基(氧代)乙酰基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和118mg(1.09mmol，1.1当量)1，2-苯二胺的10mL乙酸溶液。在烧瓶上安装回流冷凝器，然后在130℃加热2h。此时加入1mLTFA以确保完全除去Boc基团。然后让混合物冷却至室温，用10mL水稀释。过滤生成的沉淀，再用20mL水冲洗，提供199mg(77％)需要的橙色固体产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，11.61(s，1H)，7.86(s，1H)，7.83(d，1H)，7.65(d，1H)，7.54(d，1H)，7.50(d，1H)，7.36(t，1H)，7.35(t，1H)，7.20(t，1H)，7.02(t，1H)；LCMSRT＝2.96min；[M+H]+＝262.23.实施例2制备3-(3-硝基-1H-吲哚-2-基)-2(1H)-喹喔啉酮在装有回流冷凝器的100mL园底烧瓶中装入3-(1H-吲哚-2-基)-2(1H)-喹喔啉酮(实施例1,400mg，1.53mmol)的30mL苯和6mLDMF溶液。将混合物加热至100℃，然后加入538mg(4.59mmol，3当量)硝酸异戊酯。2h后，反应完成，让冷却至室温。真空除去溶剂，将残余物悬浮在CH3CN中，超声处理。过滤剩余的固体，提供404mg(86％)需要的黄色固体产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.15(s，1H)，12.84(s，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.89(d，1H)，7.69-7.59(m，2H)，7.45-7.37(m，4H)；LCMSRT＝2.86min；[M+H]+＝307.22.实施例3制备3-(3-氨基-1H-吲哚-2-基)-2(1H-喹喔啉酮在氩气下，在25mL园底烧瓶中装入10mg10％Pd/C。向其中加入5mLTHF。向混合物中加入100mg(0.33mmol)3-(3-硝基-1H-吲哚-2-基)-2(1H)-喹喔啉酮(实施例2)的3mLDMF和5mLTHF溶液。用气球将压力调至1个H2压，然后在室温下搅拌反应物1h。然后除去H2，在氩气保护下经Celite_过滤混合物。然后除去溶剂提供71mg(78％)需要的红色固体产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.39(s，1H)，10.57(s，1H)，7.78(d，1H)，7.72(d，1H)，7.44(d，1H)，7.28(d，1H)，7.23(t，2H)，7.16(t，1H)，7.02(brs，2H)，6.88(t，1H)；LCMSRT＝2.33min；[M+H]+＝277.28.实施例12制备6，7-二甲氧基-3-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-2(1H)-喹喔啉酮步骤1.制备5-氰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯在100mL园底烧瓶中装入1H-吲哚-5-腈(2.0g，14.07mmol)的20mL无水THF溶液。向该溶液中加入DMAP(0.86g，7.03mmol)，在室温下搅拌混合物0.5h。此时加入Boc2O(3.07g，14.07mmol)，再将反应物搅拌2h。然后用水猝灭反应，用乙醚萃取两次。用1NHCl、水及盐水连续洗涤，然后MgSO4干燥，浓缩合并的有机层，提供3.26g(96％)需要的白色固体产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20-8.14(m，2H)，7.83(d，1H)，7.70(d，1H)，6.80(d，1H)，1.63(s，9H).步骤2.制备(5-氰基-1H-吲哚-2-基(氧代)乙酸甲酯在100mL园底烧瓶中装入2.0g(8.26mmol，1当量)5-氰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(步骤1)的25mLTHF溶液。将混合物冷却至-78℃，滴加1.1当量(5.34mL，1.7M的戊烷溶液)t-BuLi。搅拌混合物1h，然后迅速一次性加入2.14g(18.16mmol，2.2当量)草酸二甲酯的5mLTHF溶液。然后让反应升温至0℃，搅拌至反应完全，经TLC监测(约2h)。用30mL水稀释混合物，然后转移至分液漏斗，用EtOAc(3×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)、过滤、蒸发，生成棕色残余物。向该残余物中加入MeOH(10mL)，生成不溶性黄色固体，过滤，用MeOH洗涤，干燥及纯化，提供444.3mg(23.6％)所需产物，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.63(s，1H)，8.40(s，1H)，7.77(s，1H)，7.65(d，1H)，7.60(d，1H)，3.93(s，3H).步骤3.制备6，7-二甲氧基-3-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-2(1H)-喹喔啉酮在25mL园底烧瓶中装入114.1mg(0.50mmol，1当量)5-氰基-2-[甲氧基(氧代)乙酰基]-1H-吲哚(步骤2)和132.6mg盐酸1,2-二氨基-4,5-二甲氧基苯(0.55mmol，1.1当量)的5mL乙酸溶液。在烧瓶上安装回流冷凝器，然后在130℃下加热3h。然后将混合物冷却至室温，用5mL水稀释。过滤产生的沉淀，再用10mL水、5mLMeCN冲洗，在烘箱中干燥沉淀，提供127.1mg(73.4％)所需产物，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.67(s，1H)，12.08(s，1H)，8.20(s，1H)，7.80(s，1H)，7.65(d，1H)，7.49(d，1H)，7.27(s，1H)，6.85(s，1H)，3.87(8，6H)；LCMSRT＝2.68min；[M+H]+＝.347.2.实施例13制备6-[(3S)-3-(二甲氨基)-1-吡咯烷基]-3-(1H-吲哚-2-基)-2(1H)-喹喔啉酮步骤1.制备5-氟-2-硝基苯胺该化合物按WO02/22598所述制备。向装有干冰(丙酮/干冰)冷凝管的园底烧瓶中加入2，4-二氟硝基苯(15g，94mmol)和THF(20mL)。在-78℃下，使氨气鼓泡通入溶液10min。让反应升温至室温，然后将反应回流7h。持续搅拌过夜，移去冷凝管后，让氨气蒸发。反应物用二氯甲烷稀释，用水(3×100mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩生成固体，层析纯化该固体，得到10.5g(72％)5-氟-2-硝基苯胺。1HNMR(DMSO-d6)δ6.38-6.52(m，1H)，6.66-6.72(d，1H)，7.79(s，2H)，7.98-8.09(dd，1H).LRMSRT＝2.48；[M+H]＝157.步骤2.制备(3S)-1-(3-氨基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基-3-吡咯烷胺该化合物按WO02/22598所述制备。向装有回流冷凝器的园底烧瓶中加入5-氟-2-硝基苯胺(4g，26.0mmol)的1-甲基-2-吡咯烷(40mL)溶液。将(3S)-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺(5.85g.，51.2mmol)加入搅拌的溶液中，然后将反应加热至80℃保持3h。冷却至室温后，将反应物倾入冰水中。用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠(3×100mL)洗涤产物。用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩有机层，得到固体。该产物经层析纯化，得到4.7g(74％)(3S)-1-(3-氨基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基-3-吡咯烷胺。1HNMR(DMSO-d6)δ1.81-1.92(m，1H)，2.02-2.13(m，7H)，2.87-2.91(m，1H)，3.06-3.16(t，1H)，3.22-3.33(m，1H)，3.41-3.8(dt，2H)，5.80(s，1H)，6.00-6.14(dd，1H)，7.25(s，2H)，7.75-7.83(dd，1H)，LRMSRT＝0.25；[M+H]＝251.步骤3.制备6-[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3(1H-吲哚-2-基-2(1H)-喹喔啉酮用实施例49-50步骤2的所述的方法，由在实施例13，步骤2中制备的产物与实施例1，步骤1的产物反应制备该化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，11.41(s，1H)，7.65-7.51(m，3H)，7.58-7.49(d，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.16-7.01(m，1H)，6.80-6.72(d，1H)，6.38(s，1H)，3.67-3.52(m，2H)，3.24-3.14(t，1H)，2.97-2.81(m，1H)，2.35(s，6H)，1.99-1.83(m，1H).LCMSRT＝2.06min；[M+H]＝374.实施例18制备3-{5-[3-(1-哌嗪基)丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-2(1H)-喹喔啉酮步骤1.制备5-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯将按实施例12，步骤1所述的方法制备的5-(苄氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5.75g，17.8mmol)加入10％Pd/C的EtOH溶液的混合物中。加入甲酸铵，搅拌反应6h。在氩气保护下经Celite过滤该混合物，然后除去溶剂。残余物用闪式色谱纯化，得到3.5g5-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(74％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，7.84-7.78(d，1H)，7.58-7.52(d，1H)，6.91(s，1H)，7.78-7.69(m，1H)，6.65-6.42(m，1H)，1.68-1.59(s，9H).步骤2.制备5-(3-溴丙氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯将5-(苄氧基)-1H-吲哚-1-甲叔丁基酸酯(3.3g，14mmol)的100mL丙酮溶液放入250mL烧瓶中。加入1，3-二溴丙烷(5.74mL，56.6mmol)，随后加入碳酸铯(5.5g，17mmol)。将反应加热回流5h。让反应冷却至室温，然后用水(200mL)稀释。将混合物转移至分液漏斗中，然后用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。干燥(MgSO4)，过滤，蒸发合并的有机物。然后经闪式色谱纯化残余物，提供4.7g5-(3-溴丙氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(94％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.99-7.89(d，1H)，7.61(s，1H)，7.17(s，1H)，6.98-6.91(d，1H)，6.62(s，1H)，4.16-4.05(t，2H)，3.64(t，2H)，2.37-2.20(m，2H).LCMSRT＝3.55min；[M]+＝254.1，步骤3.制备5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯将5-(3-溴丙氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4.2mmol)的50mL四氢呋喃溶液放入250mL烧瓶中。加入吗啉(0.41mL，4.66mmol)，随后加入吡啶(0.38mL，4.66mmol)。将反应物加热回流5h。让反应物冷却至室温，然后用水(200mL)稀释。将混合物转移至分液漏斗中，然后用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。干燥(MgSO4)，过滤，蒸发合并的有机物。然后残余物经闪式色谱纯化，提供1.1g5-[3-(吗啉基)丙氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(72％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.93-7.85(d，1H)，7.59(s，1H)，7.09(s，1H)，6.93-6.85(m，1H)，6.59(s，1H)，4.06-3.97(t，2H)，3.57(s，4H)，2.46-2.23(m，6H)，1.92-1.83(m，2H)，1.62(s，9H).LCMSRT＝0.61min；[M+H]+＝361.3.步骤4.制备2-[甲氧基(氧代)乙酰基]-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯按实施例1，步骤1所述方法，用实施例18，步骤3的产物和草酸二甲酯为原料制备该化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.86-7.80[d，1H)，7.38(s，1H)，7.20-7.29(m，1H)，7.18-7.10(d，1H)，4.06-3.99(t，2H)，3.80(s，3H)，3.57(s，4H)，2.47-2.24(m，6H)，1.96-1.83(m，2H)，1.59(s，9H).步骤5.制备3-{5-[3-(1-哌嗪基)丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-2(1H)-喹喔啉酮按实施例1步骤2所述方法，用实施例18步骤4的产物和1，2-苯二胺为原料制备该化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.59(s，1H)，11.43(s，1H)，7.82-7.78(d，1H)，7.72(s，1H)，7.55-7.47(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.13(s，1H)，6.87-6.81(m，1H)，4.08-3.98(t，2H)，3.57(s，4H)，2.46-2.23(m，6H)，1.97-1.81(m，2H).LCMSRT＝2.45min；[M+H]＝405.实施例21制备N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-(3-氧代-3，4-二氢-2-喹喔啉基)-1H-吲哚-5-甲酰胺将2-(3-氧代-3，4--二氢-2-喹喔啉基)-1H-吲哚-5-甲酸(实施例17，75.0mg，0.25mmol，0.10mL(0.74mmol)的TEA的3mLTHF和3mLDMF溶液放入20mL琥珀色小瓶中。向其中加入PyBOP(39.0mg，0.27mmol)和3-(4-吗啉基)丙胺(0.04mL，0.27mmol)，然后在室温下搅拌该反应物。45min后，除去挥发物，残余物用制备型HPLC(CH3CN/H2O0.1％TFA)纯化。合并需要的流分，真空除去CH3CN。用饱和NaHCO3碱化剩余的水溶液，然后用EtOAc(3×150mL)萃取。干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发合并的有机物。将残余物悬浮在CH3CN中，超声，过滤固体，提供23mg(21％)所需产物，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，11.84(s，1H)，8.38(t，1H)，8.17(s，1H)，7.90(s，1H)，7.83(d，1H)，7.70(d，1H)，7.52(dd，2H)，7.37-7.32(m，2H)，3.57[t，4H)，3.30(m，2H)，2.40-2.31(m，6H)，1.70实施例22制备3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2-喹喔啉基)-1H-吲哚-5-甲酸将3-硝基-2-(3-氧代-3,4-二氢-2-喹喔啉基)-1H-吲哚-5-腈(实施例19，52.0mg，0.16mmol)的6mL4MKOH溶液放入装有冷凝管的15mL园底烧瓶中。将该混合物在120℃加热3h。此时，让反应物冷却至室温，然后用浓HCl酸化。过滤，在60℃下真空干燥固体，提供52mg(95％)需要的产物，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，12.99(brs，1H)，12.90(s，1H)，8.73(s，1H)，7.98(d，1H)，7.90(d，1H)，7.70(d，1H)，7.66(d，1H)，7.40(dd，2H)；LCMSRT＝2.58min；[M+H]+＝351.26.实施例49-50制备3-(1H-吲哚-2-基)-6-[3-(4-吗啉基)]丙氧基]-2(1H)-喹喔啉酮和3-(1H-吲哚-2-基)-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-2(1H)-喹喔啉酮步骤1.制备5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-2-硝基苯胺通过用Cs2CO3催化，用1，3-二溴丙烷使3-氨基-4-硝基苯酚(1.0g，3.6mmol)O-烷基化，随后通过吡啶催化使吗啉N-烷基化，经两步得到5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-2-硝基苯胺(706mgg，69％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.36(s，1H)，7.25(s，2H)，7.17-7.09(m，1H)，6.97-6.88(d，1H)，3.98-3.84(t，2H)，3.56(s，4H)，2.50-2.22(m，6H)，1.85-1.78(m，2H).LCMSRT＝0.25min；[M+H]+＝282.3.步骤2.制备3-(1H-吲哚-2-基)-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-2(1H)-喹喔啉酮和3-(1H-吲哚-2-基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-2(1H)-喹喔啉酮将(5-氰基-1H-吲哚-2-基)(氧代)乙酸甲酯(255mg，0.79mmol，实施例12，步骤2)和219mg(0.79mmol)5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-2-硝基苯胺(自步骤1得到)的10mL乙酸溶液放入25mL园底烧瓶中，随后加入铁粉(219mg)。在烧瓶上安装回流冷凝器，在130℃下加热2h。然后让混合物冷却至室温，用80mL乙醚稀释。过滤，用水(100mL)和EtOAc/MeOH(100mL，10mL)溶解生成的沉淀。分离有机层，水层用EtOAc/MeOH(100mL，10mL)萃取两次。合并有机萃取物，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。通过闪式色谱(30％EtOAc/5％MeOH/Hex)分离两个区域异构体，得到45mg3-(1H-吲哚-2-基)-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-2(1H)-喹喔啉酮(实施例49，17％)及15mg3-(1H-吲哚-2-基)-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-2(1H)-喹喔啉酮(实施例50，5％)。实施例49，3-(1H-吲哚-2-基)-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-2(1H)-喹喔啉酮1H-NMR(DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，12.09(s，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.65-7.60(d，1H)，7.57-7.47(d，1H)，7.37-7.22(m，2H)，7.20-7.16(m，1H)，4.14-4.01(t，2H)，3.55(s，1H)，2.58-2.20(m，6H)，1.97-1.81(t，2H)；LCMSRT＝2.11min；[M+H]+＝430.2.实施例50，3-(1H-吲哚-2-基)-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-2(1H)-喹喔啉酮1H-NMR(DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，12.09(s，1H)，8.21(s，1H)，7.82(s，1H)，7.78-7.73(d，1H)，7.64-7.58(d，1H)，7.52-7.43(d，1H)，6.98-8.91(d，1H)，6.79(s，1H)，4.14-4.01(t，2H)，3.55(s，1H)，2.58-2.20(m，6H)，1.97-1.81(m，2H)；LCM8RT＝2.21min；[M+H]+＝430.2.