经取代的吡啶－2－基胺类似物的制作方法

专利名称：经取代的吡啶－2－基胺类似物的制作方法
技术领域：
本发明是关于经取代的吡啶-2-基胺类似物，该类似物为辣椒素(capsaicin)受体调节剂，及关于使用所述化合物治疗与辣椒素受体活化作用相关的疾病。本发明进一步关于使用所述化合物作为检测与定位辣椒素受体的探针。
背景技术：
痛觉或伤害性刺激是由称为“伤害性受体”的一群特定感觉神经元的神经末梢所传介。各种物理及化学刺激诱会发哺乳动物所述神经元的活化，从而导致潜在伤害刺激的辨识。但是，不适当或过度活化伤害性受体会产生引致衰弱的急性或慢性疼痛。
神经病理性疼痛包含缺乏刺激下的疼痛讯息传递，并典型地是由对神经系统的伤害所引起。多数情形下，所述疼痛的发生，视为是因初始伤害末梢系统(例如，经由直接伤害或全身性疾病)后，引发末梢及中枢神经系统的敏化作用。神经病理性疼痛典型地为灼热、刺痛且强度不退，有时比诱发疼痛的初始伤害或疾病过程更会引致衰弱。
神经性疼痛的现行疗法大多效果不是很有效。鸦片剂，例如吗啡，为有效的止痛剂，但由于例如身体上的成瘾与退瘾性质、以及压抑呼吸、情绪变化、与伴随便秘的小肠蠕动降低、恶心、呕吐、及内分泌与自律神经系统失调等不利副作用而使其有效性受限。此外，神经病理性疼痛对已知鸦片剂止痛疗法常没有反应或只有部分反应。使用N-甲基-D-天门冬胺酸盐拮抗剂克他命(ketamine)或α(2)-肾上腺素功能促效剂氯压啶(clonidine)的疗法可降低急性或慢性疼痛，使鸦片剂用量得以减少，但所述制剂由于副作用常令人很难忍受。
使用辣椒素的局部疗法已用来治疗包括神经病理性疼痛的慢性与急性疼痛。辣椒素衍生自茄科植物(包括呛辣红椒)的辛辣物质，对传达疼痛的小直径传入神经纤维(A-Δ与C纤维)视为似乎具有选择性作用。辣椒素反应特征为持续活化末梢组织中的伤害性受体，最终使末梢伤害性受体对一或多个刺激去敏化。从动物研究得知，辣椒素似乎通过打开钙与钠的阳离子选择通道而触发C纤维细胞膜的去极化作用。
具有与辣椒素相同类香草醇(vanilloid)基团的结构类似物也引起类似的反应。所述类似物的一种为树胶脂毒素(resiniferatoxin，RTX)，其是大戟属(Euphorbia)植物的天然产物。类香草醇受体(VR)一词是用来叙述辣椒素与所述相关刺激化合物在神经元细胞膜的识别部位。辣椒素反应受到另一辣椒素类似物例如，辣椒氮呼(capazepine)的竞争性抑制(因而受到拮抗)，也受到非选择性阳离子通道封阻剂钌红的抑制。所述拮抗剂仅以适度亲和力与VR结合(通常Ki值不低于140μM)。
自背根神经节细胞克隆大鼠及人类的类香草醇受体。经鉴定出的第一类香草醇受体称为类香草醇受体类型1(VR1)，本文中“VR1”与“辣椒素受体”等词可交换使用，以指称具有此类型的大鼠及/或人类、以及同系哺乳类受体。利用缺乏此受体的小鼠所表现出的无类香草醇引致的疼痛行为与对热及发炎伤害的弱反应，已证实VR1在痛觉上的角色。VR1为非选择性阳离子通道，其开放阈值因高温、低pH、及辣椒素受体促效剂而降低。例如，该通道通常在高于约45℃的温度下开放。打开辣椒素受体通道后，通常接着从表达该受体的神经元及其它邻近神经元释出发炎肽，进一步增加疼痛反应。辣椒素受体受到辣椒素初始活化后，即经由cAMP依赖型蛋白激酶的磷酸化进行快速去敏化作用。
VR1促效剂类香草醇化合物由于具备使末梢组织中伤害性受体去敏化的能力，因此已用作局部麻醉剂。然而，促效剂的应用可能引起灼烧痛，因而使其治疗用途受限。近来，据报告指出，VR1拮抗剂，包括非类香草醇化合物，也用于治疗疼痛(见2002年1月31日公开的PCT国际申请案公开案号WO 02/08221)。
因此，希望得到能与VR1作用而不会引起VR1促效剂类香草醇化合物的初始疼痛感的化合物，所述这种化合物能用于治疗包括神经病理性疼痛的慢性与急性疼痛。特别是希望得到所述受体的拮抗剂以用于治疗疼痛，以及例如暴露在催泪瓦斯、痒等疾病及例如尿失禁与膀胱过动等尿道症状。本发明实现了这些需求，并且具有其它优点。

发明内容
本发明提供了能调节，优选能抑制VR1活化作用的化合物。在某些方面，本说明提供了经取代的吡啶-2-基胺类似物或所述化合物药学上可接受的形式，所述类似物具有通式I所示的结构 通式I在通式I中Ar1为经取代的苯基或6元芳香族杂环，优选经0至4个独立选自R1的取代基所取代；Ar2为任选经取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，优选为经0至4个独立选自R2的取代基所取代；X与Y独立地为CRx或N；其中Rx在每种情况下独立地选自氢、任选经取代的C1-C6烷基、氨基、氰基、或任选经取代的单或二(C1-C6烷基)氨基；Z为O或NRz；其中Rz为氢、任选经取代的C1-C6烷基、或与R1基团一起形成具5至7个环元的稠合杂环，其中所述稠合杂环可任选经取代，优选为经0至2个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基的；每一R1独立地为(i)选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C1-C6烷氧基、任选经取代的C2-C6烷基醚、任选经取代的C2-C6烷酰基、任选经取代的C3-C6烷酮、任选经取代的C1-C6卤代烷基、任选经取代的C1-C6卤代烷氧基、任选经取代的单或二(C1-C6烷基)氨基、任选经取代的C1-C6烷基磺酰基(alkylsulfonyl)、任选经取代的单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基(sulfonamido)、或任选经取代的单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；(ii)与Rz一起形成可任选经取代的稠合杂环；或(iii)与R4一起形成可任选经取代的稠合碳环；
每一R2独立地为(i)选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基羰基、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C1-C6卤代烷基、任选经取代的C1-C6烷氧基、任选经取代的C1-C6卤代烷氧基、任选经取代的C2-C6烷基醚、任选经取代的C2-C6烷酰基、任选经取代的C3-C6烷酮、任选经取代的单或二(C1-C6烷基)氨基、任选经取代的C1-C6烷基磺酰基、任选经取代的单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基、或任选经取代的单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或(ii)与相邻的R2一起形成可任选经取代的5至10元稠合碳环或杂环基团，优选经0至3个独立选自卤素或C1-C6烷基的取代基所取代；R3选自(i)氢或卤素；(ii)任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C3-C8环烷基、任选经取代的苯基C0-C4烷基、或任选经取代的吡啶基C0-C4烷基；及(iii)具有下面通式的基团 或 其中，L为单键共价键或任选经取代的C1-C6亚烷基；R5与R6为(a)独立地选自氢、任选经取代的C1-C8烷基、任选经取代的C1-C8烯基、任选经取代的C2-C8烷酰基、任选经取代的(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、任选经取代的(3至7元杂环烷基)C0-C4烷基、任选经取代的苯基C0-C6烷基、任选经取代的吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成任选经取代的4至7元杂环烷基的基团；或(b)与和它们相键结的N一起形成任选经取代的4至7元杂环烷基；及R7为氢、任选经取代的C1-C8烷基、任选经取代的C3-C8环烷基(C0-C4烷基)、任选经取代的C1-C8烯基、任选经取代的C2-C8烷酰基、任选经取代的苯基C0-C6烷基、任选经取代的吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成任选经取代的4至7元杂环烷基的基团；其中每一个(ii)与(iii)任选经取代，优选经0至4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基(oxo)、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基、5至6元杂芳基或4至8元杂环烷基的，其中每一个苯基、杂芳基与杂环烷基经0至2个二级取代基(secondary substituent)所取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的；以及每一R4为氢、任选经取代的C1-C6烷基、或与R1一起形成可任选经取代的稠合碳环。
在某些方面，如本发明所述的VR1调节剂在辣椒素受体结合试验中，呈现不大于1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、50纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度的Ki值，和/或在测定辣椒素受体拮抗剂活性试验中，具有不大于1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、50纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度的EC50或IC50值。
在某些具体例中，如本发明所述的VR1调节剂是VR1拮抗剂，并且在辣椒素受体活化的体外试验中没有呈现可检测的促效剂活性。
在某些方面，如本发明所述的VR1调节剂用可检测的标记物(例如，放射性标记或荧光接合)予以标记。
在某些方面，如本发明所述的VR1调节剂及其药学上可接受的形式，用可检测的标记物(例如，放射性标记或荧光接合)予以标记。
在其它方面，本发明进一步提供药学组合物，所述组合物包含有至少一种如本发明所述的VR1调节剂(即，如本发明所提供的化合物或该化合物药学上可接受的形式)，并结合有生理上可接受的载体或赋形剂。
又在一些方面，本发明提供了减少细胞性辣椒素受体的钙传导的方法，所述方法包括使表达辣椒素受体的细胞(例如，神经元细胞)与至少一种如本文所述的VR1调节剂的辣椒素受体调节量接触。所述接触可发生在体内或体外。
本发明进一步提供抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的方法。在某些所述方面中，所述抑制在体外发生。所述方法包括在可检测地抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的条件与足够用量下，使辣椒素受体与至少一种如本文所述的VR1调节剂接触。在其它所述方面，辣椒素受体是在患者活体内。所述方法包括在体外，在可检测地抑制类香草醇配位体与表达克隆的辣椒素受体的细胞结合的足够用量下，使患者的表达辣椒素受体的细胞与至少一种如本发明所述的VR1调节剂接触，从而抑制类香草醇配位体与患者的辣椒素受体结合。
本发明进一步提供患者对辣椒素受体调节敏感的治疗方法，所述方法包括向患者给药至少一种辣椒素受体调节量的如本发明所述的VR1调节剂。
在其它方面，本发明提供了治疗患者疼痛的方法，该方法包括向患有疼痛的患者给药辣椒素受体调节量的至少一种如本发明所述的VR1调节剂。
本发明进一步提供治疗患者痒、尿失禁、膀胱过动、咳嗽和/或打嗝的方法，所述方法包括向患有一或多种前述状况的患者给药至少一种如本发明所述的辣椒素受体调节量的VR1调节剂。
本发明进一步提供促进肥胖患者减重的方法，所述方法包括向肥胖患者给药至少一种如本发明所述的VR1调节剂的辣椒素受体体调节量。
又在一些方面，本发明提供了测定试样中是否有辣椒素受体存在的方法，所述方法包括(a)在容许VR1调节剂与辣椒素受体结合的条件下，使样品与如本发明所述的VR1调节剂接触；以及(b)检测与辣椒素受体结合的VR1调节剂含量。
本发明也提供经包装的药学制剂，其包括(a)装在容器中的如本发明所述的药学组合物；及(b)使用所述组合物治疗对辣椒素受体调节作用敏感的一或多种疾病(如，疼痛、痒、尿失禁、膀胱过动、咳嗽打嗝和/或肥胖症)的说明书。
在另一方面，本发明提供了制备本发明公开的化合物(包括中间产物)的方法。
参照下文详细说明后，将更明白本发明上述及其它方面。
详细说明如上文所述，本发明提供了经取代的吡啶-2-基胺类似物。所述调节剂可在体外或体内用于调节(优选抑制)各种背景下的辣椒素受体活性。
术语本发明中化合物通常使用标准命名法予以叙述。对于具有不对称中心的化合物，应了解(除非另行指明)所有光学异构物及其混合物均涵盖在内。此外，具有碳-碳双键的化合物可以Z和E形式存在，除非另行指明，否则化合物的所有异构物形式均涵盖于本发明范围内。当化合物以多种互变异构物存在时，引用的化合物并不限制为任一特定的互变异构物，而是涵盖所有互变异构物形式。某些化合物在本发明中通过使用包含变量(例如，R3、A1、X)的通式予以叙述。除非另行指明，否则通式中的每一变量与任何其它变量独立地进行界定；在化学式中出现一次以上的任何变量，每次出现时均各自独立地界定。
本发明所用“经取代的吡啶-2-基胺类似物”一词涵盖所有通式I化合物。换句话说，核心环 为吡啶基、嘧啶基或三嗪基(即 或 每一基团如本说明书所述为任选经取代的)的化合物都专门包括在经取代的吡啶-2-基胺类似物的定义内。
本发明引用的化合物的“药学上可接受的形式”为所述化合物药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、结晶型、多态异构物(polymorphs)、螯合物、非共价键复合物、酯、笼形化合物、及该化合物的前物。如本发明所述，药学上可接受的盐，是在本领域中通常被认为适用于与人类或动物组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应、或其它问题或并发症的酸或碱盐。所述盐包括碱残基如胺类的无机与有机酸盐，以及酸残基如羧酸类的碱金盐或有机盐。特定的药学上的盐包括但不限于，例如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、反丁烯二酸、硫酸、胺磺酸、对氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、麸胺酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、琥珀酸、顺丁烯二酸、丙酸、羟基顺丁烯二酸、氢碘酸、苯基乙酸、烷酸例如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0至4)等酸的盐。同样地，药学上可接受的阳离子包括但不限于，钠、钾、钙、铝、锂与铵。在此技术领域具有通常知识者可进一步认知，本发明所提供化合物的药学上可接受的盐，包括在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，1418页(宾州Easton市Mack Publishing Company出版，1985年)所列举的那些。通常，药学上可接受的酸或碱盐能以任何已知的化学方法从含有碱性或酸性基团的母化合物予以合成。简单地说，所述盐能通过使所述化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中反应予以制备。通常，优选使用非水溶液介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
“前物”是一种化合物，其可能不完全满足本发明所提供化合物的结构需求，但在向患者给药后，可经体内经修饰产生通式I或本发明所提供的其它通式的化合物。例如，前物可为如本发明所提供化合物的酰基化衍生物。前物包括这样的化合物，其中所述化合物中的羟基、氨基或硫氢基与任何基团键结，在向哺乳类受试者给药后，这些键分别裂解形成游离羟基、氨基或硫氢基基团。前物的实例包括但不限于，本发明所提供化合物中的醇与胺官能基的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。本发明所提供化合物的前物可通过修饰存在该化合物中的官能基予以制备，采用的方式是这些修饰经裂解后可获得母化合物。
本发明所用的“烷基”一词是指直链或支链的饱和脂族烃。烷基基团包括具1至8个碳原子(C1-C8烷基)、1至6个碳原子(C1-C6烷基)、及1至4个碳原子(C1-C4烷基)的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。“C0-C4烷基”一词是指单键共价键或C1-C4烷基；“C0-C8烷基”一词是指单键共价键或C1-C8烷基。“亚烷基”一词是指二共价键烷基。即，亚烷基是与另外二个残基键结的烷基，例如，二氯甲烷(Cl-CH2-Cl)中的一个碳的亚甲基。
同样地，“烯基”是指直链或支链烯烃基团。烯基包括分别具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子的C2-C8烯基、C2-C6烯基及C2-C4烯基，例如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。“炔基”是指直链或支链烯烃基团，并具有一或多个不饱和碳-碳键，且其中至少一个不饱和键为三键。炔基基团包括分别具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子的C2-C8炔基、C2-C6炔基及C2-C4炔基。
“环烷基”为其所有环元均为碳的饱和环状基团，例如环丙基、环丁基、环戊基及环己基。某些环烷基基团为C3-C8环烷基，其中该环含有3至8个环元。(C3-C8环烷基)C0-C4烷基为环烷基基团，其中C3-C8环烷基经单键共价键或C1-C4烷基键接。
本发明所用“烷氧基”一词，是指经由氧桥连接的如上所述的烷基。烷氧基包括分别具有1至6个或1至4个碳原子的C1-C6烷氧基及C1-C4烷氧基。特定的烷氧基基团为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基或3-甲基戊氧基。
同样地，“烷硫基”一词，是指经由硫桥连接的如上所述的烷基、烯基或炔基。
“烷基磺酰基”是指具有通式-(SO2)-烷基的基团，其中，硫原子为键结处。烷基磺酰基包括分别具有1至6个或1至4个碳原子的C1-C6烷磺酰基或C1-C4烷磺酰基。甲基磺酰基为代表性的烷基磺酰基。
“烷基磺酰氨基”是指具有通式-(SO2)-N(R)2的基团，其中硫原子为键结点，每一个R独立地为氢或烷基。“单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基”是指其中一个R为C1-C6烷基，另一个R为氢或独立选自C1-C6烷基的基团。
