专利名称：制备抑制血小板聚集药物的结晶性多晶型物的方法
技术领域：
长期以来，一直需要一种既能满足药典要求又可在工业上应用和重现的用于制备形态均匀的纯氯吡格雷硫酸氢盐的方法。
我们的实验证实，通过重复根据法国专利申请No.98/07464说明书中的方法或重复国际专利申请No.02/059128中描述的方法并不能令人满意地实现多晶型形式1的制备。
国际专利申请WO03/051362中描述了制备所需多晶型形式1的几种方法，但是在这些方法中仅仅建议使用几种溶剂。此外，这些方法在某些情形中得到的是含有无定型和多晶型形式1的混合物。这并不是希望的，因为在工艺上更希望使用形态均匀的产品。
我们的目的在于提供一种使用不同类型的溶剂制备形态均匀的氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1的新方法。在该情形中，可以根据制造方法的要求选择不同的溶剂。
发明概述本发明涉及一种制备式(I)的(S)-(+)-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基-乙酸甲酯硫酸氢盐的多晶型形式1的新方法，它包括a.)将氯吡格雷碱溶解于″A″类型溶剂中，向混合物中加入硫酸或者含有硫酸和″A″或″B″类型溶剂的混合物，所得到的含有氯吡格雷硫酸氢盐的混合物加至作为混悬液的含有氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1的″B″类型溶剂的混合物中，或者b.)将氯吡格雷碱溶解于含有″A″和″B″类型溶剂的混合物中，向该溶液中加入氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1，然后向所得到的混合物中加入硫酸或者含有硫酸和″A″或″B″类型溶剂的混合物，对所形成的沉淀随后进行过滤，任选洗涤并干燥。
本发明的基础在于认识到通过在多晶型形式1的存在下使用其它的适宜溶剂改变含氯吡格雷硫酸氢盐溶液的极性可以导致多晶型形式1的形成。所得到的沉淀既不是预料中的无定型形式，也不是通过热力学控制更稳定的多晶型形式2，而是意料之外的多晶型形式1。
这是相当出人意料的，因为我们的实验证明形成热力学上更稳定的多晶型2非常容易，以致于在含氯吡格雷碱的溶液与硫酸的反应中，即使存在氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1，也会形成多晶型形式2。
已知的是，根据所使用的不同溶剂可以从含有氯吡格雷硫酸氢盐的溶液中沉淀析出不同的多晶型形式。出人意料的是，我们发现的这种用于制备氯吡格雷硫酸氢盐多晶型1的技术方案使用了不同类型的溶剂，具有重现性并可应用于工业上。
发明详述根据本发明，弱极性非质子、两极性非质子或者质子溶剂可用作本发明方法中的″A″类型溶剂。卤代溶剂、优选脂肪族卤代溶剂、更优选二氯甲烷可用作弱极性非质子溶剂。酮、优选低级脂肪族酮、更优选丙酮可用作两极性非质子溶剂。2-丙醇被用作质子溶剂。根据本发明的方法，非极性和两极性非质子溶剂可用作″B″类型溶剂。醚类或饱和烃可用作非极性溶剂。乙醚、四氢呋喃、二异丙醚、优选二异丙醚可用作醚。己烷、环己烷或庚烷可用作饱和烃。低级脂肪族酯、优选乙酸乙酯可用作两极性非质子溶剂。
据发现，使用已知方法制备多晶型形式1是具有难度的。国际专利申请No.99/65915说明书中的实施例向本领域技术人员证实了使用多晶型形式2的种晶对于制备多晶型形式2是有利的，否则将形成多晶型形式1。
这些资料表明，多晶型形式1的制备是相当简单的。如果使用多晶型形式1作为种晶的话，那么预期结果也同样应该是沉淀析出多晶型形式1。
尽管存在上述教导，但是我们发现，在使用丙酮或许多不同溶剂或者它们的混合溶剂的情形中，不管有或没有使用多晶型形式1作为种晶，均不会形成多晶型形式1。
表1证明，在通过盐形成在有机溶剂中沉淀析出氯吡格雷硫酸氢盐的情形中，得到的是更稳定的多晶型形式2。
通过向氯吡格雷碱溶液中加入大约等摩尔用量的96w/w％的硫酸进行下面的实施例。
表1.