实施例563-氨基-2-(3-氧代-3,4-二氢-喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺将3-硝基-2-(3-氧代-3,4-二氢-2-喹喔啉基)-1H-吲哚-5-甲酸(3.77mg，10.8mmol，1当量，实施例22)的250mLDMF溶液装入-500ml园底烧瓶中。向其中加入1.65mL三乙胺(11.8mmol，1.1当量)。当所有固体溶解后，加入6.16g(11.8mmol，1.1当量)PyBOP_。在室温下搅拌5分钟后，加入(2-甲氧基-乙基)-甲胺(1.06g，11.8mmol，1.1当量)，然后搅拌混合物过夜(17h)。此时，将该混合物置于低真空下(～10min)，然后再充入干燥的氩气。向其中加入377mg10％Pd/C(干燥)，真空抽气，然后转换为1个氢气压。随后通过HPLC还原，其中当消耗尽原料后，在氩气保护下过滤除去Pd。将滤液蒸发至干，通过HPLC(5-85％0.1％TFACH3CN/0.1％TFA水)纯化。合并需要的流分，真空除去CH3CN。然后将剩余的水溶液用饱和NaHCO3碱化，用EtOAc萃取(1×350mL)。分离有机物，用水(100mL)冲洗；然后用盐水(100mL)冲洗，经NaSO4干燥，过滤及蒸发。向红色固体中加入75ml热水，然后超声该固体，再然后过滤，提供2.77g(66％)需要的红色固体产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.43(brs，1H)，10.79(brs，1H)，7.94(s，1H)，7.73(d，1H)，7.46(d，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.26-7.18(m，3H)，7.10(brs，1H)；LCMSRT＝2.11min；[M+H]＝392.2；EA计算值C64.44；H5.41；N17.89，实测值C64.18，H5.19，N17.70。实施例104制备3-乙酰氨基-2-(3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺将52.0mg(0.13mmol，1当量)3-氨基-2-(3-氧代-3,4-二氢-喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺(实施例56)的5mLTHF溶液放入50mL园底烧瓶中。向其中加入12.6mg(0.16mmol，0.013ml，1.2当量)吡啶和11.5mg(0.15mmol，0.010mL，1.1当量)乙酰氯。在室温下搅拌72h。然后用40mL水及50mL盐水稀释该混合物，然后转移至分液漏斗中。然后用EtOAc(3×75mL)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)，过滤及蒸发合并的有机物，提供45mg(78％)纯的需要的产物，为橙色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，11.72(s，1H)，10.73(s，1H)，7.93(s，1H)，7.87(d，1H)，7.62(d，1H)，7.53(dt，1H)，7.37(dt，2H)，7.23(d，1H),3.70-3.11(brm，7H)，3.01(s，3H)，2.22(s，3H)；LCMSRT＝2.63min；[M+H]＝434.14.实施例134制备3-氨基-2-(6，7-二氯-3-氧代-3，4-二氢-2-喹喔啉基)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺将2-(6，7-二氯-3-氧代-3，4-二氢-2-喹喔啉基)-3-硝基-1H-吲哚-5-甲酸(0.100g，0.239mmol)、DMF(5mL)和Et3N(0.037mL，0.262mmol)放入25mL烧瓶中。向该溶液加入PyBOP(0.137g，0.262mmol)，然后加入N-[2-(二乙氨基)乙基]-N-甲胺(0.034g，0.262mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。加入SnCl2(0.226g，1.913mmol)，将混合物在80℃下搅拌4h。过滤，浓缩该混合物。用30mL水吸收残余物，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。浓缩有机物，残余物用制备型HPLC(CH3CN/H2O0.1％TFA)纯化。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.49(s，1H)，10.71(s，1H)，8.10(s，1H)，7.98(s，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.30(s，1H)，7.21(d，J＝9.6Hz，2H)，3.44(bs，2H)，2.99(s，3H)，2.33(bs，2H)，0.93(brd，6H)；LCMSRT＝2.47min；[M+H]＝501.1.实施例151制备N-((3R)-1-{[3-氨基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]羰基}吡咯烷-3-基)乙酰胺步骤1.制备3-(5-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]羰基}-3-硝基-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮向((3R)-1-{[3-硝基-2-(3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]羰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(用所述的生成实施例56的实验方法制备，0.40g，0.77mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入TFA(1mL)。在室温下搅拌生成的红色溶液3h，然后除去挥发物，加入Et2O。除去挥发物，以提供黄色粗残余物。向该残余物加入Et2O，超声该混合物。过滤，用Et2O洗涤黄色固体沉淀，在烘箱中干燥，提供360mg黄色固体(88％)。该物料用于下步反应时无需进一步纯化。步骤2.制备N-((3R)-1-{[3-硝基-2-(3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]羰基}吡咯烷-3-基)乙酰胺将3-(5-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]羰基}-3-硝基-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.10g，0.19mmol)的DMF(5mL)溶液放入50mL园底烧瓶中。向该溶液中加入AcCl(0.015g，0.19mmol)，在室温下搅拌该混合物3h。加入Pd/C，将气氛转为H2，然后搅拌反应物3h。过滤，浓缩生成的红色溶液，提供残余物，经HPLC(CH3CN/水＝15-80％)纯化，得到14.6mg红色固体(18％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.44(s，1H)，10.82(s，1H)，8.17(s，1H)，8.06(s，1H)，7.75-7.71(d，1H)，7.47-7.43(d，1H)，7.39-7.35(d，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.13(s，2H)，4.13(s，1H)，3.80(s，1H)，3.70-3.49(m，3H)，2.11-2.01(m，1H)，1.85-1.74(m，4H).LCMSRT＝1.97min；[M+H]+＝431.0.实施例152制备5-(4-氰苯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯步骤1.制备4-(1H-吲哚-5-基)苯腈将N2鼓泡通入5-吲哚硼酸(1.50g，9.32mmol)的DME(55mL)溶液中10min。向该溶液中加入1，1′-双(二苯基膦-二茂铁)二氯化钯(II)络合物的CH2Cl2(1∶1)(0.382g，0.440mmol)溶液、1.0MNa2CO3(22ml，22mmol)溶液和4-溴苯腈(1.60g，8.87mmol)。然后先向该反应混合物中通入N2发生气泡10min，再将混合物在60℃下加热1h。用H2O猝灭反应，然后用EtOAc萃取(3×)。用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩合并的有机层，提供2.24g粗褐色固体残余物，该残余物用于下步反应时无需进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.24(s1H)，7.91(s，1H)，7.85(s，4H)，7.47-7.45(m，2H)，7.39(d，1H)6.49(d，1H).步骤2.制备5-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯将4(1H-吲哚-5-基)苯腈(2.24g，10.3mmol)的100mL无水THF溶液放入100mL园底烧瓶中。向该溶液中加入DMAP(0.630g，5.13mmol)，在室温下搅拌该混合物0.5h。加入Boc2O(2.24g，10.3mmol)搅拌反应物2h。然后用H2O猝灭反应，用Et2O萃取(2×)。用1NHCl、H2O(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩合并的有机层，提供2.20g(67％)灰白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.13-8.11(d，1H)，8.00(s，1H)，7.90(s，4H)，7.72-7.68(m，2H)，6.77(d，1H)，1.63(s，9H).实施例155制备3-{3-氨基-5-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1H-吲哚-2-基}喹喔啉-2(1H)-酮在室温下，向SOCl2溶液(20.0mL，272mmol)中加入3-硝基-2-(3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸(实施例22，250mg，0.710mmol)，将生成的棕色悬浮液在85℃加热4h。减压浓缩该悬浮液，真空干燥残余物24小时，得到262mg浅黄色固体。无需进一步纯化即可使用该粗品酰氯。将该固体悬浮在无水CH2Cl2(30mL)中，在室温下加入4-苯基哌啶(128mg，0.780mmol)，随后加入Et3N(0.110mL，0.780mmol)。几分钟后反应物变为澄清溶液，将其在室温下搅拌24h。向该溶液中加入10％Pd/C(50mg)，在室温、1个氢气压下，进行氢化反应2h。反应物用DMF(100mL)稀释，溶解红色沉淀(产物)，然后加入饱和NH4Cl盐(200mL)猝灭反应。混合物用EtOAc(2×200mL)萃取，干燥(Na2SO4)有机物。过滤，真空浓缩溶液，得到红色残余物。将该粗产物溶于DMF，用反相制备型HPLC纯化。需要的流分用EtOAc(150mL)稀释，用饱和NaHCO3(100mL)洗涤。干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩有机物，得到红色固体。将其悬浮在CH2Cl2和己烷中，超声，过滤，用己烷洗涤，干燥后，得到9％收率(30mg，0.065mmol)的砖红色固体粉末产物。TLC∶Rf＝0.40(66％EtOAc/己烷；LC-MS(ESI)[M+H]+＝464.2@RT＝2.87min.；1HNMR(DMSO-d6)δ12.43(1H，s)，10.81(1H，s)，7.98(1H，s)，7.73(1H，d，J＝9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.35(9H，m)，4.25(2H，vbs)，3.00(2H，bs)，2.83(1H，m)，1.80(2H，m)，1.64(2H，m).实施例156制备3-[3-氨基-5-(吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮步骤1.制备3-[3-氨基-5-(羟甲基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮在室温下，向3-硝基-2-(3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸(实施例22，4.36g，12.3mmo1)的无水DMF(500mL)溶液加入CDI(3.03g，18.5mmol)，在室温下搅拌该深琥珀色溶液48h。在30℃下，将反应物减压浓缩至200mL体积，然后用无水THF(100mL)稀释。在冰浴中将反应物冷却至0℃，在室温下边加入NaBH4(980mg，24.64mmol)的H2O(100ml)溶液，边剧烈搅拌。反应在头一分钟放出气体，在0℃下搅拌40min，然后在2min内加入浓HCl(50mL)以猝灭反应。在冰浴中搅拌混合物5min，然后在室温下，在10min内分批加入到搅拌的饱和NaHCO3(1L)中。用EtOAc萃取(3×1L)。从两相中过滤黄色沉淀，用水然后用EtOAc洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，然后过滤，浓缩至约50mL(DMF)体积。将此用1∶1MeOH/EtOAc(300mL)稀释，超声30min，然后静置24h。过滤，用EtOAc、然后己烷洗涤黄色沉淀。合并两部分沉淀，真空P2O5干燥，得到64％收率(2.74g，8.16mmol)的黄色固体产物。TLC∶Rf＝0.69(EtOAc)；LC-MS(ESI)[M+H]]+＝337.0@RT＝2.13min.；1HNMR(DMSO-d6)δ12.80(2H，vbs)，8.04(1H，s)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.63(1H，m)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.38(2H，m)，7，29(1H，d，J＝7.2Hz)，6.29(1H，t，J＝5.6Hz)，4.64(2H，d，J＝5.2Hz).步骤2.制备3-[3-硝基-5-(溴甲基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮向3-[3-硝基-5-(羟甲基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮(3.04g，8.94mmol)的无水DMF(15.0mL，195mmol)溶液中加入无水CH2Cl2(30mL)，随后在环境温度下，在1min内加入SOBr2(17.5mL，223mmol)。反应变热，剧烈起泡几分钟。在环境温度下搅拌该混合物1h，期间反应物变为深灰色溶液。将反应物倾入CH2Cl2(1.5L)中，然后小心用饱和NaHCO3(1.7L)猝灭。使反应温度保持在25℃以下，最终pH为7.5。滤除在猝灭期间两相水层中形成的黄色沉淀，用H2O(3×50mL)洗涤。水溶液用CH2Cl2(1L)萃取，然后干燥(Na2SO4)合并的有机物，过滤，然后在剩余DMF(5mL)中真空浓缩至黄色半悬浮液。将此用CH2Cl2(10mL)稀释，加入大量的己烷(200mL)，得到黄色沉淀。过滤，用己烷洗涤该固体，加入到以上得到的沉淀中，真空P2O5下干燥合并的固体，得到黄色固体产物(2.81g，75％)。使用该粗品溴化物而无需进一步纯化。TLC∶Rf＝0.35(66％EtOAc/己烷)；LC-MS(ESI)[M+H]+＝398.9/400.8@RT＝2.85min.步骤3.制备3-[5-(吗啉-4-基甲基)-3-硝基-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮在室温下，向粗品3-[3-氨基-5-(溴甲基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮(100mg，0.250mmol)的无水DMF(1.5mL)溶液中加入吗啉(1.00mL，11.5mmol)，在室温下搅拌该琥珀色溶液5h。用饱和NH4Cl(200mL)猝灭反应，用EtOAc(3×250mL)萃取。干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空浓缩合并的有机物，得到黄色油。将此用硅胶层析(10％MeOH/EtOAc)纯化，得到99％收率(105mg，0.250mmol)的黄色固体产物。TLC∶Rf＝0.33(5％MeOH/EtOAc)；LC-MS(ESI)[M+H]+＝406.0@RT＝1.73min.；1HNMR(DMSO-d6)δ13.11(1H，bs)，12.82(1H，bs)，8.02(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，t，J＝7.2Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)7.38(3H，m)，3.62(2H，s)，3.57(4H，m)，2.34(4H，m).步骤4.制备3-[3-氨基-5-(吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮在室温下，向3-[5-(吗啉-4-基甲基)-3-硝基-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮(100mg，O.240mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入10％Pd/C(10mg)。在1atm下，使反应物氢化1h。该混合物直接用硅胶层析(10％MeOH/EtOAc)纯化，得到28％收率(78mg，0.21mmol)的砖红色固体产物。TLC∶Rf＝0.55(EtOAc)；LC-MS(ESI)[M+H]+＝375.8@RT＝1.51min.；1HNMR(DMSO-d6)δ12.38(1H，8)，10.53(1H，s)，7.70(2H，m)，7.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，m)，7.22(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01(2H，s)，3.56(4H，m)，3.47(2H，s)，2.35(4H，bs).实施例158制备1-(甲磺酰基)哌嗪步骤1.制备4-(甲磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.60g，3.2mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)中加入Et3N(0.65g，6.4mmol)。搅拌该混合物10min，然后加入甲磺酰氯(0.40g，3.5mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。用H2O猝灭反应，用CH2Cl2萃取(2×)。用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩合并的有机层，提供0.80g灰白色固体(93％)。1H-NMR(DMSO-d6δ3.41-3.38(t，4H)，3.08-3.04(t，4H)，2.85(s，3H)，1.40(s，9H).步骤2.制备1-(甲磺酰基)哌嗪向4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.80g，3.0mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入TFA(1mL)。在室温下搅拌该混合物3h，然后除去挥发物。向残余物加入Et2O，然后真空除去，得到黄色残余物。加入Et2O，超声处理混合物。过滤，用Et2O洗涤，在烘箱中干燥白色固体沉淀，提供530mg灰白色固体(64％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(s，2H)，3.34-3.31(m，4H)，3.21-3.18(m，4H)，2.98(s，3H).LCMS[M+H]+＝165.1.实施例160制备3-{3-氨基-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲哚-2-基}喹喔啉-2(1H)-酮在室温下，向粗品3-[3-氨基-5-(溴甲基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮(见步骤1-2，实施例156；1.50g，3.76mmol)在2-甲氧基乙醇中的悬浮液(29.4mL，372mmol)中加入尽可能少量的无水DMF，得到澄清溶液(35mL)。向其中加入K2CO3粉末(1.56g，11.3mmol)和另外的DMF(10mL)。将该混合物在室温下搅拌18h。过滤反应物，除去K2CO3，浓缩至油状残余物。将此再溶于DMF(5mL)，过滤除去更多的K2CO3固体。再次真空除去溶剂，真空干燥胶状物3h以除去所有溶剂。将该醚偶联中间体溶于无水DMF(60mL)，加入10％Pd/C(3.0g)。