专利名称：旋光二酰基酒石酸的回收方法
技术领域：
本发明涉及分解胺与旋光二酰基酒石酸的盐并回收旋光二酰基酒石酸的方法。
背景技术：
旋光二酰基酒石酸是一种作为旋光拆分剂的重要化合物，其用于制备作为重要医药原料的旋光胺。从旋光拆分工序中得到的非对映体盐回收旋光二酰基酒石酸并再利用在构建节省资源的工业工序上是必须的。作为分解由旋光胺与旋光二酰基酒石酸的构成非对映体盐并回收旋光二酰基酒石酸的方法，已知有如下的方法将(S)-1，2-丙二胺与二苯甲酰基-D-酒石酸的非对映体盐添加到9％盐酸水溶液中，将析出的二苯甲酰基-D-酒石酸过滤并回收的方法(日本专利第2712669号公报(实施例5))；将(S)-1，2-丙二胺与二对甲苯酰基-D-酒石酸的非对映体盐添加到9％盐酸水溶液中，将析出的二对甲苯酰基-D-酒石酸过滤并回收的方法(日本专利第2917495号公报(实施例5))等。但是，如果直接采用这些方法，通过固液分离回收的二酰基酒石酸容易变硬成为块状，再利用之前必须进行粉碎工序。另外，如果将块状的二酰基酒石酸直接加入到旋光拆分工序中，则存在到形成旋光拆分所必需的胺与旋光二酰基酒石酸的盐为止需要长时间等问题，不能回收可循环使用的性状良好的旋光二酰基-D-酒石酸。此外，也已知将(4aR，8aR)-1-正丙基-6-氧代十氢喹啉与二对甲苯酰基-L-酒石酸的非对映体盐用稀氢氧化钠水溶液处理，二对甲苯酰基-L-酒石酸二钠留在水层，将(4aR，8aR)-1-正丙基-6-氧代十氢喹啉用二氯甲烷提取的盐分解方法(日本特公平6-70063号公报(制备例1))，但是没有记载从二对甲苯酰基-L-酒石酸二钠回收二对甲苯酰基-L-酒石酸的方法。
本发明的目的是提供将胺与旋光二酰基酒石酸的盐分解，并在工业上回收容易循环使用的旋光二酰基酒石酸的方法。另外，本发明还提供性状良好的旋光二酰基酒石酸的回收方法，是将经过旋光拆分得到的旋光胺与旋光二酰基酒石酸的非对映体盐分解、和将得到的旋光二酰基酒石酸再利用到旋光拆分工序的回收的方法。
发明内容
本发明人对解决上述上述课题的方法进行刻苦研究，从而完成了本发明。即，本发明涉及在由胺与旋光二酰基酒石酸的盐从酸性水溶液中回收旋光二酰基酒石酸的方法中，在酸性水溶液中预先添加旋光二酰基酒石酸的旋光二酰基酒石酸的回收方法；上述方法中胺与旋光二酰基酒石酸的盐是将外消旋体的胺用旋光二酰基酒石酸旋光拆分而得到非对映体盐的旋光二酰基酒石酸的回收方法。和下述旋光二酰基酒石酸的回收方法，该方法包括将含有外消旋体胺与旋光二酰基酒石酸的原料旋光拆分，并分离其一的旋光胺与旋光二酰基酒石酸的非对映体盐的旋光拆分工序；将得到的非对映体盐用酸性水溶液分解为旋光胺与旋光二酰基酒石酸的盐分解工序；和回收盐分解工序中所得的旋光二酰基酒石酸，并将回收得到的旋光二酰基酒石酸作为旋光拆分工序的原料再利用到旋光拆分工序的再利用工序；其中在盐分解工序中向使用的酸性水溶液中预先添加旋光二酰基酒石酸。
具体实施例方式