Ts加入硫酸过程中反应混合物的温度。
实验部分中的对比实施例″A″详细描述了上述实例之一。
根据国际专利申请No.03/051362中的说明书，动力学控制的多晶型形式1可以通过调节含有氯吡格雷硫酸氢盐的有机溶液的极性(即降低产物的溶解性)来制备。我们的实验证明，即使使用所建议的醚类型溶剂作为″B″类型溶剂，所得到的也是无定型而不是预期的多晶型形式1。
在下面的实施例中，通过向氯吡格雷碱溶液中加入大约等摩尔用量的96w/w％的硫酸进行产物的制备。
表2
Ts加入硫酸过程中反应混合物的温度。
*盐的形成是在氯吡格雷碱的″A″类型溶剂的溶液中进行的。
**将氯吡格雷碱在″A″类型溶剂中的溶液与含有″B″类型溶剂和硫酸的混合物混和。
实验部分中的对比实施例″B″详细描述了上述实例之一。
如果溶剂″B″含有多晶型形式1的种晶，那么将形成氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型形式1。
根据我们的发明，多晶型形式1可以使用不同类型的溶剂作为溶剂类型″A″或″B″而可重复地制备得到。
根据本发明制备的具有多晶型形式1的氯吡格雷硫酸氢盐的X-射线衍射数据概述在表3中。测量条件如下装置BRUKER D8 ADVANCED辐射CuKα1(λ＝1.54060)，CuKα2(λ＝1.54439)电压40kV零信号电流30mA附件Gdel镜Soller狭缝所用标准参考物SRM 675云母粉(合成的氟金云母)，序列号981307。
连续测量Θ/Θ扫描5-35.00°2Θ标度0.04°样品平表面、未研磨的，在室温下贮存并测量。
表3衍射基线及其相对密度(＞5％)
本发明的主要优点在于所用溶剂可选自比现有技术已知的溶剂类型更多类型的溶剂，并且所选择的溶剂可以方便地以再现的方式适用于制备氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1所用的工艺。例如，使用二氯甲烷作为″A″类型溶剂是非常有利的，这是因为当将氯吡格雷从其樟脑磺酸盐中游离出来时，二氯甲烷可用于萃取氯吡格雷碱。根据本发明，可以一步得到氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型形式1而不用改变溶剂。这样一来，所需时间和化学试剂的成本均会降低。
下面将对更多的细节进行描述，但是本发明范围不受这些实施例的限制。
实施例1氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物1将含有32.2g氯吡格雷碱的130ml丙酮溶液搅拌冷却至10-15℃，然后加入10.2g 96w/w％的硫酸。所得到的混合物在15-20分钟内、于0℃搅拌下逐滴加至10g氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1在1000ml二异丙醚中的混悬液中。反应混合物在0℃下继续搅拌1小时，过滤，沉淀用2×100ml冷二异丙醚洗涤，在50℃下干燥五天。
这样得到48g(90.5％)氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1。产品的熔点为184℃。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，7.64(dd，J1＝1.8Hz，J1＝7.9Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(d，J＝5.1Hz，1H)，5.57(b，1H)，4.20(b，4.H)，3.74(s，3H)，3.08(b，2H)。
13C-NMR167.65，134.38，132.07，131.89，130.74，128.46，125.67，124.92，65.77，53.57，50.27，48.86，22.61。
实施例2氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物1将含有32.2g氯吡格雷碱的200ml二氯甲烷溶液搅拌冷却至0℃，然后加入9.7g 96w/w％的硫酸。混合物在15-20分钟内、于0℃搅拌下逐滴加至10g氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1在850m l二异丙醚中的混悬液中。反应混合物在0℃下继续搅拌1小时，过滤，沉淀用2×100ml冷二异丙醚洗涤，然后在室温下干燥五天。
这样得到47g(88.1％)氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1。产品的熔点为184℃。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，7.64(dd，J1＝1.8Hz，J1＝7.9Hz 1H)，7.52(m，2H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(d，J＝5.1Hz，1H)，5.57(b，1H)，4.20(b，4H)，3.74(s，3H)，3.08(b，2H)。