将此在1atm下氢化45min。过滤红色的反应物，除去Pd/C、用MeOH(200mL)洗涤，然后浓缩至50mL(DMF)体积。再过滤除去微量Pd/C和更多的K2CO3沉淀。进一步将滤液浓缩至30mLDM2F体积，然后用反相制备型HPLC纯化。用EtOAc(1L)稀释需要的流分，用饱和NaHCO3(500mL)洗涤。干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩有机层。得到红色固体。将其悬浮在CH2Cl2(150mL)中，用己烷(200mL)稀释。过滤，用己烷洗涤，P2O5下真空干燥该砖红色固体，得到29％收率(400mg，1.10mmol)的产物。TLC∶Rf＝0.70(EtOAc)；LC-MS(ESI)[M+H]+＝365.1@RT＝2.14min.；1HNMR(DMSO-d6)δ12.40(1H，s)，10.60(1H，s)，7.73(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，m)，7.24(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝1.2.8.4Hz)，7.04(2H，s)，4.49(2H，s)，3.55(2H，m)，3.492H，m)，3.25(3H，s).实施例196制备3-氨基-N-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺向25mL园底烧瓶中加入3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸(实施例22，0.100g，0.285mmol)、DMF(5mL)、4-甲氧基苯磺酰胺(0.059g，0.314mmol)、DMAP(0.038g，0.314mmol)，随后加入EDCl(0.060g，0.314mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物4h，然后向该烧瓶中充入氩气。向烧瓶中加入Pd/C(0.250g)，安装氢气球，向烧瓶中充气(3×)。在室温下氢化搅拌12h。然后过滤反应物，用HPLC纯化。然后合并需要的流分，加入饱和NaHCO3(5mL)，混合物用EtOAc萃取(3×50mL)。经Na2SO4干燥合并的有机物，然后浓缩，提供红色固体。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.43(s，1H)，10.90(s，1H)8.5(s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz)，7.45(d，J＝9.2)，7，35(m，3H)，7.29(m，3H)，7.25(bs，2H)，7.09(d，J＝8.4)，3.85(s，3H).LCMSRT＝2.77min；[M+H]+＝490.1.实施例214制备N-(1-{[3-氨基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]羰基}吡咯烷-3-基)-N′-异丙基-N-甲基脲步骤1.制备3-(5-{[3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-3-硝基-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮向(1-{[3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]羰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基甲酯(用制备实施例56所述实验方法制备，0.70g，0.77mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入TFA(10mL)，在室温下搅拌生成的红色溶液过夜。蒸发挥发物，加入乙醚。再蒸发挥发物，提供黄色粗制残余物。该残余物用饱和NaHCO3碱化至pH9。过滤，用水洗涤，在烘箱中干燥沉淀的黄色固体，提供471mg黄色固体(83％)。使用该物料无需进一步纯化。步骤2.制备N-(1-{[3-氨基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]羰基}吡咯烷-3-基)-N′-异丙基-N-甲基脲将3-(5-{[3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-3-硝基-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.10g，0.23mmol)的甲苯(10mL)溶液放入25mL园底烧瓶中。向该悬浮液中加入异氰酸异丙酯(0.020g，0.23mmol)，在回流下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂，向残余物加入乙醚，随后超声处理。过滤，用乙醚洗涤，在烘箱中干燥沉淀固体，提供需要的黄色固体。将该黄色粗制固体溶于DMF(5mL)，向该溶液中加入Pd/C。将气氛转换为氢气，搅拌反应物3h。过滤生成的红色溶液，用DMF洗涤Pd残余物。浓缩该红色溶液，用HPLC(MeCN/水＝15-80％)纯化残余物。合并流分，蒸发除去乙腈。将红色溶液碱化(饱和NaHCO3)，过滤，用水洗涤(5×)，在烘箱中干燥红色沉淀，提供66mg红色固体(59％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.43(s，1H)，10.81(s，1H)，8.12(s，1H)，7.76-7.73(d，1H)，7.49-7.43(d-1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.28-7.21(m，2H)-7.15(s，2H)-6.02(s，1H)-3.81-3.39(m-5H)，2.73(s，3H)，1.99-1.87(m，2H)，1.09-0.95(m-6H).LCMSRT＝2.17min；[M+H]+＝488.1.实施例217制备3-[3-氨基-5-(3-5-二氯-吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹喔啉-2-酮步骤1.制备3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮将3-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮(实施例6，1.80g，6.18mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液冷却至0℃。向该溶液中滴加BBr3(5.84mL，61.8mmol)。在室温下搅拌混合物24h。将反应物倾入冰(200g)上。用EtOAc(3×300mL)萃取生成的混合物。用盐水(500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩有机层。在MeOH和水(1∶6)中使残余物结晶，得到1.70g(99％)产物。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.56(s，1H)，11.31(s，1H)，8.79(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.48(t，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.32(m，3H)，6.90(s，1H)，6.73(dJ＝8.4Hz，1H)；LCMS(ESI-MS)RT＝2.27；276.2(M+H)+.步骤2.制备3-[5-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹喔啉-2-酮在室温下，搅拌3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮(100mg，0.36mmol)和叔丁醇钾(44.5mg，0.40mmol)的DMF(2mL)溶液2h。向该溶液中加入3，4，5-三氯吡啶(65.8mg，0.36mmol)和K2CO3(29.9mg，0.22mmol)。将混合物加热至100℃，过夜。让反应物冷却至室温，然后倾入水(20mL)中。粗产物沉淀为黄色固体。过滤，用水洗涤，干燥该固体，得到120mg(79％)产物。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.60(b，1H)，11.69(s，1H)，8.75(s，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.51(m，2H)，7.34-7.32(m，2H)，7.05(s，1H)，6.95(dJ＝8.8Hz，1H)；LCMS(ESI-MS)RT＝3.77；423.2(M+H)+.步骤3.制备3-[5-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-3-硝基-1H-吲哚-2-基]-1H-喹喔啉-2-酮向3-[5-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹喔啉-2-酮(110mg，0.26mmol)的DMF(3mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(80μL，0.57mmol)。在90℃下加热反应物2h，然后冷却至室温。将混合物倾入水中(25mL)。产物沉淀为黄色固体。过滤，用水洗涤，干燥该固体，得到95mg(62％)粗产物，其无需进一步纯化而使用。步骤4.制备3-[3-氨基-5-(35-二氯-吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹喔啉-2-酮用氮使3-[5-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-3-硝基-1H-吲哚-2-基]-1H-喹喔啉-2-酮(95mg，0.16mmol)的AcOH(2mL)和水(20μL)溶液脱气5min。加入活化铁粉(325目，95mg，1.70mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。反应物用NaHCO3溶液(50mL)中和，然后用EtOAc萃取(3×30mL)。用盐水(50mL)洗涤，干燥，浓缩有机层。残余物用硅胶柱层析纯化(EtOAc∶己烷＝1∶1)，得到35mg(49％)所需产物。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.45(s，1H)，10.66(s，1H)，8.78(s，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24-7.00(m，5H)，6.85(s，2H)；LCMS(ESI-MS)RT＝2.99；438.2(M+H)+.实施例228制备3-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮步骤1.制备5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚将5-羟基吲哚(5.00g，37.6mmo1，1当量)的75mLDMF溶液放入250mL园底烧瓶。向其中加入咪唑(2.7g，1.05当量)和TBDMSCl(5.90g，1.05当量)，在室温下搅拌该反应物2h。真空除去DMF，使残余物在水(150mL)和EtOAc(150mL)之间分配。除去EtOAc，水溶液用EtOAc萃取(2×100mL)。干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发合并的有机物，提供9.2g白色固体，其无需进一步纯化而使用。步骤2.制备5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯将9.3g(37.6mmol，1当量)5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吲哚的75mLTHF溶液放入250mL园底烧瓶。向其中加入4-DMAP(4.8g，1.05当量)和碳酸二叔丁酯(8.6g，1.05当量)，之后明显发生气体。发生气体停止后(5min.)，经TLC确认反应完全。然后除去THF，使残余物在水(150mL)和EtOAc(150mL)之间分配。分离，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发有机物。然后使残余物经硅胶塞过滤，除去任何剩余4-DMAP。合并，蒸发需要的流分。提供12.2g白色固体，其无需进一步纯化而使用。步骤3.制备5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-[甲氧基(氧代)乙酰基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯将N-Boc-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吲哚(12.2g，35.1mmol，1当量)的100mLTHF溶液放入500mL园底烧瓶。将其冷却至-78℃，然后滴加24.1mLt-BuLi(1.7M戊烷溶液，38.6mmol，1.1当量)。搅拌此1h，然后迅速一次性加入草酸二甲酯(9.1g，2.2当量)的40mLTHF溶液。然后让反应升温至室温，再搅拌2h。此时，用水(200mL)稀释，用EtOAc(3×150mL)萃取反应物。干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发合并的有机物。残余物用硅胶层析纯化(10％EtOAc/Hex)，得到8.9g(58％)白色固体。1HNMR(CD2Cl2)δ7.72(d，1H)，7.34(d，1H)，6.77(s，1H)，6.61(d，1H)，6.25(d，1H)，1.44(s，9H)，0.80(s，9H)，0.00(s，6H)；TLCRf＝0.60(25％EtOAc/Hex).步骤4.制备3-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮将N-Boc-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲基草酰吲哚(8.70g，20.0mmol，1当量)的250mLAcOH溶液放入500mL园底烧瓶。向其中加入1，2-苯二胺(2.4g，1.1当量)，在130℃加热反应混合物。1h后，加入1.7mLTFA(1.1当量)，溶液变红。2min后，将反应物冷却至室温，倾入60mL水中，生成黄色固体。过滤，在60℃下真空干燥固体，提供7.8g(99％)需要的产物，为黄色固体。1HNMR(DMSO)-d6)δ12.39(s-1H)，11.26(s，1H)，7.61(d，1H)，7.52(s，1H)，7.30(dt，1H)，7.20(d，1H)，7.14(m，2H)，6.85(d，1H)，6.57(dd，1H)，0.78(s，9H)，0.00(s，6H)；LCMSRT＝3.98min；[M+H]＝392.3.实施例236制备3-[3-氨基-5-(2，3-二氢-1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮步骤1.制备3-[5-(2，3-二氢-1H-四唑-5-基)-3-硝基-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮将3-[3-硝基-5-氰基-1H-吲哚-2-基]-1H-喹喔啉-2-酮(实施例19，150mg，0.45mmol)的5mlDMF溶液放入25mL园底烧瓶。向其中加入NaN3(58.9mg，0.90mmol)和NH4Cl(48.4mg，0.90mmol)，之后在120℃加热反应混合物。1h后，只有少量产物出现，加入1mL水。再搅拌1h后，只出现微小变化。再加入NaN3(176mg)和NH4Cl(145mg)，搅拌反应物过周末。此时，原料已不存在。滤除固体，除去大多数挥发物(～2ml)。然后用水稀释该混合物，过滤，提供117mg(69％)黄色固体，其无需进一步纯化而使用。LCMSRt2.22min；[M+H]＝375.0。步骤2.制备3-[3-氨基-5-(2，3-二氢-1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮将3-[3-硝基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹喔啉-2-酮(117mg，0.31mmol)的6mLDMF溶液放入25mL园底烧瓶中。向其中加入催化的10％Pd/C，真空除去溶液中的气体。将气氛转换为1H2压，在室温下搅拌直至反应完全。然后滤除Pd/C，真空除去挥发物。将固体悬浮于CH3CN，超声2分钟，过滤除去任何剩余DMF。分离需要的红色固体产物(84mg，82％)。1H-NMR(DMSO-d6；未描述四唑N-H)δ12.47(s，1H)，10.93(s，1H)，8.59(s，1H)，7.76(d，2H)，7.60(s，1H)，7.32(t，1H)，7.25(t，2H)，7.19(brs，2H).LCMSRT＝2.09min；[M+H]＝345.0.实施例266制备3-(3-羟基-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮步骤1.制备3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚将3-羟基吲哚(1.00g，7.51mmol)加入100mL园底烧瓶中，随后加入TBDMSCl(11.3mL，1.0M的THF溶液)。加入咪唑(0.767g，11.3mmol)，随后加入DBU(0.057g，0.38mmol)。在室温下搅拌该混合物18h，然后浓缩，无需进一步纯化即可使用。步骤2.制备3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯将3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚(0.600g，2.42mmol)加入100mL园底烧瓶中，随后加入100mLTHF，随后加入DMAP(0.311g，2.55mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.556g，2.55mmol)。在室温下搅拌反应物3h，然后浓缩，无需进一步纯化即可使用。步骤3.制备3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[甲氧基(氧代)乙酰基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯将3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.500g，1.44mol)和100mlTHF加入100mL园底烧瓶中。将反应冷却至-78℃，然后在30min内缓慢加入t-BuLi(1.7M的戊烷溶液，0.93mL，1.6mmol)。然后在-78℃下搅拌该溶液2h，然后一次性加入草酸二甲酯(0.425g，3.60mmol)。在-78℃下搅拌混合物10min，然后升温至0℃保持1.5h。用水(100mL)猝灭混合物，浓缩。用柱层析Hex/EtOAC(1∶1)纯化残余物，提供纯度为80％的物料。该物料无需进一步纯化即可进入下一步反应。步骤4.制备3-(3-羟基-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮将3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[甲氧基(氧代)乙酰基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.030g，0.090mmol)加入100mL园底烧瓶中，随后加入1，2-苯二胺(0.010g,0.094mmol)和AcOH(3mL)。然后在100℃下加热该混合物18。然后浓缩，用HPLC纯化该混合物。LCMS∶RT＝2.94min.，[M+H]+＝278.7。实施例304制备3-[3-氨基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮将N′-乙酰基-3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-碳酰肼(carbohydrazide)氨基甲酸酯(用生成实施例56所述的实验方法制备，0.200g，0.492mmol)加入30mL园底烧瓶中，随后加入5mLDMF/苯(1/1)。加入P2O5(0.284g，2.46mmol)，在100℃下加热反应物18h。将该混合物冷却至室温，然后加入10％Pd/C(100mg)，将气氛转换为H2。搅拌混合物过夜，然后用水(30mL)稀释，用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。残余物用HPLC纯化，提供0.009g红色固体(5％)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，11.06(s，1H)，8.55(s，1H)，7.70(m，1H)，7.62(d，1H)，7.33(s，1H)，7.25(m，1H)，2.58(s，3H)；LCMSRT＝2.32min；[M+H]＝359.3.实施例307制备3-氨基-N-环戊基-N-(2-甲氧基乙基)-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺步骤1.