在本发明中，所谓作为原料使用的胺与旋光二酰基酒石酸的盐，可以使用以下任意的盐非旋光胺与旋光二酰基酒石酸的盐、外消旋体胺与旋光二酰基酒石酸的非对映体盐、旋光胺与旋光二酰基酒石酸的盐。另外，可以使用以下任意的盐用旋光二酰基酒石酸将外消旋体胺旋光拆分，过滤分离得到的结晶状非对映体盐、或过滤母液中含有的光学对映体的非对映体盐。在此，盐中含有的胺的光学纯度无论是何值都可以使用。此外，对胺的种类没有特别限定，作为非旋光胺可以举出苄基胺或环己基胺等。另外，对外消旋体胺也没有特别限定，可以举出1，2-二氨基丙烷、3-氨基丁烷、3-氨基戊腈、2-环丙基氨基环己醇等脂肪族胺类；α-萘基乙基胺、α-苯基乙基胺、1-甲基-3-苯基丙基胺、α-(对氯苯基)乙基胺、α-(甲苯酰基乙基)胺等芳香族胺类；3-氨基吡咯烷、3-氨基-1-苄基吡咯烷、3-苯基-1-丙基哌啶等杂环胺类。
作为旋光二酰基酒石酸可以举出旋光二苯甲酰基酒石酸、旋光二对甲苯酰基酒石酸、旋光二间甲苯酰基酒石酸、旋光二邻甲苯酰基酒石酸、旋光二茴香酰基酒石酸、旋光二间甲氧基苯甲酰基酒石酸、旋光二邻甲氧基苯甲酰基酒石酸等苯甲酸酯类；旋光二苯基乙酰基酒石酸等苯基乙酸酯；旋光二乙酰基酒石酸、旋光二丙酰基酒石酸等脂肪族羧酸酯类，优选旋光二苯甲酰基酒石酸、旋光二对甲苯酰基酒石酸、旋光二间甲苯酰基酒石酸、旋光二邻甲苯酰基酒石酸、旋光二茴香酰基酒石酸、旋光二间甲氧基苯甲酰基酒石酸、旋光二邻甲氧基苯甲酰基酒石酸。
在此，作为胺与二酰基酒石酸的非对映体盐，任何的组合都没有问题，例如(1)旋光二苯甲酰基酒石酸的情况，优选1，2-二氨基丙烷、3-氨基吡咯烷、1，2-二氨基环己烷、α-萘基乙基胺、α-苯基胺、1-甲基-3-苯基丙基胺等的盐。
(2)旋光二对甲苯酰基酒石酸的情况，优选1，2-二氨基丙烷、α-(对氯苯基)乙基胺、α-(甲苯酰基乙基)胺、1-甲基-3-苯基丙基胺、2-环丙基氨基环己醇、3-苯基-1-丙基哌啶等的盐。
(3)旋光二对甲氧基苯甲酰基酒石酸的情况，优选1，2-二氨基丙烷、3-氨基戊腈、1-甲基-3-苯基丙基胺等的盐。
在此，旋光二酰基酒石酸是指包含D体和L体，光学纯度为98％ee或以上。
对酸性水溶液没有特别限定，优选盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸的水溶液，更优选盐酸、硫酸、磷酸水溶液，特别优选盐酸、硫酸水溶液。酸浓度为2～40重量％，优选5～30重量％，更优选7～20重量％。酸用量只要是在非对映体盐中所含的胺的当量或当量以上即可，优选1.5～3.0当量，更优选1.8～2.5当量。旋光二酰基酒石酸通常是体积大的化合物，因此优选地决定酸浓度和用量，以使通过盐交换析出的旋光二酰基酒石酸的浆料可以高效地搅拌的浓度为5～15％。
将旋光酒石酸的盐直接添加到搅拌的酸性水溶液中时，立即析出旋光二酰基酒石酸并形成块状，由于旋光酒石酸的盐也混入到块状物中，盐交换不能顺利进行。特别是作为工业上制备旋光胺的方法，用旋光酒石酸衍生物进行拆分时，旋光胺的回收率也降低，故不优选。此外，如果在氢氧化钠等碱性水溶液中添加非对映体盐，由于旋光二酰基酒石酸形成二钠盐而溶解于水溶液中，盐交换可以顺利进行，但乙酸等有机羧酸时，过滤母液中含有这些酸类，但只要是水溶性的酸，与上述相同，在盐分解工序中可以直接使用。不是水溶性酸时，虽然混入到析出的旋光二酰基酒石酸中，但在再利用到旋光拆分工序时进行盐调整即可。
这样，用含有旋光二酰基酒石酸的酸水溶液进行盐交换而回收的旋光二酰基酒石酸浆料性状也良好。回收析出的旋光二酰基酒石酸时可以采用减压过滤、加压过滤或离心脱液法，由本方法回收的旋光二酰基酒石酸过滤性状也良好。由本方法回收的旋光二酰基酒石酸光学纯度不降低，化学纯度也高。
