专利名称：对映异构体富集的1－苯基乙胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备硝基取代的、对映异构体富集的1-苯基乙胺的方法及其应用。
背景技术：
硝基取代的、对映异构体富集的1-苯基乙胺是合成活性药物成分特别是IMPDH抑制剂(也参见WO-A 00/56331)的重要中间体。一般说，硝基取代的1-苯基乙胺能够例如通过硝基取代的苯乙酮的还原性胺化作用来制备。
例如，F.Nerdel、H.Liebig在Liebigs Ann.d.chemie(李必希化学记事)1954，87，221-222公开了通过使3-硝基苯乙酮与碳酸铵和甲酸在190℃下进行反应来制备1-(3-硝基苯基)乙胺盐酸盐。
A.de Roocker、P.de Radzitzky在Bull.Soc.chim.Belg(比利时化学学会通报)1963，202-207叙述了通过使3-硝基苯乙酮与碳酸铵和甲酸进行反应来制备1-(3-硝基苯基)乙胺。
所述的这些方法的缺点是反应温度高，所用的硝基化合物暴露在高的反应温度下，并且能够导致在安全方面存在相当大的危险，特别是在工业规模下更是如此。
作为采用甲酸进行还原的替代方法，还已知采用氰基硼氢钠进行使硝基取代的苯乙酮还原的方法。J.L.Kelley、E.W.Mclean、R.M.Ferris和J.L.Howard在T.Med.chem(医药化学杂志)1990，33.1910-1914叙述了，例如，通过使3-硝基苯乙酮与乙酸铵和氰基硼氢钠在甲醇中于25℃下进行反应来制备1-(3-硝基苯基)乙胺。
但是，反应时间很长并且应用昂贵的有毒的氰基硼氢钠还原剂，使这种方法在工业上颇无吸引力。
制备硝基取代的1-苯基乙胺的另一种方法是采用三苯基膦使硝基取代的1-叠氮-1-苯基乙烷还原，正如WO-A 00/56331所述。但是，将氮化物应用于工业合成，因为安全的原因，而被禁止。
所以，仍然需要提供一种能够以简单且有效的方式制取硝基取代的、对映异构体富集的1-苯基乙胺的方法。
发明内容
现已发现一种制备对映异构体富集的通式(I)化合物的方法， 其中*表示产生立构的碳原子，n为1，2或3，m为0至(5-n)的整数，R1在每种情况下无关地选自下列基因C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、C1-C12-烷硫基、C5-C14-芳基、C5-C14-芳氧基、C6-C15-芳烷基、C6-C15-芳烷氧基、氯、氟、氰基、游离的或被护的甲酰基、游离的或被护的羟基、游离的或被护的巯基、C1-C12-卤烷基、C1-C12-卤烷硫基、C1-C12-卤烷氧基以及通式(IIa)和(IIb)的基团，A-B-D-E(IIa)A-E(IIb)其中A为不存在的，或者，是C1-C8-亚烷基、C1-C8-亚链烯基或C1-C8-卤亚烷基基团和B为不存在的，或者，是氧、硫或NR2，其中，R2是氢、C1-C8-烷基、C6-C15-芳烷基或C5-C14-芳基和D是羰基和E是OR3或N(R4)2其中R3是C1-C8-烷基、C6-C15-芳烷基或C5-C14-芳基和R4在每种情况下独立地为氢、C1-C8-烷基、C6-C15-芳烷基或C6-C14-芳基或N(R4)2一起表示具有4-12个碳原子的环氨基基团，该方法的特征在于·在步骤A)中，使通式(III)的化合物 与通式(IVa)或(IVb)化合物进行反应，R5O-NH2(IVa)R5O-NH2·HX (IVb)其中R5是氢或C1-C12-烷基和X是阴离子，先生成通式(V)化合物 以及，·在步骤B)中，使通式(V)的化合物-在有机溶剂中-采用配位硼氢化物和-酸还原，形成外消旋通式(Ia)化合物
以及，·在步骤C)中，通式(Ia)外消旋化合物借助于对映异构体富集的酸进行对映异构体富集。
