专利名称：取代的芳烷基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的抗糖尿病、促进血清脂质减少和降低血清胆固醇的化合物，它们的衍生物，它们的类似物，它们的互变异构形式，它们的立体异构体，它们的药用盐，它们的药用溶剂化物以及包含它们的药用组合物。更明确地，本发明涉及通式(I)的新的取代芳烷基衍生物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、它们的药用溶剂化物、包含它们的药物组合物、及这些化合物在药物中的用途以及它们制备中包括的中间体。
本发明还涉及制备上文所说的新化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、它们的药用溶剂化物及包含它们的药物组合物的方法。
本发明还公开了分子式(IIIa)的新化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、它们的药用溶剂化物和包含它们的药用组合物。分子式(IIIa)的化合物用作制备分子式(I)的化合物的中间体。
通式(I)和(IIIa)的化合物降低血糖、降低或调节甘油三酯水平和/或胆固醇水平和/或低密度脂蛋白(LDL)及提高血浆高密度脂蛋白(HDL)水平，及因此有益地用于治疗各种需要这种降低(和提高)的内科疾病。这样它可用于治疗和/或预防肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化疾病、血管再狭窄、糖尿病及很多其他有关的疾病。
通式(I)和(IIIa)的化合物可用于预防或降低产生动脉粥样硬化的危险，动脉粥样硬化导致的疾病和症状如动脉硬化的心血管病、中风、冠心病、脑血管病、末梢血管疾病及相关的失调。这些通式(I)和(IIIa)的化合物可用于治疗和/或预防非严谨地定义为X综合症的代谢紊乱。X综合症的特征包括最初的抗胰岛素性接着高胰岛素血症、脂质代谢障碍和葡萄糖耐受量的降低。葡萄糖耐受不良可导致非胰岛素依赖的糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)，其特征是高血糖症，如果不控制它会导致糖尿病并发症或由抗胰岛素性引起的代谢紊乱。糖尿病不再被认为仅与葡萄糖代谢有关，而且它影响组织和生理参数，其强度会根据糖尿病状态的阶段/持续时间和严重程度而变化。本发明化合物还用于预防、制止或减缓上述紊乱与因而发生的继发疾病的进程或降低上述紊乱与继发疾病的危险，继发疾病如心血管疾病，类似动脉硬化症、动脉粥样硬化；糖尿病性视网膜病；糖尿病性神经系统疾病和肾病，肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合症、高血压性肾硬化症和可能是高血糖症或高胰岛素血症引起的末期肾病如轻微蛋白尿和蛋白尿。
本发明化合物可被用作醛糖还原酶抑制剂，改善痴呆病的认知功能，及用于治疗和/或预防紊乱病症如牛皮癣、多囊性卵巢综合症(PCOS)、癌症、骨质疏松症、抗瘦素(leptin)性、炎症和发炎性肠病、黄瘤、胰腺炎、肌强直性营养不良、内皮细胞机能障碍和高脂血症。
本发明化合物可单独或与一种或多种降血糖药、抗高血糖药、促进血清脂质减少的药剂、促进血液脂蛋白减少的药剂、抗氧化剂、抗高血压药，如HMG CoA还原酶抑制剂、神经纤维酸盐、抑制素、格列酮、磺酰脲类、胰岛素、α-糖苷酶抑制剂、烟酸、消胆胺、降胆宁或丙丁酚等结合，用于治疗这里叙述的疾病。
背景技术：
高脂血症被认为是引起归因于动脉粥样硬化的心血管疾病的主要危险因素。动脉粥样硬化和其他这种外周血管疾病影响了全世界大量人口的生命质量。治疗的目的是降低提高了的血浆LDL胆固醇、低密度脂蛋白和血浆甘油三酯，以预防或降低发生心血管疾病的危险。Ross和Glomset[New Engl.J.Med.，295，369-377(1976)]论述了动脉粥样硬化和冠状动脉疾病详细的病因学。发现血浆胆固醇通常被各种血清脂蛋白酯化，众多研究提出了血清HDL胆固醇水平和发生心血管疾病的危险之间成相反的关系。很多研究提示了由于LDL和VLDL胆固醇水平的提高而增加了冠状动脉疾病(CAD)的危险[Stampfer et al.，N.Engl.J.Med.，325，373-381(1991)]。其他研究举例说明了HDL对抗动脉粥样硬化进程的保护作用。这样HDL成为治疗胆固醇水平增高疾病的至关紧要的因素[Miller et.al.，Br.Med.J.282，1741-1744(1981)；Picardo et al.，Arteriosclerosis，6，434-441(1986)；Macikinnon et al.，J.Biol.Chem.，261，2548-2552(1986)]。
糖尿病与多种并发症相关联，也影响了大量的人口。这种疾病通常与其他疾病如肥胖、高脂血症、高血压和心绞痛相关联。已经很好地确定了不适当的处理可能加重葡萄糖耐受量的减弱和抗胰岛素性，从而导致明显的糖尿病。此外，抗胰岛素性和2型糖尿病患者常常有增高的甘油三酯和低的HDL-胆固醇浓度，及因此具有更大的心血管疾病危险。目前对这些疾病的治疗包括胰岛素及与其一起的磺酰脲类和双胍类。作为用这些药物不适当地控制血糖的结果，这种药物类型的治疗可能导致严重的低血糖症，低血糖症会导致昏迷或在某些病例中会导致死亡。近来糖尿病治疗中增加的药物是噻唑烷二酮类，其是具有敏化胰岛素作用的药物。噻唑烷二酮如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮，可单独或与其他抗糖尿病的药剂结合开处方。
这些药物对治疗糖尿病、脂质代谢是有用的，但怀疑具有诱导肿瘤的潜在可能性，以及引起会导致肝脏衰竭的肝机能障碍。此外，在动物和/或人体研究中，出现了严重的不合乎要求的副作用，副作用包括小量格列酮在高级人体试验进程中的心脏肥大、血液变稀及肝毒性。此缺点被认为是特异性的。目前需要安全及有效的药物来治疗抗胰岛素性、糖尿病和高脂血症[Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes109(4)，S548-9(2001)]。
肥胖是另一个与发病率和死亡率增加相关联的主要的健康问题。它是一种代谢失调，其中在身体中积聚了过量的脂肪。尽管其病因学不清楚，其一般特征包括与消耗比较摄入了过量的卡路里。使用了各种治疗如节食、锻炼、限制胃口、禁止脂肪摄入等来与肥胖作斗争。然而基本上需要更有效的治疗方法来处理这种异常性，因为肥胖与数种疾病如冠心病、中风、糖尿病、痛风、骨关节炎、高脂血症密切相关并降低了生产力。它还引起社会和心理问题[Nature ReviewsDrug Discovery1(4)，276-86(2002)]。
由过氧化物酶体增生剂活化的受体(PPAR)是类固醇/类维生素A/甲状腺激素受体家族的成员。PPAR∝、PPARγ和PPARδ被确定为PPAR的亚型。已经大量广泛地报道了关于PPAR、它们对不同疾病症状的作用的综述[Endocrine Reviews，20(5)，649-688(1999)；J.Medicinal Chemistry 43(4)，58-550(2000)；Cell，55，932-943(1999)；Nature，405，421-424(2000)；Trendsin Pharmacological Sci.，469-473(2000)]。发现PPARγ的活化作用在脂肪细胞分化的开始和控制[Endocrinology 135，798-800，(1994)]及能量的体内平衡[Cell，83，803-812(1995)；Cell，99，239-242(1999)]中起着重要的作用。PPARγ激动剂将促进脂肪细胞前体的末端分化，引起形态和分子的转变，此转变的特征是更多的分化及较少有恶性状态。在脂肪细胞分化过程中诱导出数种高度分化的与脂质储存和代谢有关的蛋白质。一般认为PPARγ的活化作用导致CAP基因的表达[Cell Biology，95，14751-14756，(1998)]，然而精确的由PPARγ的活化作用到肌肉中改变葡萄糖代谢及降低抗胰岛素性的链接依然不清楚。PPARα参与促进脂肪酸的β-氧化[TrendsEndocrine.Metabolism，4，291-296(1993)]，使得血浆中循环的游离脂肪酸的降低[Current Biol.，5，618-621(1995)]。最近，PPARγ活化对脂肪细胞前体末端分化的作用已涉及癌症的治疗[Cell，79，11 47-1156(1994)；Cell，377-389(1996)；Molecular Cell，465-470(1998)；Carcinogenesis，1949-1953(1998)；Proc.Natl.Acad.Sci.，94，237-24l(1997)；Cancer Research，58，3344-3352(1998)]。因为PPARγ始终如一地在确定的细胞中表达，PPARγ激动剂将通向无毒化学疗法。正在逐步证实PPAR激动剂可能还通过PPAR受体及直接通过调节血管壁功能来影响心血管系统[Med Res.Rev.，20(5)，350-366(2000)]。
已经发现PPARα激动剂可用于治疗肥胖(WO 97/36579)。已有建议将双重PPARα和γ激动剂用于X综合症(WO 97/25042)。PPARγ激动剂和HMG-CoA还原酶抑制剂显示了协同增效作用，表明可结合用于治疗动脉粥样硬化症和黄瘤(EP 0753 298)。
结合到瘦素受体上的瘦素是一种蛋白质，它参与将过饱的信号发送到下丘脑。因此，抗瘦素性将导致过量食物的摄入、能量消耗的降低、肥胖、葡萄糖耐受量的降低和糖尿病[Science，269，543-46(1995)]。已报道胰岛素敏化剂能降低血浆的瘦素浓度[Proc.Natl.Acad.Sci.93，5793-5796(1996)；WO 98/02159]在WO 01/40170(AstraZeneca AB)中叙述了苯基烷氧基-苯基衍生物可用于治疗抗胰岛素性，它具有下文给出的通式 这些化合物中一个典型的实例由分子式(IIa)表示 WO 03008362(Dr.Reddy’s Research Foundation)中叙述了芳基羟基丙醇衍生物可作为治疗与抗胰岛素性相关的紊乱的药剂，它具有下文给出的通式 已报道属于噁唑类衍生物的多种化合物在治疗高脂血症、高胆固醇血症和高血糖症方面是有用的，其中包括WO 02092084(Hoffmann LaRoche)中叙述的噁唑化合物，它具有下列通式 其中，R1是芳基或杂芳基；R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、低级链烯基、卤素、低级烷基和低级烷氧基，其中R2、R3、R4和R6中至少一个不是氢，或R3和R4相互链接并与它们所连接的碳原子一起形成环，及R3和R4一起为-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)3～5-、-O-(CH2)2～3-或-(CH2)2～3-O-；R5是低级烷氧基、低级链烯氧基或 或 R7、R8、R9各表示H或低级烷基；R10是芳基；n是1、2或3；Ca和Cb之间的键表示一个碳-碳单键或双键；WO 0216331(Eli Lilly & Co.)公开了具有下列通式的噁唑基芳基丙酸衍生物 其中R1是取代或未取代的选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、(CH3)3C-的基团；n＝2、3、4；W表示CH2、CH(OH)、CO、O；R2表示H，烷基、卤代烷基、C6H5；Y表示取代或未取代的噻吩-2，5-二基或亚苯基基团；R3表示烷基、卤代烷基；R4表示取代或未取代的苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、喹啉基、吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基；R5表示H、烷基、氨烷基。
WO 9807699(Japan Tobacco，Inc.)叙述了具有下列通用结构的丙酸衍生物
其中R表示 或 R1是任选取代的芳烃、任选取代的脂环族烃、任选取代的杂环基团或任选取代的稠合杂环基团；R5是低级烷基；R4＝H或低级烷基；R6＝H或与R9一起形成双键；R7是羧基、酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的低级烷基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的芳烷氧基羰基或化学式为-y-R8的基团，-Y-R8中Y是-NH-或氧原子，及R8是任选取代的酰基或任选取代的烷氧羰基；R9＝H、任选取代的低级烷基或任选取代的烷氧羰基；R10是羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷基、任选取代的芳氧基或任选取代的芳基烷氧基，条件是如果R7是烷氧羰基及R9是氢原子时，R10不是低级烷氧基。
WO 02 100403(Eli Lilly & Co.)公开了下列通式的化合物，其适合治疗X综合症 其中Y1表示
y1a是H、(C0～C3)烷基-芳基、C(O)-芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳氧基等； 是芳基或杂芳基；V是键或O；X为CH2或O；R5是H或C1～C6烷基；Y2和Y3各独立地是H、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；Y4是(C1～C3)烷基NR5C(O)-(C0～C5)烷基-Y7、(C1～C3)烷基-NR5C(O)-(C2～C5)链烯基-Y7、(C1～C3)烷基-NR5C(O)-(C2～C5)炔基-Y7、CN等；Y7是H、芳基杂芳基、C1～C12烷基、C1～C6烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳氧基、C(O)-杂芳基等；n1是2、3、4或5。
US 5232945(Pfizer Inc.)叙述了下列通式的化合物 其中Z＝H、氨基、(C1～C7)烷基、(C3～C7)环烷基、苯基或由(C1～C3)烷基、CF3、(C1～C3)烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、氟或氯单取代或双取代的苯基；Z1＝H或(C1～C3)烷基；R＝(未)取代烷基、环烷基、链烯基、炔基、Ph、苯烷基、烷酰基；X＝S、O、NR2、-CH＝CH、-CH＝N、-N＝CH；R2＝H、烷基、Ph、CH2Ph；Y＝CH，N；X1＝O、S、SO、SO2；Y1＝OH，(未)取代烷氧基、OPh、OCH2Ph、NH2等；W＝O、CO、CH2、CH(OH)、-CH＝CH；m＝0、1、2；在治疗糖尿病、高脂血症等(X综合症)中有用的其他数种噁唑衍生物发表在如WO 03072100、WO 0320269、WO 0216332、WO 0218355、WO 0216331、WO 0216332、WO 0296895、WO 0296895、WO 0296894、WO 0296893、WO 0262774、WO 0250048，WO 0250047、WO 0276957、WO 0251820、WO 0214291、WO 0138325、WO 0116120、WO 0100403、WO 0116111、WO 0116120、WO 0179202、WO 0179197、WO 0008002、US 20010008898、JP 2002338555、JP 2001261612中，它们全体作为参考并入本文。
然而上述化合物中很少有达到上市出售的，因此仍然需要开发更新更好的有效药物，其功效比得上目前的治疗方式或比目前的治疗方式更好，具有更小的副作用并要求更低的剂量状况。
发明概述本发明的目的是开发由通式(I)和(IIIa)表示的新化合物，其用作降低血清胆固醇、促进血清脂质减少、促进血液脂蛋白降低、抗肥胖和抗高血糖的药剂，它可以还另外具有降低体重的效果，及在治疗和/或预防高脂血症引起的疾病、归类为X综合症的疾病及动脉粥样硬化症方面也有有益的效果。
发明目的本发明的主要目的是提供由通式(I)表示的新的取代芳烷基衍生物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、它们的药用溶剂化物、及包含它们的药物组合物或它们的混合物。
本发明的另一个目的是提供具有增强的活性而无毒性或毒性降低了的由通式(I)表示的新的取代芳烷基衍生物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、它们的药用溶剂化物、及包含它们的药物组合物或它们的混合物。
本发明的再一个目的是提供制备通式(I)表示的新的取代芳烷基衍生物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、它们的药用溶剂化物的方法。
本发明的又一个目的是提供药物组合物，这些药物组合物包含通式(I)的化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、它们的药用溶剂化物或它们的混合物，并结合了通常用于制备这种组合物的适当的载体、溶剂、稀释液或其它介质。
本发明更进一步的目的是提供分子式(IIIa)的新的取代丙酸衍生物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、它们的药用溶剂化物、和包含它们的药物组合物或它们的混合物，用作制备通式(I)化合物的中间体。
本发明另一个目的是提供具有增强的活性而无毒性或毒性降低的由通式(IIIa)表示的新的取代丙酸衍生物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、它们的药用溶剂化物、和包含它们的药物组合物或它们的混合物。
本发明再一个目的是提供制备通式(IIIa)表示的新的取代丙酸衍生物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、它们的药用溶剂化物的方法。
本发明的又一个目的是提供药物组合物，这些药物组合物是包含通式(IIIa)的化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、它们的药用溶剂化物或它们的混合物，并与通常用于制备这种组合物的适当的载体、溶剂、稀释液或其它介质结合的药物组合物。