制备N-(2-甲氧基乙基)环戊胺向环戊酮(2.00g，23.8mmol)和2-甲氧基乙胺(1.78g，23.8mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.05g，33.3mmol)，随后加入AcOH(1.36mL，23.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。加入饱和NaHCO3猝灭反应，然后用CH2Cl2萃取(2×)。用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩合并的有机层，提供0.70g(20.5％)黄色油状粗游离碱，其无需进一步纯化即可用于下一步反应。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.37-3.33(m，2H)，3.21(s，3H)，2.98-2.95(m，1H)，2.63-2.58(t，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.43-1.38(m，2H)，1.27-1.17(m，2H).LCMSRT＝0.76min；[M+H]+＝144.2.步骤2.制备3-氨基-N-环戊基-N-(2-甲氧基乙基)-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺用实施例307步骤1的产物和3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2-喹喔啉基)-1H-吲哚-5-甲酸(实施例22)，使用实施例56的方法，得到3-氨基-N-环戊基-N-(2-甲氧基乙基)-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，为红色固体(50mg，39％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，10.81(s，1H)，7.94(s，1H)，7.79-7.74(d，1H)，7.46-7.41(d，1H)，7.38-6.98(m，6H)，4.24-4.12(m，1H)，3.58-3.20(m，7H)，1.82-1.58(m，6H)，1.45-1.36(m，2H).LCMSRT＝2.74min；[M+H]+＝446.2.实施例319制备5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-[甲氧基(氧代)乙酰基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯步骤1.制备N-(2-甲氧基乙基)-N-3-二甲基-4-硝基苯胺向装有回流冷凝器的园底烧瓶中加入5-氟-2-硝基甲苯(10g，65.0mmol)的1-甲基-2-吡咯烷溶液(150mL)。将N-(2-甲氧基乙基)甲胺(21mL，200mmol)加入搅拌中的溶液，在80℃下加热反应物3h。冷却至室温后，用层析纯化该产物，得到10.5g(72％)黄色固体。1HNMR(DMSO-d6)∶δ2.62(s，3H)，3.01(s，3H)，3.24(s，3H)，3.40-3.45(m，2H)，3.57-3.61(m，2H)，6.58-6.62(m，2H).步骤2.N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-胺将N-(2-甲氧基乙基)-N-3-二甲基-4-硝基苯胺(9.5g，42mmol)和DMF(200mL)加入装有回流冷凝器的园底烧瓶中。加入N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(6.0g.50mmol)和吡咯烷(3.6g，50mmol)，将反应物加热回流3h。冷却至室温后，真空除去挥发性成分，将油性残余物溶于DMF(100mL)。在氩气下将该溶液加到10％Pd/C(950mg)中。用气球将气氛转换为H2，在室温下将反应物搅拌17h。然后除去H2，在氩气保护下经Celite_过滤该混合物。然后除去溶剂，产物用层析纯化。所需产物为红色油(7.9g，92％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.80-2.83(m，4H)，3.22(s，3H)，2.39-2.43(m，2H)，2.46-2.52(m，2H)，6.22-6.24(m，1H)，6.72-6.76(d，1H)，6.81(s，1H)，7.18-7.23(m，2H)，10.61(brs，1H)；LCMSRT＝0.27min；[M+H]+＝205.09.步骤3.制备5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯用N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-胺(7.8g，38mmol)，使用在实施例12步骤1中所述方法，得到5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为无色固体(7.2g，61％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63(s，9H)，2.90(s，3H)，3.21(s，3H)，3.40-3.45(m，4H)，6.43-6.46(m，1H)，6.75-6.84(m，2H)，7.46-7.50(d，1H)，7.78-7.83(d，1H).步骤4.制备5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-[甲氧基(氧代)乙酰基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯使用在实施例18步骤2中所述方法，由5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯，得到5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-[甲氧基(氧代)乙酰基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为油状物(3.5g，12mmol)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59(s，9H)，3.93(3，3H)，3.21(s，3H)，3.41-3.58(m，4H)，6.85(m，1H)，7.05-7.13(d，1H)，7.25(s，1H)，7.75-7.79(d，1H).步骤5.制备3-{5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-2-基}-6，7-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮使用在实施例12步骤3中所述方法，由5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-[甲氧基(氧代)乙酰基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(240mg,0.62mmol)和1，2-二氨基-4,5-二甲苯(69mg，0.64mmol)，得到3-{5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-2-基}-6，7-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮，为红色粉末(204mg，88％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，6H)，2.83(s，3H)，3.20(s，3H)，3.38-3.51(m，4H)，6.80-6.85(m，1H)，7.09(s，1H)，7.36-7.40(d，1H)，7.55-7.61(1H)，11.19(s，1H)，12.41(s，1H)；LCMSRT＝1.86min；[M+H]+＝377.46.实施例336-337制备2-[7-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基]-1H-吲哚-5-腈和2-[6-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基]-1H-吲哚-5-腈步骤1.制备(4′-氟-3-硝基联苯-4-基)胺将N2通入4-溴-6-硝基苯胺(3.0g，14mmol)的DME溶液(25mL)中，使发泡10min，然后加入1，1′-双(二苯基膦基-二茂铁)二氯化钯(II)络合物与CH2Cl2(1∶1)(0.60g，0.69mmol)、1.0MNa2CO3(35mL，35mmol)溶液及4-氟苯基硼酸(2.0g，15mmol)。用氮使该反应混合物再发泡10min，然后在60℃加热1h。用水猝灭反应，用EtOAc萃取(3×)。用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩合并的有机层，得到粗残余物，将其用己烷/EtOAc＝3/1层析，得到2.8g(88％)橙色固体产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.16(s1H)，7.75-7.73(d，1H)，7.68-7.54(m，2H)，7.53(s，2H)，7.27-7.11(m，2H)，7.09-7.08(d，1H).步骤2.制备4′-氟联苯-3，4-二胺在氩气下，向干燥的烧瓶中加入10％Pd/C(0.013g)。加入MeOH(100mL)和(4′-氟-3-硝基联苯-4-基)胺(2.71g，11.7mmol)，然后将气氛转换为氢气，在室温下搅拌该混合物过夜。经Celite过滤，用MeOH洗涤，浓缩反应混合物，提供2.26g(96％)紫色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.44(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，6.78(s，1H)，6.67-6.64(d，1H)，6.55-6.53(d，1H)，4.59-4.54(d，4H).LCMSRT＝1.74min；[M+H]+＝203.2.步骤3.制备2-[7-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基]-1H-吲哚-5-腈和2-[6-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基]-1H-吲哚-5-腈将4′-氟联苯-3，4-二胺(2.28g，11.3mmol)和2-[甲氧基(氧代)乙酰基]-1H-吲哚(5)(2.33g，10.3mmol)的AcOH溶液(10mL)在100℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释。过滤，用水洗涤(5×)，在烘箱中干燥黄色固体沉淀，提供3.11g(80％)黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6δ12.83-12.79(d，1H)，12.21-12.19(d，1H)，8.24(d，1H)，8.05-7.64(m，6H)，7.55-7.32(m，4H).LCMSRT＝3.49min；[M+H]+＝381.3.实施例354制备3-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-磺酰胺步骤1.制备2-(3-氯喹喔啉-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺将盛在小瓶中的双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)(0.164g，0.220mmol)加入2，3-二氯喹喔啉(0.669g，3.36mmol)、(5-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-1H-吲哚-2-基)硼酸(0.700g，2.24mmol)、NaHCO3(0.951g，8.97mmol)，随后加入DME(5mL)。将水(0.5mL，鼓泡通入氮气10分钟)加入该反应物中，将混合物加热至75℃，保持1h。另加入10mol％Pd，搅拌混合物1.5h。消耗完硼酸后真空浓缩反应物，用HPLC纯化残余物，提供0.300g棕色固体(31％)。1HNMR(DMSO-ds)δ12.39(s，1H)，8.22(d，1H)，8.20(dd，1H)，8.08(dd，1H)，7.98-7.89(m，2H)，7.74(dd，1H)，7.81(dd，1H)，3.46(t，2H)，3.23(s，3H)，3.13(t，2H)，2.72(s，3H)；LCMSRT＝3.34min；[M+H]＝431.1.步骤2.制备N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-磺酰胺将2-(3-氯喹喔啉-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺(0.280g，0.650mmol)溶于AcOH(20mL)中，加热回流(130℃)18h。真空除去溶剂，用EtOAc吸收残余物。用饱和NaHCO3洗涤有机层，浓缩，得到红色固体产物(0.250g，93％)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.98(s，1H)，7.83(dd，1H)，7.71(s，1H)，7.69(d，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.34(d，1H)，3.44(t，2H)，3.21(s，3H)，3.10(t，2H)，2.68(s，3H)；LCMSRT＝2.71min；[M+H]＝413.6.步骤3.制备N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-磺酰胺用在实施例2中所述的方法，由N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-磺酰胺(0.100g，0.240mmol)得到N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-磺酰胺的深黄色固体(0.085g，76％)。该物料无需纯化或鉴定即可使用。步骤4.制备3-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-磺酰胺用在实施例3中所述的方法，由N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-磺酰胺(0.085g，0.160mmol)得到N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-磺酰胺的红色固体(0.012g，17％)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.50(s，1H)，11.16(s，1H)，8.40(s，1H)，7.79(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.26-7.23(m，2H)，3.44(t，2H)，3.12(s，3H)，3.09(t，2H)，2.71(s，3H)；LCMSRT＝2.59min；[M+H]＝428.5，实施例375制备苯氨基甲酸[3-氨基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]甲酯步骤1.制备苯氨基甲酸[3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基]-1H-吲哚-5-基]甲酯在室温下，向3-[5-(羟甲基)-3-硝基-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮(实施例156，0.100g，0.290mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入异氰酸苯酯(0.193g，1.62mmol)，在80℃下搅拌该琥珀色溶液24h。用CH2Cl2(20mL)稀释反应物，然后用硅胶层析(己烷/EtOAc)纯化，得到0.099g黄色固体(72％)。TLC∶Rf＝0.80(50％己烷/EtOAc)∶LC-MS(ESI)[M+H]+＝456.2和[M+Na]+＝478.1，于RT＝3.48分钟。步骤2.制备苯氨基甲酸[3-氨基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]甲酯将苯氨基甲酸[3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]甲酯(0.040g，0.09mmol)的冰AcOH溶液(12mL)超声1h，然后将铁粉(325目，0.100g，1.79mmol)加入到非常澄清的黄色悬浮液中。在室温、氮气下，将该混合物搅拌2h。缓慢加入饱和NaHCO3(300mL)猝灭该红色悬浮液。混合物用EtOAc萃取(2×300mL)。干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩合并的有机层，得到0.026g红色固体(70％)。TLC∶Rf＝0.61(50％己烷/EtOAc)∶LC-MS(ESI)[M+H]+＝426.2，于RT＝2.87分钟。实施例418制备3-氨基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸环己酯在室温下，向SOCl2(20.0mL，272mmol)溶液中加入3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸(实施例22，250mg，0.710mmol)，然后将生成的棕色悬浮液在85℃加热4h。减压浓缩悬浮液，真空干燥残余物24h，得到262mg3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-碳酰氯(carbonylchloride)，为浅黄色固体。将3-硝基-2-(3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-碳酰氯(0.07g，0.19mmol)和CH2Cl2(3mL)加入250mL园底烧瓶中。向其中加入环己醇(0.03mL，0.38mmol)和Et3N(0.03mL，0.21)，在60℃下搅拌该反应物18h。加入SnCl2(0.43g，1.9mmol)，在60℃下搅拌反应物12h。用水(30mL)和DMF(100mL)稀释反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物，干燥(Na2SO4)，用HPLC纯化合并的有机物。浓缩合并的流分，提供0.026g红色固体(33％)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.55(s，1H)，11.19(s，1H)，8.58(s，1H)，7.78(m，1H)，7.54(d，1H)，7.36(m，1H)，7.27(m，1H)，4.93(m，1H)，1.98-1.55(m，10H)；LCMSRT＝3.38min；[M+H]＝403.3.用上述方法，或通过其它本领域已知的标准化学方法，使用易得和/或本文所述的适当的原料，能够容易制备本发明化合物的变体。通常，用本领域已知的方法可在在最后分离和纯化化合物时就地制备需要的本发明化合物的盐。例如可通过使已纯化的化合物的游离碱或游离酸形式分别与适合的有机或无机酸；或适合的有机或无机碱反应，然后分离所形成的盐制备需要的盐。例如在碱性化合物的情形中，在适合的溶剂如THF中，用无水HCl处理所述游离碱，然后将该盐分离为盐酸盐。在酸性化合物的情形中，例如通过在适合的溶剂如醚中，用无水氨处理游离酸，然后分离该铵盐可得到盐。这些方法为常规方法，对本领域技术人员来说是显而易见的。通过常规方法，例如通过在酸催化剂的帮助下使羧酸化合物与醇反应，或通过在Mitsunobu条件下使羧酸化合物与醇反应可得到在本文中出现的化合物的酯。通过本领域已知的标准技术可完成对本发明化合物的异构体的纯化，以及对所述异构体混合物的分离。本发明化合物的组合物可通过给予有需要的患者用本发明化合物适当配制的药用组合物，达到需要的药理学作用。根据本发明，所述患者为需要治疗(包括预防性治疗)特殊病症或疾病的哺乳动物包括人。因此本发明包括由药学上可接受的载体和药物有效量的本发明化合物或其盐或酯组成的药用组合物。药学上可接受的载体是在活性成分的有效活性浓度下对患者相对无毒或无害的任何载体，以使与载体有关的任何付作用不损害活性成分的有益作用。药物有效量的化合物是对所治疗的特定病症能够产生或发挥影响的量。本发明化合物可与本领域已知的药学上可接受的载体用任何有效的常规剂量单位包括即释、缓释以及定时释放制剂，经口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼内、耳内、舌下、直肠、阴道等给药。对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂例如胶囊剂、丸剂、片剂、药片、锭剂、melts、散剂、溶液剂、悬浮液或乳剂，可按本领域已知的制备药用组合物的方法制备。固体单位剂型可以是含例如表面活性剂、润滑剂以及惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙及玉米淀粉的普通硬壳或软壳明胶型胶囊剂。