任选，作为进一步的步骤D)，使对映异构体富集的通式(I)化合物能够转化成对映异构体富集的通式(Ib)铵盐。
在通式(Ib)中， X是卤离子或磺酸根。
优选的通式(I)化合物是其中具有如下条件者，n为1，m为0或1，和R1在每种情况下独立地选自下列基团，C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C5-C14-芳基、C5-C14-芳氧基、C6-C15-芳烷基、C6-C15-芳烷氧基、氯、氟、氰基、游离或被护的甲酰基、游离或被护的羟基、游离或被护的巯基以及C1-C4-卤烷基。
特别优选的通式(I)化合物是1-(3-硝基苯基)乙胺，更优选(S)-对映异构体。
优选的相同范围相应地适用于通式(Ib)化合物。特别优选的通式(Ib)化合物是(R)-和(S)-1-(3-硝基苯基)乙胺盐酸盐，更优选(S)-对映异构体。
本发明同样包含对映异构体富集的通式(Ib)化合物。
通式(III)化合物与通式(IVa)或(IVb)化合物进行反应生成通式(V)化合物的反应优选在有机溶剂中进行，特别是在脂族醇中进行。特别优选乙醇。
优选的通式(IVa)化合物是羟胺和o-甲胲，特别优选o-甲胲。
优选的通式(IVb)化合物是羟胺盐酸盐和o-甲胲盐酸盐，和特别优选o-甲胲盐酸盐。
步骤A)中的反应温度可以是，例如，0℃至所用溶剂的沸点；优选在10-100℃下进行反应，特别优选在70-80℃下进行反应。
在步骤B)中在下述物质存在下进行还原-有机溶剂-采用配位硼氢化物和-酸。
用于步骤B)的优选有机溶剂是醚，例如烷撑二醇烷基醚如双丙甘醇一甲醚、二甘醇一丁醚、二乙醚、二噁烷、四氢呋喃和叔丁基甲基醚，任选以与芳族和/或脂族烃的混合物的形式。
优选的配位硼氢化物是通式(VI)者，Met[BHqR6(4-q)]p(VI)其中，Met是一价或二价金属元素，例如，优选锌、锂、钠或钾，和R6是C1-C8-烷基，和q是1，2，3或4，优选4或1，和p是Met的价数。
特别优选硼氢化钠。
步骤B)也在酸存在下进行。在这种情况下，术语酸包括路易斯酸，例如，卤化钛、卤化锆和卤化硼，还有布朗斯台德酸，特别是羧酸，以及还有以与配位硼氢化物进行反应形成路易斯酸或布朗斯台德酸的化合物，如碘或硫酸二(C1-C4)烷基酯。
特别优选羧酸如三氟乙酸，卤化硼如三氟化硼，非常特别优选三氟化硼。
在步骤B)中，得到通式(Ia)外消旋化合物。
在优选实施方案中，在步骤B)中进行综合加工，其方法包括与含水酸或水和酸在pH＜5下进行混合(以室温为基础)，以及用有机溶剂萃取水溶液。
所使用的酸可以是无机酸或有机酸，优选无机酸，更优选盐酸。
所使用的萃取剂可以是有机溶剂。优选烷基醚、芳基醚、脂族烃、芳烃和卤代烃。
特别优选烷基醚、芳基醚和卤代烃。非常特别优选二氯甲烷。
然后，能够使通式(Ia)化合物以水溶液中释出，例如，通过包括下述的方法与碱混合至pH大于8，和采用有机溶剂进行萃取。
所用的碱可以是，例如并优选，碱金属或碱土金属的氢氧化物和碳酸盐，或有机碱。优选碱金属或碱土金属的氢氧化物。特别优选氢氧化钠。
通式(Ia)化合物能够借助有机溶剂进行萃取。优选烷基醚、芳基醚、脂族烃、芳烃和卤代烃。特别优选烷基醚、芳基醚和卤代烃。非常特别优选二氯甲烷。
在步骤C)中，借助于对映异构体富集的酸进行对映异构体富集。
优选对映异构体富集的羧酸或磺酸，特别优选樟脑磺酸。
在本发明范围中，术语“对映异构体富集的羧酸或磺酸”指的是对映异构体特别纯的羧酸或磺酸，或者指的是，其中一种对映异构体与另一种对映异构体相比较前者以过量存在的特定对映异构体的混合物，下文也将对映体过量称作ee。该ee值优选为85％-100％，更优选为95％-100％，最优选为98％-100％。