发明详述据此，本发明涉及通式(I)的化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、它们的药用溶剂化物 其中‘A’表示取代或未取代的选自芳基、杂芳基、杂环基的基团；‘n’是1～3的整数，附带条件是当A是取代或未取代的苯基时，‘Ar’不再表示二价的苯基；‘X’表示氧或硫；‘Ar’表示取代或未取代的单一或稠合的二价芳香基团、杂芳基团或杂环基团；G1和G2可以相同或不同，并独立地表示NR1R2、OR1、SR1、S(O)R3、S(O)2R3、N3、CN、COOH、四唑基团；R1和R2可以相同或不同，并独立地表示氢、取代或未取代的选自直链或支链的(C1～C8)烷基、(C3-C7)环烷基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基羰基、芳烷基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、杂环氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳烷氧基羰基、杂环氧基羰基的基团或SO2R3，其中R3表示取代或未取代的选自烷基、芳基、多卤代烷基、杂环基、杂芳基的基团；G3表示氢或(C1～C8)烷基或(C3-C7)环烷基基团。
适合在R1、R2或R3上的取代基可以相同或不同，独立地选自羟基、氧代、卤代、硫代、硝基、氨基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、肼基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、二环烷基、二环链烯基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、杂环烷氧基、杂环烷氧基酰基、酰基、酰氧基、酰氨基、单取代或二取代氨基、芳氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、芳硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基，烷氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟氨基、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物、膦酸及其衍生物。
如果A被取代，此取代基可选自羟基；氧代；卤代；硫代；硝基；氨基；氰基；甲酰基；或者取代或未取代的选自脒基、胍基、肼基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、二环烷基、二环链烯基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基酰基、酰基、酰氧基、酰氨基，单取代或二取代氨基、芳氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、芳硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟氨基、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物、膦酸及其衍生物的基团。
当‘A’上的取代基被进一步取代时，这些取代基选自羟基；氧代；卤代；硫代；硝基；氨基；氰基；甲酰基；或者取代或未取代的选自脒基、胍基，肼基，烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、二环烷基、二环链烯基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基酰基、酰基、酰氧基、酰氨基、单取代或二取代氨基、芳氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、芳硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟氨基、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物、膦酸及其衍生物的基团。
Ar表示的基团上的取代基代表取代或未取代的直链或支链的烷基、烷氧基、硫代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基、氨基、酰氨基、硫代或羧酸或磺酸和它们的衍生物、膦酸和它们的衍生物。
另一个实施方案提供了分子式(IIIa)的新的取代丙酸衍生物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、它们的药用溶剂化物
其中‘A’表示被一个或两个取代基取代的4-噁唑基基团，该取代基选自取代或未取代的直链或支链的(C1～C12)烷基、取代或未取代的单一或稠合的杂芳基或杂环基团；‘Ar’表示未取代苯基；G1表示OR1或SR1，其中R1表示氢、全氟(C1～C12)烷基、取代或未取代的选自直链或支链的(C1～C12)烷基、环(C1～C12)烷基、芳基、芳(C1～C12)烷基、杂芳基、杂芳(C1～C12)烷基、杂环基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、环烷氧基羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基或酰基的基团；R4表示OH、烷氧基或芳氧基、芳烷氧基或NR1R2基团，其中R1和R2可以相同或不同，及独立地表示氢、取代或未取代的选自直链或支链的(C1～C8)烷基、(C3～C7)环烷基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基羰基、芳烷基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳烷氨基羰基、杂芳氨基羰基，杂芳烷氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳烷氧基羰基、杂环氧基羰基或SO2R3的基团，其中R3表示取代或未取代的选自烷基、芳基、多卤代烷基、杂环基、杂芳基的基团；‘n’是1～3的整数；X表示O或S。
适合在‘A’的取代基上取代的基团选自羟基；氧代；卤代；硫代；硝基；氨基；氰基；甲酰基；或取代或未取代的选自脒基、胍基、肼基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、二环烷基、二环链烯基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环烷氧基酰基、酰基、酰氧基、酰氨基、单取代或二取代氨基、芳氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、芳硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟氨基、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物、膦酸及其衍生物的基团。
分子式(IIIa)的化合物被用作制备分子式(I)化合物的中间体。另外，分子式(IIIa)的化合物还用于预防或降低动脉粥样硬化症发展的危险，动脉粥样硬化症导致的疾病和症状如动脉硬化心血管疾病、中风、冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病以及有关的失调。同样，分子式(IIIa)的化合物在治疗或预防与X综合症关联的疾病方面也是有用的。
本发明还公开了新的制备分子式(I)和分子式(IIIa)化合物的方法。
下列段落说明本说明书中无论何处使用的各种基团、基和取代基。
这里使用的术语“烷基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示包含1～20个碳的直链或支链的基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基、正己基、异己基、庚基、辛基等。
这里使用的术语“链烯基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示包含2～20个碳的直链或支链的基团，如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基等。术语“链烯基”还包括直链和支链的二烯和三烯基团。
这里使用的术语“炔基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示包含2～20个碳的直链或支链的基团，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。术语“炔基”还包括二炔和三炔基团。
这里使用的术语“环烷基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示包含3～7个碳的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
这里使用的术语“环链烯基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示包含3～7个碳的基团，如环丙烯基、1-环丁烯基、2-环丁烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基等。
这里使用的术语“烷氧基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示如上定义的烷基直接连接到氧原子上的基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等。
这里使用的术语“链烯氧基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示如上定义的链烯基连接到氧原子上的基团，如乙烯氧基、烯丙氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等。
这里使用的术语“环烷氧基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示如上定义的环烷基直接连接到氧原子上的基团，如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等。
这里使用的术语“卤代”或“卤素”，无论单独或与其它基团结合如“卤代烷基”、“全卤代烷基”等，都是指氟、氯、溴或碘基团。术语“卤代烷基”表示如上定义的烷基被一个或多个卤素取代的基团，如全卤代烷基、更优选全氟代(C1-C6)烷基，如氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、三氟乙基、单卤素或多卤素取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基基团。术语“卤代烷氧基”表示如上定义的卤代烷基直接连接到氧原子上的基团，如氟代甲氧基、氯代甲氧基、氟代乙氧基、氯代乙氧基等。术语“全卤代烷氧基”表示如上定义的全卤代烷基直接连接到氧原子上的基团，如三氟甲氧基、三氟乙氧基等。
这里使用的术语“芳基”或“芳香族基团”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示包含一个、两个或三个环的芳香体系，其中这些环可以侧基形式连接在一起或可成稠环，如苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚基、联苯基等。术语‘芳烷基”表示被连接到芳基上的如上定义的烷基基团，如苄基、苯乙基，萘甲基等。术语“芳氧基”表示如上定义的芳基连接到烷氧基上的基团，如苯氧基、萘氧基等，它们可以是被取代的。术语“芳烷氧基”表示如上定义的芳烷基部分，如苄氧基、苯基乙氧基、萘基甲氧基、苯基丙氧基等，它们可以被取代。
这里使用的术语“杂环基”或“杂环”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示饱和的、部分饱和的及不饱和的环状基团，杂原子选自氮、硫和氧。饱和杂环基团的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代吗啉基、氮杂基、二氮杂基、oxapinyl、噻氮杂基、噁唑烷基、噻唑烷基等；部分饱和的杂环基的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑等。
这里使用的术语“杂芳基”或“杂芳香基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示不饱和的5～6元的杂环基团，它们包含一个或多个选自O、N或S的杂原子，如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶酮基、氮杂喹唑啉基、氮杂喹唑啉酰基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并嘧啶酮基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、嘧啶酮基、哒嗪基、三嗪基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、2，3-二氮杂萘基、亚萘基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
这里使用的术语“杂环烷基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示如上定义的杂环基被1～12个碳的烷基取代的基团，如吡咯烷烷基、哌啶烷基、吗啉烷基、硫代吗啉烷基、噁唑啉烷基等，它们可以是被取代的。这里使用的术语“杂芳烷基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示如上定义的杂芳基连接到饱和碳链上的基团，该饱和碳链是包含1～6个碳的直链或支链的碳链，如(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。术语“杂芳氧基”、“杂芳烷氧基”、“杂环氧基”、“杂环烷氧基”分别表示如上定义的杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环烷基连接到氧原子上的基团。
这里使用的术语“酰基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示包含1～8个碳的基团，如甲酰基、乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基，苯甲酰基等，它们可以被取代。
这里使用的术语“酰氧基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示如上定义的酰基直接连接到氧原子上的基团，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、苯甲酰氧基等。
这里使用的术语“酰氨基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示如上定义的酰基基团，可以是CH3CONH、C2H5CONH、C3H7CONH、C4H9CONH、C6H5CONH等，它们可被取代。
这里使用的术语“单取代氨基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示被一个选自(C1～C6)烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或芳烷基的基团取代的氨基。单烷基氨基的实例包括甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺、正戊胺等。
这里使用的术语“二取代氨基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示被两个基团取代的氨基，此两个取代基团可以相同或不同，它们选自(C1～C6)烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或芳烷基基团，如二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、苯基甲基氨基等。
这里使用的术语“芳氨基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示如上定义的芳基通过氨基连接的基团，该氨基的氮原子上具有自由的价键，如苯氨基、萘氨基、N-甲基苯氨基等。
这里使用的术语“芳烷基氨基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示如上定义的芳烷基通过氨基连接的基团，该氨基的氮原子上具有自由的价键，如苄氨基、苯乙基氨基、3-苯基丙氨基、1-萘基甲氨基、2-(1-萘基)乙氨基等。
这里使用的术语“氧代”或“羰基”，无论单独(-C＝O-)或与其它基团结合如“烷基羰基”，都表示羰基(-C＝O-)被烷基取代的基团，如上述酰基或烷酰基。
这里使用的术语“羧酸”，可单独或与其它基团结合使用，都表示-COOH基团，及包括羧酸的衍生物如酯和酰胺。这里使用的术语“酯”，可单独或与其它基团结合使用，都表示-COO-基团及包括羧酸的衍生物，其中酯部分是烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧羰基、杂芳氧基羰基和杂芳烷氧羰基、杂环氧基羰基基团。烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基等，它们可以被取代；芳氧基羰基如苯氧基羰基、萘氧基羰基等，它们可被取代；芳烷氧羰基如苄氧基羰基、苯基乙氧基羰基、萘基甲氧基羰基等，它们可以被取代；杂芳氧基羰基和杂芳烷氧羰基基团中杂芳基基团的定义如上，它们可被取代；杂环氧基羰基中杂环基团的定义如上，它们可被取代。
这里使用的术语“酰胺”，可单独或与其它基团结合使用，都表示氨基羰基(H2N-C＝O-)，其中氨基为单取代或二取代或未取代的，如甲酰胺、二甲基酰胺、乙酰胺、二乙基酰胺等。这里使用的术语“氨基羰基”，无论单独或与其它基团结合，其它术语如取代或未取代的“氨基羰基烷基”、“N-烷基氨基羰基”、“N-芳基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”、“N-烷基-N-芳基氨基羰基”，“N-烷基-N-羟基氨基羰基”和“N-烷基-N-羟基氨基羰基烷基”。术语“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”表示如上定义的氨基羰基分别被一个烷基和两个烷基取代的基团。优选的“低级烷基氨基羰基”是如上述的低级烷基连接到氨基羰基上的基团。术语“N-芳氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”表示氨基羰基分别被一个芳基或一个烷基及一个芳基取代的基团。术语“氨基羰基烷基”包括被氨基羰基取代的烷基基团。