在另一个实施方案中，可将本发明化合物与常规片剂基质如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，意欲给药后辅助片剂崩解和溶出的崩解剂如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉、瓜儿胶、黄芪胶、阿拉伯胶，意欲改善片剂颗粒流动性和防止片剂物料与片剂冲模和冲头表面粘附的润滑剂例如滑石粉、硬脂酸，或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌、染料、着色剂、矫味剂如欧薄荷、冬青油，或草梅香精，意欲增强片剂外观品质，使之为患者更容易接受的材料一起制片。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸氢二钙和稀释剂如水、醇例如乙醇、苯甲醇、聚乙醇类(polyethylenealcohols)，添加或不加添药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。可用各种其它材料包衣，或另外修饰剂量单位的物理型式。例如片剂、丸剂或胶囊剂可用虫胶、蔗糖或两者一起包衣。可分散的粉末和颗粒适合制备水溶性悬浮液。它们提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂和湿润剂及悬浮剂为以上已举例所述的哪些。也可以使用其它的赋形剂例如上述的哪些甜味剂、矫味剂及着色剂。本发明的药用组合物也可以是水包油的乳剂的形式。油相可以为植物油如液体石蜡或植物油的混合物。适合的乳化剂可以是(1)天然存在的胶如阿拉伯胶和黄芪胶；(2)天然存在的磷脂如大豆和卵磷脂；(3)从脂肪酸衍生的酯或偏酯例如司盘-80；(4)所述偏酯与环氧乙烷缩合的产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和矫味剂。油性悬浮液也可通过在使活性成分悬浮在植物油如花生油、棕榈油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡中配制。油性悬浮液可含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮液也可含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。糖浆剂和酏剂可用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这种制剂也可含有缓和剂和防腐剂例如尼泊金甲酯和丙酯，矫味剂及着色剂。本发明化合物也可肠胃外即皮下、静脉内、眼内、滑膜腔内、肌肉内，或腹膜，用生理上可接受的药用载体稀释的化合物的注射剂量给药，所述药用载体可以是无菌液体或液体的混合物例如水、盐水、葡萄糖水溶液及有关糖溶液；醇例如乙醇、异丙醇，或十六醇、二醇例如丙二醇或聚乙二醇；甘油缩醇例如2，2-二甲基-1，1-二氧戊环-4-甲醇；醚例如聚(乙二醇)400；油；脂肪酸；脂肪酸酯；或脂肪酸甘油酯；或乙酰化脂肪酸甘油酯，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂例如皂或洗涤剂；悬浮液例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素，或羧甲基纤维素，或乳化剂及其它药用辅剂。可用于本发明的肠胃外制剂的示例性油为石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、棕榈油、凡士林及矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸及肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯例如是油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的皂包括脂肪酸碱金属、铵及三乙胺盐，适合的洗涤剂包括阳离子洗涤剂例如卤化二甲基二烷基铵、卤化烷基吡啶鎓及烷基胺乙酸酯；阴离子洗涤剂例如磺酸烷基、芳基及烯烃酯；硫酸烷基、烯烃、醚及单甘油酯及磺基琥珀酸酯；非离子洗涤剂例如氧化脂肪胺、脂肪酸链烷醇酰胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；以及两性洗涤剂例如烷基-β-氨基丙酸，及2-烷基咪唑啉季铵盐及其混合物。本发明的肠胃外组合物溶液通常含约0.5％至约25％(重量)活性成分。也可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为使消除或使注射部位的刺激最小化，这类组合物可含有亲水-亲油平衡值(HLB)约12至约17的非离子表面活性性剂。这种制剂中的表面活性剂的量为约5％至约15％(重量)。所述表面活性剂可以是具有以上HLB的单一成分；或具有需要的HLB的两种或更多种成分的混合物。用于肠胃外制剂的示例性的表面活性剂是一类脂肪酸聚乙烯脱水山梨醇酯，例如司盘-80和环氧乙烷与疏水碱通过环氧丙烷与丙二醇缩合形成的高分子量加合物。药用组合物可以为无菌注射水溶性悬浮液。这种悬浮液可用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶及阿拉伯胶；可天然产生的磷脂如卵磷脂的分散剂或湿润剂；烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯；烯化氧与长链脂肪醇例如十七乙烯氧基鲸蜡醇缩合的产物；环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯如聚山梨酯-80的缩合产物；或环氧乙烷与脂肪酸和无水己糖衍生的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯的分散剂或湿润剂按照已知方法配制。无菌注射制剂也可为无菌注射溶液或在无毒的肠胃外注射可接受的稀释剂或溶剂中的悬浮液。可用的稀释剂或溶剂为例如水、林格氏液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，通常使用无菌固定的油作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何刺激性小的固定油包括合成的甘油一或二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。本发明组合物也可以栓剂剂型直肠给药。可通过将药物与适合的在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此在直肠中熔融释放药物的无刺激性赋形剂混合制备这些组合物。这样的材料是例如可可脂和聚乙二醇。用于本发明方法中的另一种制剂运用透皮递药装置(“贴剂”)。用这种透皮贴剂提供不间断或间断按受控量输注本发明化合物。用于传递药物的透皮贴剂的构建和使用在本领域是众所周知的(见例如1991年6月11授权的美国专利号5,023,252，通过引用结合到本文中)。可将这种贴剂制成连续的、脉冲的或按需要传递药物。肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、高分子微球和高分子凝胶制剂。可能需要或必需通过机械传递装置给予患者药用组合物。用于传递药物的机械传递装置的构建和使用在本领域是众所周知的。直接给药技术如将药物直接给予脑通常涉及将药物传递导管置于患者心室系统以经旁路绕过血脑屏障。一种这样的用于将药物运送到身体的特定解剖部位的植入传递系统在1991年4月30日颁布的美国专利号5,011,472中有描述。本发明的组合物也可含有其它常规药学上可接受的复合成分，通常指需要或必需的载体或稀释剂。可利用制备这样的组合物适当剂型的常规方法。这类成分和方法包括在以下参考文献中描述的哪些，各自通过引用结合到本文Powell，M.F.等″CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations(肠胃外制剂用赋形剂概要)″PDAJournalofPharmaceuticalScience＆Technology1998，52(5)，238-311；Strickley,R.G″ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1(在美国上市的小分子治疗药物的肠胃外制剂)″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999，53(6)，324-349；以及Nema，S.等，″ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts(注射产品中的赋形剂及其用途)″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997，51(4)，166-171。能适合配制用于预定给药途径的组合物的常用药物成分包括酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；碱化剂(实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；吸收剂(实例包括但不限于纤维素粉末和活性碳)；气雾抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西匹氯铵、氯代丁醇、酚、苯乙醇、硝酸苯基汞及硫柳汞)；抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；粘合材料(实例包括但不限于嵌断聚合物、天然和合成的橡胶、聚丙烯酸酯、聚乌拉坦、硅烷、聚硅氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；携带剂(实例包括但不限于阿拉伯糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、草梅糖浆、可可糖浆、橙糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、注射用抑菌氯化钠及注射用抑菌水)；螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；着色剂(实例包括但不限于FD&C红色3号、FD&C红色20号、FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、D&C红色8号、焦糖及氧化亚铁红)；澄清剂(实例包括但不限于皂土)；乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、一硬脂酸甘油酯、卵磷脂、司盘-80、聚氧乙烯硬脂酸酯-50)；包囊剂(实例包括但不限于明胶和醋酞纤维素)；矫味剂(实例包括但不限于茴香油、桂皮油、可可、薄荷醇、桔油、欧薄荷油及香草醛)；湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨醇)；研磨(levigating)剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；油(实例包括但不限于落花生油、矿物油、棕榈油、花生油、芝麻油及植物油)；软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、凡士林、亲水性凡士林、白软膏、黄软膏及玫瑰水软膏)；渗透增强剂(透皮传递)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇；饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸；精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮及脲)；增塑剂(实例包括但不限于邻苯二酸二乙酯和甘油)；溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉子油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、注射用无菌水及冲洗用无菌水)；硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物)；表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、oxtoxynol9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠及单棕榈酸山梨坦)；悬浮剂(实例包括但不限于琼脂、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍质及veegum)；甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨醇及蔗糖)；片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石粉)；片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮及预胶化淀粉)；片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢二钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉降碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨醇及淀粉)；片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酞纤维素及虫胶)；片剂直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢二钙)；片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠及淀粉)；片剂助流剂(实例包括但不限于硅胶、玉米淀粉和滑石粉)；片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；片剂/胶囊剂避光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；片剂抛光剂(实例包括但不限于carnuba蜡和白蜡)；增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡和石蜡)；等渗剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；粘度增稠剂(实例包括但不限于藻酸、白陶土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及湿润剂(实例包括但不限于heptadecaethyleneoxycetanol、卵磷脂、山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。相信本领于技术人员使用前述资料可充分利用本发明。尽管如此，以下为可用于本发明方法的药用制剂的实施例。其仅为说明目的，绝不在任何方面限制本发明。本发明的药用组合物可按如下说明无菌IV溶液用无菌注射水制备需要的本发明化合物的5mg/mL溶液，如必要可调节pH。将该溶液用无菌5％葡萄糖溶液稀释至1-2mg/mL，在60min内以IV输注给药。用干IV给药的冻干粉针无菌制剂可用以下制备(i)100-1000mg本发明的需要的化合物冻干粉末；(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠；以及(iii)300-3000mg右旋糖酐40。该制剂用无菌注射盐水或5％葡萄糖溶液重新配制为10-20mg/mL浓度，用盐水或5％葡萄糖溶液进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，然后在15-60min内大剂量IV或IV输注给药。肌肉注射悬浮液可制备用于肌肉注射的以下溶液或悬浮液50mg/mL需要的本发明水不溶性化合物5mg/mL羧甲基纤维素钠4mg/mLTWEEN809mg/mL氯化钠9mg/mL苯甲醇硬壳胶囊剂通过向每个标准的两节硬明胶胶囊中填充100mg粉末状活性成分；150mg乳糖；50mg纤维素和6mg硬脂酸镁制备大量的单位胶囊剂。软明胶胶囊剂制备活性成分在可消化的油如大豆油、棉子油或橄榄油中的混合物，然后通过正相置换泵将混合物注射到熔化的明胶中形成含100mg活性成分的软明胶胶囊。洗涤，干燥该胶囊。可将活性成分溶于聚乙二醇、甘油和山梨醇的混合物中制备可与水溶混的药物混合物。片剂通过常规方法制备大量片剂，使剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg.淀粉和98.8mg乳糖。使用适当的水性和非水性包衣剂，以改善口感，改善外观及稳定性或延迟吸收。即释片剂/胶囊剂这些为用常规和新方法制备的固体口服剂型。这些单位无需水口服立即溶出，然后释放药物。将活性成分与含成分如蔗糖、明胶、果胶和甜味剂的液体混合。通过冷冻干燥和固态萃取技术将这些液体固化为固体片剂或囊型片剂。可将粘性弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾成分与药物一起压缩，产生无需水预计即释的多孔基质。治疗药理学病症的方法本发明还涉及使用本文所述化合物或组合物治疗或预防，或在制备治疗或预防哺乳动物增殖过度病症的药物中的方法。该方法包括给予有需要的患者(或哺乳动物)，包括人一定量的有效治疗或预防所述病症的化合物、其药学上可接受的盐或酯，或本发明的组合物。增殖过度病症包括但不限于实体瘤如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头和颈癌、甲状腺癌、副甲状腺癌及其远端瘤转移。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。本发明还涉及将本发明化合物用作预防或化学预防药物以预防本文所述的哺乳动物增殖过度病症的方法。该方法包括给予有需要的哺乳动物包括人一定量的有效延迟或减少所述病症发作的本发明化合物、其药学上可接受的盐或酯。乳腺癌的实例包括但不限于侵袭性管癌、侵袭性小叶癌、原位管癌及原位小叶癌。心血管系统增殖过度病症的实例包括但不限于再狭窄。呼吸道癌的实例包括包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤及胸膜肺胚细胞瘤。脑癌的实例包括但不限于脑干和hypophtalmic神经胶质瘤；小脑和大脑星型细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层及松果体瘤。神经系统瘤包括但不限于成胶质细胞瘤。男性生殖器官瘤包括但不限于前列腺和睾丸癌。女性生殖器官癌包括但不限于子宫内膜、宫颈、卵巢、阴道、外阴癌以及子宫癌。消化道瘤包括但不限于肛门、结肠、结肠直肠、食管、胆囊、胃、胰腺、直肠、小肠及唾液腺癌。尿道瘤包括但不限于膀胱、阴茎、肾、肾盂、输尿管及尿道癌。眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和成视网膜细胞瘤。肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维改变的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆道癌)以及混合性肝细胞胆管癌。皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、默可尔细胞皮肤癌以及非黑色素瘤皮肤癌。头颈癌包括但不限于喉/喉咽/鼻咽/口咽癌；嘴唇及口腔癌。淋巴瘤包括但不限于AIDS-相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤，以及中枢神经系统淋巴瘤。肉瘤包括但不限于软组织瘤、骨肉瘤、恶性皮肤纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。白血病包括但不限于急性骨髓白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞瘤、慢性骨髓性白血病以及毛状细胞白血病。这些病症在人体中已完全鉴定，其在其它哺乳动物中也存在相似病原学，也可通过给予本发明化合物和/或药用组合物治疗。例如通过下述体外肿瘤细胞增殖活性试验可以说明本发明化合物的用途。体外瘤细胞增殖试验与临床环境的抗肿瘤活性之间的联系已在本领域很充分地确定。例如紫杉醇(Silvestrini等StemCells1993，11(6)，528-35)、紫杉萜(Bissery等AntiCancerDrugs1995，6(3)，339)以及拓扑异构酶抑制剂(Edelman等CancerChemotherPharmacol1996，37(5)385-93)的治疗实用性已用体外肿瘤增殖试验证明。本发明化合物及组合物证明有抗增殖活性，因此可用于治疗以上列举的适应症，例如增殖过度病症介导的适应症。增殖过度病症介导的适应症表示疾病或病症的进程至少部分通过增殖进行。以下试验是方法之一，通过其可测定与治疗本文中指出的病症相关的化合物活性。体外肿瘤模型试验可按如下对抗增殖活性的测量进行评价。将人肿瘤细胞系如HCT-116在供应商(CCL-247，AmericanTypeCultureCollection，Manassas，VA,USA)推荐的条件下培养。为制备试验板，以单一细胞悬浮液方式将细胞从培养碟中移除，然后以5000个细胞/孔在96孔板上接种。将上式1举例的测试化合物溶于100％二甲基亚砜，使浓度为10mmol/L，然后稀释至适当浓度，以使最终二甲基亚砜在培养基中的浓度不超过0.25％。接种细胞后第二天，将测试化合物以适当稀释浓度加入培养基中，然后在正常细胞培养条件下让细胞与测试化合物保持接触72小时。用CellTiter-Glo检测试剂盒，按制造商(Promega，MaSson,WI，USA)提供的说明书测量抑制活性。