“烷酰基”一词是指呈线型或支链排列的酰基(例如，-(C＝O)-烷基)。烷酰基基团包括分别具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子的C2-C8烷酰基、C2-C6烷酰基或C2-C4烷酰基基团。“C1烷酰基”是指-(C＝O)-H，其(与C2-C8烷酰基)被「C1-C8烷酰基」一词所涵盖。乙酰基为C2烷酰基。
“烷酮”为酮基，其中碳原子呈线型、支链或环状烷基排列。“C3-C8烷酮’、“C3-C6烷酮”与“C3-C4烷酮”分别是指具有3至8、6或4个碳原子的烷酮。举例而言，C3烷酮基团的结构式为-CH2-(C＝O)-CH3。
同样地，“烷基醚”是指经碳-碳键相连的线型或支链醚取代基。烷基醚包括分别具有2至8、6或4个碳原子的C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚及C2-C4烷基醚基团。举例而言，C2烷基醚基团的结构式为-CH2-O-CH3。
“烷氨基”是指结构通式为-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的仲或叔胺，其中各烷基可相同或不同。所述基团包括，例如，单及二(C1-C8烷基)氨基基团，其中各烷基可相同或不同，且得含有1至8个碳原子，以及单或二(C1-C6烷基)氨基，和单或二(C1-C4烷基)氨基。
“烷氨基烷基”是指通过烷基键结的烷氨基(也即，具有通式结构为-烷基-NH-烷基或-烷基-N(烷基)(烷基)的基团)，其中各烷基独立地选择。所述基团包括，例如，单或二(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基或单或二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基，其中每一个烷基可以相同或不同。“单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基”是指经由直接键结或由C1-C6烷基键结的单或二(C1-C6烷基)氨基。下列为代表性的烷氨基烷基基团 “氨基羰基”一词是指酰氨基(也即，-(C＝O)NH2)。“单或二(C1-C8烷基)氨基羰基”是指其中的一或两个氢原子被C1-C8烷基置换的氨基羰基。如果两个氢原子均经如此置换，则所述C1-C8烷基可相同或不同。
“氨基羰基”一词是指酰氨基(也即，-(C＝O)NH2)。“单或二(C1-C6烷基)氨基羰基”是指其中的一或两个氢原子被C1-C6烷基置换的氨基羰基。如果两个氢原子均经如此置换，则所述C1-C6烷基可相同或不同。
“卤素”一词是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”为经1或多个卤原子取代的支链或直链烷基(例如，“卤代C1-C8烷基”具有1至8个碳原子；“卤代C1-C6烷基”具有1至6个碳原子；)。卤代烷基实例包括但不限于，单、二或三氟甲基；单、二或三氯甲基；单、二、三、四或五氟乙基；单、二、三、四或五氯乙基；及1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型的卤代烷基为三氟甲基及二氟甲基。在本说明所提供的某些化合物中，存在不大于5或3个卤代烷基的化合物。“卤代烷氧基”一词是指经由氧桥键结的如上文所定义的卤代烷基。“卤代C1-C8烷氧基”具有1至8个碳原子。
不是介于两个字母或符号间的破折号(-)用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2是经由碳原子连接。
本说明书所用“杂原子”一词是指氧、硫或氮。
“碳环”或“碳环状基团”包括至少一个全部由碳-碳键形成的环(在本发明中称为碳环状环)，且不含杂环。除非另有指明，否则碳环中的每一碳环状环为饱和、部分饱和或芳香族。碳环通常具有1至3个稠合、侧出或螺旋环；某些具体实施例中的碳环具有一个环或二个稠合的环。典型地，每一环含有3至8个环元(也即，C3-C8)；在某些具体例则为C5-C7环。碳环包括稠合、侧出或螺旋环，通常含有9至14个环元。某些代表性的碳环为环烷基(也即，包括饱和的和/或部分饱和的环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基(adamantly)、十氢萘基、八氢茚基(octahydro-indenyl)或前述任一基团的部分饱和变体，例如环己烯基)。其它碳环为芳基(也即，含有至少一芳香族碳环状环)。所述碳环包括，例如，苯基、萘基、芴基(fluorenyl)、茚基或1，2，3，4-四氢萘基。
本说明书所列举的某些碳环为C6-C10芳基C0-C6烷基(也即，其中包含至少一个芳香族环的碳环状基团经单键共价键或C1-C6烷基键结)。所述基团包括，例如，苯基与茚基，以及前述任一经由C1-C8烷基键结的基团，优选为经C1-C4烷基键结的基团。经由单键共价键或烷基键结的苯基包括苯基C0-C6烷基与苯基C0-C4烷基(例如，苄基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基与2-苯基-乙基)。苯基C0-C8烷氧基为经由氧桥或具有1至8个碳原子的烷氧基键结的苯环(例如，苯氧基或苄酰氧基)。
“杂环”或“杂环基团”具1至3个稠合、侧出或螺旋环，其中至少一个为杂环状环(也即，一个或多个环原子为杂原子，而其余的环原子为碳)。典型地，杂环状环包含1、2、3或4个杂原子；在某些具体例中，每一杂环状环的各环具有1或2个杂原子。每一杂环状环通常含有3至8个环元(在某些具体例中列举出具有4或5至7个环元的环)，并且包含稠合、侧出或螺旋环的杂环通常含有9至14个环元。某些杂环包含硫原子作为环元；在某些具体例中，硫原子被氧化成SO或SO2。杂环可任选以各种如本说明书所述的取代基取代。除非另有指明，否则杂环可为杂环烷基(也即，每一环为饱和或部分饱和)或杂芳基(也即，所述基团中至少一个环为芳香族)。杂环烷基包括，例如，吗啉基(morpholinyl)、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)及四氢哌喃基(tetrahydropyranyl)。杂环基通常可与任何环或取代基原子键结，只要能得到稳定的化合物。N键结杂环基通过组分氮原子进行键结。4至8元杂环烷基为杂环烷基基团，其中环元总数(包括碳与杂原子)为4至8个。
杂环基团包括，例如，全氢吖庚因基(azepanyl)、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并嘧啶基、苯并异噻唑基、苯并异咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并四唑基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、二氢异喹啉基、二氢四氢呋喃基、1，4-二噁-8-氮杂-螺[4.5]癸基、二噻嗪基、呋喃基、呋呫基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚、异噻唑基、异噁唑基、异喹啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、喹咛环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、苯硫基、硫代吗啉基及其中硫原子经氧化的变体、三嗪基、及以经上述1至4个的取代基所取代的上述任何基团。
“杂环C0-C8烷基”为经由单键共价键或C1-C8烷基键结的杂环。(3至10元杂环)C0-C6烷基为经由单键共价键或具1至6个碳原子的烷基键结的具有3至10个环元的杂环基。如果杂环为杂芳基，则该基团命名为(5至10元杂芳基)C0-C8烷基。(3至7元杂环)C0-C4烷基为经由单键共价键或C1-C4烷基键结的3至7元杂环状环。
本发明所用“取代基”一词，是指与所关注分子的原子共价结合的分子基团。举例而言，“环取代基”为例如卤素、烷基、卤代烷基或与环元原子(优选为碳或氮原子)共价结合的其它本发明论及的基团。“取代”一词是指以如上所述的取代基置换分子结构中的氢原子，且未超出该指定原子的价数，并且能由该取代产生具化学稳定性的化合物(也即，能进行分离、鉴定、及测试生物活性的化合物)。
“任选经取代”的基团为未经取代或在一或多个可用位置(典型地在1、2、3、4或5个位置)经氢以外的一或多个适当基团(可相同或不同)所取代的基团。所述适当取代基包括，例如，羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8烷基醚、C3-C8烷酮、C1-C8烷硫基、氨基、单或二(C1-C8烷基)氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、-COOH、-CHNH2、单或二(C1-C8烷基)氨基羰基、-SO2NH2，和/或单或二(C1-C8烷基)磺酰氨基，以及碳环与杂环基团。任选经取代也以“经0至X个取代基所取代”一词表示，其中X为可能取代基的最大个数。某些任选经取代的基团是经0至2、3或4个独立选定的取代基所取代(也即，未经取代或以达所述最大个数的取代基所取代)。
“VR1”与“辣椒素受体”等词可交换使用，是指1型类香草醇受体。除非另行指定，否则所述名词涵盖大鼠及人类VR1受体(例如，GenBank寄存编号AF327067、AJ277028及NM_018727；特定人类VR1 cDNAs的序列提供在美国专利案6,482,611的SEQ ID NOs1-3，所编码的氨基酸序列示于SEQ ID NOs4与5)，以及在其它物种中发现的同系物。
“VR1调节剂”，在本发明中也称为“调节剂”，是调节VR1活化作用和/或调节由VR1传介的讯息传导作用的化合物。详言地说，本发明提供的VR1调节剂为通式I化合物及通式I化合物药学上可接受的形式。VR1调节剂可为VR1促效剂或拮抗剂。若VR1的Ki小于1微摩尔浓度，优选为小于100纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度，则调节剂是以‘高亲和力”结合的。本发明实施例5提供测定VR1的Ki值的代表性试验。
如果调节剂能检测地抑制类香草醇配位体与VR1的结合和/或抑制由VR1介导的讯息传导作用(例如，使用实施例6提供的代表性试验)，则所述调节剂为“拮抗剂”。一般而言，所述拮抗剂在实施例6提供的试验中，能以小于1微摩尔浓度，优选以小于100纳摩尔浓度，更优选以小于10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度的IC50值，抑制VR1的活化作用。VR1拮抗剂包括中性拮抗剂及反促效剂。某些实施例中，本发明提供的辣椒素受体拮抗剂不是类香草醇。
VR1的“反促效剂”为在添加的类香草醇配位体不存在下，能使VR1的活性减少至其基础活性量以下的化合物。VR1的反促效剂也能抑制类香草醇配位体在VR1的活性，和/或也能抑制类香草醇配位体与VR1的结合。化合物对类香草醇配位体与VR1结合的抑制能力可通过结合试验予以测定，例如实施例5提供的结合试验。VR1基础活性，以及由于VR1拮抗剂存在下VR1活性的减少，均可由钙移动试验予以测定，例如实施例6的试验。
VR1的“中性拮抗剂”为能抑制类香草醇配位体在VR1活性，但不显著地改变该受体基础活性的化合物(即，在类香草醇配位体不存在下进行的如实例6所述的钙移动试验中，VR1活性的减少不大于10％，更优选为不大于5％，又优选为不大于2％；最优选为没有检测出活性减少)。VR1的中性拮抗剂可抑制类香草醇配位体与VR1的结合。
本发明所用的“辣椒素受体促效剂”或“VR1促效剂”，是指能提升所述受体的活性至其基础活性量以上(也即，增进VR1活化作用和/或增进由VR1介导的讯息传导)的化合物。辣椒素受体促效剂活性可通过实施例6提供的代表性试验予以鉴定。通常，所述促效剂在实施例6提供的试验中具有小于1微摩尔浓度，优选为小于100纳摩尔浓度，更优选为小于10纳摩尔浓度的EC50值。在某些实施例中，本发明提供的辣椒素受体促效剂不是类香草醇。
“类香草醇”是含有苯环的辣椒素或任何辣椒素类似物，其苯环上带有与相邻环碳原子(其中一个碳原子是位于与该苯环结合的第三个基团连接点的对位)结合的两个氧原子。类香草醇若以不大于10μM的Ki(以如本发明所述方式测定)与VR1结合，则为“类香草醇配位体”。类香草醇配位体促效剂包括辣椒素、欧瓦尼、N-花生四烯酰基-多巴胺及树胶脂毒素。类香草醇配位体拮抗剂包括辣椒氮呼及碘-树胶脂毒素。
“辣椒素受体调节剂量”是指向患者给药后，使VR1调节剂在患者辣椒受体处的浓度达到足以改变活体外类香草醇配位体与VR1结合的量(用实施例5提供的测定方法)，和/或能改变VR1介导的讯号传导的量(用实施例6提供的测定方法)。辣椒素受体可出现在例如，体液(例如，血液、血浆、血清、脑脊髓液、关节液、淋巴、细胞性肠液、泪液或尿液)中。
“治疗有效量”是指向患者给药后，足以使患者从所治疗的疾病中产生可检测出症状缓和的量。所述缓和可使用任何适当准则予以检测，包括一或多种症状(例如疼痛)的缓解。
“患者”是以本发明提供的VR1调节剂治疗的任何个体。患者包括人类，以及其它动物例如伴侣动物(例如，狗与猫)及家畜。患者可能经受对辣椒素受体调节具敏感状况的一或多种症状(例如，疼痛、暴露于类香草醇配位体、痒、尿失禁、膀胱过动、呼吸性疾病、咳嗽和/或打嗝)，或可能并无所述症状(也即，为预防性治疗)。
VR1调节剂如上所述，本发明提供的VR1调节剂可用于多种情况，包括治疗疼痛(例如，神经性或末梢神经介导的疼痛)；暴露在辣椒素下；暴露在酸、热、光、催泪瓦斯空气污染物下、辣椒喷雾剂或相关制剂下；呼吸性症状例如气喘或慢性哽塞性肺疾；痒；尿失禁或膀胱过动；咳嗽或打嗝；和/或肥胖症。VR1也得使用于活体外试验(例如，受体活性试验)，作为检测与定位VR1的探针，以及作为配位体结合及由VR1介导的讯息传导试验的标准物。
本发明所提供的VR1调节剂为经取代的吡啶-2-基胺类似物，所述类似物在纳摩尔(也即，次微摩尔浓度)，优选为在次纳摩尔浓度，更优选为在100微微摩尔(picomolar)、20微微摩尔、10微微摩尔或5微微摩尔以下浓度下可检测出调节辣椒素与VR1的结合。所述调节剂优选为非类香草醇。某些优选的调节剂为VR1拮抗剂，并且在实施例6叙述的试验中未有可检测的促效剂活性。优选的VR1调节剂可进一步以高亲和力与VR1结合，且实质上未抑制人类上皮细胞生长因子(EGF)受体酪胺酸激酶的活性。
本发明是部分根据所发现的上述具有通式I的小分子(以及其药学上可接受的形式)为VR1活性的高度活性调节剂而得到的。在另一方面，具有通式I的某些化合物进一步满足通式Ia
通式Ia或其药学上可接受的形式。通式Ia中A与B独立地为CR2a或N；D、E与F独立地为CH或N；X、Y、Z、R3与每一R4为如通式I所述；优选地，若L为单键，则R5与R6不为苯基或吡啶基；R1代表位于所标示环的任何碳元上(包括于D、E与F位置的任何碳原子)的0至3个取代基，其中每一取代基独立地(i)选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基、以及单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；(ii)与Rz一起形成稠合杂环；或(iii)与R4一起形成稠合碳环；以及R2与每一R2a独立地选自氢、羟基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基。
在本说明书所提供的通式中，R1或R1a有时描述为“与Rz一起形成稠合杂环”。此句指出以 表示的基团，具有如 的结构，其中Rz与Ar1一起形成双环基团。显然地，其它类似的双环基团可如此形成，且如本说明书所述那样任选经取代。
在某些具体例中，本说明书提供的VR1调节剂进一步满足通式II，或其药学上可接受的形式
通式II通式II中D、E、F与R4为如通式Ia所述；A与B独立地为N或CR2a；X与Y独立地为CRx或N；其中Rx在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基；Z为O或NRz；其中Rz为氢、C1-C6烷基，或与R1a一起形成具5至7环元的稠合杂环，其中所述稠合杂环经0至2个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；R1a为(i)选自卤素、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；(ii)与Rz一起形成稠合杂环；(iii)与R4一起形成稠合碳环；R1代表0至2个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；R2与每一R2a独立地选自氢、羟基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；以及R3为如通式I所述，若L为单键，则R5与R6不为苯基或吡啶基；在某些具体例中，R3不为氢；在进一步具体例中，R3选自
(i)卤素、羟基或C1-C6卤代烷基；(ii)苯基C0-C4烷基或吡啶C0-C4烷基；或(iii)具有通式-N(R5)(R6)或-O-R7的基团，其中R5与R6为(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苄基或-CH2-吡啶基；或(b)与和它们键结的N一起形成4至7元杂环烷基；以及R7为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烯基或C2-C8烷酰基；其中，每一个(ii)与(iii)是在0至3个碳原子上经独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基或4至8元杂环烷基的取代基所取代。
本说明书所提供的某些具有通式II化合物进一步满足一或多个次通过式IIa-IIc，其中变量是如上面通式II所列举 通式IIa 通式IIb 通式IIc在某些具体例中，具有通式I的VR1调节剂进一步满足通式III，或其药学上可接受的形式
通式III式III中X、Y、D、E、F与R4为如式Ia所述；A为CR2a或N；Z为O或NRz；其中Rz为氢、C1-C6烷基，或与R1a一起形成具有5至7环元的稠合杂环，其中所述稠合杂环经0至2个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；U为CH或N；V为O或NRv；其中Rv为氢、C1-C6烷基，或与R8一起形成具5至7环元的稠合杂环，其中所述稠合杂环经0至2个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基的；R1a为如式II所述；R1代表0至2个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；R8代表0至3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或R8与Rv一起形成稠合杂环；以及R2与每一R2a独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基。