这里使用的术语“羟烷基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示如上定义的烷基被一个或多个羟基取代的基团，如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基等。
这里使用的术语“氨烷基”，单独或与其它基团结合使用，都表示氨基(-NH2)部分连接如上定义的烷基的基团，它们可被取代，如单取代和二取代氨烷基。这里使用的术语“烷氨基”，单独或与其它基团结合使用，都表示如上定义的烷基连接氨基的基团，它们可被取代，如单取代和二取代的烷氨基。
这里使用的术语“烷氧基烷基”，单独的或与其它基团结合使用，都表示如上定义的烷氧基连接到烷基上的基团，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。这里使用的术语“芳氧基烷基”，单独的或与其它基团结合的，包括苯氧基甲基、萘氧基甲基等。这里使用的术语“芳烷氧基烷基”，单独的或与其它基团结合的，包括C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等。
这里使用的术语“烷硫基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示如上定义的包含1～12个碳原子的烷基通过二价硫原子连接的直链或支链或环状的单价取代基，该硫原子具有来自硫原子的自由的价键，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等。环状烷硫基的实例是环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等，它们可以是被取代的。
这里使用的术语“硫代烷基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示如上定义的烷基，连接到化学式为-SR’基团上的基团，其中R’表示氢、烷基或芳基，如硫代甲基、甲基硫代甲基、苯基硫代甲基等，它们可以是被取代的。
这里使用的术语“芳硫基”，无论单独或与其它基团结合使用，都表示如上定义的芳基通过二价硫原子连接的基团，该硫原子具有来自硫原子的自由的价键，如苯硫基、萘硫基等。
这里使用的术语“烷氧基羰基氨基”，单独的或与其它基团结合的，都表示如上定义的烷氧羰基连接氨基的基团，如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等。这里使用的术语“芳氧基羰基氨基”，单独的或与其它基团结合的，都表示如上定义的芳氧基羰基连接氨基的基团，如C6H5OCONH、C6H5OCONCH3、C6H5OCONC2H5、C6H4(CH3O)CONH、C6H4(OCH3)OCONH等。这里使用的术语“芳烷氧基羰基氨基”，单独的或与其它基团结合的，都表示如上定义的芳烷氧基羰基连接氨基的基团，如C6H5CH2OCONH、C6H5CH2CH2CH2OCONH、C6H5CH2OCONHCH3、C6H5CH2OCONC2H5、C6H4(CH3)CH2OCONH、C6H4(OCH3)CH2OCONH等。
这里使用的术语“氨基羰基氨基”、“烷基氨基羰基氨基”、“二烷基氨基羰基氨基”，单独的或与其它基团结合的，都表示羰基氨基(-CONH2)分别连接氨基(NH2)、烷基氨基或二烷基氨基的基团，其中烷基的定义如上。
这里使用的术语“脒基”，无论单独的或与其它基团结合的，都表示-C(＝NH)-NH2基团。术语“烷基脒基”表示上述烷基连接脒基的基团。
这里使用的术语“肼基”，无论单独的或与其它基团结合的，都表示适当地被其它基团取代的-NHNH-，如烷基肼基，其中如上定义的烷基连接着肼基基团。
这里使用的术语“烷氧基氨基”，单独的或与其它基团结合的，都表示如上定义的烷氧基连接氨基的基团。这里使用的术语“羟氨基”，单独的或与其它基团结合的，都表示-NHOH部分，并且可被取代。
这里使用的术语“亚磺酰基”或“亚磺酰基及其衍生物”，单独的或与其它基团结合的，都表示二价基团-SO-，或表示RxSO，其中Rx为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环基等。
这里使用的术语“磺酰基”或“砜及其衍生物”，无论单独或与其它基团结合，或以其他的术语如烷基磺酰基，都表示二价基团-SO2-或表示RxSO2-，其中Rx是取代或未取代的选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基等的基团。“烷基磺酰基”表示如上定义的烷基连接磺酰基的基团，如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等。这里使用的术语“芳基磺酰基”，无论单独或与其它基团结合，都表示如上定义的芳基连接磺酰基的基团，如苯磺酰基等。
本说明书任何地方提及的术语“取代”，单独或与其它基团结合使用，都表示在那些基团上的适当的取代基，那些基团如取代烷基、取代链烯基、取代炔基、取代环烷基、取代芳基等。该适当的取代基包括但不限于下列基团，这些基团可单独或与其它基团结合，如羟基、氧代、卤代、硫代、硝基、氨基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、肼基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基，二环烷基、二环链烯基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基酰基、酰基、酰氧基、酰氨基、单取代或二取代氨基、芳氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、芳硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟氨基、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物、膦酸及其衍生物。
上述基团上适合的基团和取代基可选自本说明书无论何处所叙述的那些基团。
根据本发明特别有用的化合物包括(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-3-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-3-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-[4-(2-苯并[b]噻吩-2-基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-(2S)-乙氧基-丙酸乙酯；3-{4-[2-(2-苯并[b]噻吩-2-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-(2S)-乙氧基-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-[4-(2-呋喃-2-基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-呋喃-2-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-喹啉-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-喹啉-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[3-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-苯基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-氯-噻吩-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-溴-噻吩-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-苯基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-氯-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-溴-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-{2-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噁唑-4-基)-乙氧基}-苯基]丙酸乙酯及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(3-甲基1-噻吩-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-3-基-噁唑-4-基-甲氧基)苯基]-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-3-基-噁唑-4-基)-乙氧基]苯基}-丙酸及其药用盐；3-[4-(2-苯并[b]噻吩-2-基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-(2S)-乙氧基-丙酸及其药用盐；3-{4-[2-(2-苯并[b]噻吩-2-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-(2S)-乙氧基-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(2-呋喃-2-基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-呋喃-2-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-喹啉-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-喹啉-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[3-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-苯并呋喃-2-基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-氯-噻吩-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-溴-噻吩-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-苯基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-氯-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸其药用盐；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-溴-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸及其药用盐；2(S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸及其药用盐；2(S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸及其药用盐；2(S)-乙氧基-3-[4-(51-甲基-2-吡啶-3-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸及其药用盐；3-(6-苄氧基-萘-2-基)-2-乙氧基-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-{4-(4-羟基-3-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基-甲氧基)-苯基}-丙-1-醇；2-羟基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇；3-{4-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-乙氧基]-苯基}-{2S}-乙氧基-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-[4-(2-(吩噁嗪-10-基)-乙氧基)-苯基]-丙-1-醇；3-[4-(2-(咔唑-9-基)-乙氧基)-苯基]-(2S)-乙氧基-丙-1-醇；3-{4-[2-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙氧基]-苯基}-(2S)-乙氧基-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-[4-(2-(吲哚-1-基)-乙氧基)-苯基]-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-[4-(2-(吩噻嗪-10-基)-乙氧基)-苯基]-丙-1-醇；3-{4-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙氧基]-苯基}-(2S)-乙氧基-丙-1-醇；3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]-苯基}-2-苯硫基-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇及其药用盐；
(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲硫基-苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙-1-醇；(3S)-乙氧基-4-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丁-1-醇；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙-1-醇；(2S)-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇及其药用盐；(2S)-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基-甲氧基)-苯基]-丙-1-醇；(2S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基)-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(苯并呋喃-2-基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯-1-基]-乙氧基}苯基)-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-(4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-2-羟基-乙氧基]-苯基)-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-[4-(2-苯并咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1，2-二醇；1-乙氧基-(2S)-乙氧基-3-[4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基}-苯基]-丙烷；2-((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙氧基)-乙醇；2-((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙氧基)-苯甲酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基溴代乙酸酯；1-乙氧基-(2S)-乙氧基-3-[4-{2-(-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-1-基)-乙氧基}苯基]-丙烷；1-丙氧基-(2S)-乙氧基-3-[4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基}-苯基]丙烷；2-((2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙氧基)-苯甲酸及其药用盐；1-乙氧基-(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烷；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1-苯氧基丙烷；(2S)-乙氧基-1-乙基亚磺酰基-3-{4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基}-丙烷；(2S)-乙氧基-1-乙硫基-3-{4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基}-丙烷；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1-异丙氧基丙烷；(3S)-乙氧基-4-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁腈；(2S)-乙氧基-1H-四唑-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烷；