在所有其它范围中，术语“对映异构体富集的”意指对映异构体纯的物质(ee＞99.5％)或者其中一种对映异构体与另一种对映异构体相比较前者以对映异构体过量存在的特定对映异构体混合物，该ee值优选为10％-100％，更优选为50％-100％，最优选为70％-100％。
然后，在步骤C)中，最初得到非对映异构的通式(Ic)化合物，
其中，R*是对映异构体富集的有机酸的阴离子。
因为其物理数据不同，能够将非对映异构通式(Ic)化合物分级结晶。
作为重要的中间体，非对映异构富集形式的通式(Ic)化合物，同样地被本发明所包含。
硝基取代的、对映异构体富集的、通式(I)1-苯基乙胺，能够自非对映异构体富集的通式(Ic)化合物释出，其方法包括与碱混合，然后用有机溶剂萃取，在B)中规定的优选的同样范围应用于术语碱和有机溶剂。
为了防止游离的通式(I)化合物氧化，能够优选在步骤D)中使其基本转化成通式(Ib)化合物。
在本发明方法中，对映异构体富集的通式(I)硝基取代的1-苯基乙胺或相应的通式(Ib)铵盐能够以高收率得到，且ee值最高达99.7。
本发明硝基取代的、对映异构体富集的1-苯基乙胺特别适用于制备活性药性成分例如IMPDH抑制剂的方法(也参见WO-A 00/56331)。
具体实施例方式
实施例实施例13-硝基-N-甲氧基亚氨基苯乙酮的制备将240.0g(1.453mol)3-硝基苯乙酮在室温下悬浮于1200ml乙醇中。将132.0g 0-甲胲盐酸盐在120ml水中的溶液以45min滴加到所得悬浮液中。将所得反应混合物加热至沸腾并在该温度下搅拌4h。然后热过滤所得悬浮液。将所得滤液冷却至室温12h。在该时间中沉淀的无色固体彩用玻璃料吸滤出，并且每次以100ml乙醇洗涤3次。将所得产品在50℃、压力100mbar下干燥2h。得到235.3g淡黄色固体(理论产量的83.2％)。
实施例21-(3-硝基苯基)乙胺的制备a)采用乙酸活化先在氩气氛围下加入100g干燥四氢呋喃。向该溶剂中加入3.78g(0.10mol)硼氢化钠。将所得悬浮液在室温下搅拌15min。以后，在20℃下滴加6.0g(0.10mol)乙酸，在该过程中开始剧烈形成气体。然后，加入4.86g(0.025mol)3-硝基-N-甲氧基亚氩基苯乙酮在40ml四氢呋喃中的溶液，历时20min。将所得反应混合物在室温下搅拌2h，然后加热至回流2h。此后，将所得混合物冷却至10℃，并在该温度下滴加60ml水同时进行搅拌。以旋转式汽化器除去溶剂。将所得残渣溶解在150ml水中，并用10ml浓盐酸调节至pH为1。用50ml二氯甲烷洗涤所得水溶液。其后，采用4.5ml 45％氢氧化钠溶液将水相调节至pH为9，再用二氯甲烷萃取两次，每次用25ml。将混合的有机相经硫酸钠干燥。以旋转式汽化器除去溶剂。得到0.48g橙色油产物(理论产量的7.5％)。
b)采用三氟乙酸活化先在氮气氛围下加入500g干燥四氢呋喃。向该溶剂中加入37.8g(1.00mol)硼氢化钠。将所得悬浮液在室温下搅拌15min。以后，在20℃下滴加114g(1.00mol)三氟乙酸，在该过程中开始剧烈形成气体。然后加入48.6g(0.25mol)3-硝基-N-甲氧基亚氩基苯乙酮在200ml干燥四氢呋喃中的溶液，历时45min。将所得反应得混合物在室温下搅拌2h，然后加热至50℃ 2h。此后，将50℃所得混合物计量加入400ml水中，历时35min，伴随着用冰冷却。其后，将所得反应混合物加热至50℃并在该温度下搅拌2h。此后，将所得混合物冷却至室温并用130ml浓盐酸调节至pH为1。以旋转式汽化器在100mbar压力下蒸馏出溶剂直至底部温度为50℃。向所得残渣中加入500ml甲苯。过滤所得反应混合物。除去有机相。用500ml甲苯洗涤水相。废弃有机相。用60ml 45％氢氧化钠溶液调节水相至pH为10，再用甲苯萃取两次，每次用500ml。以旋转式汽化器除去混合有机相的溶剂。得到27.6g橙色油产物(理论产量的58.2％)。