13C-NMR167.65，134.38，132.07，131.89，130.74，128.46，125.67，124.92，65.77，53.57，50.27，48.86，22.61。
实施例3氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物1将含有32.2g氯吡格雷碱的140ml 2-丙醇溶液搅拌冷却至10-15℃，然后加入10.2g 96w/w％的硫酸。混合物在15-20分钟内、于0℃搅拌下逐滴加至10g氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1在850ml二异丙醚中的混悬液中。反应混合物在0℃下继续搅拌1小时，过滤，沉淀用2×100ml冷二异丙醚洗涤，然后在室温下干燥五天。
这样得到49g(92.8％)氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1。产品的熔点为184℃。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，7.64(dd，J1＝1.8Hz，J1＝7.9Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(d，J＝5.1Hz，1H)，5.57(b，1H)，4.20(b，4H)，3.74(s，3H)，3.08(b，2H)。
13C-NMR167.65，134.38，132.07，131.89，130.74，128.46，125.67，124.92，65.77，53.57，50.27，48.86，22.61。
实施例4氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物1向含有32.2g氯吡格雷碱的860ml二异丙醚和140ml 2-丙醇的混合物溶液中加入10g氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1。混悬液搅拌冷却至0℃，然后在15-20分钟内搅拌下逐滴加入50ml二异丙醚和10.2g 96w/w％的硫酸的混合物。然后反应混合物在0℃下继续搅拌1小时，过滤，沉淀用2×100ml冷二异丙醚洗涤，然后在室温下干燥五天。
这样得到49g(92.8％)氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1。产品的熔点为184℃。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，7.64(dd，J1＝1.8Hz，J1＝7.9Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(d，J＝5.1Hz，1H)，5.57(b，1H)，4.20(b，4H)，3.74(s，3H)，3.08(b，2H)。
13C-NMR167.65，134.38，132.07，131.89，130.74，128.46，125.67，124.92，65.77，53.57，50.27，48.86，22.61。
实施例5氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物1将含有32.2g氯吡格雷碱的200ml二氯甲烷中的溶液搅拌冷却至0℃，然后加入9.7g 96w/w％的硫酸。混合物在15-20分钟内、于8-10℃搅拌下逐滴加至10g氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1在850ml环己烷中的混悬液中。然后反应混合物在8-10℃下继续搅拌1小时，过滤，沉淀用2×100ml冷环己烷洗涤，然后在室温下干燥五天。
这样得到49g(92.8％)氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1。产品的熔点为184℃。
1H-NMR (DMSO-d6，i400)7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，7.64(dd，J1＝1.8Hz，J1＝7.9Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(d，J＝5.1Hz，1H)，5.57(b，1H)，4.20(b，4H)，3.74(s，3H)，3.08(b，2H)。
13C-NMR167.65，134.38，132.07，131.89，130.74，128.46，125.67，124.92，65.77，53.57，50.27，48.86，22.61。
实施例6氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物1将含有32.2g氯吡格雷碱的200ml二氯甲烷中的溶液搅拌冷却至0℃，然后加入10.2g 96w/w％的硫酸。混合物在30分钟内、于20℃搅拌下逐滴加至10g氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1在1000ml乙酸乙酯中的混悬液中。然后反应混合物继续搅拌15分钟，过滤，沉淀用2×100ml冷乙酸乙酯洗涤，然后干燥。