某些通式III的化合物进一步满足次通式IIIa，其中除了R8为卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C4烷酰基、C3-C4烷酮、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、单或二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺酰基、单或二(C1-C4烷基)磺酰氨基、或者单或二(C1-C4烷基)氨基羰基外，其它变数如通式III所述 通式IIIa在进一步具体例中，具有通式I的VR1调节剂进一步满足通式IV，或其药学上可接受的形式 通式IV通式IV中D、E、F与R4如通式Ia所述；A为CH或N；X、Y、R1与R1a如通式II所述；R2选自氢、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；R2a代表0至2个取代基，所述取代基独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；以及
R3如通式I所述，且如果L为单键，则R5与R6不为苯基或吡啶基；在某些具体例中，R3选自(i)氢或卤素；(ii)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；或(iii)具有通式-N(R5)(R6)或-O-R7的基团，其中R5与R6为(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苄基与-CH2-吡啶基；或(b)与和它们键结的N一起形成4至7元杂环烷基；以及R7为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C0-C4烷基)、C1-C8烯基或C2-C8烷酰基；其中，每一个(ii)与(iii)是在0至3个碳原子上经独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基或4至8元杂环烷基的取代基所取代。
某些具有通式IV的化合物进一步满足次通式IVa，其中变量通如式IV所述 通式IVa在通式I、Ia、II至IV或其次通式的某些具体例中，一或多个变量是如下所述·对于通式II、IIb、IIc、III及IV的某些化合物，变量R1代表0或1个取代基；在某些具体例中，R1代表0个取代基。
·对于通式II至IV(及其次通式)的某些化合物，变数R1a为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基磺酰基、或单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基。所述R1a基团包括，例如，氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或甲磺酰基。
·对于通式I、Ia、II及IV(及其次通式)的某些化合物，变数R3为具有通式-N(R5)(R6)的基团，其中R5与R6为(a)独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烯基、苄基或-CH2-吡啶基；或(b)与和它们键结的N一起形成4至7元杂环烷基；其中每一个烷基、环烷基、烯基、苄基、吡啶基及杂环烷基经0至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或单或二(C1-C4烷基)氨基。在其它所述化合物中，R3为氨基、或单或二(C1-C4烷基)氨基；在其它化合物中，R3为苄氨基或-NH-CH2-吡啶基，每一个经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷基的；进一步地在所述化合物中，R3为吡咯烷基、吗啉基、哌嗪啶基、哌嗪基、或全氢吖庚因基，每一个经0至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基的。在某些化合物中，R5与R6中至少一个不为氢。
·对于通式I、Ia、II及IV(及其次式)的某些化合物，变数R3为具有通式-O-R7的基团，其中R7为氢、C1-C6烷基、苯基C0-C6烷基、或吡啶基C0-C6烷基，其中每一个烷基、苯基及吡啶基经0至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基。在某些所述化合物中，R3为苄氧基或-O-CH2-吡啶基，每一个经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基。在其它所述化合物中，R3为C1-C6烷氧基。
·对于通式I、Ia、II及IV(及其次式)的某些化合物，变量R3不为任选经取代的苯基或任选经取代的吡啶基。
·对于通式Ia、II、IIb、III、IV及IVa的某些化合物中，A为CR2a。在某些具体例中，A为CH。
·对于通式Ia及II的某些化合物，B为CR2a。在某些具体例中，B为CH。
·对于通式I、Ia、II及III(及其次通式)的某些化合物，R2与每一R2a独立地选自氢、卤素、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基磺酰基或单或二(C1-C4烷基)磺酰氨基。优选地，R2与R2a中至少一个不为氢。在某些具体例中，R2不为氢(例如，卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基)。
·对于通式Ia、II至IV(及其次通式)的某些化合物，R2选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基或单或二(C1-C4烷基)磺酰氨基。
·对于通式IV的某些化合物，R2a代表0或1个取代基；某些具体例中，R2a代表0个取代基。
·对于通式I、Ia或II至IV(及其次通式)的某些化合物，X为N且Y为CRx；Y为N且X为CRx；X与Y为CRX；或X与Y各为N。某些所述具体例中，每一Rx独立地为氢、甲基或氰基。其它具体例中，每一Rx为氢。
·对于通式I、Ia、II及III(及其次式)的某些化合物，Z为O。在其它具体例中，Z为NH。
在通式IIa的具体例中R1a为氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、或甲磺酰基；R2为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R3为(i)卤素、羟基或氨基；或(ii)单或二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、苄氧基、或-N-CH2-吡啶基，每一个经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或单或二(C1-C6烷基)氨基的；以及Z为O或NH。
在某些所述化合物中，X为氮及Z为氧。
在某些通式IIb的具体例中R1a为氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、或甲磺酰基；R1代表0或1个取代基；每一R2a与R2独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，且至少一个R2a或R2不为氢；以及R3为(i)卤素、羟基或氨基；或(ii)单或二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、苄氧基、或-N-CH2-吡啶基，每一个经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或单或二(C1-C6烷基)氨基的。
在某些所述化合物中，A为CH及X为氮。
在通式IIc的某些具体例中R1a为氟、氯、氰基、甲基、或三氟甲基；R1代表0或1个取代基；每一R2a与R2独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，且至少一个R2a或R2不为氢；R3为(i)卤素、羟基或氨基；或(ii)单或二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、苄氧基、或-N-CH2-吡啶基，各经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或单或二(C1-C6烷基)氨基；以及Z为O或NH。
在通式IIIa的某些具体例中R1a与R8独立地为氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、或甲磺酰基；R2a与R2独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，且R2a或R2的至少一个不为氢；以及V与Z独立地为NH或O。
在通式IV与IVa的某些具体例中R1a与R2为独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基C1-C4烷基磺酰基、或单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基；Y为CH或N；以及R3为(i)氢、卤素、羟基或氨基；或(ii)单或二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、苄氧基、-O-CH2-吡啶基、或-N-CH2-吡啶基，每一个经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或单或二(C1-C6烷基)氨基。
本发明所提供的代表性化合物包括，但不限定于，在实施例1至3中专门描述的那些。显然地，本发明所述的特定化合物仅作为说明代表，而非用以限制本发明范围。再者，如上所述，本发明的所有化合物可以游离的碱或其药学上可接受的形式存在，例如水合物或药学上可接受的酸加成盐类。
如使用体外VR1配位体结合试验和/或功能性试验(例如钙移动试验、背根神经节试验或体内疼痛缓解试验)所测定的那样，本发明提供的经取代的吡啶-2-基胺类似物可检测地改变(调节)VR1活性。本发明中有关“VR1配位体结合试验”，意欲参照例如实施例5所提供的标准活体外受体结合试验；“钙移动试验”(在本发明中也称为“讯息传导试验”)可如实施例6所述进行。简单而言，为了评估对VR1的结合，可进行竞争性结合试验，在所述试验中将VR1制剂与经标记(例如，125I或3H)的要与VR1(例如，辣椒素受体促效剂如RTX)结合的化合物以及未标示的测试化合物一起培养。在本发明提供的试验中，所用VR1优选为哺乳类的VR1，更优选为人类或大鼠的VR1。受体可经重组表达或自然表达。例如，VR1制剂可得自重组表现人类VR1的HEK293或CHO细胞的细胞膜制剂。与可检测地调节类香草醇配位体与VR1结合的化合物一起培养会造成与VR1制剂结合的标记量相对于化合物不存在下结合的标记量的降低或增加。如本发明所述，所述这种降低或增加可用于测定VR1的Ki。一般而言，优选的化合物能降低与VR1制剂结合的标记量。
如上所述，在某些实施例中，作为VR1拮抗剂的化合物为优选的。所述化合物的IC50值，可使用如实施例6所提供的体外VR1介导的钙移动试验予以测定。简而言之，使表现辣椒素受体的细胞与所关注的化合物及细胞内钙浓度指示剂(例如，细胞膜渗透钙敏感染料如Fluo-3或Fura-2(例如，二者均可购自Molecular Probes公司，Eugene，OR)，它们与Ca++结合时，均产生荧光讯号)接触。此接触优选利用使细胞在包含化合物和/或溶于溶液中的指示剂的缓冲液或培养基中培养一或多次来进行。将所述接触维持足够长的时间，以容许染料进入细胞中(例如，1至2小时)。将细胞洗涤或过滤以去除过量染料，然后与浓度一般等于EC50浓度的类香草醇受体促效剂(例如，辣椒素、RTX或欧瓦尼)接触，接着测定荧光反应。当接触促效剂的细胞与VR1拮抗剂化合物接触时，与测试化合物不存在下与促效剂接触的细胞相比，其荧光反应通常减少至少20％，优选为至少50％及更优选为至少80％。本发明所提供VR1拮抗剂的IC50值，优选为小于1微摩尔浓度、小于100纳摩尔浓度、小于10纳摩尔浓度或小于1纳摩尔浓度。
在其它实施例中，辣椒素受体促效剂的化合物为优选的。辣椒素受体促效剂活性通常可通过实施例6所述予以测定。当细胞与1微摩尔浓度的VR1促效剂化合物接触时，其荧光反应通常较细胞与100纳摩尔浓度辣椒素接触时所观察到的增加，增加至少30％。本发明所提供得VR1促效剂的EC50值优选为小于1微摩尔浓度、小于100纳摩尔浓度或小于10纳摩尔浓度。
或者，VR1的调节活性也可使用如实施例9所提供的经培养的背根神经节试验，和/或如实施例10所提供的活体内疼痛缓解试验予以评估。本发明提供的化合物优选为在本发明提供的一或多个功能性试验中对VR1活性具有统计学上显著的特定影响的化合物。
在某些实施例中，本发明提供的VR1调节剂实质上不能调节配位体与其它细胞表面受体(例如，人类上皮细胞生长因子受体酪胺酸激酶或烟碱酸乙酰胆碱受体)的结合。换句话说，所述调节剂实质上不能抑制细胞表面受体活性，例如人类上皮细胞生长因子受体酪胺酸激酶或烟碱酸乙酰胆碱受体(例如，此受体的IC50或IC40较佳为大于1微摩尔浓度，最佳为大于10微摩尔浓度)。优选地，调节剂在0.5微摩尔浓度、1微摩尔浓度或更优选为10微摩尔浓度下，不能可检测地抑制人类上皮细胞生长因子受体活性或烟碱酸乙酰胆碱受体活性。测定细胞表面受体活性的试验为市售可购得，包括购自Panvera公司(威斯康辛Madison市)的酪胺酸激酶试验测试套组。
本发明提供的优选的VR1调节剂为非镇静性。换句话说，在测定疼痛缓解的动物模式(例如，本发明实施例10提供的模式)中足以提供止痛的最小剂量的两倍的VR1调节剂剂量在动物模式镇静试验中(使用Fitzgerald等人，Toxicology 49(2-3)433-9(1988)叙述的方法)只引起短暂(例如，持续不超过疼痛缓解持续的时间的1/2)，或优选为无统计学上显著的镇静作用。优选地，足以提供止痛的最小剂量的五倍剂量不会产生统计学上显著的镇静作用。更优选地，本发明提供的VR1调节剂在小于25mg/kg(优选为小于10mg/kg)的静脉内剂量，或小于140mg/kg(优选为小于50mg/kg，更优选为小于30mg/kg)的口服剂量，都不能产生镇静作用。
若有需要，可对本发明提供的VR1调节剂进行某些药理性质评估，包括但不限定于，口服生物利用度(优选的化合物为可口服生物利用的，并且口服利用的程度为在口服剂量为140mg/kg，优选为小于50mg/kg，更优选为小于30mg/kg，又更优选为小于10mg/kg，尚又更优选为小于1mg/kg，及最优选为小于0.1mg/kg的口服剂量下就可得到所述化合物的有效治疗浓度)、毒性(优选的VR1调节剂是在向患者给药时辣椒素受体调节量不具毒性)、副作用(优选的VR1调节剂是在向患者给药时，所述化合物的治疗有效量会产生与宽慰剂类似的副作用)、血清蛋白结合作用及体外与体内半衰期(优选的VR1调节剂具有的体外半衰期与Q.I.D.给药，优选为T.I.D.给药，更优选为B.I.D.给药，及最优选为一天给药一次的体内半衰期相等)。此外，血脑障壁的差异渗透性对于用于治疗疼痛的VR1调节剂而言可能符合所需，其利用调节CNS VR1活性使得如上所述的口服总每日剂量提供所述调节作用至治疗有效的程度，同时用于治疗末梢神经介导的疼痛的VR1调节剂在脑中的低含量可能是优选的(也即，所述剂量不会提供足以显著地调节VR1活性的化合物在脑(例如，脑脊髓液)中的含量)。可使用此项技术中悉知的常规试验来评估上述性质，及鉴定特别用途的优异化合物。例如，用于预测生物利用度的试验，包括越过人类单层肠细胞(包括Caco-2单层细胞)的运送。化合物在人体的血脑障壁的渗透性可由给药该化合物(例如，经由静脉)的实验室动物的所述化合物在脑中的含量予以预测。血清蛋白结合可通过蛋白结合试验进行预测。化合物半衰期与所需剂量频率成反比。化合物的活体外半衰期可通过本发明实施例7叙述的微粒体半衰期试验予以预测。
如上所述，本发明提供的优选VR1的调节剂不具毒性。一般而言，应了解本发明所用的“不具毒性”一词为相对意义，是指由美国食品药物管理局(FDA)认可的给药哺乳动物(优选为人类)用，或与已建立的准则一致，FDA易认可的给药哺乳动物(优选为人类)用的任何物质。此外，高度优选的不具毒性的化合物满足一或多个下述准则(1)基本上不抑制细胞ATP的产生；(2)不显著延长心脏QT间隔；(3)基本上不引起肝脏扩大；或(4)不引起肝脏酶的大量释放。
本发明所用“基本上不抑制细胞ATP的产生”的VR1调节剂，是满足本发明实施例8所制订的准则的化合物。换句话说，如实施例8所述，使用100μM所述化合物处理细胞时，与未处理的细胞中检出的ATP量相比，处理的细胞呈现出至少50％的ATP量。在更高度优选的实施例中，所述细胞检出的ATP量为未处理细胞的至少80％。
“不显著延长心脏QT间隔”的VR1调节剂是在给药产生治疗效果的体内浓度的最小剂量的两倍后，对天竺鼠、迷你猪或狗不造成统计学上显著的延长心脏QT间隔(如心电图所测定)的化合物。在某些优选具体实例中，经非肠道给药或经口给药0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg的剂量不会造成统计学上显著的延长心脏QT间隔。所谓“统计学上显著”意指当使用统计显著性的标准参数试验，例如学生T试验(student’s T test)测定时，在p＜0.1或更优选在p＜0.5的显著水准下，与对照组结果不同。
若以产生治疗效果的体内浓度的最小剂量两倍来每日治疗实验室啮齿类动物(例如，小鼠或大鼠)5至10天后，其造成肝脏对体重比的增加不大于相配对照组的100％，则称该VR1调节剂“基本上不引起肝脏扩大”。在更高度优选的实施例中，相对于相配对照组，所述剂量不引起大于75％或50％的肝脏扩大。若用于非啮齿类哺乳动物(例如，狗)，则所述剂量相对于相配对照组，必须不造成肝脏对体重比的增加大于50％，优选为不大于25％，更优选为不大于10％。所述试验中的优选剂量包括经非肠道给药或经口服给药0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。