c)采用三氟化硼-二乙醚络合物活化先在氮气氛围下加入106g干燥四氢呋喃。向该溶剂中加入61.4g(1.54mol)硼氢化钠。将所得悬浮液在室温下搅拌15min。以后，加入100.0g(0.51mol)3-硝基-N-甲氧基亚氨基苯乙酮和501g干燥四氢呋喃在228g甲苯中的溶液，历时35min。其后，在20℃下30min中滴加219g(1.54mol)三氟化硼-二乙醚络合物，在该过程中开始剧烈形成气体。将所得反应混合物在室温下搅拌5h，然后加热至40℃ 2h。此后，将所得混合物计量加入1200ml水中，历时4h，伴随着用冰冷却。其后，将所得反应混合物在20℃下搅拌10min。此后，采用107ml浓盐酸将所得混合物调节至pH为1，加热至50℃并搅拌2h。进行相分离。废弃有机相。用500ml二氯甲烷洗涤水相。废弃有机相。过滤水相，采用140ml 45％氢氧化钠溶液将其调节至pH为10，并用二氯甲烷萃取三次，每次用500ml。以旋转式汽化器除去混合有机相的溶剂。得到66.3g橙色油产物(理论产量的78.3％)。
实施例3(S)-1-(3-硝基苯基)乙胺的制备a)采用L-(+)-酒石酸进行结晶将0.75g(5.0mmol)L-(+)-酒石酸溶解于64ml甲醇中并将所得溶液加热至回流。计量加入1.0g(6.0mmol)得自实施例2的1-(3-硝基苯基)乙胺在7.1ml甲醇中的溶液，历时5min，然后将所得混合物在回流下搅拌15min。所得溶液冷却至50℃ 40min，然后冷却至35℃ 1.5h。然后，将所得溶液在5℃下贮存4天。过滤出此期间沉淀的固体。得到0.5g本色固体。将其悬浮在10ml水中并用0.9ml 10％氢氧化钠溶液调节至pH为10。将所得溶液采用二氯甲烷萃取2次，每次用30ml。混合的有机相的溶剂以旋转式汽化器除去。得到0.3g棕色油状(S)-1-(3-硝基苯基)乙胺(理论产量的30％)。ee值为70％。
b)采用(+)樟脑磺酸进行结晶将226.7g(1.364mol)得自实施例2的1-(3-硝基苯基)乙胺在22℃下加入到2830ml水中。加入301.0g(1.296mol)(+)-樟脑磺酸，历时5min。在此过程中，使其温度升至30℃。将所得反应混合物加热至60℃并在该温度下搅拌10min。然后将所得混合物冷却至10℃ 18h。将沉淀固体吸滤出并将其水洗4次，每次用100ml。得到224.5g本色产物。ee值为92.6％。
将222.0g所得固体悬浮在500ml水中。将所得悬浮液加热至95℃并在此温度下搅拌10min。所得溶液冷却至10℃ 18h。吸滤出沉淀的固体并用水将其洗涤三次，每次用100ml。将所得固体在100mbar压力下干燥1h。得到本色固体128.7g(总计为理论产量的23.7％)。ee值为99.7％。
实施例4(S)-1-(3-硝基苯基)乙胺盐酸盐的制备将126.5g(317mmol)如此得到的(S)-1-(3-硝基苯基)乙胺(+)-樟脑磺酸盐溶解在200ml 2N氢氧化钠溶液中。向所得溶液中加入100ml水。进行相分离。采用100ml二氯甲烷萃取水相二次。以旋转式汽化器除去混合的有机相的溶剂。向所得残渣中加入100ml二氯甲烷和5g活性炭。所得溶液经C盐过滤。用50ml二氯甲烷洗涤滤渣。
使氯化氢气体经过滤液20min。随后，使氮气通过悬浮体3min。吸滤出所得固体，用二氯甲烷将其洗涤二次，每次用50ml。在所得固体在40℃和100mbar压力下干燥之后，得到本色产物53.0g(理论产量的100％)。Ee值为99.6％。
权利要求