这样得到44.5g(82％)氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1。产品的熔点为184℃。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，7.64(dd，J1＝1.8Hz，J1＝7.9Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(d，J＝5.1Hz，1H)，5.57(b，1H)，4.20(b，4H)，3.74(s，3H)，3.08(b，2H)。
13C-NMR167.65，134.38，132.07，131.89，130.74，128.46，125.67，124.92，65.77，53.57，50.27，48.86，22.61。
对比实施例对比实施例″A″氯吡格雷硫酸氢盐多晶型物2(CLP-144)将38.6g氯吡格雷碱在119ml丙酮中的溶液填充至装备有变速锚式搅拌器的500ml SCHMIZO型复制机中。将LAUDA RE-306型程控自动调温器与该复制机相连以保持所需温度、或完成冷却或加热程序。溶液的温度用自动调温器调节至6℃。向溶液中加入0.9g氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1后，保持反应混合物的温度为20℃，在5分钟内加入6ml浓硫酸。结晶混悬液在5℃下继续搅拌4.5小时，沉淀过滤后用冷丙酮洗涤，在40℃下干燥24小时。
这样得到40.09g(80％)氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式2。
对比实施例″B″氯吡格雷硫酸氢盐的无定型形式将含有32.2g氯吡格雷碱在140ml二氯甲烷中的溶液搅拌冷却至10-15℃，然后加入10.2g 96w/w％的硫酸。混合物在15-20分钟内、于0℃搅拌下逐滴加至850ml二异丙醚中。然后反应混合物在0℃下继续搅拌1小时，过滤，沉淀用2×100ml冷二异丙醚洗涤。
这样得到39g(92.8％)氯吡格雷硫酸氢盐的无定型形式。
权利要求
1.制备下式的(S)-(+)-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基-乙酸甲酯硫酸氢盐的多晶型形式1的方法 它包括a.)将氯吡格雷碱溶解于″A″类型溶剂中，向混合物中加入硫酸或者含有硫酸和″A″或″B″类型溶剂的混合物，所得到的含有氯吡格雷硫酸氢盐的混合物加至作为混悬液的含有氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1的″B″类型溶剂的混合物中，或者b.)将氯吡格雷碱溶解于含有″A″和″B″类型溶剂的混合物中，向该溶液中加入氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1，然后向所得到的混合物中加入硫酸或者含有硫酸和″A″或″B″类型溶剂的混合物，然后对所形成的沉淀进行过滤，任选洗涤并干燥。
2.根据权利要求1的方法，它包括使用弱极性非质子溶剂、两极性非质子溶剂或质子溶剂或者它们的混合物作为″A″类型溶剂。
3.根据权利要求2的方法，它包括使用卤代溶剂作为弱极性非质子溶剂，优选使用酮作为两极性非质子溶剂。
4.根据权利要求3的方法，它包括优选使用氯代溶剂、更优选使用二氯甲烷作为卤代溶剂，优选使用低级烷基酮、更优选使用丙酮作为酮。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，它包括使用非质子溶剂、两极性非质子溶剂或非极性溶剂作为″B″类型溶剂。
6.根据权利要求5的方法，它包括使用醚类型溶剂作为非质子溶剂。
7.根据权利要求6的方法，它包括使用乙醚、四氢呋喃或二异丙醚、优选使用二异丙醚作为醚类型溶剂。
8.根据权利要求5的方法，它包括使用饱和烷基烃，优选使用环己烷、己烷或庚烷，更优选使用环己烷作为非极性溶剂。
9.根据权利要求5的方法，它包括使用酯类型溶剂，优选使用乙酸乙酯作为两极性非质子溶剂。
10.根据权利要求1的方法，它包括将氯吡格雷碱溶解于二氯甲烷中，所得到的混合物搅拌冷却至0℃，向溶液中加入96w/w％的硫酸，然后在8-10℃下将所得到的混合物加至氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1在环己烷中的混悬液中。
11.根据权利要求1的方法，它包括将氯吡格雷碱溶解于二氯甲烷中，所得到的混合物搅拌冷却至0℃，向溶液中加入96w/w％的硫酸，然后在20℃下将所得到的混合物加至氯吡格雷硫酸氢盐多晶型形式1在乙酸乙酯中的混悬液中，然后过滤、干燥所得到的沉淀。
全文摘要
本发明涉及一种制备式(I)的(S)－(+)－(2－氯苯基)－2－(6，7－二氢－4H－噻吩并[3，2－c]吡啶－5－基－乙酸甲酯硫酸氢盐的多晶型形式1的新方法。
文档编号C07D495/04GK1812993SQ200480018122
公开日2006年8月2日 申请日期2004年6月30日 优先权日2003年7月2日
发明者P·柯泰纳吉, G·斯米格, J·巴克兹, T·戈雷格, B·法卡斯, G·沃克兹凯尼多纳斯, K·纳吉, G·克特维里斯, Z·森特-克劳利 申请人:埃吉斯药物工厂