同样地，如果给药能产生治疗效果的体内浓度的最小剂量的两倍是，与相配的模拟处理对照组相比，VR1调节剂没有提高实验室啮齿类动物的ALT、LDH或AST在血清中的含量100％以上，则称该VR1调节剂“不促进肝脏酶的大量释放”。在更高度优选的实施例中，相对于相配对照组，所述剂量不提高所述血清含量的75％以上或50％以上。或者，如果在活体外肝细胞试验中，相等于所述化合物的最小体内治疗浓度两倍的浓度(在活体外与肝细胞接触及培养的培养基或其它所述溶液中)不引起任何所述肝脏酶可检测地释放进入培养基中以至于高于相配模拟处理的对照组细胞培养基中观察到的基线量以上，则称该VR1调节剂“不促进肝脏酶的大量释放”。在更高度优选的实施例中，当所述化合物浓度为该化合物最小活体内治疗浓度时的五倍，优选为十倍时，仍无任何所述肝脏酶可检测的释放到培养基中以至于超过基线量。
在其它实施例中，某些优选的VR1调节剂在等于最小治疗有效的体内浓度时，不抑制或诱发微粒体细胞色素P450酶活性，例如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
某些优选的VR1调节剂在等于最小治疗有效的活体内浓度时不具基因破坏性(clastogenic)(例如，如使用小鼠红血球前身细胞(erythrocyteprecursor cell)的微核试验、Ames微核试验、螺旋微核试验等所测定)。在其它实施例中，在所述浓度下，某些优选的VR1调节剂不诱发同源染色单体交换(例如，在中国仓鼠卵巢细胞中)。
为了检测目的，如下文更具细节的讨论，本发明提供的VR1调节剂可进行同位素标记或放射标记。例如，通过式I至III列举的化合物，可有一或多个原子，以原子质量或质量数与一般自然界发现的原子质量或质量数不同的相同元素的原子置换。能出现在本发明所提供的化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。此外，以重同位素例如氘(也即，2H)置换，由于代谢稳定性较高，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，所以能提供某些治疗优点，因此，在一些情形下优选使用。
VR1调节剂的制备经取代的吡啶-2-基胺类似物通常可使用标准合成方法予以制备。起始物质可自供货商例如Sigma-Aldrich公司(密苏里St.Louis市)购得，或可使用已建立的流程由市售的前物合成。举例而言，可使用与下文任何图式1至4所示的相同合成途径，以及有机化学合成技艺中已知的合成方法，或在此项技术领域具有通常知识者所知的其变异方法。下文图式中各变量是参照与本说明书所提供化合物的说明中一致的任何基团，而图式中Ar表示任选经取代的芳香族6元环。
图式1 图式2 图式3
在某些实施例中，VR1调节剂可含有一或多个不对称碳原子，使得该化合物能以不同的立体异构物形式存在。例如，所述形式能为消旋性或具光学活性的形式。如上文所述，所有立体异构物均涵盖在本发明范围内。然而，一般可能期望获得单一镜像异构物(也即，具光学活性的形式)。制备单一镜像异构物的常规方法包括不对称合成及消旋性异构物的拆分。例如，消旋性异构物的拆分能通过已知方法，诸如拆分剂存在下的结晶法，或使用例如手性高效液相(HPLC)管柱的层析法而达成。
化合物的放射性标记可通过使用含有至少一个原子为放射性同位素的前体进行其合成。各放射性同位素优选为碳(例如，14C)、氢(例如，3H)、硫(例如，35S)、或碘(例如，125I)。以氚标记的化合物也可经由氚化乙酸中的铂催化交换、氚化三氟乙酸中的酸催化交换、或以该化合物为基质的使用氚气的异相催化交换予以催化制备。此外，如果适当，则某些前体可与氚气进行氚-卤素交换、进行不饱和键的氚气还原、或使用硼氚化钠进行还原。放射性标记化合物的制备也可向专精于合成放射性标记探针化合物的放射性同位素供货商订购而便利地得到。
药学组合物本发明也提供包含一或多种VR1调节剂、以及至少一种生理上可接受载体或赋形剂的药学组合物。药学组合物可包含，例如一或多种水、缓冲剂(例如，中性缓冲盐液或磷酸盐缓冲盐液)、乙醇、矿物油、植物油、二甲基亚砜(DMSO)、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖醇、蛋白质、佐剂、多肽或氨基酸(例如甘胺酸)、抗氧化剂、螯合剂(例如EDTA)或谷光甘肽、和/或防腐剂。此外，本发明提供的药学组合物中可(但并非需要)包含其它活性成分。
药学组合物可进行配制以供任何适当给药方式的用途，所述给药方式包括例如局部、经口、经鼻、经直肠或非肠道给药。本发明所用非肠道的一词，包括皮下、皮内、血管(例如，静脉)、肌内、脊髓、颅内、椎管内、及腹腔内注射，以及任何类似的注射或灌注技术。某些具体例中，以适用于口服用途的组合物为优选。所述组合物包括，例如锭剂、片剂、菱形锭剂、水性或油性悬浮液、分散性粉剂或粒剂、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酊剂(elixier)。又在其它具体例中，本发明组合物可配制成冻干物。对某些症状(例如，于治疗诸如灼伤或痒等皮肤症状)而言，以供局部给药的制剂为优选。治疗尿失禁及膀胱过动时，以供直接给药至膀胱(膀胱内给药)的制剂为优选。
进行口服给药的组合物可进一步包含一或多种成分，例如甜味剂、调味剂、着色剂和/或防腐剂，以提供具有良好口味的制剂。锭剂中含有活性成分，并掺合有适用于制造锭剂的生理上可接受的赋形剂。所述赋形剂包括，例如，惰性稀释剂(例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、造粒剂及崩解剂(例如，玉米淀粉或海藻酸)、黏合剂(例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶)及润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。锭剂可不用包覆或得利用已知技术包覆以延缓于胃肠道内的崩解与吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可使用时间延缓物质诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
供口服用途的制剂也可制成硬明胶胶囊形式，其中的活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或制成软明胶胶囊形式，其中的活性成分是与水或油介质(例如，花生油、液态石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮液含有活性物质，并掺有适用于制造水性悬浮液的赋形剂。所述赋形剂包括悬浮剂(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄耆胶与阿拉伯胶)；及分散剂或润湿剂(例如，天然存在的磷脂类例如卵磷脂、环氧化物与脂肪酸的缩合产物例如硬脂酸聚氧伸乙酯、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物例如十七伸乙基氧鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇的部分酯的缩合产物例如聚氧伸乙基山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部分酯的缩合产物例如聚伸乙基山梨聚糖单油酸酯)。水性悬浮液也可包含一或多种防腐剂例如对羟苯甲酸乙酯或对羟苯甲酸正丙酯、一或多种着色剂、一或多种调味剂、及一或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油例如液态石蜡中悬浮活性成分进行配制。油性悬浮液可含有增稠剂例如蜜蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加如上文所述的那些甜味剂和/或调味剂以提供美味的口服制剂。所述悬浮液可通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)予以保存。
适用于通过添加水来制备水性悬浮液的分散性粉剂及粒剂是由活性成分掺合分散剂或润湿剂、悬浮剂与一或多种防腐剂所制成。适当的分散剂或润湿剂及悬浮剂在上文中已有例述。也可存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂与着色剂。
药学组合物也可配制成水包油型乳液。油相可为植物油(例如，橄榄油或花生油)、矿物油(例如，液态石蜡)、或其混合物。适当的乳化剂包括天然存在的胶类(例如，阿拉伯胶或黄耆胶)、天然存在的磷脂类(例如，黄豆卵磷脂、及衍生自脂肪酸与己糖醇的酯或部分酯类)、酐类(例如山梨聚糖单油酸酯)、及衍生自脂肪酸与己糖醇的部分酯与环氧乙烷的缩合产物(例如，聚氧伸乙基山梨聚糖单油酸酯)。乳液也得包含一或多种甜味剂和/或调味剂。
糖浆与酊剂可与甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。所述制剂也可包含一或多种缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
供局部给药的制剂典型地包含结合活性剂的局部载体，含或不含另外任选的成分。适当的局部载体及另外成分为此项技术中所悉知的，并且显见地，载体的选择取决于特定的物理形态及传送方式。局部载体包括水；有机溶剂例如醇类(例如，乙醇或异丙醇)或甘油；二醇类(例如，丁二醇、异戊二醇或丙二醇)；脂族醇类(例如，羊毛脂)；水与有机溶剂的混合物及有机溶剂(例如醇)与甘油的混合物；脂质为基底的物质例如脂肪酸、酰基甘油类(包括油类例如矿物油，及天然或合成来源的脂肪)、磷酸甘油酯类、神经鞘脂质类及蜡类；蛋白质为基底的物质例如胶原蛋白及明胶；硅酮为基底的物质(非挥发性与挥发性二者)；及烃为基底的物质例如微囊海绵及聚合物基质。组合物可进一步包含一或多种适于改善所用制剂稳定性或有效性的成分，例如稳定剂、悬浮剂、乳化剂、黏度调整剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透增强剂、保湿剂及持续释放物质。所述成分的实例如Martindale--TheExtra Pharmacopoeia(伦敦Pharmaceutical Press出版，1993年)及Martin编着Remington’s Pharmaceutical Sciences中所述。制剂可包括微胶囊，例如羟甲基纤维素或明胶-微胶囊、微脂粒、白蛋白微球体、微乳液、纳米粒子或纳米胶囊。
局部制剂可制备成多种物理形态，包括例如固体、糊剂、乳霜、泡沫剂、洗剂、凝胶、粉剂、水溶液、及乳液。所述药学上可接受形式的物理外观及黏度是由制剂中乳化剂及黏度调整剂的存在与否及用量多少所控制的。固体通常坚实且不具倾泻性，通常配制成棒状或条状、或微粒状；固体可为不透明或透明的，任选地可含有溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂、及增加或加强最终产物效力的其它活性成分。乳霜及洗剂往往相似，主要是黏度不同；洗剂及乳霜均可为不透明、半透明或透明的，并常含有乳化剂、溶剂、黏度调整剂、以及保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂、及增加或加强最终产物效力的其它活性成分。凝胶能制备成具有很宽范围的黏度，从浓稠或高黏度至稀薄或低黏度。像洗剂与乳霜一样，这些制剂也可含有溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂、及增加或加强最终产物效力的其它活性成分。液体比乳霜、乳液、或胶体稀薄，通常不含乳化剂。液体的局部制剂常含有溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂、及增加或加强最终产物效力的其它活性成分。
适用于局部制剂用的乳化剂包括但不限定于离子性乳化剂、鲸蜡基硬脂酰醇、非离子性乳化剂例如聚氧伸乙基油基醚(polyoxyethyleneoleyl ether)、PEG-40硬脂酸酯、聚氧亚乙基鲸蜡基硬脂酰醇(ceteareth)-12、聚氧亚乙基鲸蜡基硬脂酰醇-20、聚氧亚乙基鲸蜡基硬脂酰醇-30、聚氧亚乙基鲸蜡基硬脂酰醇、PEG-100硬脂酸酯、及硬脂酸甘油酯。合适的黏度调整剂包括但不限定于保护性胶体或非离子性胶类(例如羟乙基纤维素、黄原胶、硅酸铝镁、硅石、微晶蜡、蜜蜡、石蜡、及棕榈酸鲸蜡酯)。胶体组合物可通过添加胶凝剂例如几丁聚糖、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚季盐类(polyquaterniums)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、卡波姆(carbomer)、或氨化的甘草酸而制成。合适的界面活性剂包括但不限定于非离子、两性、离子及阴离子界面活性剂。举例而言，可在局部制剂中使用一或多种下列界面活性剂二甲基聚硅氧烷共聚醇(dimethicone copolyol)、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯80、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA与椰油酰胺MEA、油基三甲铵内酯、椰油酰胺丙基磷脂基PG-二硬脂氯(PG-dimonium chloride)、及月桂醇硫酸铵。可的防腐剂包括但不限定于，抗微生物剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸、与甲醛)，以及物理稳定剂与抗氧化剂(例如维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸及没食子酸丙酯)。合适的保湿剂包括但不限定于，乳酸与其它羟基酸及其盐、甘油、丙二醇、与丁二醇。合适的软化剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、矿脂、新戊酸异硬脂酯矿物油。合适的芳香剂与着色剂包括但不限定于，FD&C红色40号、FD&C黄色5号。其它可加入到局部制剂中的合适的另外成分包括但不限定于磨蚀剂、吸收剂、抗结块剂、抗起泡剂、抗静电剂、收敛剂(例如，金缕梅、醇与草本萃取物例如洋甘菊萃取物)、黏合剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、薄膜形成剂、调理剂、推进剂、遮光剂、pH调整剂及保护剂。
适用于凝胶制剂的局部载体实例为羟丙基纤维素(2.1％)；70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；及聚山梨糖醇酯80(1.9％)。适用于泡沫剂制剂的局部载体实例为鲸蜡醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％)；季盐52(0.1％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95 PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃推进剂(4.30％)。所有百分比均为重量％。
典型的局部组合物的施药方式包括使用手指的施敷法；使用物理施敷器(例如布、面纸、纱布、棉棒或刷子)的施敷法；喷雾法(包括水气、气溶液或泡沫喷雾法)；点滴器施敷法；淋洒；浸渍；及润湿法。也可使用经控制的释放载体。
药学组合物可制备成无菌注射用水性或油质悬浮液。根据所用载体与浓度，调节剂能悬浮或溶解于载体中。这种组合物可使用例如那些以上所述的适当分散剂、润湿剂和/或悬浮剂，根据已知技术予以配制。所述的可接受的载体与溶剂可为水、1，3-丁二醇、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等张氯化钠溶液。此外，可使用无菌的固定油类作为溶剂或悬浮介质。为了实现此目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯。此外，在注射用组合物的制备中可使用脂肪酸例如油酸；佐剂例如局部麻醉剂、防腐剂和/或缓冲剂能溶于载体中。
调节剂也可配制成栓剂(例如，供直肠给药用)。所述组合物可通过将药物与适当的无刺激性赋形剂混合而制得。所述赋形剂在常温时为固体，在直肠温度下为液体，因而在直肠中融化而释出药物。适当的赋形剂包括，例如，可可脂及聚乙二醇类。
药学组合物可配制成持续释放型制剂(也即，给药后缓慢释放调节剂的如胶囊的制剂)。所述制剂通常可使用已知技术予以制备，并利用例如，口服、直肠或皮下植入，或在靶位植入来给药。所述制剂所使用的载体为生物兼容性的，也可为生物降解性的；优选地，所述制剂能提供相当固定的调节剂释放量。持续释放型制剂的调节剂含量取决于，例如，植入位置、释放率与预期持续释放时间、及所治疗或预防的症状性质。
除了上述给药模式外或与上述给药模式联合使用，也可方便地将调节剂添加在食物或饮用水(例如，供给药非人类动物包括伴侣动物(例如，狗与猫)及家畜用)中。可配制动物饲料与饮用水，从而使动物随其膳食一起摄入适量组合物。也可方便地将组合物制成预混物，供添加在饲料或饮用水中。
调节剂通常以辣椒素受体调节量投用，优选为以治疗有效量投用。优选的全身性剂量为每天每千克体重不高于50mg(例如，每天每kg体重约0.001mg至约50mg)，其中口服剂量通常比静脉剂量高约5至20倍(例如，每天每千克体重0.01至40mg)。
可与载体物质组合以产生单一剂量单位的活性成分用量依赖于例如所治疗患者及具体给药模式而不同。剂量单位通常含有介于约10微克与约500mg间的活性成分。最适剂量可使用此项技术中已知的常规测试法及程序予以建立。
药学组合物可加以包装，以供治疗对VR1调节敏感的症状(例如，对暴露于类香草醇配位体、疼痛、痒、肥胖症或尿失禁的治疗)。经包装的药学组合物可包含，装有如本发明所述的至少一种VR1调节剂有效量的容器，及指示所含组合物用于治疗患者对VR1调节有敏感症状的说明书(例如，标签)。
使用方法本发明提供的VR1调节剂可于活体外及活体内的多种情况下用于改变辣椒素受体的活性和/或活化作用。在某些方面，VR1拮抗剂可用于抑制类香草醇配位体促效剂(诸如辣椒素和/或RTX)在体外或体内与辣椒素受体的结合。一般而言，所述方法包括在溶于水性溶液中的类香草醇配位体存在下，或在适于该配位体与辣椒素受体结合的条件下，使辣椒素受体与本发明提供的一或多种VR1调节剂调节量接触的步骤。辣椒素受体可存在于溶液或悬浮液中(例如，分离的细胞膜或细胞制品中)，或者在培养或分离的细胞中。在某些实施例中，辣椒素受体由存在患者中的神经元细胞所表达，且水性溶液为体液。优选地，向动物给药一或多种VR1调节剂的量，以使该VR1调节剂类似物在该动物至少一种体液中的治疗有效浓度为1或小于1微摩尔浓度；优选为500或小于500纳摩尔浓度；更佳为100或小于100纳摩尔浓度、50或小于50纳摩尔浓度、20或小于20纳摩尔浓度，或者10或小于10纳摩尔浓度。例如，可以小于20mg/kg体重，优选为小于5mg/kg体重，一些情形下为小于1mg/kg体重的剂量，给药所述化合物。