将回收的旋光二酰基酒石酸作为旋光拆分的起始原料使用时，也可以干燥后再利用，拆分溶剂只要是水或含水溶剂就可以直接再利用。
对旋光拆分的方法没有特别的限定，例如可以在溶剂中将外消旋胺与旋光二酰基酒石酸混合，合成非对映体盐后，通过析出该非对映体盐而进行旋光拆分。
实施例以下通过实施例更详细地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
旋光二酰基酒石酸的光学纯度用装有光学纯度分析柱(ダイセル化学工业株式会社制的CHIRALCEL OJ)的HPLC进行分析。
化学纯度用装有ODS柱的HPLC进行分析。
实施例1在装有搅拌机、冷却管(ジムロ-ト)、温度计的300mL的三颈瓶中，加入外消旋1，2-二氨基丙烷14.8g(0.2摩尔)、二对甲苯酰基-D-酒石酸40.4g(0.1摩尔，光学纯度99.5％ee)、水170g和35％盐酸18.8g(0.18摩尔)，在搅拌下升温至60℃使之溶解。接着在搅拌下冷却至25℃，过滤析出的结晶，得到37.5g非对映体盐和过滤母液203.5g。析出的非对映体盐中含有的1，2-二氨基丙烷的光学纯度是76％ee。将得到的非对映体盐用水重结晶，过滤·干燥，得到20.8g非对映体盐。析出的非对映体盐中含有的1，2-二氨基丙烷的光学纯度是98.5％ee。
在装有搅拌机、冷却管、温度计的300mL的三颈瓶中，加入95％乙酸等有机羧酸时，过滤母液中含有这些酸类，但只要是水溶性的酸，与上述相同，在盐分解工序中可以直接使用。不是水溶性酸时，虽然混入到析出的旋光二酰基酒石酸中，但在再利用到旋光拆分工序时进行盐调整即可。
这样，用含有旋光二酰基酒石酸的酸水溶液进行盐交换而回收的旋光二酰基酒石酸浆料性状也良好。回收析出的旋光二酰基酒石酸时可以采用减压过滤、加压过滤或离心脱液法，由本方法回收的旋光二酰基酒石酸过滤性状也良好。由本方法回收的旋光二酰基酒石酸光学纯度不降低，化学纯度也高。
将回收的旋光二酰基酒石酸作为旋光拆分的起始原料使用时，也可以干燥后再利用，拆分溶剂只要是水或含水溶剂就可以直接再利用。
对旋光拆分的方法没有特别的限定，例如可以在溶剂中将外消旋胺与旋光二酰基酒石酸混合，合成非对映体盐后，通过析出该非对映体盐而进行旋光拆分。
实施例以下通过实施例更详细地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
旋光二酰基酒石酸的光学纯度用装有光学纯度分析柱(ダイセル化学工业株式会社制的CHIRALCEL OJ)的HPLC进行分析。
化学纯度用装有ODS柱的HPLC进行分析。
实施例1在装有搅拌机、冷却管(ジムロ-ト)、温度计的300mL的三颈瓶中，加入外消旋1，2-二氨基丙烷14.8g(0.2摩尔)、二对甲苯酰基-D-酒石酸40.4g(0.1摩尔，光学纯度99.5％ee)、水170g和35％盐酸18.8g(0.18摩尔)，在搅拌下升温至60℃使之溶解。接着在搅拌下冷却至25℃，过滤析出的结晶，得到37.5g非对映体盐和过滤母液203.5g。析出的非对映体盐中含有的1，2-二氨基丙烷的光学纯度是76％ee。将得到的非对映体盐用水重结晶，过滤·干燥，得到20.8g非对映体盐。析出的非对映体盐中含有的1，2-二氨基丙烷的光学纯度是98.5％ee。