2-乙氧基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-戊-3-醇；2，3-二乙氧基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-戊烷；2-乙氧基-1-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基)-戊-3-醇；2，3-二乙氧基-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-戊烷；((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙氧基)-乙酸及其药用盐；3-(4-苄氧基-苯基)-(2S)-乙氧基-丙基-甲磺酸酯；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基甲磺酸酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙基-甲磺酸酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基-甲磺酸酯；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基甲磺酸酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙基甲磺酸酯；(2S)-乙氧基-1-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烷；1-乙氧基-(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙烷；1-乙氧基-(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烷；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1-乙氧基丙烷；(2S)-乙氧基-3-(4-[2-(2-甲基-5-苯并呋喃-2-基-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基)丙基-甲磺酸酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙基-甲磺酸酯；
(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-苯并呋喃-2-基-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙基-(4-甲基苯基)-磺酸酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙基-(4-甲基苯基)-磺酸酯；1-乙氧基-(2S)-乙氧基-3-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-丙烷；(2S)-乙氧基-3-{4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基}-1-丙氧基丙烷；1-乙氧基-(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑基-4-基甲氧基)-苯基]-丙烷；(2S)-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基甲磺酸酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙胺及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-{3-甲基-3H-喹唑啉-4-酮-2-基甲氧基}苯基]丙胺及其药用盐；((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基)-异丙基-胺及其药用盐；3-{4-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-乙氧基]-苯基}-(2S)-乙氧基-丙胺及其药用盐；3-(4-苄氧基-苯基)-(2S)-乙氧基-丙胺及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙胺及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙胺及其药用盐；N-叔丁氧基羰基-(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙胺；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯-1-基)-乙氧基]苯基}-丙胺及其药用盐；N-((2S)-乙氧基-3-{4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基}-丙基)-甲磺酰胺；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙胺及其药用盐；[(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基]-乙基-胺及其药用盐；[(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基]-异丙基-胺及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙胺及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-(4-[2-(2-甲基-5-苯并呋喃-2-基-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基)-丙胺及其药用盐；N-[(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺；N-乙氧基羰基-((2S)-乙氧基-3-{4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基}-丙基)胺；N-苄氧基羰基-((2S)-乙氧基-3-{4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基}-丙基)胺；N-[(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基]-乙酰胺；(2S)-羟基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物；3-(4-苄氧基-苯基)-(2S)-乙氧基-丙基叠氮化物；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物；(2S)-乙氧基-3-(4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基)-丙基叠氮化物及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基叠氮化物；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯-1-基)-乙氧基]苯基}-丙基叠氮化物；
(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-2-(叔丁基二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-2-羟基-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基叠氮化物；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物；(2S)-羟基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-甲氧基]-苯基]-丙基叠氮化物；(2S)-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物及其药用盐；(2S)-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-甲氧基]-苯基}-丙基叠氮化物及其药用盐；(2S)-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基叠氮化物；(2S)-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基-乙氧基)-苯基]-丙基叠氮化物；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物；(2S)-乙氧基-3-(4-[2-(2-甲基-5-苯并呋喃-2-基-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基)-丙基叠氮化物；N-苄氧基羰基-(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙胺；N-叔丁氧基羰基-(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙胺；N-叔丁氧基羰基-3-{4-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)乙氧基]-苯基}-(2S)-乙氧基-丙胺；
N-((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基)-乙酰胺；3-(4-苄氧基-苯基)-N-叔丁氧基羰基-(2S)-乙氧基-丙胺；N-叔丁氧基羰基-(2S)-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙胺；N-叔丁氧基羰基-(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}丙胺；(2S)-乙氧基-1-乙硫基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烷；(2S)-乙氧基-1-乙磺酰基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烷。
合成方案I中叙述了可通过一种或多种方法制备通式(I)的化合物，即(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)。
合成方案I i)通式(Ia)化合物中全部符号的定义如上，它可通过通式(III)化合物的还原来制备，通式(III)中全部符号的定义如上，及R4表示OH、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基等。
ii)通式(Ia)的化合物可通过烷基化、酰化或磺化转变为通式(Ib)的化合物，通式(Ia)中全部符号的定义如上，通式(Ib)中全部符号的定义也如上。
iii)通式(Ib)化合物中全部符号的定义如上，且OR1表示离去基团如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等，它通过与醇类、酚类、硫醇类的金属盐，叠氮化钠或氰化钠或氰化钾分别反应转变为通式(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物，通式(Ic)、(Id)或(Ie)中全部符号的定义如上。
方法A使用适当的还原剂如LiAlH4、NaBH4、乙硼烷、NaBH4/BF3OEt2、LiBH4、DIBAH等，将通式(III)化合物还原为通式(Ia)化合物。可使用适合于所使用还原剂的适当溶剂，如对于LiAlH4、NaBH4、乙硼烷、NaBH4/BF3OEt2，优选非质子溶剂如THF、醚等。对于NaBH4、LiBH4等也可使用醇类溶剂。完成反应的温度范围为0℃到所使用溶剂的回流温度。可使用N2、He或氩气来维持惰性气氛。反应时间可在1～48小时的范围。
方法B可将通式(Ia)化合物烷基化、酰化或磺化生成相应的通式(Ib)化合物。烷基化可利用烷基的卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯等。酰化和磺化可分别使用酰卤化物或酸酐及适当的磺酰卤化物。可使用适当的碱如金属氢化物如NaH等；碱金属碳酸盐如碳酸钾、碳酸钠等；氢氧化钠、氢氧化钾；有机碱如三烷基胺等。可在适当的溶剂中实施反应，如DMF、DMSO、THF、丙酮、二氯甲烷、甲苯等或它们的混合物。使用N2、He或氩气维持惰性气氛。反应时间可在1～48小时的范围。
方法C通式(Ib)的化合物中OR1表示离去基团如甲磺酰基、甲苯磺酰基等，此通式(Ib)化合物可通过在碱的存在下与硫醇反应转变为通式(Ic)的化合物，碱如NaH、KH、金属Na、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。进行反应的溶剂可以是例如DMF、DMSO、甲苯、丙酮、THF等或它们的混合物。反应的温度范围为0℃到所使用溶剂的回流温度。使用N2、He或氩气维持惰性气氛。反应时间可在1～48小时的范围。
方法D通式(Ib)化合物中OR1表示离去基团如甲磺酰基、甲苯磺酰基等，该通式(Ib)化合物可分别与金属叠氮化物如叠氮化钠等或氰化物如氰化钠或氰化钾等反应转变为通式(Id)或(Ie)的化合物。反应可在如DMF、DMSO、甲苯、THF等或它们的混合物的溶剂中进行。反应温度的范围为0℃到所使用溶剂的回流温度。使用N2、He或氩气维持惰性气氛。反应时间可在1～72小时的范围。
合成方案II中叙述了可通过一种或多种方法制备通式(If)和通式(Ig)的化合物。
合成方案II i)通式(III)化合物中全部符号的定义同上及R4表示NH2、NR1R2，R1和R2的定义如上，其被还原生成全部符号定义同上的通式(If)化合物。
ii)通式(If)化合物中全部符号定义同上，该通式(If)化合物通过烷基化或酰化转变为通式(Ig)化合物，通式(Ig)中全部符号的定义同上。
iii)通式(Id)化合物中全部符号定义同上，将其还原为通式(If)的化合物，通式(If)中全部符号的定义同上。
方法A通式(III)中R4表示NH2或NR1R2，R1和R2的定义同上，可通过与合成方案I中方法A所述类似的步骤，将通式(III)的化合物还原为通式(If)的化合物。
方法B通过与合成方案I中方法B所述类似的步骤，可将通式(If)化合物转变为通式(Ig)的化合物。
方法E可使用适当的还原剂如Pd/C、阮内Ni等，将通式(Id)化合物还原为通式(If)的化合物。可使用适当的溶剂如醇、乙酸乙酯等或它们的混合物。反应在氢气的压力下完成。反应温度范围为0℃到所使用溶剂的回流温度。反应可在PPh3存在下使用湿性溶剂如湿性THF来完成。
合成方案III中叙述了还可通过常规方法制备通式(I)的化合物。
合成方案III 合成方案III(a)更进一步叙述了可通过一种或多种方法制备通式(If)和(Ig)的化合物。
合成方案III(a) i)可通过通式(IV)化合物与通式(Va)化合物反应，来制备全部符号的定义同上的通式(Ig)的化合物，通式(IV)与通式(Va)中全部符号的定义同上，及L表示离去基团如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。
ii)通式(Ig)的化合物中，如果R1和R2之一是氢、另一个是酰基如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基等时，它可任选地转变为通式(If)化合物。合成方案III(b)叙述了可通过一种或多种方法制备通式(Ia)和(Ib)的化合物。
合成方案III(b) i)全部符号的定义同上的通式(Ib)化合物可通过通式(IV)化合物与通式(Vb)化合物的反应来制备，通式(IV)与通式(Vb)中全部符号的定义同上及L表示离去基团如卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根等。
ii)当通式(Ib)化合物中R1表示酰基、苄基、烷氧羰基、芳烷氧羰基等时，它可任选转变为通式(Ia)的化合物。
方法F将L表示离去基团如卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根等的通式(IV)化合物，分别与通式(Va)或(Vb)化合物反应，可制备通式(Ig)或(Ib)的化合物。可使用适当的碱例如金属氢化物如NaH等；碱金属碳酸盐如碳酸钾、碳酸钠等；氢氧化钠、氢氧化钾；有机碱如三烷基胺等。反应可在适当的溶剂如DMF、DMSO、THF、丙酮、二氯甲烷、甲苯等或其混合物中完成，反应温度可在0℃到所使用溶剂回流温度的范围。使用N2、He或氩气维持惰性气氛；反应时间可在1～72小时的范围。
方法G当通式(Ig)化合物中R1和R2之一是氢及另一个是酰基如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基等时，可通过使用适当的脱酰方法如使用三氟乙酸脱去叔丁氧基羰基保护基团、或使用Pd/C等在氢气压力下氢化脱去苄氧基羰基保护基团，将通式(Ig)化合物任选转变为通式(If)化合物。可使用适合于这些试剂的适当溶剂，例如与三氟乙酸一起可使用氯代烃类如二氯甲烷等；对于氢化优选醇类。反应温度可在0℃到所使用溶剂的回流温度的范围。反应时间可在1～72小时的范围。
方法H当通式(Ib)化合物中R1是酰基、苄基、烷氧羰基、芳烷氧羰基等时，可通过使用适当的脱酰反应或脱苄基方法，如酸性或碱性水解脱去酰基保护基团、使用Pd/C等在氢气压力下氢化脱去苄基保护基团，任选将通式(Ib)化合物转变为通式(Ia)化合物。可使用适合于这些试剂的适当溶剂，如对水解反应使用含水的醇类；氢化优选醇类、酯类溶剂或二噁烷。反应温度可在0℃到所使用溶剂的回流温度的范围。反应时间可在1～72小时的范围。
根据下列常规合成方案可制备分子式(IIIa)化合物。
合成方案III(c) i.通过与上文方法F所述相似的方法反应分子式(IVa)的化合物，其中‘A’表示被一个或两个取代基取代的4-噁唑基，所述取代基选自取代或未取代的直链或支链的(C1～C12)烷基、取代或未取代的单一或稠合的杂芳基或杂环基团；‘Ar’表示未取代的二价苯基；G1表示OR1或SR1，其中R1表示氢、全氟(C1～C12)烷基、取代或未取代的选自直链或支链(C1～C12)烷基、环(C1～C12)烷基、芳基、芳(C1～C12)烷基、杂芳基、杂芳(C1～C12)烷基、杂环基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或酰基的基团；R4表示OH、烷氧基或芳氧基、芳烷氧基或NR1R2基团，其中R1和R2的定义如上；‘n’是1～3的整数；X表示O或S。
ii.将其中R4表示烷氧基、芳烷氧基、芳氧基或NR1R2基团，R1和R2的定义如上的分子式(IIIa)的化合物任选水解，进一步得到其中R4表示OH的分子式(IIIa)的化合物。