本发明也提供调节，优选为减少，细胞性辣椒素受体讯息传导活性(也即，钙传导)的方法。所述调节可通过使辣椒素受体(于体外或体内)与本发明所提供的辣椒素受体调节量的一或多种VR1调节剂，在适合该调节剂与受体结合的条件下接触而达成。该受体可存在于溶液或悬浮液中、培养或分离的细胞制品中或患者的细胞中。例如，该细胞得为于动物活体内进行活体内接触的神经元细胞。或者，该细胞可为在动物活体内进行活体内接触的上皮细胞，例如膀胱上皮细胞(泌尿上皮细胞)或气管上皮细胞。讯息传导活性的调节可通过检测对钙离子传导(也称为钙移动或通量)的影响予以评估。或者，可通过检测以本发明所提供的一或多种VR1调节剂治疗患者，通过症状(例如，疼痛、灼烧感、气管收缩、炎症、咳嗽、打嗝、痒、尿失禁或膀胱过动)的改变予以评估。
本发明所提供VR1调节剂，优选为以口服或局部给药方式给药至患者(例如，人类)，并且当调节VR1讯息传导活性时，是存在于该患者的至少一种体液中。用于所述方法的优选VR1调节剂在体液(例如血液)中是以1或小于1纳摩尔浓度，优选为100或小于100微微摩尔浓度，更优选为20或小于20微微摩尔浓度进行体外VR1讯息传导活性调节；以1或小于微摩尔浓度，500或小于500纳摩尔浓度，或者100或小于100纳摩尔浓度进行体内VR1讯息传导活性调节。
本发明进一步提供治疗对VR1调节敏感的方法。在本发明内容中，“治疗”一词涵盖改善疾病的治疗及症状的治疗，可为预防性的(也即，在症状发作前，用以预防、延缓或减轻症状严重性)或治疗性的(也即，在症状发作后，用以减轻症状严重性和/或持续性)。如果症状的特征为辣椒素受体活性不适当，而与类香草醇配位体局部存在的量无关，和/或如果辣椒素受体活性调节会带来状况或症状缓解，则称该症状为“对VR1调节有敏感”。所述症状包括，例如，在下文要详述的由暴露在VR1活化刺激下引起的症状、疼痛、呼吸性疾病(诸如气喘及慢性哽塞性肺疾)、痒、尿失禁、膀胱过动、咳嗽、打嗝、及肥胖症。所述症状可使用此项技术中已建立的准则予以诊断及检测。患者可包括人类、驯养的伴侣动物及家畜，使用剂量则如上所述。
治疗方法可随所用化合物及欲治疗的特定状况而不同。然而，对大部分疾病的治疗，优选以每天4次或4次以下的给药频率。通常，更优选以每天2次剂量的疗法，尤其优选以一天用药一次。治疗急性疼痛时需要采用迅速达到有效浓度的单一剂量。然而，对任何特别患者的具体剂量标准及治疗方法取决于包括所用的特定化合物活性、患者年龄、体重、一般健康情形、性别、饮食、给药时间、给药途径、及排泄率、药物组合及进行治疗的特定疾病的严重性。通常，优选能足以提供有效治疗的最小剂量。一般可采用适于所治疗或预防状况的医学或兽医学准则来检测患者的治疗效果。
经受暴露在辣椒素受体活化刺激下引起的症状的患者包括因热、光、催泪瓦斯或酸而灼伤的个体，及那些黏膜暴露(例如，经由摄取、吸入或眼睛接触)在辣椒素(例如，由于辣椒或辣椒喷雾剂)或相关刺激物下(例如酸、催泪瓦斯或大气污染物)的个体。引起的症状(可使用本发明提供的VR1调节剂，尤其是拮抗剂治疗)包括，例如，疼痛、气管收缩及炎症。
可使用本发明提供的VR1调节剂治疗的疼痛可为急性或慢性疼痛，包括但不限定于由末梢神经介导的疼痛(尤其是神经痛)。本发明提供的化合物可用于治疗，例如，乳房切除后疼痛症候群、残肢痛、幻觉肢体痛、口腔神经痛、牙痛、假牙痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、反射性交感神经失养症(RSD)、三叉神经痛、骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰-拜瑞症候群(Guillain-Barre Syndrome)、感觉异常性股痛、口腔灼热症候群和/或两侧性末梢神经病变。其它神经痛症状包括灼热痛(反射性交感神经失养症-RDS，仅次于末梢神经伤害)、神经炎(包括，例如，坐骨神经炎、末梢神经炎、多神经炎、视神经炎、热病后神经炎、移动性神经炎、分节性神经炎及宫保氏神经炎(Gombault’s neuritis))、神经细胞炎、神经痛(例如，上文所述者、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、偏头性神经痛、自发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、下颔关节神经痛、摩顿氏神经痛(Morton’s neuralgia)、鼻睫神经痛、枕骨神经痛、红斑性肢痛症、史路德氏神经痛(Sluder’s neuralgia)、蝶腭神经痛、眶上神经痛及翼管神经痛)、与手术相关的疼痛、肌肉与骨骼疼痛、与艾滋病(AIDS)相关的神经病变、与多发性(MS)相关的神经病变、及与脊椎神经受伤相关的疼痛。头痛，包括涉及末梢神经活性的头痛，例如窦性、丛发性(也即，偏头性神经痛)及一些压力性头痛与偏头痛，也可如本发明所述予以治疗。例如，偏头痛可在患者一感受到偏头痛前即给药本发明所提供化合物来加以预防。能如本发明所述加以治疗的进一步疼痛症状，包括“口腔灼热症候群”、产痛、恰得氏疼痛症(Charcot’s pains)、肠气疼痛、经痛、急性与慢性背痛(例如，下背痛)、痔痛、消化不良痛、心绞痛、神经根疼痛、同位性疼痛及异位性疼痛-包括与癌症有关的疼痛(例如，骨癌患者)、与暴露于毒液(例如，由于遭蛇咬、蜘蛛咬、或虫叮)有关的疼痛(及炎症)、及与外伤有关的疼痛(例如，手术后疼痛、由伤口、瘀伤与骨折引起的疼痛、及灼伤痛)。可如本发明所述给予治疗的其它疼痛包括与炎性肠疾相关的疼痛、肠激躁症候群和/或炎性肠疾。
在某些方面，本发明提供的VR1调节剂可用于治疗机械性疼痛。本发明所用“机械性疼痛”一词，是指头痛以外的非神经痛或因暴露在热、冷或外在化学品刺激下引起的疼痛。机械性疼痛包括物理外伤(热或化学品灼烧，或其它暴露于有毒化学品的发痒和/或疼痛除外)诸如手术后疼痛及因伤口、瘀伤与骨折引起的疼痛；牙痛；假牙痛；神经根疼痛；骨关节炎；风湿性关节炎；肌纤维痛；感觉异常性股痛；背痛；与癌症相关的疼痛；心绞痛；腕隧道症候群；及由骨折、生产、痔疮、肠气、消化不良、及月经引起的疼痛。
可加以治疗的发痒症状包括牛皮癣搔痒、因血液透析引起的痒、过水搔痒症、及与阴道前庭炎、接触性皮肤炎、虫咬及皮肤过敏相关的痒。可如本发明所述进行治疗的尿道症状包括尿失禁(包括满溢性尿失禁、急迫性尿失禁及压力性尿失禁)、以及膀胱过动或不稳定的膀胱症状(包括源自脊椎的迫尿肌过度反射及膀胱过敏症)。在某些所述治疗方法中，VR1调节剂是经由导管或类似装置给药的，将VR1调节剂直接注入膀胱中。本发明提供的化合物也可作为止咳剂(以预防、缓和或压制咳嗽)、用于治疗打嗝、及促进肥胖患者的减重。
在其它方面，本发明提供的VR1调节剂可用于治疗涉及发炎成分症状的组合疗法。所述症状包括，例如，已知具有发炎成分的自体免疫失调与病理性自体免疫反应包括，但不限定于，关节炎(尤其是风湿性关节炎)、牛皮癣、克隆氏病症(Crohn’s disease)、红斑狼疮症、肠激躁症候群、组织移植排斥、及移植器官的超急性排斥。其它所述症状包括外伤(例如，头或脊椎神经的伤害)、心血管与脑血管疾病及某些感染病症。
在所述组合疗法中，VR1调节剂是与抗炎剂一起给药患者。VR1调节剂与抗炎剂可存于相同的药学组合物中，或可以以任一顺序分开给药。抗炎剂包括，例如，非类固醇抗炎性药物(NSAIDs)、非专一性及环氧酶-2(COX-2)专一性环氧酶酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇类、胺甲喋呤、癌症细胞坏死因子(TNF)受体拮抗剂、抗-TNFα抗体、抗-C5抗体、及介白素-1(IL-1)受体拮抗剂。NSAIDs的实例包括但不限定于异丁苯丙酸(例如，ADVILTM、MOTRINTM)、氟联苯丙酸(ANSAIDTM)、甲氧萘基丙酸或甲氧萘基丙酸钠(例如，NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、双氯芬酸(diclofenac)(例如，CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、双氯芬酸钠与米索前列醇(misoprostol)(例如，ARTHROTECTM)的组合、舒林酸(sulindac)(CLINORILTM)、二苯噁唑基丙酸(oxaprozin)(DAYPROTM)、二氟苯水杨酸(DOLOBIDTM)、匹若西卡(piroxicam)(FELDENETM)、吲哚美沙辛(indomethacin)(INDOCINTM)、伊托多雷(etodolac)(LODINETM)、菲诺洛芬钙(fenoprofencalcium)(NALFONTM)、酮布洛芬(ketoprofen)(例如，ORUDISTM、ORUVAILTM)、甲氧萘基丁酮钠(sodium nabumetone)(RELAFENTM)、柳酸磺胺吡啶(sulfasalazine)(AZULFIDINETM)、托美丁钠(tolmetin sodium)(TOLECTINTM)和羟基氯喹啉(hydroxychloroquine)(PLAQUENILTM)。特定的NSAIDs类别由抑制环氧酶(COX)的化合物组成，例如塞利昔布(celecoxib)(CELEBREXTM)与罗非昔布(rofecoxib)(VIOXXTM)。NSAIDs进一步包含水杨酸盐例如乙酰基水杨酸或阿司匹灵、水杨酸钠、胆碱与水杨酸镁类(TRILISATETM)和双水杨酯(salsalate)(DISALCIDTM)、以及皮质类固醇类例如得体松(cortisone)(CORTONETM乙酸盐)、地塞米松(dexamethasone)(例如，DECADRONTM)、甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)(MEDROLTM)、氢化泼尼松(PRELONETM)、氢化泼尼松磷酸钠(PEDIAPREDTM)、与泼尼松(prednisone)(例如，PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。
在所述组合疗法中，VR1调节剂的适当剂量通常如上所述。抗炎剂给药剂量及方法，例如，Physician’s Desk Reference中制造商的指示中进行了描述。在某些具体例中，VR1调节剂与抗炎剂的组合给药会导致产生治疗效果所需抗炎剂剂量的减少。因此，优选地，在本发明的组合或组合治疗方法中，抗炎剂的剂量小于制造商建议的未与VR1拮抗剂组合一起给药的抗炎剂最大剂量。更优选地，该剂量小于厂商建议的未与VR1拮抗剂组合一起给药的抗炎剂最大剂量的3/4，又更优选地为小于1/2，及非常优选地为，小于1/4，最优选地为小于该最大剂量的10％。显见地，在达到期望效果的所需组合中VR1拮抗剂成分的剂量也同样地受该组合中抗炎剂成分的剂量与效力影响。
在某些优选实施例中，VR1调节剂与抗炎剂的组合给药是通过在相同包装盒中包装一或多种VR1调节剂与一或多种抗炎剂而达成的。VR1调节剂与抗炎剂可分别包装在该包装盒的分别容器中；或者一或多种VR1调节剂与一或多种抗炎剂混合成混合物装在相同容器中。优选的混合物是配制成供口服用(例如，呈丸剂、胶囊、锭剂等)。在某些实施例中，所述包装含印有标记的卷标，该卷标说明所述一或多种VR1调节剂及一或多种抗炎剂是一起用于治疗炎性疼痛症状。高度优选的组合为其中抗炎剂包含至少一种COX-2专一性环氧酶抑制剂，例如瓦第昔布(valdecoxib)(BEXTRA)、兰拉昔布(lumiracoxib)(PREXIGETM)、依托昔布(etoricoxib)(ARCOXIA)、塞利昔布(celecoxib)(CELEBREX)和/或罗非昔布(rofecoxib)(VIOXX)。
又在某些方面，本发明提供的VR1调节剂可与一或多种额外疼痛缓解药物组合使用。某些所述药物也为如上所列举的抗炎剂。其它所述药物为麻醉止痛剂，其典型地作用在一或多种类鸦片剂受体亚型(例如，μ、κ和/或δ)上，优选是作为促效剂或部分促效剂。所述止痛剂包括鸦片剂、鸦片剂衍生物及类鸦片剂，以及其药学上可接受的盐与水合物。优选实施例中，麻醉止痛剂的详细实例包括阿芬旦尼(alfentanyl)、阿法普鲁汀(alphaprodine)、安尼勒立汀(anileridine)、培集屈密特(bezitramide)、丁基原啡因(buprenorphine)、可待因(codeine)、二乙酰基二氢吗啡、二乙酰基吗啡、二氢可待因、氰二苯丙基苯基吡啶羧酸乙酯(diphenoxylate)、乙基吗啡、芬太尼(fentanyl)、海洛英、二氢可待因酮(hydrocodone)、二氢吗啡酮(hydromorphone)、异美沙冬(isomethadone)、左旋甲基吗泛(levomethorphan)、羟甲左吗南(levorphane)、左旋码泛(levorphane)、麦啶(meperidine)、美他唑新(metazocine)、美沙酮(methadone)、美索芬(methorphan)、美托酮(metopon)、吗啡、鸦片萃取物、鸦片流体萃取物、鸦片粉剂、鸦片粒剂、粗鸦片、鸦片酊、羟氢可待因酮(oxycodone)、羟二氢吗啡酮(oxymorphone)、复方樟脑酊(paregoric)、潘他唑新(pentazocine)、配西汀(pethidine)、吩那唑新(phenazocine)、匹密诺汀(piminodine)、丙氧吩(propoxyphene)、消旋甲基吗泛(recemethorphan)、消旋吗泛(racemorphan)、蒂巴因(thebaine)、及前述制剂药学上可接受的盐与水合物。
麻醉止痛剂的其它实例包括乙酰托啡因(acetorphine)、乙酰基二氢可待因、乙酰美沙多(acetylmethadol)、丙烯普鲁汀(allylprodine)、阿法乙酰美沙多、阿法美普鲁汀(alphameprodine)、阿法美沙多、苯才西汀(benzethidine)、苄基吗啡、贝他乙酰美沙多(betacetylmethadol)、贝他美普鲁汀(betameprodine)、贝他美沙多、贝他普鲁汀、美妥芬诺(butorphonol)、克罗尼他净(clonitazene)、甲基溴可待因、N-氧化可待因、赛普诺啡(cyprenorphine)、二氢脱氧吗啡(desomorphine)、右旋吗拉密特(dextromoramide)、狄安普鲁密特(diampromide)、二乙基二噻吩基丁烯胺(diethylthiambutene)、二氢吗啡、狄门诺沙多(dimenoxadol)、狄美菲坦诺(dimepheptanol)、二甲基二噻吩丁烯胺、吗苯丁酯(dioxaphetylbutyrate)、狄匹潘浓(dipipanone)、托蒂巴醇(drotebanol)、乙醇、甲基乙基二噻吩丁烯胺、爱托失立汀(etonitazene)、爱托芬(etorphine)、爱托失立汀(etoxeridine)、佛莱西汀(furethidine)、羟二氢吗啡(hydromorphinol)、羟基配西汀(hydroxypethidine)、羟苯基哌啶丙酮(ketobemidone)、左旋吗拉密特(levomoramide)、左旋吩纳西吗泛(levophenacylmorphan)、甲基脱氧吗啡、甲基二氢吗啡、吗啡里汀(morpheridine)、吗啡甲基溴化物、甲基磺胺吗啡、N-氧化吗啡、密罗啡因(myrophin)、那诺松(naloxone)、那拜芬(nalbuyphine)、那提喝松(naltyhexone)、烟碱酰可待因(nicocodeine)、烟碱酰吗啡、去甲基乙酰美沙多(noracymethadol)、左旋原吗泛(norlevorphanol)、原美沙多(normethadone)、原吗啡(normorphine)、原匹潘浓(norpipanone)、戊唑凯因(pentazocaine)、芬那多松(phenadoxone)、吩喃普鲁密特(phenampromide)、吩诺吗泛(phenomorphan)、吩诺配立汀(phenoperidine)、匹立屈密特(piritramide)、福得汀(pholcodine)、普鲁庚唑英(proheptazoine)、普鲁配立汀(properidine)、普鲁匹兰(propiran)、外消旋吗密特(racemoramide)、蒂巴康(thebacon)、屈美配立汀(trimeperidine)、及其药学上可接受的盐与水合物。
进一步详细的代表性麻醉止痛剂包括，例如TALWINNx与DEMEROL(二者均可购自纽约市Sanofi Winthrop Pharmaceuticals公司)；LEVO-DROMORAN；BUPRENEX(维吉尼亚州Richmond，Reckitt & Coleman Pharmaceuticals公司)；MSIR(康是狄克州Norwalk，Purdue Pharma L.P.公司)；DILAUDID(纽泽西州MountOlive，Knoll Pharmaceutical公司)；SUBLIMAZE；SUFENTA(纽泽西州Titusville，Janssen Pharmaceutica公司)；PERCOCET、NUBAIN与NUMORPHAN(均可购自宾州Chadds Ford，Endo Pharmaceuticals公司)；HYDROSTATIR、MS/S与MS/L(均可购自肯塔基州Florence，Richwood Pharmaceutical公司)、ORAMORPHSR与ROXICODONE(二者均可购自俄亥俄州Columbus，RoxanneLaboratories)及STADOL(纽约市Bristol-Myers Squibb公司)。又进一步的麻醉止痛剂包括CB-2受体促效剂，例如AMl241，及与α2δ次单元结合的化合物，例如纽若丁(Neurontin)(加巴喷丁(Gabapentin))与普瑞加巴林(pregabalin)。
在所述组合疗法中，VR1调节剂的适当剂量通常如上所述。其它疼痛缓解药物的给药剂量及方法在，例如，Physician’s Desk Reference中的制造商指示中进行描述。在某些实施例中，VR1调节剂与一或多种另外的疼痛缓解药物的组合给药会使产生治疗效果所需的各治疗剂的剂量减少(例如，制剂中一或二种的剂量可小于制造商建议或上文列举最大剂量的3/4，小于1/2，小于1/4，或小于该最大剂量的10％)。在某些优选具体例中，VR1调节剂与一或多种另外的疼痛缓解药物的组合给药，是如上所述通过在相同包装盒中包装一或多种VR1调节剂与一或多种另外的疼痛缓解药物而达成。
作为VR1促效剂的调节剂可进一步用于，例如，群众控制(作为催泪瓦斯的代用品)、私人保护(例如，喷雾配制剂)，或经由辣椒素受体去敏化作用作为治疗疼痛、痒、尿失禁或膀胱过动的药学制剂。一般而言，用于群众控制或私人保护的化合物是根据已知催泪瓦斯或辣椒喷雾剂技术加以配制及使用的。