在装有搅拌机、冷却管、温度计的300mL的三颈瓶中，加入95％硫酸6.7g(0.07摩尔)和水115g，在25～30℃下搅拌同时添加二对甲苯酰基-D-酒石酸0.5g，搅拌到变为滑的浆料为止。向上述浆料中添加上述的非对映体盐0.5g并搅拌10分钟，进行盐交换，确认析出的二对甲苯酰基-D-酒石酸结晶之后，将剩余的20.8g用1小时慢慢添加。继续搅拌2小时后，过滤·干燥析出的结晶，得到二对甲苯酰基-D-酒石酸17.6g。回收率98.0％、光学纯度99.5％ee，在旋光拆分工序、盐分解工序中没有并发外消旋化。用HPLC没有检测出杂质峰。
实施例2在装有搅拌机、冷却管、滴液漏斗、温度计的300mL的四颈瓶中，加入95％硫酸5.3g(0.06摩尔)和水50g，在25～30℃下搅拌同时添加二对甲苯酰基-D-酒石酸0.1g，搅拌到变为滑的浆料为止。将实施例1中得到的过滤母液203.5g减压浓缩至80g所得的溶液用2小时慢慢滴加到上述浆料中。继续搅拌2小时后，过滤·干燥析出的结晶，得到二对甲苯酰基-D-酒石酸13.1g。光学纯度为99.5％ee，在旋光拆分工序、盐分解工序中没有并发外消旋化。用HPLC没有检测出杂质峰。
实施例3在装有搅拌机、冷却管、温度计的200mL的三颈瓶中，加入外消旋1，2-二氨基丙烷4.4g(0.06摩尔)、回收的二对甲苯酰基-D-酒石酸11.6g(0.03摩尔，光学纯度99.5％ee)、水51g和35％盐酸5.6g(0.054摩尔)，搅拌同时升温至60℃使之溶解。接着搅拌冷却至25℃，过滤析出的结晶，得到11.2g非对映体盐。析出的非对映体盐中含有的1，2-二氨基丙烷的光学纯度是75％ee，得到与实施例1结果几乎相同的结果。
实施例4在装有搅拌机、冷却管、温度计的2L的三颈瓶中，加入外消旋2-二环丙基氨基环己醇155.2g(1.0摩尔)、二对甲苯酰基-D-酒石酸270.4g(0.7摩尔，光学纯度99.5％ee)、甲醇430g、水184g和35％盐酸10.9g，在70℃下搅拌1小时使其溶解。接着冷却至50℃后添加0.1g晶种，搅拌30分钟使结晶析出后冷却至室温并继续搅拌1小时。过滤析出的结晶得到258.2g非对映体盐。将得到的盐用甲醇192g和水56g的混合溶剂重结晶，析出非对映体盐220.4g。析出结晶中含有的2-环丙基氨基环己醇的光学纯度为99.0％ee(R体)，经分析，纯品为60.4g，收率77.8％(以R体为基准)。另外，经纯度分析，含有的二对甲苯酰基-D-酒石酸为150.2g。
在装有搅拌机、冷却管、温度计的2L的三颈瓶中，加入水900mL和95％硫酸48.1g，在25～30℃下搅拌。向上述反应液中添加二对甲苯酰基-D-酒石酸10.0g，搅拌20分钟到变为滑的浆料为止。接着，在搅拌下添加非对映体盐1g，搅拌5分钟进行盐分解，确认析出的二对甲苯酰基-D-酒石酸变为结晶状态后，用约2小时添加剩余的非对映体盐。继续搅拌4小时后，将析出的二对甲苯酰基-D-酒石酸用小型离心脱水机进行分离。使用50g水漂洗。干燥分离的结晶，得到二对甲苯酰基-D-酒石酸155.0g。回收率为96.8％，光学纯度没有降低。由HPLC测定的化学纯度也良好。