抑制生长％用公式抑制％＝(有测试化合物的值/无测试化合物的值)×100计算。将本发明的代表性化合物在以上试验中测试，证明有活性。另外，本发明化合物可用于预防和/或治疗血管生成相关病症，或用于制备治疗血管生成相关病症的药物。已知有多种疾病与血管生成有关，例如眼血管再生疾病、血管再生性青光眼、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织形成、血管瘤、血管纤维瘤、牛皮癣、与老年相关的黄斑变性、成血管细胞瘤、疼痛和炎症如类风湿或风湿炎症包括关节炎、及肿瘤病包括例如所谓实体瘤和流体瘤如白血病。本发明化合物作为血管生成抑制剂也可用于控制实体瘤生长如乳腺、前列腺、肺、胰腺、肾、结肠以及宫颈癌、黑色素瘤、肿瘤转移等在本领域众所周知的疾病。直径小于约1-2mm的肿瘤可接受通过直接扩散进入肿瘤细胞的氧和营氧。但是，公认血管生成是肿瘤生长超过该直径的先决条件。在抑制肿瘤血管生成中起重要作用的主要机理包括抑制血管尤其是毛细血管生长而成为静止血管瘤，由于实现了调亡与增殖之间的平衡，导致无净余的肿瘤生长。另一个治疗途径是由于抑制了与肿瘤有关的血管生成，减少或防止肿瘤细胞通过血流在全身迁移。另外可抑制内皮细胞生长，以避免内皮细胞对周围组织施加旁分泌生长刺激作用，内皮细胞通常是血管的衬里。可按如下对抗血管生成活性的测量进行评价Xenograph肿瘤模型试验第0天给雌性Ncr裸小鼠[TaconicLaboratories，NY]皮下接种5×106MDA-MB-231乳腺肿瘤细胞(NCl，MD)。当肿瘤体积达到约75至150mm3时，将患肿瘤的动物随机分成几组，每组10只小鼠，然后接受媒介物或测试化合物的治疗。所有测试化合物用PEG400∶乙醇∶50mM甲磺酸(40∶10∶50，1v/v)媒介物配制，口服给药14天。给药体积为0.1mL-试验物质/10g体重或10mL/kg。在研究期间，每2或3天用电子卡钳测量每个瘤的长度和宽度，在每个测量时间点按公式[长度(mm)×宽度(mm)2]/2计算肿瘤体积。同时也记录动物的体重。给予化合物后，每天观察所有动物的临床体征。在治疗期结束时，切除对照组动物和用测试化合物处理的动物的肿瘤，用10％缓冲福尔马林固定，然后埋入石蜡中。制备用于免疫组织化学的组织切片，然后用抗-CD31抗体(sc-1506，SantaCruz，CA)染色，按制造商的说明用ABC试剂盒(Vector,Burlingame，CA)显影。相对于未处理肿瘤的作为总面积百分率的CD31的染色量用ImageProPlus(MediaCybernetics，SilverSpring，MD)软件测定切片影像来确定。在以上试验中测试本发明的代表性化合物，发现其有减小肿瘤体积和抑制血管生成的活性。通过标准毒性试验和通过用于检测预防和/或治疗以上确定的哺乳动物病症的标准药理学测试，然后通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果比较，根据以上和其它的已知标准实验室技术评价预防和/或治疗上述疾病或病症的化合物，可容易测得预防和/或治疗每种预定适应症的本发明化合物的有效剂量。根据给药时要考虑的事项如所用具体化合物和剂量单位、给药的方式、疗程(包括预防治疗)、接受治疗患者的年龄和性别，以及欲预防和/或治疗病症的性质和程度，预防和/或治疗这些病症之一的活性成分的给药量可能变化很大。给药的活性成分的总量通常为每天约0.001mg/kg至约300mg/kg，而优选约0.10mg/kg至约150mg/kg体重。单位剂量可含约0.5mg至约1500mg活性成分，每天可一次或多次给药。每天的注射包括静脉、肌肉、皮下注射和胃肠外注射以及使用输注技术的给药剂量优选为总体重的0.01mg/kg至200mg/kg。每天的直肠给药方案优选为总体重的0.01mg/kg至200mg/kg。每天的阴道给药方案优选为总体重的0.01至200mg/kg。每天局部给药方案优选为0.1mg至200mg，一天一次到四次。透皮药物浓度优选为维持每天剂量0.01至200mg/kg的所需量。每天的吸入给药方案优选为总体重的0.01至100mg/kg。当然对于每个患者来说，开始和持续的具体给药方案根据主治诊断医师确定的病症的性质和严重性、使用的具体化合物的活性、患者的年龄及一般状态、给药次数、给药途径、药物排泄的速度联合用药等而变化。本领域技术人员可通过常规预防和/或治疗试验确定本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯，或组合物所需的给药模式和给药次数。本发明化合物可作为单独的药物，或与一种或多种其它药物联合给药，其中所述联合不会造成不可接受的不良作用。例如本发明化合物可与其它抗增殖过度或其它适应症的药物等，以及与其混合物及其组合药物联合。例如可加入组合物的任选的抗增殖过度药物包括但不限于通过引用结合到本文的MerckIndex第11版(1996)的癌症化疗给药方案中列举的化合物例如天冬氨酸酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮介、顺铂、L-天冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞酐、达卡巴嗪、放线霉素D、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟嘧啶、六甲基蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、左旋叶酸、落莫司汀、氮介、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴嗪、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱及长春酰胺。其它适合用于本发明组合物的抗增殖过度药物包括但不限于通过引用结合到本文的Goodman和Gilman′sThePharmacologicalBasisofTherapeutics(第九版)，第1225-1287页，Molinoff等编辑，(1996)McGraw-Hill出版认可的用于治疗和/或预防肿瘤疾病的化合物例如氨基格鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉曲宾、白消安、己烯雌酚、2,2′-二氟脱氧胞苷、多西他赛、赤氧基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉宾、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟基黄体酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仓、米托坦、紫杉醇、喷司他汀、N-磷酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫他汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三甲基蜜胺、尿苷及长春瑞宾。其它适合用于本发明组合物的抗增殖过度药物包括但不限于其它抗癌药物如大环内酯类抗肿瘤药(epothilone)、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。相信本领域技术人员用前述和本领域中可获得的资料能够充分利用本发明。对本领域普通技术人员来说，在不偏离本文中阐明的本发明的实质或范围的前题下，可对本发明进行修改和修饰应该是显而易见的。权利要求1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐或酯其中代表含0、1或2个N原子的6元芳环；R1和R2各自独立选自H、卤代、CF3、C(O)R9、任选被多达两个选自OH、(C1-C3)烷氧基、F及苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，任选被一个或两个取代基取代的(C1-C6)烷氧基，每个取代基独立选自和N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达2次取代，NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任选被多达2个取代基取代，每个取代基独立选自OH、F、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基、苯基、吡咯烷基和N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被多达2个取代基取代，每个取代基独立选自OH、F、苯基和(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基任选被取代，任选被N[(C1-C3)烷基]2多达2次取代的吡咯烷基，任选被多达2个取代基取代的苯基，每个取代基独立选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN，条件是当含1或2个N原子时，R1和R2各自必须为H，及R1和R2与它们连接的相邻C原子一起形成选自以下的环苯并、间二氧杂环戊烯并和咪唑并，所述咪唑并任选被(C1-C3)烷基多达两次取代，条件是只有当不含N原子时，R1和R2与它们连接的相邻C原子一起形成环；R3选自H、(C1-C4)烷基、OH、NO2、NH2、NH(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-C4)烷基及NHC(O)苯基，所述苯基任选被独立选自以下的多达两个取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN；R4选自H、OH、卤代、CN、C(O)R6、S(O)2R7、OSi[(C1-C4)烷基]3、四唑基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，各自任选被以下取代基取代OH、F、OC(O)NH苯基、NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代的(C1-C3)烷氧基，NHC(O)NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，NHC(O)NH苯基，其中所述苯基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3、CN和NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，NH-苯基，所述苯基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CN和N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，任选被独立选自以下的多达两个取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CN、CF3及任选被N[(C1-C3)烷基]2多达两次取代的吡咯烷基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基、吡咯烷基、及N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、F、(C1-C3)烷氧基及苯基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷基、F、(C1-C3)烷氧基和苯基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的噁二唑基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷氧基、CN、(C1-C3)烷基、卤代、任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的C(O)(C1-C3)烷基(C1-C3)烷氧基、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，任选被多达两个独立选自(C1-C3)烷基的取代基取代的吡啶基，C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，及任选被多达两个独立选自CF3、卤素及(C1-C3)烷基的取代基取代的O-吡啶基；R5选自H、卤代、CN、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)烷基；R6选自OH、NHR10、O-(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、O-(C2-C6)链烯基、O-(C3-C6)炔基，任选被多达两个独立选自OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基的取代基代的(C1-C6)烷基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、(C3-C6)环烷基和吡啶基，N[(C1-C3)烷基]R8，其中[(C1-C3)烷基]任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，N[(C3-C6)环烷基](C1-C3)烷基，其中所述烷基被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、(C5-C6)环烷基和吡啶基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的吡咯烷基NH2、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、吡啶基、N[(C1-C3)烷基]C(O)NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]C(O)(C1-C3)烷基，及任选被多达两个独立选自N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基及吡咯烷基的取代基取代的(C1-C3)烷基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的吗啉基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的硫代吗啉基，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的哌嗪基吡嗪基、C(O)NH2、C(O)NH-苯基、C(O)-呋喃基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]R8、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2-苯基、任选被多达两个独立选自(C1-C3)烷基、CN及CF3的取代基取代的吡啶基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、CN、卤代、CF3和(C1-C3)烷氧基，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的(C1-C3)烷基OH、F、苯基、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、吡咯烷基、C(O)-吡咯烷基、及任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代的吡啶基，及任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的哌啶基苯基、吡啶基、吡咯烷基及氧代-二氢苯并咪唑基；R7选自NH2、吡咯烷基、NH(C1-C3)烷基，所述烷基任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，NH-苯基，所述苯基任选被独立选自以下的多达两个取代基取代(C1-C3)烷基、CN、(C1-C4)烷氧基、卤代和CF3，N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C4)烷氧基多达两次取代；以及任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN；R8选自(C1-C3)烷氧基、吡啶基、哌啶基、吡喃基及苯基，其中每个环部分任选被多达两个独立选自(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷基的取代基取状；R9选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、任选被以下取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN，N[(C1-C4)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、(C3-C6)环烷基和吡啶基取代，任选被N[(C1-C3)烷基]2取代的吡咯烷基，而且只有当不含N原子时，R9还选自吡啶基、噻吩基及NHR10；R10选自H、吲哚基、任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基OH、F、苯基、(C1-C4)烷氧基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S-(C1-C3)烷基、苯并咪唑基、吲哚基、噻吩基、吡唑基、N[(C1-C4)烷基]2，其中每个烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、CN、卤代、CF3、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2苯基及S(O)2NH2，任选被CF3多达两次取代的吡啶基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的咪唑基，任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的呋喃基，及任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的吡咯烷基(C1-C4)烷氧基、(O)，及任选被多达两个独立选自以下取代基取代的(C1-C4)烷基OH、(C1-C3)烷氧基、F及苯基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的S(O)2-苯基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷基、卤代和CN，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的吡唑基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基及苯基，所述苯基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤代、CF3及CN，任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的苯并噻唑基，任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的噻唑基，任选被独立选自CF3、(C3-C6)环烷基及(C1-C6)烷基的多达两个取代基取代的噻二唑基，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的苯基CN、卤代、CF3、N[(C1-C4)烷基]2、吲哚基、任选被C(O)NH(C1-C4)烷基取代的O-吡啶基、任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基吡啶基、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及任选被N[(C1-C4)烷基]2取代的(C1-C4)烷氧基，其中一个烷基任选被苯基取代，或任选被取代的(C1-C4)烷氧基，任选被苯氧基取代的吡啶基，其中所述苯氧基任选被多达两个独立选自(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基的取代基取代。以及任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的吲唑基；R11和R12各自独立选自H、F和Cl，条件是当R11和R12中的一个为F或Cl时，另一个必须为H；X选自O、S、CH2及NH，和当X为NH时，则NH上的H任选被以下基团置换吡啶基、吡嗪基、苯基，或任选被多达两个独立选自OH、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、C(O)-吡咯烷基、N[(C1-C4)烷基]2及苯基的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述苯基任选被多达两个独立选自CN和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，且当X为O、S或CH2时，通过置换部分中的任何H原子，部分任选被(C1-C4)烷基取代。2.权利要求1的化合物，其中代表含0个N原子的6元环。3.权利要求2的化合物，其中R1和R2各自独立选自H、(C1-C3)烷氧基、F和CF3；R3选自H、NH2和NHC(O)(C1-C3)烷基；R4选自H、卤代、(C1-C3)烷氧基、CN、C(O)R6、S(O)2R7、N[(C1-C3)烷基]2，任选取代的苯基和任选取代的(C1-C4)烷基；以及R5选自H、(C1-C3)烷氧基、F和CN。