在其它方面，本发明为本发明提供的化合物提供多种非药学上的体外及体内用途。例如，所述化合物可予以标记来作为辣椒素受体(在例如细胞制品或组织切片、制剂、或其片段的试样中)检测与定位用的探针。本发明提供的化合物可在受体活性试验中作为阳性对照组用、作为测定候选剂与辣椒素受体结合能力的标准、或者作为正子射出断层扫描术(PET)成像用或单光子发射计算机断层扫描术(SPET)用的放射性追踪剂。所述方法能用于鉴定活体中的辣椒素受体。例如，VR1调节剂可使用任何各种已知技术予以标记(例如，以放射性核种例如氚进行放射性标记，如本发明所述)，及以适当的培养时间(例如，由首先进行结合时间试验而加以决定)与试样一起培养。培养后，去除未结合的化合物(例如，利用洗涤)，使用适用于所用标记的任何方法检测已结合化合物(例如，进行放射性标记化合物的自动放射照相术或闪烁计数；可使用光谱分析法检测发光基团及荧光基团)。作为对照组，含有标记化合物及较大量(例如，10倍量)未标记化合物的相配试样可以用相同方法进行制备。与对照组相比，较大量的可检测标记残留在测试试样中说明试样中有辣椒素受体。检测试验，包括在培养的细胞或组织的辣椒素受体的受体自动放射照相术(受体制图)，可根据Kuhar在CurrentProtocols in Pharmacology(纽约John Wiley & Sons出版，1998)中8.1.1至8.1.9章节所述方式进行。
本发明提供的调节剂也可用于各种已知的细胞分离方法中。例如，调节剂可连结至组织培养盘或其它支撑体的内侧表面，作为供固定的亲和性配位体，从而分离体外的辣椒素受体(例如，分离受体表现细胞)。在优选实施例中，是使连结在荧光标记(例如，荧光素(fluorescein))的调节剂与细胞接触，然后利用荧光激发细胞分选仪(FACS，也称流式细胞仪)进行分析(或分离)。
以下提供的实施例意在说明而非用以限制本发明。除非另行指出，否则所有试剂与溶剂均为标准商用级，使用时未进一步纯化。通过采用常规修饰可对起始物质进行各种变化，也可使用另外的步骤来生产本发明所提供的其它化合物。
实施例实施例1代表性的经取代的吡啶-2-基胺类似物的制备本实施例说明代表性的经取代的吡啶-2-基胺类似物。
A.[4，6-双(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)胺1.(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-(4-三氟甲基-苯基)胺 在0℃的2，4，6-三氯-[1，3，5]三嗪(2.0g，0.0108mol)的四氢呋喃(THF，50mL)溶液中加入二异丙乙基胺(1.39g，0.0108mol)。在此混合液中逐滴加入4-三氟甲基-苯基胺(1.74g，0.0108mol)后，继续在0℃搅拌反应2小时，接着在室温搅拌反应16小时。以乙酸乙酯稀释反应混合物后，依次用水(2x)、饱和NaHCO3(1x)及盐水(1x)洗涤。有机层以Na2SO4干燥后，在减压下进行浓缩。用预备的平板色层分析法(展开剂为20％乙酸乙酯/己烷)纯化浓缩后的残留物，得标题化合物。
2.[4，6-双(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)胺 将(2-三氟甲基-苯基)甲醇(57mg，0.323mmol)溶于乙腈(1mL)后，加入NaH(60％矿物油液，26mg，0.647mmol)，在室温搅拌15分钟。然后一次加入(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-(4-三氟甲基-苯基)胺(100mg，0.323mmol)，在室温搅拌48小时。以乙酸乙酯稀释混合物后，依次用水及盐水洗涤。有机层以Na2SO4干燥后，在减压下进行浓缩得粗产物。用预备的平板色层分析法(展开剂为20％乙酸乙酯/己烷)纯化后，得到所要产物及单苄氧基化合物，[4-氯-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)胺。
B.N-异丁基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-N’-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺1.[4-氯-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)胺 本化合物使用上述实施例A-2的步骤制备。粗产物经色层分析后，将所要产物与该反应另一生成物[4，6-双(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)胺分离。
2.N-异丁基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-N’-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺
在80℃加热[4-氯-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)胺及异丁胺(4当量)的混合物的乙腈溶液8小时。在减压下浓缩粗产物后，在乙酸乙酯与盐水间分溶。有机层以Na2SO4干燥后，在减压下进行浓缩。在硅胶上色层分析该粗产物(流动相为乙酸乙酯/己烷)就得到所要产物。
C.[4-乙氧基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)胺 将乙醇(0.1mL)加至乙腈中，接着加入NaH(60％矿物油液，2当量)的CH3CN(1mL)溶液，在室温搅拌15分钟。接着一次性加入[4-氯-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)胺(70mg，0.156mmol)，在室温搅拌48小时。以乙酸乙酯稀释该混合物，并依次用水及盐水洗涤。有机层以Na2SO4干燥后，于减压下进行浓缩得粗产物。用预备的平板色层分析法(展开剂为乙酸乙酯/己烷)纯化后，得标题产物。
D.N-(4-叔丁基-苯基)-6-(2-氟-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺1.(4-叔丁基-苯基)-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)胺
本化合物使用类似于制备(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-(4-三氟甲基-苯基)胺(实施例A-1)的步骤制备2.N-(4-叔丁基-苯基)-6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺 将(4-叔丁基-苯基)-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)胺(0.5g，0.0017mol)溶于无水乙腈(50mL)后冷却至0℃，接着将干燥氨气导入该液中冒泡约15分钟，然后在室温静置1小时。在减压下浓缩，在乙酸乙酯与盐水间分溶。有机层以Na2SO4干燥后，在减压下进行浓缩得所要化合物。
3.N-(4-叔丁基-苯基)-6-(2-氟-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺 将N-(4-叔丁基-苯基)-6-氯-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺(0.035g，0.126mmol)悬浮于乙腈(1mL)，并加入(2-氟-苯基)甲醇(50mg)。着加入NaH(35mg，60％矿物油悬浮液)，在室温搅拌1小时后，在70℃搅拌16小时。在减压下浓缩并在乙酸乙酯与盐水间分溶。有机层以Na2SO4干燥后，在减压下进行浓缩。用准备的平板色层分析法，在硅胶上进行层析(展开剂为乙酸乙酯/己烷＝1∶1)，得所标题化合物。
E.[4，6-双-(3-氯-吡啶-2-基甲氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-叔丁基-苯基)胺1.(3-氯-吡啶-2-基)甲醇 将正丁基锂(1.6M己烷液，50mL，0.08mol)逐滴加入-20℃的2-二甲基-氨基-乙醇(3.6g，0.04mol)的己烷溶液中。搅拌30分钟后，让反应温度降至-78℃，接着将3-氯吡啶(1.51g，0.0133mol)逐滴加至反应混合物中。在-78℃反应90分钟后，逐滴加入二甲基甲酰胺，然后使混合物边搅拌边缓慢回温至室温。接着依次将NaBH4(556mg)及乙醇(5mL)加至反应混合物中，在室温搅拌16小时。减压浓缩后，在乙醚及盐水间分溶。用盐水(2x)洗涤乙醚层，以Na2SO4干燥，减压浓缩后得所要的油状产物。
2.[4，6-双(3-氯-吡啶-2-基甲氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-叔丁基-苯基)胺 将(3-氯-吡啶-2-基)甲醇(50mg，0.348mmol)溶于无水乙腈(3mL)中。加入NaH(60％矿物油悬浮液，40mg)并搅拌至不再冒气为止。接着加入(4-叔丁基-苯基)-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)胺(100mg，0.336mmol)，于70℃加热3小时。然后以如实施例1A所述步骤2继续进行，得标题产物。
实施例2N4-(4-叔丁基-苯基)-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-嘧啶-2，4-二胺的制备1.N4-(4-叔丁基-苯基)-6-氯-密啶-2，4-二胺 将4-叔丁基-苯基胺(1.82g，0.0122mol)加至4，6-二氯-嘧啶-2基胺(2.0g，0.0122mol)的乙腈溶液中后，在70℃搅拌该混合物16小时。然后冷却至室温，浓缩，在饱和NaHCO3水溶液与乙酸乙酯间分溶。用盐水洗涤有机层，以Na2SO4干燥，然后减压浓缩。用急骤色层分析法(流动相为25％乙酸乙酯/己烷)纯化浓缩残留物，得标题化合物。
2.N4-(4-叔丁基-苯基)-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-嘧啶-2，4-二胺 将NaH(51mg，1.28mmol，60％矿物油悬浮液)加至(2-三氟甲基-苯基)甲醇(300mg，1.703mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，在室温搅拌30分钟。加入N4-(4-叔丁基-苯基)-6-氯-嘧啶-2，4-二胺(118mg，0.426mmol)，在室温搅拌10分钟，然后在60℃搅拌16小时。减压浓缩后，在乙酸乙酯与盐水间分溶。有机层以Na2SO4干燥，减压浓缩。用准备的平板薄层色层分析法，在硅胶上进行色层分析(展开剂为乙酸乙酯/己烷＝1∶1)，得标题化合物。
实施例3代表性的经取代的吡啶-2-基胺类似物通过使用常规的修饰法可对起始物质进行各种变化，也可使用其它步骤来生产本发明提供的其它化合物。表I所列的化合物即是使用所述方法制备的。在标明“IC50”字段的列中的“*”表示如实施例6所述测定的IC50为1微摩尔浓度或更少(也即，细胞暴露在IC50辣椒素所产生的荧光反应减少至50％时所需该化合物的浓度为1微摩尔浓度或更少)。用“MS”字段标明的列中的质谱数据为电喷洒质谱(Electospray MS)数据，是在15或30伏特(V)圆锥形电压的正离子模式中，通过使用配备有Waters 600型马达、Waters 996型光电二极管数组检测器、Gilson215自动采样器及Gilson 841微注射器的微质量飞行时间式LCT(Micromass Time-of-Flight LCT)得到的。用MassLynx(加拿大多伦多，Advanced Chemistry Development公司)4.0版软件进行数据收集与分析。将1mL体积的试样注射至50×4.6mm的Chromolit SpeedRODC18管柱，然后用两相的线性梯度冲提液以6mL/min流动速率冲提。在220至340纳米(nm)紫外光范围内用全吸收计数(total absorbancecount)检测试样。冲提条件为移动相A-95/5/0.05水/甲醇/四氟乙酸(TFA)；移动相B-5/95/0.025水/甲醇/TFA。
梯度时间(分钟)％B0100.5 1001.2 1001.21 10注射与注射间的周期为2分钟。
表1代表性的经取代的吡啶-2-基胺类似物









化合物#1的核磁共振光谱数据(NMR，CDCl3)7.67(t，2H)，7.30-7.58(m，6H)，7.0(s，1H，NH)，5.59(s，2H)，6.88(s，4H)，2.43(s，4H)，2.32(s，3H)，1.30(s，9H)。
实施例4VR1-转感染细胞与细胞膜制剂VR1-转感染细胞与细胞膜制剂此实施例说明用于辣椒素结合性分析法(实施例5)的VR1-转感染细胞与含有VR1膜制剂的制法。
取人类辣椒素受体全长的的cDNA序列(美国专利案号6,482,611的SEQ ID N01、2或3)次克隆至质体pBK-CMV(加州La Jolla，Stratagene公司)上以供在哺乳动物细胞中重组表达。
采用标准方法，使人类胚胎肾脏(HEK293)细胞经编码全长度人类辣椒素受体的pBK-CMV表现构筑体进行转感染。在含G418(400微克/mL)的培养基中筛选转感染的细胞两周，以得到一群安定的转感染细胞。经由限制稀释法，自所述群细胞中分离出独立的无性繁殖系，这样就得到了可安定无性繁殖的细胞株，供下一个试验使用。
进行放射性配位体结合性试验时，先将细胞接种至T175细胞培养烧瓶内不含抗生素的培养基中，生长至约90％融合度(confluency)。烧瓶随后经PBS(磷酸盐缓冲液)洗涤，并在含5mM EDTA的PBS中收集细胞。细胞经温和离心集结成块，然后保存在-80℃，直至进行试验为止。
取先前冷冻的细胞，利用组织均质器助匀于冰冷HEPES均质缓冲液中(5mM KCl 5、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mM MgCl2、320mM蔗糖与10mM HEPES pH 7.4)。组织均质液先在1000xg(4℃)下离心10分钟以除去核部分及细胞碎片，然后取第一次离心的上澄液再在35,000xg(4℃)下离心30分钟，得到部份纯化的膜部份。先将膜再悬浮于HEPES均质缓冲液中后再进行试验。取一份膜均质液，利用Bradford方法(BIO-RAD蛋白质试验套组，#500-0001，加州Hercules，BIO-RAD公司)测定蛋白质浓度。
实施例5辣椒素受体结合性试验本实施例说明辣椒素受体结合性的代表性试验，此试验得用于测定化合物对辣椒素(VR1)受体的结合亲和性。与[3H]树脂毒素(RTX)的结合性试验基本上是依Szallasi与Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter.262883-888中说明的方法进行。此方法中，当结合反应结束后，非专一性的RTX结合会因添加牛α1酸醣蛋白(每支试管100微克)而降低。
RTX(37Ci/mmol)是从马里兰州费得利克国家癌症研究所-费得利克癌症研究与发展中心(National Cancer Institute-Frederick CancerResearch and Development Center)的化学合成与分析实验室合成得到的。[3H]RTX也可商业上购得(例如，纽泽西州Piscataway，AmershamPharmacia Biotech公司)。
取实施例4的膜均质液如上所述进行离心，并再悬浮在均质缓冲液中至蛋白质浓度为333μg/mL。在冰上制备结合性试验的混合物，该混合物中包含[3H]RTX(比活性2200mCi/mL)、2μl非放射活性试验化合物、0.25mg/mL牛血清白蛋白(Cohn部份V)、与5×104至1×105VR1-转感染细胞。使用上述冰冷的HEPES均质缓冲液(pH 7.4)调整最终体积至500μl(用于竞争结合性试验法)或1,000μl(用于饱和结合性试验法)。非专一性结合的定义为在1μM非放射活性RTX(加州San Diego，Alexis公司)存在下的结合性。分析饱和结合性时，[3H]RTX的添加浓度范围为7-1,000pM，稀释1至2次。典型操作法为每条饱和结合性曲线收集11个浓度点。
竞争结合性试验法是在60pM[3H]RTX及不同浓度测试化合物存在下进行。将试验混合物移至37℃水浴中开始进行结合反应，培养60分钟后，使试管在冰上冷却，中止反应。以WALLA玻璃纤维滤纸(马里兰州Gaithersburg，PERKIN-ELMER公司)(使用前先在1.0％聚亚乙基亚胺(PEI)浸泡2小时)过滤分离与膜结合的RTX及游离的RTX，及任何与α1酸醣蛋白结合的RTX。将滤纸干燥过夜后，添加WALLACBETA SCINT闪烁计数液，于WALLAC 1205 BETA PLATE计数器上计数。
平衡结合性参数的决定是通过代入变构性希尔公式(allosteric Hillequation)，以计算机程序FIT P(密苏里州Ferguson，Biosoft公司)辅助计算数据(如Szallasi等人(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266678-683中所说明)。本发明所提供化合物在此试验法中对辣椒素受体的Ki值小于1μM、100nM、50nM、25nM、10nM或1nM。
实施例6钙离子移动试验本实施例说明用于评估测试化合物的促效剂与拮抗剂活性的代表性钙离子移动试验。
将经表达的质体转染(如实施例4所述)并由此能表达人类辣椒素受体的细胞接种至FALCON黑边、透明底板的96孔板中(#3904，纽泽西州Franklin Lakes，ECTON-DICKINSON公司)，生长至融合度为70至90％。然后排空96孔板中的培养基，在每一孔中加入FLUO-3AM钙敏感性染料(奥勒冈州Eugene，Molecular Probes公司)(染料液1mgFLUO-3AM、440μLDMSO与440μl20％普罗尼克酸(pluronic acid)的DMSO溶液，在克氏-林格氏(Krebs-Ringer)HEPES(KRH)缓冲液(25mM HEPES、5mM KCl、0.96mM NaH2PO4、1mM MgSO4、2mMCaCl2、5mM葡萄糖、1mM羧苯磺胺(probenecid)，pH 7.4)中稀释1∶250，每孔中有50μl稀释溶液)。以铝箔覆盖该96孔板，在37℃含5％CO2环境下培养1至2小时。培养后，排空该96孔板中的染料，以KRH缓冲液洗涤细胞一次，再悬浮于KRH缓冲液中。