本发明化合物(I)和(IIIa)可具有不对称中心，它们可以外消旋物或外消旋混合物的形式出现，或以单一的立体异构体形式出现，立体异构体包括光学异构体，这些都可包括在本发明中。可通过常规方法如微生物拆分、拆分与手性酸或手性碱形成的非对映异构的盐，来拆分立体异构体的混合物。手性酸可以是酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等。手性碱可以是金鸡纳生物碱、(+)或(-)番木鳖碱、α-甲基苄胺、(+)或(-)苯基甘氨醇、麻黄碱、氨基糖如葡糖胺、或碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸等。
本发明化合物(I)和(IIIa)可具有不对称中心，它们可以外消旋物或外消旋混合物的形式出现，或以包括光学异构体的任何可能异构体的单一非对映异构体的形式出现，这些都包括在本发明中。这些可使用本领域技术人员已知的常规技术(Jaques et al.“Enantiomers，Racemates andresolution”，Wiley Interscience，1981；R.A.Sheldon，in“Chirotechnology”，Marcel Dekker，Inc.NY，Basel，1993，173-204及其中的参考文献；A.N.Collins，G.N.Sheldrack and J Crosby，in“Chirality in Industry II”，JohnWiley & Sons，Inc，1997，81-98及其中的参考文献；E.L Eliel and S.H.Wilen，in“Stereochemistry of organic compounds”，John Wiley & Sons，Inc，1999，297-464及其中的参考文献)进行分离。
应当理解在上述任何反应中反应物分子上的任何反应基团可以根据常规化学实践加以保护。在任何上述反应中适当的保护基团是那些在本领域中通常使用的基团。生成和除去这种保护基团的方法是那些适合于被保护分子的常规方法(T.W.Greene and P.G.M.Wuts“Protective Groupsin Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，Inc，1999，3rdEd.，201-245与其中的参考文献)。
应当理解上述分子式(I)或(IIIa)化合物、或其药用盐、和/或其药用溶剂化物的制备方法为立体选择性的方法，以及分子式(I)或(IIIa)化合物为单一的立体异构体。分子式(I)或(IIIa)化合物存在的混合物中其外消旋异构体少于50％w/w是有利的，适宜的光学纯度为80～100％，及优选90～100％的纯度如90～95％，最优选光学纯度为95～100％例如95％、96％、97％、98％、99％和99.99％。
优选地，分子式(I)或(IIIa)化合物、或其药用盐、和/或其药用溶剂化物是光学纯形式。
可使用常规方法，如X-射线晶体衍射法，来确定化合物的绝对立体化学。
应当理解如果取代基具有不同的它们可以连接的位点，这种不同连接的取代基也包括在本发明中。
“药用盐”，只要这种盐可能存在，它包括适合药用的酸及碱加成盐二者。可通过使用1～6当量的碱处理本发明适当的化合物，来制备组成本发明一部分的适合药用的碱加成盐，这种碱如氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、乙酸钙、氯化钙、氢氧化镁、氯化镁、乙酸镁、醇镁等。可使用的溶剂如水、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、2-丁酮、二噁烷、丙醇、丁醇、异丙醇、二异丙醚、叔丁基醚或其混合物。可使用的有机碱如赖氨酸、精氨酸、甲基苄基胺、乙醇胺、二乙醇胺、tromethamine、胆碱、胍及它们的衍生物。可通过在溶剂中用酸处理来制备任何适用的酸加成盐，酸如酒石酸、扁桃酸、反丁烯二酸、苹果酸、乳酸、马来酸、水杨酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、羟基萘甲酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸、琥珀酸、棕榈酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等；溶剂如水、醇、醚、乙酸乙酯、二噁烷、THF、乙腈、DMF或低级烷基酮如丙酮或它们的混合物。
本发明另一方面包括药物组合物，它包含至少一种通式(I)或(IIIa)化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、它们的药用溶剂化物作为活性成分，以及包含适合药用的载体、稀释液等。
包含本发明化合物的药物组合物可通过常规技术来制备，常规技术如在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19thEd.，1995中所述。组合物可以用常规的形式，如胶囊、片剂、粉剂、溶液、悬浮液、浆液、气雾剂或局部敷用的形式。它们可包含适当的固体或液体载体，或适当的无菌介质来形成可注射的溶液或悬浮液。组合物可包含按重量0.5～20％、优选0.5～10％的活性化合物，余额可以是适合药用的载体、赋形剂、稀释液、溶剂等。
典型的组合物包含与适合药用的赋形剂结合的分子式(I)或(IIIa)化合物或其适合药用的酸加成盐，赋形剂可以是载体或稀释剂、或被载体所稀释；或可密封在载体中，载体可以是胶囊、香囊、纸卷或其它容器的形式。如果载体用作稀释剂，它可以是对活性化合物起媒介物、赋形剂或介质作用的固体、半固体或液体材料。活性化合物可被吸附到粒状固体容器例如香囊中。一些适合的载体是水、盐溶液、醇类、聚乙二醇、多羟基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和双甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。同样，载体或稀释剂可包括任何本领域已知的持续释放材料如单一的或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。配方中还可包括湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。通过使用本领域已知的方法配制本发明配方，使得能在给患者服药后提供快速地、持续不变地、或延迟地释放活性成分。
如果需要，此药物组合物可被灭菌并可和不与活性化合物进行有害反应的助剂、乳化剂、缓冲剂和/或着色物质等混合。
给药的途径可以是任何能有效地将活性药物输送到适当的或有效作用需要的位置的途径，如经过口、鼻、皮肤、肺部或非胃肠给药，举例有直肠、长效(depot)、皮下、静脉内、尿道、肌肉、鼻内、眼药溶液或药膏，优选通过口服途径。
如果为口服给药使用固体载体，制剂可压成片、以粉末放入硬明胶胶囊、或成小球形、或者它可做成片剂或锭剂的形式。如果使用液体载体，制剂可为糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌的可注射液体如水性的或非水性的液体悬浮液或溶液。
对于经鼻给药，包含分子式(I)或(IIIa)化合物的制剂可溶于或悬浮于液体载体中，特别是水性载体中，用作气雾剂。载体可含有添加剂例如增溶剂如丙二醇、表面活性剂、吸收增强剂如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精、或防腐剂如对羟基苯甲酸酯。
对于胃肠外给药，特别适宜的是可注射溶液或悬浮液，优选活性化合物溶于多羟基化蓖麻油的水溶液。
特别适合口服应用的是具有滑石和/或碳水化合物载体或粘接剂等的片剂、糖衣丸或胶囊。优选的片剂、糖衣丸或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可利用甜味介质的情况时可使用糖浆剂或酏剂。
通过常规片剂技术制备的典型片剂可包含片剂核心活性成分(作为游离的化合物或其盐) 100g小麦淀粉 45g玉米淀粉 55g微晶纤维素 12g乙基纤维素 8g硬脂酸镁5g在各种组合物中，片剂的包衣由下列成分组成紫胶明胶阿拉伯树胶蔗糖二氧化钛蜂蜡巴西棕榈蜡乙基香兰素通式(I)或(IIIa)化合物或其组合物对于治疗和/或预防代谢紊乱引起的疾病如高脂血症、抗胰岛素性、抗瘦素性、高血糖症、肥胖、或炎症是有用的。
这些化合物可用于治疗高胆固醇血症、家族高胆固醇血症、高甘油三酯血症、2型糖尿病、脂质代谢障碍、与X综合症有关的失调如高血压、肥胖、抗胰岛素性、冠心病、动脉粥样硬化症、黄瘤、中风、外周血管疾病和相关的紊乱、糖尿病并发症、某些肾病如肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合症、高血压、肾硬化症、视网膜病、肾病、牛皮癣、多囊性卵巢综合症、骨质疏松症、发炎性肠道疾病、肌强直性营养不良、动脉硬化症、黄瘤、胰腺炎及用于治疗癌症。
在需要这种治疗、预防、去除、排除，缓和或改善上述疾病时，本发明化合物可以对哺乳动物尤其是人类给药。
本发明化合物在广的剂量范围内都是有效的。然而，准确剂量、给药模式及组合物形式依赖于被治疗的受治者，并由负责治疗受治者的医生或兽医来确定。通常，每天使用的剂量可为大约0.025～大约200mg，优选大约0.1～大约100mg。一般单位剂量形式包含大约0.01～100mg作为活性成分的分子式(I)或(IIIa)的化合物与适合药用的载体。通常，对于经鼻、口服、经皮肤或肺部给药适宜的剂量形式包含大约0.001mg～大约100mg、优选0.01mg～大约50mg与适合药用的载体或稀释剂混合的活性成分。
本发明的另一方面提供了治疗和/或预防上述疾病的方法。
本发明的再一方面提供了一种或多种通式(I)或(IIIa)的化合物或药用盐的用途，其用于制备治疗和/或预防本文所述的疾病的药剂。
本发明的又一方面提供了本发明化合物的用途，本发明化合物可单独或与下列药剂结合使用，这些药剂是抑制素、格列酮、双胍类、血管收缩素II抑制剂、阿斯匹林、胰岛素促分泌素、谷甾醇抑制剂、磺酰脲类、胰岛素、神经纤维酸衍生物、烟酸、消胆胺、降胆宁或丙丁酚、α-糖苷酶抑制剂或抗氧化剂，它们可一起给药或在一个时间段内给药，以便一起起到协同作用。
下文给出的实施例将对本发明加以详细的说明，提供这些实施例仅为了举例说明，因此将不能理解为是对本发明范围的限制。
在表(见下页)中给出的1H NMR光谱数据是使用300MHz光谱仪(Bruker AVANCE-300)纪录的，并以δ刻度来报道。除非另外说明，NMR所使用的溶剂为CDCl3，使用四甲基硅烷作内标。
制备1(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(化合物1)
将(2S)-乙氧基-3-(4-羟苯基)-丙酸乙酯(4.09g)和无水碳酸钾(3.33g)在DMF(40mL)中的混合物在80℃加热1小时。混合物冷却到50℃，加入4-氯甲基-5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑(4.4g)。此反应混合物继续在80℃加热6小时。然后将其冷却到20℃～25℃，加入水(80mL)并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取粗产物，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得到油状产物。此油状粗产物在硅胶上用乙酸乙酯∶石油醚(60-80)(1∶9)作淋洗液层析，给出标题产物，为无色固体。
制备2(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯(化合物2) 将(2S)-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸乙酯(1.9g)和碳酸钾(1.51g)在甲苯(15mL)中的混合物在80℃加热1小时。此混合物冷却到50℃，加入2-[5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基]-乙磺酸甲酯(2.56g)。反应混合物继续在80℃加热16小时。然后将其冷却到20℃～25℃，加入水(20mL)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取粗产物。有机萃取液用水(2×20mL)和盐水(25mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂得到油状产物。此粗制油状产物使用乙酸乙酯∶石油醚(60-80)(1∶9)作淋洗液通过硅胶层析，给出黄色油状的标题产物。
按照与制备1和2中所述类似的方法，以类似的方式制备下列表1中的化合物。
表1
制备3(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸(化合物27) 将(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(0.5g)、氢氧化钠(0.062g在5mL水中)在甲醇(10mL)中的混合物在20℃～25℃搅拌16小时。减压蒸出溶剂。剩余物用水(10mL)稀释并用稀盐酸酸化。产物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，用水(2×25mL)、盐水(30mL)洗涤并由硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂得到0.4g标题化合物。
依据与制备3所述类似的步骤，以类似的方式制备下列表2中的化合物。
表2
制备4(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇(化合物64) 在15分钟的时间段内分批将氢化铝锂(465mg)加到用冰冷却的(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯(2.7g)的四氢呋喃(30mL)溶液中，此反应混合物在相同温度下进一步搅拌15分钟。通过小心地滴加饱和硫酸钠水溶液使反应停止。过滤除去固体并用热的乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用硫酸钠干燥并蒸发。粗产物在硅胶上使用5～25％乙酸乙酯的石油醚溶液层析，得到2.6g标题化合物。
依据制备4中所述的步骤，以类似的方式制备下列表3和4中的化合物。
表3
表4 制备51-乙氧基-(2S)-乙氧基-3-[4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基}-苯基]-丙烷(化合物84) 向搅拌下的氢氧化钠粉末(250mg)在二甲亚砜(10mL)中的悬浮液中加入(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇(化合物64)(1.15g)，并室温搅拌20分钟。反应混合物用冰浴冷却并在氮气气氛下加入碘乙烷(0.5g)并在相同温度下进一步搅拌30分钟，接着在氮气气氛下室温搅拌17小时。反应混合物倒入冰冷却的水中，并用二乙基醚(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发。粗产物在硅胶上用5％乙酸乙酯的石油醚溶液层析，生成0.6g标题化合物。
制备62-((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]苯基}-丙氧基)-苯甲酸(化合物89)
步骤1制备2-((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙氧基)-苯甲酸甲酯在(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基)甲磺酸酯(化合物91)(0.9g)的甲苯(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.5g)，接着加入水杨酸甲酯(0.25mL)，并将反应混合物回流3小时。反应混合物冷却到室温并倒入冰冷的水中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发得到818mg产物。
步骤22-((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙氧基)-苯甲酸在2-((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙氧基)-苯甲酸甲酯(518mg)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠(241mg)的水(5mL)溶液，反应混合物室温搅拌72小时。减压蒸出溶剂。剩余物溶于水(50mL)中，用1N的HCl酸化，并用二乙基醚(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物在二异丙基醚和石油醚的混合物中重结晶，得到345mg产物。
制备7((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙氧基)-乙酸(化合物87) 步骤1((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙氧基)-乙酸乙酯的制备在低于10℃的温度下，向搅拌着的50％氢化钠(189mg)的四氢呋喃(10mL)悬浮液中加入(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇(1.0g)的5mL四氢呋喃溶液，并在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物再次冷却到10℃以下，向其中加入溴乙酸乙酯(1.75mL)，并在环境温度下搅拌15小时。将反应混合物倒入冰冷的水(50mL)中，用乙醚(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，并在减压条件下蒸发。粗产物在硅胶上用7％乙酸乙酯的石油醚洗脱进行层析，得到350mg的标题化合物和300mg的(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基溴代乙酸酯(化合物90)。
步骤2((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙氧基)-乙酸的制备按照类似于制备方法6步骤2中所述的程序，从((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙氧基)-乙酸乙酯制备标题化合物。