4.权利要求3的化合物，其中R5选自H和F；和R4选自H、卤代、(C1-C3)烷氧基、CN、C(O)R6、S(O)2R7、N[(C1-C3)烷基]2，以及任选取代的(C1-C4)烷基。5.权利要求4的化合物，其中R1和R2各自为H；R3为NH2；R4为C(O)R6、S(O)2R7以及被N[(C1-C3)烷基]2和N[(C3-C6)环烷基][(C1-C3)烷基]任选取代的(C1-C4)烷基；R5为H；R6为N[(C1-C3)烷基]2和N[(C3-C6)环烷基][(C1-C3)烷基]，R7为N[(C1-C3)烷基]2；以及R11和R12各自为H。6.权利要求1的化合物，其中是含1或2个N原子的6元芳环。7.权利要求6的化合物，其中R3选自H、NH2和NHC(O)(C1-C3)烷基；R4选自H、卤代、(C1-C3)烷氧基、CN、C(O)R6、S(O)2R7、N[(C1-C3)烷基]2，任选取代的苯基和任选取代的(C1-C4)烷基；以及R5选自H、(C1-C3)烷氧基、F和CN。8.一种治疗增殖过度疾病的方法，所述方法包括给予有此需要的哺乳动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯其中代表含0、1或2个N原子的6元芳环；R1和R2各自独立选自H、卤代、CF3、C(O)R9、任选被多达两个选自OH、(C1-C3)烷氧基、F及苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，任选被一个或两个取代基取代的(C1-C6)烷氧基，每个取代基独立选自和N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达2次取代，NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任选被多达2个取代基取代，每个取代基独立选自OH、F、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基、苯基、吡咯烷基和N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被多达2个取代基取代，每个取代基独立选自OH、F、苯基和(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基任选被取代，任选被N[(C1-C3)烷基]2多达2次取代的吡咯烷基，任选被多达2个取代基取代的苯基，每个取代基独立选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN，条件是当含1或2个N原子时，R1和R2各自必须为H，及R1和R2与它们连接的相邻C原子一起形成选自以下的环苯并、间二氧杂环戊烯并和咪唑并，所述咪唑并任选被(C1-C3)烷基多达两次取代，条件是只有当不含N原子时，R1和R2与它们连接的相邻C原子一起形成环；R3选自H、(C1-C4)烷基、OH、NO2、NH2、NH(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-C4)烷基及NHC(O)苯基，所述苯基任选被独立选自以下的多达两个取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN；R4选自H、OH、卤代、CN、C(O)R6、S(O)2R7、OSi[(C1-C4)烷基]3、四唑基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，各自任选被以下取代基取代OH、F、OC(O)NH苯基、NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代的(C1-C3)烷氧基，NHC(O)NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，NHC(O)NH苯基，其中所述苯基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3、CN和NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，NH-苯基，所述苯基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CN和N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，任选被独立选自以下的多达两个取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CN、CF3及任选被N[(C1-C3)烷基]2多达两次取代的吡咯烷基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基、吡咯烷基、及N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、F、(C1-C3)烷氧基及苯基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷基、F、(C1-C3)烷氧基和苯基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的噁二唑基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷氧基、CN、(C1-C3)烷基、卤代、任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的C(O)(C1-C3)烷基(C1-C3)烷氧基、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，任选被多达两个独立选自(C1-C3)烷基的取代基取代的吡啶基，C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，及任选被多达两个独立选自CF3、卤素及(C1-C3)烷基的取代基取代的O-吡啶基；R5选自H、卤代、CN、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)烷基；R6选自OH、NHR10、O-(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、O-(C2-C6)链烯基、O-(C3-C6)炔基，任选被多达两个独立选自OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、(C3-C6)环烷基和吡啶基，N[(C1-C3)烷基]R8，其中[(C1-C3)烷基]任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，N[(C3-C6)环烷基](C1-C3)烷基，其中所述烷基被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、(C5-C6)环烷基和吡啶基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的吡咯烷基NH2、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、吡啶基、N[(C1-C3)烷基]C(O)NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]C(O)(C1-C3)烷基，及任选被多达两个独立选自N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基及吡咯烷基的取代基取代的(C1-C3)烷基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的吗啉基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的硫代吗啉基，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的哌嗪基吡嗪基、C(O)NH2、C(O)NH-苯基、C(O)-呋喃基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]R8、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2-苯基、任选被多达两个独立选自(C1-C3)烷基、CN及CF3的取代基取代的吡啶基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、CN、卤代、CF3和(C1-C3)烷氧基，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的(C1-C3)烷基OH、F、苯基、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、吡咯烷基、C(O)-吡咯烷基、及任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代的吡啶基，及任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的哌啶基苯基、吡啶基、吡咯烷基及氧代-二氢苯并咪唑基；R7选自NH2、吡咯烷基、NH(C1-C3)烷基，所述烷基任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，NH-苯基，所述苯基任选被独立选自以下的多达两个取代基取代(C1-C3)烷基、CN、(C1-C4)烷氧基、卤代和CF3，N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C4)烷氧基多达两次取代；以及任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN；R8选自(C1-C3)烷氧基、吡啶基、哌啶基、吡喃基及苯基，其中每个环部分任选被多达两个独立选自(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷基的取代基取代；R9选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、任选被以下取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN，N[(C1-C4)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、(C3-C6)环烷基和吡啶基取代，任选被N[(C1-C3)烷基]2取代的吡咯烷基，而且只有当不含N原子时，R9还选自吡啶基、噻吩基及NHR10；R10选自H、吲哚基、任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基OH、F、苯基、(C1-C4)烷氧基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S-(C1-C3)烷基、苯并咪唑基、吲哚基、噻吩基、吡唑基、N[(C1-C4)烷基]2，其中每个烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、CN、卤代、CF3、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2苯基及S(O)2NH2，任选被CF3多达两次取代的吡啶基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的咪唑基，任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的呋喃基，及任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的吡咯烷基(C1-C4)烷氧基、(O)，及任选被多达两个独立选自以下取代基取代的(C1-C4)烷基OH、(C1-C3)烷氧基、F及苯基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的S(O)2-苯基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷基、卤代和CN，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的吡唑基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基及苯基，所述苯基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤代、CF3及CN，任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的苯并噻唑基，任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的噻唑基，任选被独立选自CF3、(C3-C6)环烷基及(C1-C6)烷基的多达两个取代基取代的噻二唑基，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的苯基CN、卤代、CF3、N[(C1-C4)烷基]2、吲哚基、任选被C(O)NH(C1-C4)烷基取代的O-吡啶基、任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基吡啶基、、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及任选被N[(C1-C4)烷基]2取代的(C1-C4)烷氧基，其中一个烷基任选被苯基取代，或任选被取代的(C1-C4)烷氧基，任选被苯氧基取代的吡啶基，其中所述苯氧基任选被多达两个独立选自(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基的取代基取代。以及任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的吲唑基；R11和R12各自独立选自H、F和Cl，条件是当R11和R12中的一个为F或Cl时，另一个必须为H；X选自O、S、CH2及NH，和当X为NH时，则NH上的H任选被以下基团置换吡啶基、吡嗪基、苯基，或任选被多达两个独立选自OH、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、C(O)-吡咯烷基、N[(C1-C4)烷基]2及苯基的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述苯基任选被多达两个独立选自CN和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，且当X为O、S或CH2时，通过置换部分中的任何H原子，部分任选被(C1-C4)烷基取代。9.权利要求8的方法，其中所述增殖过度疾病选自乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、成胶质细胞瘤、头和颈癌。10.权利要求9的方法，其中所述增殖过度疾病选自乳腺癌、肺癌、结肠癌和胰腺癌。11.一种治疗血管生成疾病的方法，所述方法包括给予有此需要的哺乳动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯其中代表含0、1或2个N原子的6元芳环；R1和R2各自独立选自H、卤代、CF3、C(O)R9、任选被多达两个选自OH、(C1-C3)烷氧基、F及苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，任选被一个或两个取代基取代的(C1-C6)烷氧基，每个取代基独立选自和N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达2次取代，NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任选被多达2个取代基取代，每个取代基独立选自OH、F、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基、苯基、吡咯烷基和N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被多达2个取代基取代，每个取代基独立选自OH、F、苯基和(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基任选被取代，任选被N[(C1-C3)烷基]2多达2次取代的吡咯烷基，任选被多达2个取代基取代的苯基，每个取代基独立选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN，条件是当含1或2个N原子时，R1和R2各自必须为H，及R1和R2与它们连接的相邻C原子一起形成选自以下的环苯并、间二氧杂环戊烯并和咪唑并，所述咪唑并任选被(C1-C3)烷基多达两次取代，条件是只有当不含N原子时，R1和R2与它们连接的相邻C原子一起形成环；R3选自H、(C1-C4)烷基、OH、NO2、NH2、NH(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-C4)烷基及NHC(O)苯基，所述苯基任选被独立选自以下的多达两个取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN；R4选自H、OH、卤代、CN、C(O)R6、S(O)2R7、OSi[(C1-C4)烷基]3、四唑基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，各自任选被以下取代基取代OH、F、OC(O)NH苯基、NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代的(C1-C3)烷氧基，NHC(O)NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，NHC(O)NH苯基，其中所述苯基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3、CN和NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，NH-苯基，所述苯基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CN和N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，任选被独立选自以下的多达两个取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CN、CF3及任选被N[(C1-C3)烷基]2多达两次取代的吡咯烷基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基、吡咯烷基、及N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、F、(C1-C3)烷氧基及苯基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷基、F、(C1-C3)烷氧基和苯基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的噁二唑基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷氧基、CN、(C1-C3)烷基、卤代、任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的C(O)(C1-C3)烷基(C1-C3)烷氧基、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，任选被多达两个独立选自(C1-C3)烷基的取代基取代的吡啶基，C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，及任选被多达两个独立选自CF3、卤素及(C1-C3)烷基的取代基取代的O-吡啶基；R5选自H、卤代、CN、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)烷基；R6选自OH、NHR10、O-(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、O-(C2-C6)链烯基、O-(C3-C6)炔基，任选被多达两个独立选自OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、(C3-C6)环烷基和吡啶基，N[(C1-C3)烷基]R8，其中[(C1-C3)烷基]任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，N[(C3-C6)环烷基](C1-C3)烷基，其中所述烷基被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、(C5-C6)环烷基和吡啶基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的吡咯烷基NH2、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、吡啶基、N[(C1-C3)烷基]C(O)NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]C(O)(C1-C3)烷基，及任选被多达两个独立选自N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