专利名称：邻氯苄星青霉素合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种邻氯苄星青霉素合成工艺。
背景技术：
邻氯苄星青霉素是一种兽用半合成青霉素，主要用于治疗奶牛乳腺炎、牛角膜、结膜炎等。西班牙专利ES447058公开了一种邻氯苄星青霉素的合成工艺，是将邻氯青霉素酸溶于稀碱液，得到邻氯青霉素钠盐，再与N，N-二苄基乙二胺二醋酸(简称DBED)进行复分解反应制得。因邻氯青霉素酸具有粘性，故不易制得固体粉末，这将给工艺造成一定困难。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺简单、操作简便、成本低、易于工业化生产的邻氯苄星青霉素合成工艺。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案本发明将6-氨基青霉烷酸(简称6-APA)在有机溶剂的水溶液中先溶于稀碱液成钠盐后，与邻氯苯甲异噁唑酰氯缩合直接得到邻氯青霉素钠的溶液，再与N，N-二苄基乙二胺二醋酸进行复分解反应得到本品；其具体工艺步骤如下(1)按有机溶剂与水的比为(1-5)∶1的比例配制有机溶剂的水溶液，并加入缩合罐中，开启搅拌及夹套冷却水，按66-200克/每升有机溶剂水溶液加入6-氨基青霉烷酸；当温度降至15℃以下时，开始向罐内加入浓度为10％的NaOH溶液，保持PH值为7-8，使6-氨基青霉烷酸逐渐溶解为止；(2)按6-氨基青霉烷酸与邻氯苯甲异噁唑酰氯的摩尔比为1∶(0.95-1.15)的比例称取邻氯苯甲异噁唑酰氯，当上述(1)步中的钠盐溶液的温度冷却至10℃以下时，开始向罐内加入称量好的邻氯苯甲异噁唑酰氯，然后开始加入浓度为10％的NaOH溶液，并控制罐内的PH值为6-7，温度不超过20℃，直至PH值稳定在6.5且反应液澄清为止；其反应方程式如下 (3)将上述(2)中的澄清反应液通过除菌滤器压入无菌室的结晶罐内；(4)在配制罐中加入理论量的N，N-二苄基乙二胺二醋酸，并加水稀释使其浓度控制在0.1-0.3g/ml，搅拌并用夹套热水加热使N，N-二苄基乙二胺二醋酸溶解，然后放入活性炭进行搅拌，以脱色及吸收杂质；取样测定N，N-二苄基乙二胺二醋酸的含量，合格后通过除菌滤器压入无菌室，待用；(5)将结晶罐内的料液用夹套水使料液温度达到10-40℃，开启搅拌，然后向罐内缓慢、均匀加入N，N-二苄基乙二胺二醋酸溶液，加完后再继续搅拌30分钟；其反应方程式如下 (6)打开结晶罐放料阀，使结晶料液放入抽滤罐，同时开启真空抽滤，抽干得湿滤饼；滤饼用上述(1)步中有机溶剂的水溶液洗涤三次，每次洗涤用40L有机溶剂的水溶液，并且有机溶剂的水溶液的浓度为30-100％，抽干得湿粉；
(7)将湿粉过筛，转移至双锥干燥器内，打开双锥夹套蒸汽阀门，控制烘干温度为80±5℃，真空干燥至水分小于5％。
所述的有机溶剂为酒精或丙酮。
所述的水为去离子水。
本发明的有益效果是其工艺简单，操作简便，成本低，易于工业化生产。
具体实施例方式
实施例1量取95％酒精250L和去离子水50L，依次加入缩合罐中，配制酒精的水溶液，开启搅拌及夹套冷却水，再加入20kg 6-APA。将温度计及pH计的电极插入料液中，当温度降至15℃以下时，开始向罐内加入浓度为10％NaOH溶液，保持pH值为7-8，使6-APA逐渐溶解为止。
按照6-APA与邻氯苯甲异噁唑酰氯的摩尔比为1∶(0.95-1.15)的比例，称取邻氯苯甲异噁唑酰氯，当6-APA溶液的温度冷却至10℃以下时，开始向罐内加入邻氯苯甲异噁唑酰氯。然后开始加入浓度为10％NaOH溶液，控制罐内的pH值为6-7，温度不超过20℃，直至pH值稳定在6.5且反应液澄清为止。
缩合罐加空压，通过除菌滤器压入无菌室的结晶罐内，压料完毕后，用30L酒精和20L去离子水冲洗缩合罐并顶洗滤器一次，直至全部压入结晶罐。
在配制罐内加入理论量的DBED，加去离子水稀释，使其浓度为0.3g/ml，搅拌并用夹套热水加热使DBED溶解，然后放入适量活性炭，搅拌。取样测定DBED的含量，合格后，通过除菌滤器压入无菌室，待用。
将结晶罐内的料液用夹套热水冷却至10℃，开启搅拌，然后向罐内缓慢、匀速加入DBED溶液，加完后，再继续搅拌30min。
打开结晶罐放料阀，使结晶料液放入抽滤罐，同时开启真空抽滤，储罐间收集母液回收利用；放料后，用去离子水冲洗结晶罐壁，一并放入抽滤罐，抽干后暂停真空；滤饼用酒精的水溶液(浓度为30％)，洗涤三次(每次用40L)，抽干得湿粉。储罐间收集洗液回收。