制备8(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基-甲磺酸酯(化合物91) 向(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇(化合物64)(5.4g)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三乙胺(3.0nL)并冷却到10℃。向其中滴加甲磺酰氯(1.1mL)，将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(100mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到6.0g标题化合物。
采用类似的方式，按照制备5～8中所述的程序，使用合适的试剂和反应条件，制备表5中的如下化合物。
表5
制备92-乙氧基-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-3-羟基戊烷(化合物114) 在20～30℃将K2CO3(0.645g)加到4-(戊烷2-乙氧基-3-羟基)-苯酚(700mg)的甲苯(5mL)溶液中。在回流温度下将反应搅拌1小时。在反应混合物中加入甲磺酸[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)乙基]酯(878mg)。反应混合物在回流温度下搅拌36小时。将反应混合物倒入水(25mL)中，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物在硅胶上使用石油醚∶乙酸乙酯(9∶1)作淋洗液层析，给出157mg纯净产物。
制备102-乙氧基-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-3-乙氧基戊烷(化合物115)
在20～30℃将K2CO3(0.368g)加到4-(戊烷2，3-二乙氧基)-苯酚(403mg)的甲苯(5mL)溶液中。在回流温度下将反应混合物搅拌1小时。在反应混合物中加入甲磺酸[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)乙基]酯(500mg)。反应混合物在回流温度下搅拌36小时。将反应混合物倒入水(25mL)中并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗制标题化合物(206mg)。粗产物在硅胶上使用石油醚∶乙酸乙酯(9∶1)作淋洗液层析，给出90m纯产物。
通过与制备9～10中所述类似的方法，以类似的方式制备下列表6中的化合物。
表6
制备11(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物(化合物116) 在(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基-甲磺酸酯(化合物91)(6.5g)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入叠氮化钠(5.3g)，反应混合物在90℃加热4小时。将反应混合物冷却到25℃并倒入水中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机萃取液用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物用甲醇(30mL)研磨成粉得到4.5g标题化合物。
通过与制备11中所述类似的步骤，以类似的方式制备表7中的化合物。
表7
制备12(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙胺(化合物134)
在10％钯/炭(450mg)的乙酸乙酯浆液中，加入(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物(化合物116)(4.5g)的乙酸乙酯(15mL)溶液，混合物在氢气氛中搅拌17小时。滤去催化剂，滤液减压蒸发，生成3.2g标题化合物。
制备13(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙胺(化合物134) 在N-叔丁氧基羰基-(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙胺(化合物152)(500mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(0.3mL)，反应混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释并用碳酸氢钠的水溶液(50mL)洗涤。有机萃取液用碳酸钙干燥并减压蒸发，生成300mg标题化合物。
制备14(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙胺(化合物146) 在15分钟的时间段内，分批将氢化铝锂(236mg)加到冰冷却的(2S)-乙氧基-3-(4-[2-(2-甲基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基)-1-叠氮丙烷(2.4g)的四氢呋喃(25mL)溶液中，反应混合物在相同温度下进一步搅拌3小时。小心滴加饱和的硫酸钠水溶液，直到分离出晶状白色固体。滤去固体并用热乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用硫酸钠干燥并蒸干。粗产物在硅胶上使用5～25％乙酸乙酯的石油醚溶液层析，生成1.9g标题化合物。
制备15N-{(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基}-甲磺酰胺(化合物140) 在(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙胺(200mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(55mg)并冷却到10℃。在其中滴加甲磺酰氯(0.042mL)，反应混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并用水(10mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗产物227mg。粗产物在硅胶上使用5～25％乙酸乙酯的石油醚溶液层析，生成141mg标题化合物。
依据制备12～15中叙述的步骤，以类似的方式制备表8中的化合物。
表8
制备16N-((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基)-乙酰胺(化合物151) 在(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙胺(化合物134)(100mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在10℃加入三乙胺(53mg)，接着加入乙酸酐(40mg)，并在同样温度下搅拌2小时。反应混合物倒入冰冷却的水，由二乙基醚(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸发，生成70mg标题化合物。
制备17
N-叔丁氧基羰基-(2S)-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙胺(化合物150) 在3-(4-苄氧基-苯基)-N-叔丁氧基羰基-(2S)-乙氧基-丙胺(化合物149)(10.7g)的甲醇(100mL)溶液中，加入10％钯/炭(1.0g)在甲醇中的浆液以及甲酸铵(7.0g)，混合物在氮气氛下回流2小时。滤去催化剂，真空浓缩滤液。剩余物中加入水并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的萃取液用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥及减压蒸发，生成8.0g标题化合物。
制备18N-叔丁氧基羰基-(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙胺(化合物152) 将甲磺酸[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]酯(1.0g)、N-叔丁氧基羰基-(2S)-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙胺(化合物150)(1.0g)和碳酸钾(1.0g)在二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在75℃搅拌16小时。反应混合物冷却到25℃，倒入冰冷却的水中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥及减压蒸发。粗产物在硅胶上使用7％乙酸乙酯的石油醚溶液层析，得到1.3g标题化合物。
按照制备16～18中叙述的步骤，使用适当的酰基化试剂，以类似的方式制备表9中的化合物。
表9
制备19(2S)-乙氧基-1-乙硫基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烷(化合物161) 在搅拌的金属钠(150mg)和乙硫醇(0.49mL)在四氢呋喃(10mL)的混合物中，以10分钟的时间段滴加入甲磺酸((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基)酯(化合物91)(0.6g)在5mL四氢呋喃中的溶液，反应混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物倒入冰冷却的水中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。此有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥及减压蒸发。粗产物在硅胶上使用10～15％乙酸乙酯的石油醚溶液作淋洗液层析，得到420mg标题化合物。
制备20(2S)-乙氧基-1-乙磺酰基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烷(化合物162) 在冰冷却的(2S)-乙氧基-1-乙硫基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}丙烷(化合物161)(250mg)的丙酮(10mL)溶液中，加入过硫酸氢钾制剂(900mg)，反应混合物在相同温度下搅拌2小时。减压蒸出溶剂，剩余物加入水中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。此有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物在硅胶上使用15％乙酸乙酯的石油醚溶液作淋洗液层析，生成85mg标题化合物。
制备21(3S)-乙氧基-4-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁腈(化合物165) 在20～30℃将NaCN(0.247g)加到甲磺酸((2S)-乙氧基-3-{4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基}-丙基)酯(1.5g)的DMF(7.5mL)溶液中。此反应混合物在85～90℃搅拌18小时。将反应混合物倒入水(20ml)中，产物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的萃取液用水(2×40mL)、盐水(40mL)洗涤，硫酸钠干燥，并减压蒸发生成1.2g标题化合物。
制备22
(2S)-乙氧基-1H-四唑-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烷(化合物166) 在20-30℃将(Bu)3SnN3(1.27g)加到(3S)-乙氧基-4-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁腈(化合物165)(1.2g)的二甲苯(15mL)溶液中。反应在回流温度下搅拌18小时。将反应冷却到20-30℃。此反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用10％HCl(20mL)、水(3×25ml)、盐水(25mL)洗涤，有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗制标题化合物(1.1g)。此粗产物在硅胶上使用石油醚∶乙酸乙酯(9∶1)作淋洗液层析，给出纯净产物700mg，产率52％。
依据制备19～22中叙述的步骤，使用适当的酰基化试剂，以类似的方式制备表10中的化合物。
表10
制备23(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙胺的硫酸氢盐(化合物167)
在(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙胺(化合物134)(300mg)中加入冷却的包含硫酸(77mg)的丙酮(3mL)溶液，并在0℃搅拌30分钟。在氮气气流下蒸出溶剂，剩余物与二异丙基醚一起搅拌给出产物(138mg)。
制备24(2S)-乙氧基-3-(4-[5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基)-丙胺的草酸盐(化合物173)
在(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙胺(化合物141)(200mg)的异丙醇(5mL)溶液中加入草酸二水合物(64mg)，在28℃搅拌30分钟。过滤并干燥离析出的固体，给出标题化合物(140mg)。
依据制备23～24叙述的步骤，以类似方式制备表11中的化合物。
表11
*熔点没有校准，可以在±4℃的范围内变化。
本发明化合物降低甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL以及增加HDL，并降低血糖水平。这一点将由动物体内试验所验证。
A)化合物的体内效果验证i)瑞士白鼠体内血清甘油三酯和总胆固醇降低活性雄性瑞士白鼠(SAM)由Zydus动物之家繁殖。所有这些动物保持在25±1℃的12小时明亮和黑暗循环的环境中。动物喂以标准的实验室食品(NIN，Hyderabad，India)并随意给水。使用体重在20～30g范围的SAM。
被试验化合物由口喂入瑞士白鼠，以0.001～50mg/kg/天的剂量喂6天。这些化合物是悬浮在0.25％CMC中、或如果化合物是水溶性的则溶于水中后给药的。对照鼠用介质(0.25％羧甲基纤维素；剂量10ml/kg)处理。
在第0天及在喂药状态在治疗第6天给药后1小时采集血液样本。在未肝素化的毛细管中采集血液，分析血清中的甘油三酯和总胆固醇(Wieland，O.Methods of Enzymatic analysis.Bergermeyer，H.O.，Ed.，1963.211-214；Trinder，P.Ann.Clin.Biochem.1969.624-27)。使用工厂生产的试剂盒(Zydus-Cadila，Pathline，Ahmedabad，India)完成血清甘油三酯和总胆固醇的测量。
计算公式根据公式计算甘油三酯/总胆固醇的降低百分率降低百分率(％)＝1-[(TT/OT)/(TC/OC)]×100OC＝对照组零天的值OT＝治疗组零天的值
TC＝对照组试验日的值TT＝治疗组试验日的值表1瑞士白鼠内甘油三酯降低活性
ii)高胆固醇血症鼠模型中胆固醇降低活性将Zydus动物之家繁殖的雄性Sprague Dawley鼠保持在25±1℃的12小时明亮和黑暗循环的环境中。试验使用体重在100～150g范围的老鼠。通过5天喂入与标准实验室食品(NIN，Hyderabad，India)混合的1％胆固醇和0.5％胆酸钠并随意给水，使这些动物患有高胆固醇血症。整个试验中这些动物保持同样的饮食[Petit D.，Bonnefis M.T.，Rey C.and Infante R.，Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normal andhyperlipidemic rats，Atherosclerosis，74，215-225(1988)]。
被试化合物悬浮在0.25％CMC中以后、或如果化合物是水溶性的则溶于水中以后，以0.03～50mg/kg/天的剂量由口喂入4天。对照组仅单独使用介质(0.25％羧甲基纤维素；剂量10ml/kg)处理。
在喂药状态第0天及在治疗第6天给药后1小时采集血液样本。从后眼眶窦通过未肝素化的毛细管采集血液，血清样本使用市售试剂盒(Zydus-Cadila，Pathline，Ahmedabad，India)分析甘油三酯和总胆固醇，使用市售的试剂盒(Point Scientific，USA)分析LDL和HDL。由总胆固醇、HDL和甘油三酯得到数据计算出LDL和VLDL胆固醇。
根据公式计算VLDL胆固醇的降低。
以mg/dl为单位的VLDL胆固醇＝总胆固醇-HDL胆固醇-LDL胆固醇表2
iii)db/db鼠模型中血清葡萄糖降低活性纯合子动物C57BL/KsJ-db/db鼠肥胖，患有血糖过高、高胰岛素血症和抗胰岛素性(J.Clin.Invest.，85，962-967，1990)，而杂合体是瘦的且血糖正常。纯合子动物非常接近地类似于血糖水平未得到充分控制的人类II型糖尿病。因为这种模型类型类似于人类II型糖尿病，本发明化合物就以这种模型来试验它们的抗糖尿病活性。
本发明化合物显示了降低血清葡萄糖和甘油三酯的活性。
试验中使用的雄性C57BL/KsJ-db/db鼠为8～14周龄，体重在40～60克范围，得自Jackson Laboratory，USA。
被试化合物悬浮于0.25％羧甲基纤维素，或如果化合物是水溶的则溶于水，每天以0.001mg～50mg/kg的剂量用强饲法通过口给试验组喂药6天，试验组包括6个动物。对照组喂以介质(剂量10ml/kg)。在第6天给药1小时后，从后眼眶窦采集血液，使用市售的试剂盒(Zydus-Cadila，Pathline，Ahmedabad，India)测定分析血清中的葡萄糖和甘油三酯。依据公式计算被试化合物降低血清葡萄糖和甘油三酯的活性降低血清葡萄糖的活性(％)＝1-[(TT/OT)/(TC/OC)]×100OC＝对照组第0天的值OT＝治疗组第0天的值TC＝对照组试验日的值TT＝治疗组试验日的值