比较例1(CPCH/D-PTTA，直接盐分解)在装有搅拌机、冷却管、温度计的2L的三颈瓶中，加入水900mL和95％硫酸81.9g，在25～30℃下搅拌。向上述反应液中每5分钟添加1g与实施例4同样而得到的非对映体盐，搅拌1小时块状物附着于烧瓶壁上，不能形成结晶。然后用2小时添加剩余的非对映体盐，室温下搅拌1夜也得不到结晶状的二对甲苯酰基-D-酒石酸。
实施例5在装有搅拌机、冷却管、温度计的2L的三颈瓶中，加入实施例4的二对甲苯酰基-D-酒石酸离心脱水的母液，在50～60℃下减压浓缩至约350g。将浓缩液冷却至20～30℃，搅拌同时滴加48％氢氧化钠水溶液85g，使(R)-2-环丙基氨基环己醇游离。接着用300g甲苯萃取2次，将甲苯层用60g水洗涤后减压浓缩，得到含有59.8g(R)-2-环丙基氨基环己醇的浓缩液110g。真空蒸馏浓缩液，以91～94℃/0.9～1.1kPa的馏分形式得到(R)-2-环丙基氨基环己醇55.3g。光学纯度为99.0％ee，在盐分解工序·蒸馏工序中的光学纯度没有降低。
比较例2在装有搅拌机、冷却管、温度计的2L的三颈瓶中，加入实施例4中得到的非对映体盐220.4g((R)-2-环丙基氨基环己醇60.4g(0.39摩尔)、二对甲苯酰基-D-酒石酸150.2g(0.39摩尔))、水513mL，在20～30℃下搅拌。接着，用约1小时滴加20％氢氧化钠水溶液157g(0.79摩尔)进行盐分解。水溶液用600g甲苯萃取3次，(R)-2-环丙基氨基环己醇的回收率低，为56％。用95％硫酸调整提取剩余水层的pH至1或1以下，然后过滤析出结晶，二对甲苯酰基-D-酒石酸的化学纯度是约93％，混入了水解的对甲基苯甲酸。
实施例6在装有搅拌机、冷却管、温度计的300mL的三颈瓶中，加入外消旋1，2-二氨基丙烷5.0g(0.07摩尔)、二苯甲酰基-L-酒石酸1水合物25.6g(0.07摩尔，光学纯度99.4％ee)、水100g，搅拌的同时升温至60℃使其溶解。接着搅拌冷却至25℃，过滤·干燥析出的结晶，得到12.8g非对映体盐。析出的非对映体盐中含有的1，2-二氨基丙烷的光学纯度为92.5％ee，二苯甲酰基-L-酒石酸为10.6g。
在装有搅拌机、冷却管、温度计的300mL的三颈瓶中，加入4％盐酸水溶液91g，在25～30℃下搅拌同时添加1g二苯甲酰基-L-酒石酸，搅拌到变为滑的浆料为止。向上述浆料中添加上述的非对映体盐0.5g，搅拌10分钟进行盐分解，确认析出的二苯甲酰基-L-酒石酸为结晶之后，将剩余的部分用1小时慢慢添加。继续搅拌2小时后，过滤·干燥析出的结晶，得到二苯甲酰基-L-酒石酸10.9g。回收率为94.0％。光学纯度为99.4％ee，在旋光拆分工序、盐分解工序中没有并发外消旋化。用HPLC没有检测出杂质峰。
实施例7在装有搅拌机、冷却管、温度计的500mL的三颈瓶中，加入5％硫酸水溶液200g，在25～30℃下搅拌同时添加1g二茴香酰基-L-酒石酸(光学纯度99.6％ee)。在该溶液中添加1g氨基戊腈和二茴香酰基-L-酒石酸(光学纯度99.6％ee)的盐，搅拌约10分钟到变为滑的浆料为止。确认通过盐交换而析出的二茴香酰基-L-酒石酸为结晶化物之后，用约1小时添加48.7g(合计0.1摩尔)氨基戊腈与二茴香酰基-L-酒石酸(光学纯度99.6％ee)的盐，继续搅拌2小时。过滤·干燥析出的结晶，得到42.8g二茴香酰基-L-酒石酸。回收率为97.8％。光学纯度为99.6％ee，在盐分解工序中没有并发外消旋化。