基及吡咯烷基的取代基取代的(C1-C3)烷基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的吗啉基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的硫代吗啉基，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的哌嗪基吡嗪基、C(O)NH2、C(O)NH-苯基、C(O)-呋喃基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]R8、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2-苯基、任选被多达两个独立选自(C1-C3)烷基、CN及CF3的取代基取代的吡啶基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、CN、卤代、CF3和(C1-C3)烷氧基，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的(C1-C3)烷基OH、F、苯基、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、吡咯烷基、C(O)-吡咯烷基、及任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代的吡啶基，及任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的哌啶基苯基、吡啶基、吡咯烷基及氧代-二氢苯并咪唑基；R7选自NH2、吡咯烷基、NH(C1-C3)烷基，所述烷基任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，NH-苯基，所述苯基任选被独立选自以下的多达两个取代基取代(C1-C3)烷基、CN、(C1-C4)烷氧基、卤代和CF3，N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C4)烷氧基多达两次取代；以及任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN；R8选自(C1-C3)烷氧基、吡啶基、哌啶基、吡喃基及苯基，其中每个环部分任选被多达两个独立选自(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷基的取代基取代；R9选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、任选被以下取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN，N[(C1-C4)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、(C3-C6)环烷基和吡啶基取代，任选被N[(C1-C3)烷基]2取代的吡咯烷基，而且只有当不含N原子时，R9还选自吡啶基、噻吩基及NHR10；R10选自H、吲哚基、任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基OH、F、苯基、(C1-C4)烷氧基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S-(C1-C3)烷基、苯并咪唑基、吲哚基、噻吩基、吡唑基、N[(C1-C4)烷基]2，其中每个烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、CN、卤代、CF3、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2苯基及S(O)2NH2，任选被CF3多达两次取代的吡啶基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的咪唑基，任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的呋喃基，及任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的吡咯烷基(C1-C4)烷氧基、(O)，及任选被多达两个独立选自以下取代基取代的(C1-C4)烷基OH、(C1-C3)烷氧基、F及苯基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的S(O)2-苯基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷基、卤代和CN，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的吡唑基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基及苯基，所述苯基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤代、CF3及CN，任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的苯并噻唑基，任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的噻唑基，任选被独立选自CF3、(C3-C6)环烷基及(C1-C6)烷基的多达两个取代基取代的噻二唑基，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的苯基CN、卤代、CF3、N[(C1-C4)烷基]2、吲哚基、任选被C(O)NH(C1-C4)烷基取代的O-吡啶基、任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基吡啶基、、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及任选被N[(C1-C4)烷基]2取代的(C1-C4)烷氧基，其中一个烷基任选被苯基取代，或任选被取代的(C1-C4)烷氧基，任选被苯氧基取代的吡啶基，其中所述苯氧基任选被多达两个独立选自(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基的取代基取代。以及任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的吲唑基；R11和R12各自独立选自H、F和Cl，条件是当R11和R12中的一个为F或Cl时，另一个必须为H；X选自O、S、CH2及NH，和当X为NH时，则NH上的H任选被以下基团置换吡啶基、吡嗪基、苯基，或任选被多达两个独立选自OH、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、C(O)-吡咯烷基、N[(C1-C4)烷基]2及苯基的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述苯基任选被多达两个独立选自CN和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，且当X为O、S或CH2时，通过置换部分中的任何H原子，部分任选被(C1-C4)烷基取代。12.权利要求11的方法，其中所述血管生成疾病选自糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管纤维瘤、风湿性炎性疾病、肿瘤病以及实体瘤生长。13.权利要求12的方法，其中所述血管生成病症选自乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌和胰腺癌。14.一种药用组合物，所述组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐或酯其中代表含0、1或2个N原子的6元芳环；R1和R2各自独立选自H、卤代、CF3、C(O)R9、任选被多达两个选自OH、(C1-C3)烷氧基、F及苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，任选被一个或两个取代基取代的(C1-C6)烷氧基，每个取代基独立选自和N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达2次取代，NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任选被多达2个取代基取代，每个取代基独立选自OH、F、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基、苯基、吡咯烷基和N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被多达2个取代基取代，每个取代基独立选自OH、F、苯基和(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基任选被取代，任选被N[(C1-C3)烷基]2多达2次取代的吡咯烷基，任选被多达2个取代基取代的苯基，每个取代基独立选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN，条件是当含1或2个N原子时，R1和R2各自必须为H，及R1和R2与它们连接的相邻C原子一起形成选自以下的环苯并、间二氧杂环戊烯并和咪唑并，所述咪唑并任选被(C1-C3)烷基多达两次取代，条件是只有当不含N原子时，R1和R2与它们连接的相邻C原子一起形成环；R3选自H、(C1-C4)烷基、OH、NO2、NH2、NH(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-C4)烷基及NHC(O)苯基，所述苯基任选被独立选自以下的多达两个取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN；R4选自H、OH、卤代、CN、C(O)R6、S(O)2R7、OSi[(C1-C4)烷基]3、四唑基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，各自任选被以下取代基取代OH、F、OC(O)NH苯基、NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代的(C1-C3)烷氧基，NHC(O)NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，NHC(O)NH苯基，其中所述苯基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3、CN和NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，NH-苯基，所述苯基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CN和N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，任选被独立选自以下的多达两个取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CN、CF3及任选被N[(C1-C3)烷基]2多达两次取代的吡咯烷基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基、吡咯烷基、及N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、F、(C1-C3)烷氧基及苯基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷基、F、(C1-C3)烷氧基和苯基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的噁二唑基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷氧基、CN、(C1-C3)烷基、卤代、任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的C(O)(C1-C3)烷基(C1-C3)烷氧基、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，任选被多达两个独立选自(C1-C3)烷基的取代基取代的吡啶基，C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，及任选被多达两个独立选自CF3、卤素及(C1-C3)烷基的取代基取代的O-吡啶基；R5选自H、卤代、CN、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)烷基；R6选自OH、NHR10、O-(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基、O-(C2-C6)链烯基、O-(C3-C6)炔基，任选被多达两个独立选自OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、(C3-C6)环烷基和吡啶基，N[(C1-C3)烷基]R8，其中[(C1-C3)烷基]任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，N[(C3-C6)环烷基](C1-C3)烷基，其中所述烷基被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、(C5-C6)环烷基和吡啶基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的吡咯烷基NH2、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、吡啶基、N[(C1-C3)烷基]C(O)NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]C(O)(C1-C3)烷基，及任选被多达两个独立选自N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基及吡咯烷基的取代基取代的(C1-C3)烷基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的吗啉基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的硫代吗啉基，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的哌嗪基吡嗪基、C(O)NH2、C(O)NH-苯基、C(O)-呋喃基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]R8、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2-苯基、任选被多达两个独立选自(C1-C3)烷基、CN及CF3的取代基取代的吡啶基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、CN、卤代、CF3和(C1-C3)烷氧基，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的(C1-C3)烷基OH、F、苯基、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、吡咯烷基、C(O)-吡咯烷基、及任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代的吡啶基，及任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的哌啶基苯基、吡啶基、吡咯烷基及氧代-二氢苯并咪唑基；R7选自NH2、吡咯烷基、NH(C1-C3)烷基，所述烷基任选被(C1-C3)烷氧基多达两次取代，NH-苯基，所述苯基任选被独立选自以下的多达两个取代基取代(C1-C3)烷基、CN、(C1-C4)烷氧基、卤代和CF3，N[(C1-C3)烷基]2，其中每个烷基独立任选被(C1-C4)烷氧基多达两次取代；以及任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN；R8选自(C1-C3)烷氧基、吡啶基、哌啶基、吡喃基及苯基，其中每个环部分任选被多达两个独立选自(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷基的取代基取代；R9选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、任选被以下取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、CF3及CN，N[(C1-C4)烷基]2，其中每个所述烷基独立任选被OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、(C3-C6)环烷基和吡啶基取代，任选被N[(C1-C3)烷基]2取代的吡咯烷基，而且只有当不含N原子时，R9还选自吡啶基、噻吩基及NHR10；R10选自H、吲哚基、任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基OH、F、苯基、(C1-C4)烷氧基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S-(C1-C3)烷基、苯并咪唑基、吲哚基、噻吩基、吡唑基、N[(C1-C4)烷基]2，其中每个烷基独立任选被多达两个独立选自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、CN、卤代、CF3、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2苯基及S(O)2NH2，任选被CF3多达两次取代的吡啶基，任选被(C1-C3)烷基多达两次取代的咪唑基，任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的呋喃基，及任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的吡咯烷基(C1-C4)烷氧基、(O)，及任选被多达两个独立选自以下取代基取代的(C1-C4)烷基OH、(C1-C3)烷氧基、F及苯基，任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的S(O)2-苯基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷基、卤代和CN，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的吡唑基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基及苯基，所述苯基任选被多达两个独立选自以下的取代基取代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤代、CF3及CN，任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的苯并噻唑基，任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的噻唑基，任选被独立选自CF3、(C3-C6)环烷基及(C1-C6)烷基的多达两个取代基取代的噻二唑基，任选被多达两个独立选自以下取代基取代的苯基CN、卤代、CF3、N[(C1-C4)烷基]2、吲哚基、任选被C(O)NH(C1-C4)烷基取代的O-吡啶基、任选被多达两个独立选自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基吡啶基、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及任选被N[(C1-C4)烷基]2取代的(C1-C4)烷氧基，其中一个烷基任选被苯基取代，或任选被取代的(C1-C4)烷氧基，任选被苯氧基取代的吡啶基，其中所述苯氧基任选被多达两个独立选自(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基的取代基取代。以及任选被(C1-C4)烷基多达两次取代的吲唑基；R11和R12各自独立选自H、F和Cl，条件是当R11和R12中的一个为F或Cl时，另一个必须为H；X选自O、S、CH2及NH，和当X为NH时，则NH上的H任选被以下基团置换吡啶基、吡嗪基、苯基，或任选被多达两个独立选自OH、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、C(O)-吡咯烷基、N[(C1-C4)烷基]2及苯基的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述苯基任选被多达两个独立选自CN和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，且当X为O、S或CH2时，通过置换部分中的任何H原子，部分任选被(C1-C4)烷基取代。全文摘要本发明涉及式I(I)化合物及其在治疗与血管生成有关的增殖过度病症和疾病的用途。文档编号C07D417/00GK1738814SQ200380108639公开日2006年2月22日申请日期2003年11月10日优先权日2002年11月12日发明者G·H·拉杜措尔,B·比尔,C·毕,D·R·布里特利,M·J·伯克,G·陈,J·库克,J·迪马,R·西布利,M·R·图尔纳申请人:拜尔药品公司