上述任何本发明化合物都没有发现有副作用。在所使用的试验动物身上，本发明化合物都显示了良好的降低血清葡萄糖、脂肪和胆固醇的活性。这些化合物有用于检验/预防由高脂血症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血糖症引起的疾病如NIDDM、心血管疾病、中风、高血压、肥胖，因为这类疾病是相互关连的。
权利要求
1.通式(I)的化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、它们的药用溶剂化物 其中‘A’表示取代或未取代的选自芳基、杂芳基、杂环基的基团；‘n’是1～3的整数，附带条件是当A是取代或未取代的苯基时，Ar不再表示二价的苯基；‘X’表示氧或硫；‘Ar’表示取代或未取代的单一或稠合的二价芳基、杂芳基或杂环基；G1和G2可以相同或不同，且独立地代表NR1R2、OR1、SR1、S(O)R3、S(O)2R3、N3、CN、COOH、四唑基团；R1和R2可以相同或不同，独立地表示氢、取代或未取代的选自直链或支链的(C1～C8)烷基、(C3～C7)环烷基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基羰基、芳烷基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳烷氧基羰基，杂环氧基羰基的基团，或SO2R3，其中R3表示取代或未取代的选自烷基、芳基、多卤代烷基、杂环基、杂芳基的基团；G3表示氢或(C1～C8)烷基或(C3～C7)环烷基基团。
2.权利要求1中所要求保护的化合物，其中‘A’、R1、R2和R3上的取代基可以相同或不同，且独立地选自羟基；氧代；卤代；硫代；硝基；氨基；氰基；甲酰基；或取代或未取代的选自脒基、胍基、肼基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、二环烷基、二环链烯基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基酰基、酰基、酰氧基、酰氨基、单取代或二取代氨基、芳氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、芳硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟氨基、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物、膦酸及其衍生物的基团。
3.权利要求1中所要求保护的化合物，其中在‘A’的任何取代基上适宜的取代基可以相同或不同，且独立地选自羟基；氧代；卤代；硫代；硝基；氨基；氰基；甲酰基；或取代或未取代的选自脒基、胍基，肼基，烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、二环烷基、二环链烯基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基，杂环基烷氧基酰基、酰基、酰氧基、酰氨基、单取代或二取代氨基、芳氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、芳硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟氨基、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物、膦酸及其衍生物的基团。
4.权利要求1中所要求保护的化合物，其中‘Ar’表示取代或未取代的单一或稠合的芳基或杂芳基或杂环基团。
5.根据权利要求1的化合物，其中‘Ar’表示的基团上的取代基代表取代或未取代的直链或支链的烷基、烷氧基、硫代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基、氨基、酰氨基、硫代或羧酸或磺酸和它们的衍生物、膦酸和它们的衍生物。
6.权利要求1中所要求保护的化合物，它们选自3-(6-苄氧基-萘-2-基)-2-乙氧基-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-{4-(4-羟基-3-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基-甲氧基)-苯基}-丙-1-醇；2-羟基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇；3-{4-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-乙氧基]-苯基}-(2S)-乙氧基-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-[4-(2-(吩噁嗪-10-基)-乙氧基)-苯基]-丙-1-醇；3-[4-(2-(咔唑-9-基)-乙氧基)-苯基]-(2S)-乙氧基-丙-1-醇；3-{4-[2-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙氧基]-苯基}-(2S)-乙氧基-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-[4-(2-(吲哚-1-基)-乙氧基)-苯基]-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-[4-(2-(吩噻嗪-10-基)-乙氧基)-苯基]-丙-1-醇；3-{4-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙氧基]-苯基}-(2S)-乙氧基-丙-1-醇；3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯硫基-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-(4-(2-[2-甲基-5-(4-甲硫基-苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基)苯基)-丙-1-醇；(3S)-乙氧基-4-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基-]苯基}-丁-1-醇；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙-1-醇；(2S)-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇及其药用盐；(2S)-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基-甲氧基)-苯基]-丙-1-醇；(2S)-叔丁氧基羰基氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(苯并呋喃-2-基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-2-羟基-乙氧基]-苯基}-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-[4-(2-苯并咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙-1-醇；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1，2二醇；1-乙氧基-(2S)-乙氧基-3-[4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基}-苯基]丙烷；2-((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙氧基)-乙醇；2-((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙氧基)-苯甲酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基溴代乙酸酯；1-乙氧基-(2S)-乙氧基-3-[4-{2-(-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-1-基)-乙氧基}-苯基]-丙烷；1-丙氧基-(2S)-乙氧基-3-[4-{2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基}-苯基]-丙烷；2-((2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙氧基)-苯甲酸及其药用盐；1-乙氧基-(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烷；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1-苯氧基丙烷；(2S)-乙氧基-1-乙基亚磺酰基-3-{4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基}-丙烷；(2S)-乙氧基-1-乙硫基-3-{4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基}-丙烷；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1-异丙氧基丙烷；(3S)-乙氧基-4-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁腈；(2S)-乙氧基-1H-四唑-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烷；2-乙氧基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-戊-3-醇；2，3-二乙氧基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-戊烷；2-乙氧基-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-戊-3-醇；2，3-二乙氧基-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-戊烷；((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙氧基)-乙酸及其药用盐；3-(4-苄氧基-苯基)-(2S)-乙氧基-丙基-甲磺酸酯；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基甲磺酸酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙基-甲磺酸酯；(2S)-乙氧基-3-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基)-丙基-甲磺酸酯；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基甲磺酸酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙基甲磺酸酯；(2S)-乙氧基-1-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烷；1-乙氧基-(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙烷；1-乙氧基-(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烷；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1-乙氧基丙烷；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-苯并呋喃-2-基-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙基-甲磺酸酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙基-甲磺酸酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-苯并呋喃-2-基-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙基-(4-甲苯基)-磺酸酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙基-(4-甲苯基)-磺酸酯；1-乙氧基-(2S)-乙氧基-3-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-丙烷；(2S)-乙氧基-3-{4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基}-1-丙氧基丙烷；1-乙氧基-(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-苯基]丙烷；(2S)-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基甲磺酸酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙胺及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-{3-甲基-3H-喹唑啉-4-酮-2-基甲氧基}-苯基]-丙胺及其药用盐；((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基)-异丙基-胺及其药用盐；3-{4-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-乙氧基]-苯基}-(2S)-乙氧基-丙胺及其药用盐；3-(4-苄氧基-苯基)-(2S)-乙氧基-丙胺及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙胺及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙胺及其药用盐；N-叔丁氧基羰基-(2S)-乙氧基-3-[4-{5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基}-苯基]-丙胺；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙胺及其药用盐；N-((2S)-乙氧基-3-{4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基}-丙基)-甲磺酰胺；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙胺及其药用盐；[(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基]-乙基-胺及其药用盐；[(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基]-异丙基-胺及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙胺及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-苯并呋喃-2-基-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙胺及其药用盐；N-[(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺；N-乙氧基羰基-((2S)-乙氧基-3-{4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基}-丙基)胺；N-苄氧基羰基-((2S)-乙氧基-3-{4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基}-丙基)胺；N-[(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基]-乙酰胺；(2S)-羟基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物；3-(4-苄氧基-苯基)-(2S)-乙氧基-丙基叠氮化物；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基叠氮化物；(2S)-乙氧基-3-(4-[2-(2-甲基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡咯-1-基)-乙氧基]苯基)-丙基叠氮化物；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-2-(叔丁基二甲基-硅氧基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-2-羟基-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基叠氮化物；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物；(2S)-羟基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-甲氧基]-苯基]-丙基叠氮化物；(2S)-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物及其药用盐；(2S)-氨基-3-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-甲氧基]-苯基)-丙基叠氮化物及其药用盐；(2S)-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙基叠氮化物；(2S)-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基-乙氧基)-苯基]-丙基叠氮化物；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-甲基-5-苯并呋喃-2-基-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙基叠氮化物；N-苄氧基羰基-(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙胺；N-叔丁氧基羰基-(2S)-乙氧基-3-(4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基)-丙胺；N-叔丁氧基羰基-3-{4-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-乙氧基]-苯基}-(2S)-乙氧基-丙胺；N-((2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙基)-乙酰胺；3-(4-苄氧基-苯基)-N-叔丁氧基羰基-(2S)-乙氧基-丙胺；N-叔丁氧基羰基-(2S)-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙胺；N-叔丁氧基羰基-(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙胺；(2S)-乙氧基-1-乙硫基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烷；(2S)-乙氧基-1-乙磺酰基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙烷；