为了测定试验化合物对促效或拮抗细胞中表达辣椒素受体对辣椒或其它类香草醇促效剂的钙离子移动反应的能力，首先测定促效剂辣椒素的EC50。在如上所述制备的每一孔细胞中，另外加入20μlKRH缓冲液与1μlDMSO。通过FLIPR仪器自动取出100μl含辣椒素的KRH缓冲液加至各孔中。通过FLUOROSKAN ASCENT(马萨诸塞州Franklin，Labsystems公司)或FLIPR(荧光显影板读取系统，加州Sunnyvale，Molecular Devices公司)仪器以检测辣椒素所诱发的钙离子移动。以施用促效剂后30至60秒间得到的数据，用最终辣椒素浓度为1nM至3nM绘制8点浓度反应曲线。用KALEIDAGRAPH软件(宾州Reading，Synergy Software公司)将数据代入公式y＝a*(1/(1+(b/x)c))以决定对反应有诱发作用的50％浓度(EC50)。此公式中，y为最高荧光讯号，x为促效剂或拮抗剂(本案例中为辣椒素)浓度，a为Emax；b相当于EC50值，c为希尔是数(Hill coefficient)。
促效剂活性测定将试验化合物溶于DMSO，以KRH缓冲液稀释，然后即刻加至如上所述制备的细胞中。100nM辣椒素(约EC90浓度)也加至相同的96孔板内细胞中，作为阳性对照组。测试孔中的试验化合物最终浓度介于0.1nM至5μM之间。
通过测定表现辣椒素受体的细胞的荧光反应(由该化合物所诱发，为化合物浓度的函数)决定试验化合物作为辣椒素受体促效剂的能力。如上所述将此数据代入公式中得到EC50，该EC50通常小于lμM，优选为小于100nM，更优选为小于10nM。每一试验化合物的效力程度也通过计算由试验化合物的浓度(典型为1μM)所诱发的反应相对于由100nM辣椒素所诱发的反应而获得。此数值称为讯号百分比(POS)，是由下列公式计算而得POS＝100×试验化合物反应/100nM辣椒素反应。
此分析提供了对试验化合物作为人类辣椒素受体促效剂的能力与功效二者的定量评估。人类辣椒素受体促效剂通常以小于100μM的浓度，或者优选为小于1μM的浓度，或者最优选为小于10nM的浓度诱发出可测得的反应。对人类辣椒素受体的功效程度在1μM浓度时优选为大于30POS，更优选为大于80POS。某些促效剂本质上无拮抗剂活性，这一点是由在如下所述的试验中，在低于4nM的化合物浓度，更优选为低于10μM的浓度，最优选为低于或等于100μM的浓度时没有可检测的拮抗剂活性所证实的。
拮抗剂活性测定将试验化合物溶于DMSO后，以20微升KRH缓冲液稀释，使试验化合物在试验孔中的最终浓度介于1μM与5μM间，然后加至以如上所述制备的细胞中。将含制备细胞及试验化合物的96孔板在室温下暗室培养0.5至6小时。注意不能连续培养超过6小时。在即将测定荧光反应前，用FLIPR仪器自动添加100微升含辣椒素的KRH缓冲液(辣椒素浓度为如上所述测得EC50浓度的2倍)至96孔板的每一孔中，使最终试样体积为200微升，最终辣椒素浓度等于EC50。测验孔中试验化合物的最终浓度为介于1μM与5μM之间。与相对应的控制组(也即，无试验化合物存在时，以两倍于EC50浓度的辣椒素处理细胞)比较，辣椒素受体拮抗剂在10mmol浓度或更低浓度，优选为1mmol浓度或更低浓度时，使此反应下降至少约20％，优选为至少约50％，最优选为至少约80％。相对于辣椒素存在下且无拮抗剂时观察到的反应，造成下降50％时所需拮抗剂浓度为该拮抗剂的IC50，优选为小于1μM、100nM、10nM或1nM。
某些优选的VR1调节剂为本质上无促效剂活性的拮抗剂，这一点是由如上所述的试验中，在低于4nM的化合物浓度，更优选为低于10μM的浓度，最优选为低于或等于100μM的浓度时，没有可检测的促效剂活性所证实的。
实施例7活体外微粒体半衰期此实施例说明采用代表性肝微粒体半衰期分析法，评估化合物半衰期值(t1/2值)。
丛聚的人类肝微粒体是得自XenoTech公司(堪萨斯州KansasCity)。所述肝微粒体也可从In Vitro Technologies公司(马里兰州Baltimore)或Tissue Transformation Technologies公司(纽泽西州Edison)获得。制备6个试验反应，每一反应含25微升微粒体、5μl100μM试验化合物溶液与399μl0.1M磷酸盐缓冲液(19mL0.1M NaH2PO4、81mL0.1M Na2HPO4，用H3PO4调至pH7.4)。制备第7个反应作为阳性对照组，其含有25μl微粒体、399μl0.1M磷酸盐缓冲液与5μl100μM已知代谢性质的化合物溶液(例如，戴阿瑞盼(DIAZEPAM)或克罗拉平(CLOZAPINE))。反应在39℃预培养10分钟。
辅因子混合物的制备为取16.2mgNADP与45.4mg葡萄糖-6-磷酸盐在4mL 100mM MgCl2中稀释。葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶溶液由214.3微升葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶悬浮液(印第安纳州Indianapolis，Roche Molecular Biochemicals公司)在1285.7微升蒸馏水中稀释而制得。将71微升起始反应混合物(3mL辅因子混合物、1.2mL葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶溶液)加至6个试验反应中的5个以及阳性对照组中。将71μl100mM MgCl2加至第6个试验反应中，作为阴性对照组。在各时间点(0、1、3、5、与10分钟)，取75μl各反应混合物滴加至96孔含有75μl冰冷乙腈的深孔板中。将试样涡转混合，以转速3500rpm离心10分钟(Sorval T 6000D离心机，H1000B转子)。自各反应中取出75μl上澄液移至96孔板中，各孔含有150μl0.5μM已知液相层析质谱(LCMS)图形(内标准)的化合物溶液。每一试样进行LCMS分析以AUC测定，未代谢的试验化合物的量，绘出化合物浓度对时间的关系图，外插就得到试验化合物的t1/2值。
本发明所提供的优选化合物在人类肝微粒体体外表现出大于10分钟至小于4小时的t1/2值，优选为介于30分钟与1小时间。
实施例8
MDCK毒性分析此实施例说明采用Madin Darby犬肾脏(MDCK)细胞的细胞毒性分析法评估化合物毒性。
在具透明底板的96孔板(康是狄克州Meriden，PACKARD公司)的各孔中加入1μl试验化合物，从而使分析法中化合物最终浓度为10微摩尔浓度、100微摩尔浓度或200微摩尔浓度。对照组孔中则加入无试验化合物的溶剂。
将MDCK细胞，ATCC no.CCL-34(维吉尼亚州Manassas，美国菌种培养收集处(American Type Culture Collection))，依ATCC生产数据页的指示，维持在无菌状况。取融合的MDCK细胞经胰蛋白酶处理，收集后，使用温热(37℃)培养基(VITACELL伊格氏最低必需培养基(Minimum Essential Medium Eagle)，ATCC目录#30-2003)稀释至浓度为0.1×106个细胞/mL。将100μl已稀释细胞加至各孔中，但其中5个标准曲线对照组孔中，改加入100μl无细胞的温热培养基。96孔板随后在37℃，95％O2、5％CO2中恒定振荡培养2小时。培养后，每孔中加入50μl哺乳动物细胞溶胞液(使用康是狄克州Meriden，PACKARD公司的ATP-LITE-M发光ATP检测剂套组)，孔上覆盖PACKARDTOPSEAL贴纸，然后在适合的振荡器上，以转速约700rpm振荡2分钟。
相对于未处理的细胞，引起毒性的化合物将降低ATP生成。ATP-LITE-M发光ATP检测套组通常依据制造商的指示使用，以测定处理与未处理MDCK细胞中ATP的生成。使PACKARD ATP-LITE-M试剂平衡至室温。一旦平衡后，即取冷冻干燥的受质溶液在5.5mL受质缓冲液(来自检测套组)中再组成。冷冻干燥的ATP标准溶液在去离子水中再组成，形成10mM母液。关于5个对照组孔，将10微升经连续稀释的PACKARD标准物加至每一标准曲线对照组孔中，使各连续孔的最终浓度为200nM、100nM、50nM、25nM与12.5nM。在所有孔中均添加PACKARD受质溶液(50微升)，然后加盖，使孔板在合适的振荡器上以转速约700rpm振荡2分钟。将白色PACKARD贴纸黏在各孔板底部，用金属箔包裹孔板，使试样保持在黑暗中10分钟。然后在22℃以发光计数器(例如，PACKARD TOPCOUNT微板闪烁与发光计数器或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS)测定发光度，并由标准曲线计算ATP含量。比较经试验化合物处理的细胞中的ATP含量与未经处理细胞中所测得的ATP含量。经10μM优选试验化合物处理的细胞中，ATP含量为未处理细胞的至少80％，优选为至少90％。当试验化合物使用100μM浓度时，经优选试验化合物处理的细胞中，检测出的ATP含量为未处理细胞的至少50％，优选为至少80％。
实施例9背根神经节(DRG)细胞试验此实施例说明用于评估化合物的VR1拮抗剂或促效剂活性的代表性背根神经节细胞试验法。
采用标准方法(Aguayo与White Brain Research 57061-61(1992年))，自新生老鼠切下DRG，解离及培养。培养48小时后，洗涤细胞一次，然后与钙敏感性染料Fluo-4AM(2.5至10微克/mL；购自德州Austin，TefLabs)培养30至60分钟，接着再洗涤细胞一次。用荧光计测定Fluo-4荧光的变化，以检测细胞外钙浓度因添加辣椒素至细胞中而导致与VR1有关的增加。收集60至180秒的数据，以决定最高荧光讯号。
关于拮抗剂分析，将化合物以各种不同浓度加至细胞中。然后绘出荧光讯号为化合物浓度函数的关系图，以判别达到抑制50％辣椒素活化反应时所需的浓度，或IC50。辣椒素受体拮抗剂的IC50优选为小于1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度。
关于促效剂分析，将化合物以各种不同浓度加至细胞中且未加入辣椒素。用荧光计测定Fluo-4荧光的变化，以检测细胞外钙浓度因化合物为辣椒素受体促效剂导致与VR1有关的增加。EC50或达到辣椒素活化反应最大讯号50％时所需的浓度优选为小于1微摩尔浓度、小于100纳摩尔浓度或小于10纳摩尔浓度。
实施例10测定疼痛缓解的动物模式此实施例说明评估化合物所提供缓解疼痛程度的代表性方法。
A.疼痛缓解试验下列方法得用于评估疼痛缓解。
机械性异常疼痛基本上是依Chaplan等人J.Neurosci.Methods 5355-63(1994年)及Tal与Eliav Pain 64(3)511-518(1998年)中说明的方法评估机械性异常疼痛(对无害刺激产生的异常反应)。取一系列不同刚度的凡弗瑞(vonFrey)丝线(典型为一系列8至14种丝线)，施加在后脚足底表面，其力量恰足使丝线弯曲。丝线保持此位置不超过3秒钟，或直到大鼠出现阳性异常疼痛反应为止。阳性异常疼痛反应，包括举起经处理的后脚后立即舔或摇动该脚足。采用狄克森上下分析法(Dixon up-downmethod)决定各丝线的施加顺序与频率。使用此系列中的中等丝线开始试验，随后依向上或向下顺序连续施用，分别依开始时所使用丝线是否出现阴性或阳性反应而定。
若接受所述化合物处理的大老鼠相较于未处理对照组或媒剂处理组大鼠，需要使用较高刚度的凡弗瑞丝线才引起阳性异常疼痛反应时，则活命该化合物可有效逆转或预防类似机械性异常疼痛的症状。或者，或此外，可在给药化合物前及后测试动物的慢性疼痛。此试验法中，相较于处理前诱发反应时所需丝线，或未经处理或经媒剂处理且也具慢性疼痛的动物所需丝线，有效化合物使处理后诱发反应所需丝线刚度提高。试验化合物是在疼痛发作前或后给药。当试验化合物在疼痛发作后给药时，则在给药后10分钟至3小时进行试验。
机械性痛觉过敏基本上是依Koch等人Analgesia 2(3)157-164(1996年)说明的方法测定机械性痛觉过敏(对疼痛刺激的反应过度)。将大鼠置于有温热多孔金属地板的个别笼内。在任一只后脚足底表面温和针刺后，测定后脚抽回的时间期(也即，动物将其后脚放回地板前保持后脚举起的时间)。
若化合物使后脚抽回的时间期缩短达统计显著性时，则该化合物会降低机械性痛觉过敏。试验化合物可在疼痛发作前或后给药。当试验化合物在疼痛发作后给药时，则在给药后10分钟至3小时进行试验。
热痛觉过敏基本上是依Hargreaves等人说明于Pain.32(1)77-88(1988年)中的方法测定热痛觉过敏(对有害热刺激的反应过度)。简单地说，在动物任一只后脚的足底表面施加恒定的辐射热源。抽回后脚的时间(也即，动物移动后脚前的加热时间期)，或称为热阈值或潜伏期，即决定动物后脚对热的敏感性。
若化合物使后脚抽回的时间期增加达统计显著性时(也即，出现反应的热阈值或潜伏期加长)，则该化合物降低热痛觉过敏。试验化合物可在疼痛发作前或后给药。当试验化合物在疼痛发作后给药时，则在给药后10分钟至3小时进行试验。
B.疼痛模式可采用下列任一种方法诱发疼痛，以测定化合物的止痛效力。一般而言，采用雄性SD大鼠及下列至少一种模式时，本发明所提供化合物以上述至少一种试验法测定，使疼痛在统计上产生显著的减少。
急性发炎疼痛模式急性发炎疼痛基本上是依Field等人说明于Br.J.Pharmacol.121(8)1513-1522(1997年)中的角叉菜胶(carrageenan)模式所诱发。取100至200μl的1至2％角叉菜胶溶液注射至大鼠后脚。注射后3至4小时，依以上所述方法测定动物对热及机械性刺激的敏感性。试验前或注射角叉菜胶前，对动物给药试验化合物(0.01至50微克/kg)。化合物能以口服或以任何非经肠途径、或局部给药至脚部的方式给药。此模式中缓解疼痛的化合物，于机械性异常疼痛和/或热痛觉过敏，产生统计上显著的减少。
慢性发炎疼痛模式采用下列一种方法诱发慢性发炎疼痛1.基本上是依Bertorelli等人说明于Br.J.Pharmacol.128(6)1252-1258(1999年)的方法，及Stein等人说明于Pharmacol.Biochem.Behav.31(2)455-51(1998年)的方法，将200μl完全弗洛伊德氏辅剂(Complete Freund′s Adjuvant，CFA)(0.1mg热杀死并干燥的结核菌(M.Tuberculosis))注射至大鼠后脚100微升注入足背，100微升注入足底表面。
2.基本上是依Abbadie等人说明于J Neurosci.14(10)5865-5871(1994年)的方法，在大鼠的胫骨-跗骨关节注射150μlCFA(1.5mg)。
采以上任一方法注射CFA前，先取得各试验动物后脚对机械及热刺激的个别敏感度底线。
注射CFA后，以如上所述方法测试大鼠的热痛觉过敏、机械性异常疼痛与机械性痛觉过敏。为了确使症状发展出来，注射CFA后第5、6与7天时才开始进行大鼠试验。第7天时，以试验化合物、吗啡或媒剂处理动物。以口服剂量为1至5mg/kg的吗啡作为合适的阳性对照组。典型采用的试验化合物剂量为0.01至50mg/kg。化合物能在试验前以单一剂量给药，或在试验前每天给药1、2或3次，进行数天。药物以口服或以任何非肠道途径、或局部给药方式给药至动物。
所得结果以最高可能效力百分比(MPE)表示。0％MPE定义成媒剂的止痛效力，100％MPE定义成动物恢进一步至注射CFA前的底线敏感度。此模式中缓解疼痛的化合物产生的MPE至少为30％。
慢性神经病变性疼痛模式慢性神经病变性疼痛基本上是依Bennett与Xie说明于Pain3387-107(1988年)中的方法，采用慢性收缩伤害(CCI)处理大鼠坐骨神经而诱发。麻醉大鼠(例如，经腹膜内使用剂量50至65mg/kg的戊巴比妥(pentobarbital)及依需要增加的其它剂量)。将各后脚侧面刮干净及消毒。采用无菌技术，切开后脚侧面中股。将股二头肌切成钝端，曝露出坐骨神经。在每只动物的其中一只后脚上，依约1至2毫米的间隔，将四条结扎线松弛地结扎于坐骨神经周围。另一只脚的坐骨神经则没有结扎且不处理。随后盖上肌肉，使用伤口夹或缝合线缝合皮肤。如以上所述评估大鼠的机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏与热痛觉过敏。
当给药方式(0.01至50mg/kg，口服、非经肠方式或局部给药)为，在即将试验前给药单一剂量，或试验前每天给药1、2或3次，进行数天时，此模式中缓解疼痛的化合物，对机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏和/或热痛觉过敏产生统计上显著的减少。
权利要求
1.一种具有下面通式的化合物 或其药学上可接受的形式，其中A与B独立地为CR2a或N；D、E与F独立地为CH或N；X与Y独立地为CRx或N；Rx在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基；Z为O或NRz；其中Rz为氢、C1-C6烷基，或与R1a一起形成具5至7个环元的稠合杂环，其中所述稠合杂环经0至2个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；R1a为(i)选自卤素、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；(ii)与Rz一起形成稠合杂环；或(iii)与R4一起形成稠合碳环；R1代表0到2个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；R2与每一R2a独立地选自氢、羟基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；R3选自(i)卤素、羟基或卤代C1-C6烷基；(ii)苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；或(iii)具有下面通式的基团 或 其中，L为单键共价键或C1-C6亚烷基；R5与R6为(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3至7元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基，或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团，且若L为单键，则R5与R6不为苯基或吡啶基；或(b)与和它们键结的N一起形成4至7元杂环烷基；及R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；其中，每一(ii)与(iii)经0至4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基、5至6元杂芳基或4至8元杂环烷基，其中每一苯基、杂芳基与杂环烷基经0至2个二级取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤代烷基；以及R4为氢、C1-C6烷基，或与R1a一起形成稠合碳环。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1代表0个取代基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1a为卤素、氰基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基磺酰基、或单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1a为氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、或甲基磺酰基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3选自(i)卤素、羟基或C1-C6卤代烷基；(ii)苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；或(iii)具有通式-N(R5)(R6)与-O-R7的基团，其中R5与R6为(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苄基或-CH2-吡啶基；或(b)与它们键结的N一起形成4至7元杂环烷基；以及R7为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烯基或C2-C8烷酰基；其中，每一(ii)与(iii)在0至3个碳原子上经独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基或4至8元杂环烷基的取代基所取代。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3为具有通式-N(R5)(R6)的基团，其中，R5与R6为(a)独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烯基、苄基或-CH2-吡啶基；或(b)与它们键结的N一起形成4至7元杂环烷基；以及其中，每一个烷基、环烷基、烯基、苄基、吡啶基、及杂环烷基经0至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、或单或二(C1-C4烷基)氨基的。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3为单或二(C1-C6烷基)氨基。