实施例8与实施例7相同，将50.4g 3-氨基吡咯烷与二茴香酰基-L-酒石酸(光学纯度99.6％ee)的盐进行盐交换，得到干燥二茴香酰基-L-酒石酸41.3g。回收率为94.3％。光学纯度为99.6％ee，在盐分解工序中没有并发外消旋化。
实施例9与实施例7相同，将52.5g苄胺与二茴香酰基-L-酒石酸(光学纯度99.6％ee)的盐进行盐交换，得到干燥二茴香酰基-L-酒石酸42.3g。回收率为96.6％。光学纯度为99.6％ee，在盐分解工序中没有并发外消旋化。
产业实用性本发明可以有效回收外消旋胺的旋光拆分中使用的旋光拆分剂旋光二酰基酒石酸。回收的旋光二酰基酒石酸可以作为旋光胺的制备用拆分剂而再利用。
权利要求
1.一种旋光二酰基酒石酸的回收方法，其特征在于在由胺与旋光二酰基酒石酸的盐从酸性水溶液中回收旋光二酰基酒石酸的方法中，预先在酸性水溶液中添加旋光二酰基酒石酸。
2.如权利要求1所述的旋光二酰基酒石酸的回收方法，其特征在于胺与旋光二酰基酒石酸的盐是用旋光二酰基酒石酸旋光拆分外消旋体胺而得到的非对映体盐。
3.如权利要求1或2所述的旋光二酰基酒石酸的回收方法，其特征在于酸性水溶液的温度为0～50℃。
4.如权利要求1～3中任意一项所述的旋光二酰基酒石酸的回收方法，其特征在于旋光二酰基酒石酸为旋光二苯甲酰基酒石酸、旋光二甲苯酰基酒石酸、旋光二甲氧基苯甲酰基酒石酸。
5.如权利要求1～4中任意一项所述的旋光二酰基酒石酸的回收方法，其特征在于旋光二酰基酒石酸的添加量为酸性水溶液的0.05～3重量％。
6.如权利要求1～5中任意一项所述的旋光二酰基酒石酸的回收方法，其特征在于酸性水溶液为无机酸的水溶液。
7.一种旋光二酰基酒石酸的回收方法，其包括将含有外消旋体胺与旋光二酰基酒石酸的原料旋光拆分，并分离其一的旋光胺与旋光二酰基酒石酸的非对映体盐的旋光拆分工序；将得到的非对映体盐用酸性水溶液分解为旋光胺与旋光二酰基酒石酸的盐分解工序；和回收盐分解工序中获得的旋光二酰基酒石酸，并将回收得到的旋光二酰基酒石酸作为旋光拆分工序的原料再利用到旋光拆分工序的再利用工序，其特征在于在盐分解工序中预先向所用的酸性水溶液中添加旋光二酰基酒石酸。
全文摘要
在将胺与旋光二酰基酒石酸的盐，或用旋光二酰基酒石酸旋光拆分外消旋体胺而得到的旋光胺与旋光二酰基酒石酸的非对映体盐用酸性水溶液进行盐交换时，预先往酸性水溶液中添加旋光二酰基酒石酸。此外，将含有外消旋体胺与旋光二酰基酒石酸的原料旋光拆分，分离其中一种旋光胺与旋光二酰基酒石酸的非对映体盐，将得到的非对映体盐用预先添加了旋光二酰基酒石酸的酸性水溶液进行盐分解，并回收旋光二酰基酒石酸，将得到的旋光二酰基酒石酸作为旋光拆分工序的原料再利用到旋光拆分工序。
文档编号C07B57/00GK1738791SQ20038010890
公开日2006年2月22日 申请日期2003年12月22日 优先权日2003年1月16日
发明者森井清二, 藤野年弘, 佐藤治代 申请人:东丽泛应化学(股)