将湿粉过筛，转移至双锥干燥器内，打开双锥夹套蒸汽阀门，控制烘干温度在80±5℃之间，真空干燥至水分＜5％。
实施例2量取丙酮50L和去离子水50L，依次加入缩合罐中，配制丙酮的水溶液；开启搅拌及夹套冷却水，再加入20kg 6-APA。将温度计及pH计的电极插入料液中，当温度降至15℃以下时，开始向罐内加入浓度为10％NaOH溶液，保持pH值为7-8，使6-APA逐渐溶解为止。
按照6-APA与邻氯苯甲异噁唑酰氯的摩尔比为1∶(0.95-1.15)的比例，称取邻氯苯甲异噁唑酰氯，当6-APA溶液的温度冷却至10℃以下时，开始向罐内加入邻氯苯甲异噁唑酰氯。然后开始加入浓度为10％NaOH溶液，控制罐内的pH值为6-7，温度不超过20℃，直至pH值稳定在6.5且反应液澄清为止。
缩合罐加空压，通过除菌滤器压入无菌室的结晶罐内，压料完毕后，用30L丙酮和20L去离子水冲洗缩合罐并顶洗滤器一次，直至全部压入结晶罐。
在配制罐内加入理论量的DBED，加去离子水稀释，使其浓度为0.1g/ml，搅拌并用夹套热水加热使DBED溶解，然后放入适量活性炭，搅拌。取样测定DBED的含量，合格后，通过除菌滤器压入无菌室，待用。
将结晶罐内的料液用夹套热水升温至40℃，开启搅拌，然后向罐内缓慢、匀速加入DBED溶液，加完后，再继续搅拌30min。
打开结晶罐放料阀，使结晶料液放入抽滤罐，同时开启真空抽滤，储罐间收集母液回收利用；放料后，用去离子水冲洗结晶罐壁，一并放入抽滤罐，抽干后暂停真空。滤饼用丙酮的水溶液(浓度为100％)，洗涤三次(每次用40L)，抽干得湿粉。储罐间收集洗液回收。
将湿粉过筛，转移至双锥干燥器内，打开双锥夹套蒸汽阀门，控制烘干温度在80±5℃之间，真空干燥至水分＜5％。
权利要求
1.一种邻氯苄星青霉素合成工艺，其特征在于将6-氨基青霉烷酸在有机溶剂的水溶液中先溶于稀碱液成钠盐后，与邻氯苯甲异噁唑酰氯缩合直接得到邻氯青霉素钠的溶液，再与N，N-二苄基乙二胺二醋酸进行复分解反应得到本品；其具体工艺步骤如下(1)按有机溶剂与水的比为(1-5)∶1的比例配制有机溶剂的水溶液，并加入缩合罐中，开启搅拌及夹套冷却水，按66-200克/每升有机溶剂水溶液加入6-氨基青霉烷酸；当温度降至15℃以下时，开始向罐内加入浓度为10％的NaOH溶液，保持PH值为7-8，使6-氨基青霉烷酸逐渐溶解为止；(2)按6-氨基青霉烷酸与邻氯苯甲异噁唑酰氯的摩尔比为1∶(0.95-1.15)的比例称取邻氯苯甲异噁唑酰氯，当上述(1)步中的钠盐溶液的温度冷却至10℃以下时，开始向罐内加入称量好的邻氯苯甲异噁唑酰氯，然后开始加入浓度为10％的NaOH溶液，并控制罐内的PH值为6-7，温度不超过20℃，直至PH值稳定在6.5且反应液澄清为止；(3)将上述(2)中的澄清反应液通过除菌滤器压入无菌室的结晶罐内；(4)在配制罐中加入理论量的N，N-二苄基乙二胺二醋酸，并加水稀释使其浓度控制在0.1-0.3g/ml，搅拌并用夹套热水加热使N，N-二苄基乙二胺二醋酸溶解，然后放入活性炭进行搅拌，以脱色及吸收杂质；取样测定N，N-二苄基乙二胺二醋酸的含量，合格后通过除菌滤器压入无菌室，待用；(5)将结晶罐内的料液用夹套水使料液温度达到10-40℃，开启搅拌，然后向罐内缓慢、均匀加入N，N-二苄基乙二胺二醋酸溶液，加完后再继续搅拌30分钟；(6)打开结晶罐放料阀，使结晶料液放入抽滤罐，同时开启真空抽滤，抽干得湿滤饼；滤饼用上述(1)步中有机溶剂的水溶液洗涤三次，每次洗涤用40L有机溶剂的水溶液，并且有机溶剂的水溶液的浓度为30-100％，抽干得湿粉；(7)将湿粉过筛，转移至双锥干燥器内，打开双锥夹套蒸汽阀门，控制烘干温度为80±5℃，真空干燥至水分小于5％。
2.根据权利要求1所述的一种邻氯苄星青霉素合成工艺，其特征在于所述的有机溶剂为酒精或丙酮。
3.根据权利要求2所述的一种邻氯苄星青霉素合成工艺，其特征在于所述的水为去离子水。
全文摘要
本发明涉及一种邻氯苄星青霉素合成工艺，将6－氨基青霉烷酸在有机溶剂的水溶液中先溶于稀碱液成钠盐后，与邻氯苯甲异噁唑酰氯缩合直接得到邻氯青霉素钠的溶液，再与N，N－二苄基乙二胺二醋酸进行复分解反应得到本品。本发明的有益效果是其工艺简单，操作简便，成本低，易于工业化生产。
文档编号C07D499/76GK1613859SQ20041001248
公开日2005年5月11日 申请日期2004年8月11日 优先权日2004年8月11日
发明者李勇, 张延峰, 张勇, 张立辉, 吴爱宝, 郭惠娟 申请人:石药集团中诺药业(石家庄)有限公司