1.制备对映异构体富集的通式(I)化合物的方法， 其中*表示产生立构的碳原子，n为1，2或3，m为0至(5-n)的整数，R1在每种情况下独立地选自下列基因C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、C1-C12-烷硫基、C5-C14-芳基、C5-C14-芳氧基、C6-C15-芳烷基、C6-C15-芳烷氧基、氯、氟、氰基、游离的或被护的甲酰基、游离的或被护的羟基、游离的或被护的巯基、C1-C12-卤烷基、C1-C12-卤烷硫基、C1-C12-卤烷氧基以及通式(IIa)和(IIb)的基团，A-B-D-E(IIa) A-E(IIb)其中A为不存在的，或者，是C1-C8-亚烷基、C1-C8-亚链烯基或C1-C8-卤亚烷基基团和B为不存在的，或者，是氧、硫或NR2，其中，R2是氢、C1-C8-烷基、C6-C15-芳烷基或C5-C14-芳基和D是羰基和E是OR3或N(R4)2其中R3是C1-C8-烷基、C6-C15-芳烷基或C5-C14-芳基和R4在每种情况下独立地为氢、C1-C8-烷基、C6-C15-芳烷基或C6-C14-芳基或N(R4)2一起表示具有4-12个碳原子的环氨基基团，该方法的特征在于·在步骤A)中，使通式(III)的化合物 与通式(IVa)或(IVb)化合物进行反应，R5O-NH2(IVa)R5O-NH2·HX(IVb)其中R5是氢或C1-C12-烷基和X是阴离子，先生成通式(V)化合物 以及，·在步骤B)中，使通式(V)的化合物-在有机溶剂中-采用配位硼氢化物和-酸还原，形成通式(Ia)的外消旋化合物 以及，·在步骤C)中，通式(Ia)外消旋化合物借助于对映异构体富集的酸进行对映异构体富集。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于，作为进一步的步骤D)，使对映异构体富集的通式(I)化合物转化成对映异构体富集的通式(Ib)铵盐 其中，X是卤离子或磺酸根。
3.按照权利要求1-2中一项或多项的方法，其特征在于，n为1，m为0或1，和R1在每种情况下独立地选自下列基团，C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C5-C14-芳基、C5-C14-芳氧基、C6-C15-芳烷基、C6-C15-芳烷氧基、氯、氟、氰基、游离或被护的甲酰基、游离或被护的羟基、游离或被护的巯基以及C1-C4-卤烷基。
4.按照权利要求1-3中一项或多项的方法，其特征在于，制备1-(3-硝基苯基)乙胺或1-(3-硝基苯基)乙胺盐酸盐。
5.按照权利要求1-4中任一项或多项的方法，其特征在于，在步骤B)中使用的配位的氢硼化物是通式(VI)表示的化合物Met[BHqR6(4-q)]p(VI)其中，Met是一价或二价金属元素，例如，优选锌、锂、钠或钾，和R6是C1-C8-烷基，和q是1，2，3或4，优选4或1，和p是Met的价数。
6.按照权利要求1-5中一项或多项的方法，其特征在于，在步骤B)中使用的酸是路易斯酸、布朗斯台德酸以及以与配位氢硼化物反应时形成路易斯酸或布朗斯台德酸的化合物。
7.按照权利要求1-2中一项或多项的方法，其特征在于，在步骤C)中使用樟脑磺酸。
8.非对映异构体富集的通式(Ic)化合物 其中，n、m和R1每个均如权利要求1中所定义的，R*是对映异构体富集的有机酸的阴离子。
9.樟脑磺酸(S)-1-(3-硝基苯基)乙基铵。
10.对映异构体富集的通式(Ib)化合物。 其中，n、m和R1每个均如权利要求1中所定义的，x是卤离子。
11.卤化(S)-1-(3-硝基苯基)乙基铵。
12.按照权利要求8和9或10和11的化合物以及按照权利要求1-7中一项或多项制备的化合物用于制备药物活性成分的应用。
全文摘要
本发明涉及一种制备硝基取代的、对映异构体富集的1－苯基乙胺的方法及其应用。
文档编号C07C211/29GK1603302SQ20041005601
公开日2005年4月6日 申请日期2004年8月6日 优先权日2003年8月7日
发明者B·施卢默, C·德雷斯巴赫, A·科特 申请人:拜尔化学品股份公司