7.一种制备权利要求1所要求保护的分子式(I)的化合物的方法，它包括下述任何单独或结合的步骤a)i.将分子式(III)的化合物转变为分子式(Ia)的化合物 ii.如果需要，将上面得到的分子式(Ia)的化合物转变为分子式(Ib)的化合物 iii.如果需要，将上面得到的分子式(Ib)的化合物转变为分子式(Ic)的化合物 iv.如果需要，将上面得到的分子式(Ib)的化合物转变为分子式(Id)的化合物 v.如果需要，将上面得到的分子式(Ib)的化合物转变为分子式(Ie)化合物 b)i将分子式(III)的化合物转变为分子式(If)的化合物 ii如果需要，将上面得到的分子式(If)的化合物转变为分子式(Ig)的化合物 iii或者，如果需要，将上面得到的分子式(Id)的化合物转变为分子式(If)的化合物 其中，分子式(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)的化合物，全部都表示其中A、X、Ar、G1、R1、R2如权利要求1中所定义及G2分别表示OH、OR1、SR1、N3、CN、NH2、NR1R2的分子式(I)化合物。
8.一种制备如权利要求1所要求保护的分子式(I)的化合物的方法，它包括下述任何单独或结合的步骤i.将分子式(IV)的化合物与分子式(V)的化合物反应 ii.将分子式(IV)的化合物与分子式(Va)的化合物反应，得到分子式(Ig)化合物 iii.将分子式(IV)的化合物与分子式(Vb)的化合物反应，得到分子式(Ib)化合物 iv.将分子式(Ib)的化合物转变为分子式(Ia)的化合物 其中分子式(Ib)、(Ia)、(If)的化合物全部表示分子式(I)的化合物，其A、X、Ar、G1、R1、R2如权利要求1所定义，‘L’表示选自卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根和三氟甲磺酸根的离去基团，以及G2表示OH、OR1、NR1R2。
9.新的分子式(IIIa)的化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药用盐、它们的药用溶剂化物，其中‘A’表示被一个或两个取代基取代的4-噁唑基团，所述取代基选自取代或未取代的直链或支链的(C1～C12)烷基、取代或未取代的单一或稠合的杂芳基或杂环基团；‘Ar’表示未取代的苯基；G1表示OR1或SR1，其中R1表示氢、全氟(C1～C12)烷基、取代或未取代的选自直链或支链的(C1～C12)烷基、环(C1～C12)烷基、芳基、芳(C1～C12)烷基、杂芳基、杂芳(C1～C12)烷基、杂环基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或酰基的基团；R4表示OH、烷氧基或芳氧基、芳烷氧基或NR1R2基团，其中R1和R2可相同或不同，独立地表示氢、取代或未取代的选自直链或支链的(C1～C8)烷基、(C3～C7)环烷基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基羰基、芳烷基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳烷氧基羰基、杂环氧基羰基的基团或SO2R3，其中R3表示取代或未取代的选自烷基、芳基、多卤代烷基、杂环基、杂芳基的基团；‘n’是1～3的整数；X表示O或S，
10.权利要求9所要求保护的化合物，其中‘A’上取代基的取代选自羟基；氧代；卤代；硫代；硝基；氨基；氰基；甲酰基；或取代或未取代的选自脒基、胍基、肼基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环链烯基、二环烷基、二环链烯基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基酰基、酰基、酰氧基、酰氨基、单取代或二取代氨基、芳氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯及酰胺、羰基氨基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、芳硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟氨基、亚磺酰基衍生物，磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物、膦酸及其衍生物。
11.权利要求9的化合物，选自(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-2-噻吩-2基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(3-甲基-噻吩-2基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(3-甲基-2-噻吩-2基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-3基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-3基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-[4-(2-苯并[b]噻吩-2-基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-(2S)-乙氧基-丙酸乙酯；3-{4-[2-(2-苯并[b]噻吩-2-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-(2S)-乙氧基-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-[4-(2-呋喃-2-基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-呋喃-2-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-喹啉-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-喹啉-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[3-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-苯基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-氯-噻吩-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-溴-噻吩-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-苯基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-氯-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-溴-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-{2-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噁唑-4-基)-乙氧基}-苯基]丙酸乙酯及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-吡啶-3-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-噻吩-3-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-3-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；3-{4-(2-苯并[b]噻吩-2-基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基}-(2S)-乙氧基-丙酸及其药用盐；3-{4-[2-(2-苯并[b]噻吩-2-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-(2S)-乙氧基-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(2-呋喃-2-基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(2-呋喃-2-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-喹啉-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-喹啉-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-(4-[3-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯基)-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-苯并呋喃-2-基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-氯-噻吩-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-溴-噻吩-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-{4-[5-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-苯基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-氯-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-溴-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸及其药用盐；(2S)-乙氧基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸及其药用盐；2(S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸及其药用盐；2(S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-吡啶-4-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸及其药用盐；2(S)-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-比啶-3-基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸及其药用盐。
12.适合作为制备分子式(I)化合物的中间体的权利要求9～11中所要求保护的化合物。
13.权利要求9～11中任意一项所要求保护的分子式(IIIa)的化合物的制备方法，它包括i.将分子式(IVa)的化合物与分子式(Vc)的化合物反应，分子式(IVa)中‘A’表示被一个或两个取代基取代的4-噁唑基团，所述取代基选自取代或未取代的直链或支链的(C1～C12)烷基、取代或未取代的单一或稠合的杂芳基或杂环基团，‘n’是1～3的整数；及‘L’表示选自卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根和三氟甲磺酸根的离去基团；分子式(Vc)中X表示氧或硫，‘Ar’表示未取代的苯基，G1表示OR1或SR1，其中R1表示氢、全氟(C1～C12)烷基、取代或未取代的选自直链或支链的(C1～C12)烷基、环(C1～C12)烷基、芳基、芳(C1～C12)烷基、杂芳基、杂芳(C1～C12)烷基、杂环基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或酰基的基团；R4表示OH、烷氧基或芳氧基、芳烷氧基或NR1R2基团，其中R1和R2可以相同或不同，并独立地表示氢、取代或未取代的选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3～C7)环烷基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基羰基、芳烷基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳氧羰基、杂芳烷氧基羰基、杂环氧基羰基或SO2R3基团，其中R3表示取代或未取代的选自烷基、芳基、多卤代烷基、杂环基、杂芳基的基团 ii.将其中R4表示烷氧基、芳氧基、芳烷氧基或NR1R2基团，R1和R2如前面所定义的分子式(IIIa)的化合物，任选水解为另外的其中R4表示OH的分子式(IIIa)的化合物。
14.一种药物组合物，它包含任何上述权利要求所要求保护的分子式(I)或(IIIa)的化合物以及药用载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物。
15.根据权利要求14的一种药物组合物，其形式为片剂、胶囊、粉剂、颗粒、糖浆、溶液或悬浮液。
16.根据权利要求14或15的药物组合物，其与磺酰脲、双胍、血管收缩素II抑制剂、阿斯匹林、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌素、胰岛素、β-谷甾醇抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、神经纤维酸盐、烟酸、消胆胺、降胆宁或丙丁酚结合，它们可以一起给药于需要这些药的患者，或可以在一个以便使它们一起协同地起作用的时间段内给药于这些患者。
17.一种降低血浆葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL或血浆中游离脂肪酸，同时任选地提高HDL胆固醇水平的方法，该方法包括将上述权利要求1～14中任意一项定义的分子式(I)或(IIIa)的化合物及药用载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物，对需要它们的患者给药。
18.根据权利要求17的方法，其中分子式(I)或(IIIa)的化合物是与HMGCoA还原酶抑制剂、神经纤维酸盐、烟酸、消胆胺、降胆宁或丙丁酚结合来给予需要它们的患者的，它们可一起给药，或可以在一个以便使它们一起协同地起作用的时间段内给药。
19.一种降低血液葡萄糖、甘油三酯、胆固醇、或血浆中游离脂肪酸的方法，该方法包括将上述权利要求中任意一项定义的化合物及药用载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物，对需要它们的患者给药。
20.一种预防或治疗由高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、肥胖、葡萄糖耐受量降低、抗瘦素性、抗胰岛素性、糖尿病并发症引起的疾病的方法，该方法包括将有效的、非毒性量的上述权利要求中任意一项定义的分子式(I)或(IIIa)的化合物，对需要它们的患者给药。
21.一种治疗其中抗胰岛素性是其病理生理机制的基础的疾病的方法，这些疾病包括2型糖尿病、葡萄糖耐受量降低、脂质代谢障碍、高血压、肥胖、动脉粥样硬化症、高脂血症、冠状动脉疾病、与心血管有关的失调、肾病、微量蛋白尿、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合症、高血压性肾硬化症、糖尿病视网膜病、糖尿病性肾病、内皮细胞机能障碍、牛皮癣、多囊性卵巢综合症(PCOS)、痴呆、末期肾病、骨质疏松症、发炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化症、黄瘤或癌症，该方法包括将有效的、非毒性量的上述权利要求中任意一项定义的分子式(I)或(IIIa)的化合物，对需要它们的患者给药。
22.上述权利要求中任意一项定义的分子式(I)或(IIIa)的化合物在制备用于治疗上述权利要求中任意一项所述疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及新的通式(I)和(IIIa)的取代芳烷基衍生物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的药用盐、它们的药用溶剂化物、包含它们的药物组合物，及这些化合物作为药物的用途以及它们制备中包括的中间体。
文档编号C07D235/06GK1738807SQ200380108836
公开日2006年2月22日 申请日期2003年11月14日 优先权日2002年11月15日
发明者B·B·洛瑞, V·B·洛瑞, M·R·贾殷, S·巴苏, H·潘加利, S·K·拉瓦尔, P·S·拉瓦尔 申请人:卡地拉健康护理有限公司