8.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3为苄氨基或-NH-CH2-吡啶基，每一个经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基。
9.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3为吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、或全氢吖庚因基，每一个经0至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3为具有通式-O-R7的基团，其中，R7为氢、C1-C6烷基、苯基C0-C6烷基、或吡啶基C0-C6烷基，其中每一个烷基、苯基及吡啶基经0至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3为苄氧基或-O-CH2-吡啶基，每一个经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基。
12.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3为C1-C6烷氧基。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R2与每一R2a为独立地选自氢、氨基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基磺酰基或单或二(C1-C4烷基)磺酰氨基，且其中R2a或R2中的至少一个不为氢。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R2为卤素、C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，X为N。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，Y为N。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，Z为O。
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，Z为NH。
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物具有下面通式结构
20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1a为氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、或甲基磺酰基；R2为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R3为(i)卤素、羟基或氨基；或(ii)单或二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、苄氧基、或-N-CH2-吡啶基，每一个经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或单或二(C1-C6烷基)氨基；以及Z为O或NH。
21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物具有下面通式结构
22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，A为N或CH，且至少一个R2a或R2不为氢。
23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1a为氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、或甲基磺酰基；R1代表0或1个取代基；R2与每一R2a独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基及C1-C4卤代烷基；且至少一个R2a或R2不为氢；以及R3为(i)卤素、羟基或氨基；或(ii)单或二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、苄氧基、或-N-CH2-吡啶基，每一个经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或单或二(C1-C6烷基)氨基。
24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，该化合物具有下面通式结构
25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R2a与R2的至少一个不为氢。
26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1a为氟、氯、氰基、甲基、或三氟甲基；R1代表0或1个取代基；R2与R2a为独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R3为(i)卤素、羟基或氨基；或(ii)单或二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、苄氧基、或-N-CH2-吡啶基，每一个经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或单或二(C1-C6烷基)氨基；Z为O或NH。
27.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物在辣椒素受体促效性体外试验中没有显示可检测的促效剂活性。
28.一种具有下面通式的化合物 或其药学上可接受的形式，其中A为CR2a或N；D、E、F与U独立地为CH或N；X与Y独立地为CRx或N；Rx在每种情况下都独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基、氰基或单或二(C1-C6烷基)氨基；Z为O或NRz；其中Rz为氢、C1-C6烷基，或与R1a一起形成具5至7环元的稠合杂环，其中诉说稠合杂环经0至2个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；V为O或NRv；其中Rv为氢、C1-C6烷基，或与R8一起形成具5至7环元的稠合杂环，其中所述稠合杂环经0至2个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；R1a为(i)选自卤素、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；(ii)与Rz一起形成稠合杂环；或(iii)与R4一起形成稠合碳环；R1代表0至2个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；R8代表0至3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或R8与Rv一起形成稠合杂环；R2与每一R2a独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；以及R4为氢、C1-C6烷基，或与R1a一起形成稠合碳环。
29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1代表0个取代基。
30.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中R1a为卤素、氰基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基磺酰基、或单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基。
31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1a为氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、或甲磺酰基。
32.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，每一R2a与R2为独立地选自氢、氨基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基磺酰基或单或二(C1-C4烷基)磺酰氨基，且其中R2a与R2中的至少一个不为氢。
33.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R2不为氢。
34.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，X为N。
35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，Y为N。
36.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，Z为O。
37.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，Z为NH。
38.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，V为O。
39.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，V为NH。
40.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物具有下面通式结构 其中，R8为卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C4烷酰基、C3-C4烷酮、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、单或二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺酰基、单或二(C1-C4烷基)磺酰氨基、或单或二(C1-C4烷基)氨基羰基。
41.根据权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中R1a与R8独立地为氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、或甲磺酰基；R2与R2a为独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，前体是R2与R2a中的至少一个不为氢；以及V与Z独立地为NH或O。
42.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物在辣椒素受体促效性体外试验中没有显示可检测的促效剂活性。
43.一种具有下面通式的化合物 或其药学上可接受的形式，其中A、D、E与F独立地为CH或N；X与Y独立地为CRx或N；Rx在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基；R1a为(i)选自卤素、氰基、氨基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或(ii)与R4一起形成稠合碳环；R1代表0至2个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；R2选自氢、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；R2a代表0至2个取代基，所述取代基独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；R3选自(i)卤素、羟基或C1-C6卤代烷基；(ii)苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；或(iii)具式下面通式的基团 或 其中，L为单键共价键或C1-C6亚烷基；R5与R6为(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3至7元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团，且若L为单键，则R5与R6不为苯基或吡啶基；或(b)与它们键结的N一起形成4至7元杂环烷基；及R7为C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C0-C4烷基)、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基，或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；其中，每一(ii)与(iii)经0至4个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基、5至6元杂芳基或4至8元杂环烷基，其中每一苯基、杂芳基与杂环烷基经0至2个二级取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；以及R4为氢、C1-C6烷基，或与R1a一起形成稠合碳环。
44.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1代表0个取代基。
45.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中R1a为卤素、氰基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基磺酰基、或单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基。
46.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1a为氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、或甲磺酰基。
47.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R2a代表0或1个取代基。
48.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R2选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基或单或二(C1-C4烷基)磺酰氨基。
49.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，X为N。
50.根据权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，Y为N。
51.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3选自(i)氢、卤素或C1-C6卤代烷基；(ii)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；以及(iii)具有通式-N(R5)(R6)或-O-R7的基团，其中R5与R6为(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苄基或-CH2-吡啶基；或(b)与它们键结的N一起形成4至7元杂环烷基；以及R7为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C0-C4烷基)、C1-C8烯基或C2-C8烷酰基；其中，每一(ii)与(iii)在0至3个碳原子上经独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基或4至8元杂环烷基的取代基所取代。
52.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R3为(i)氢、卤素、羟基或氨基；或(ii)单或二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、苄氧基、苄氨基、O-CH2-吡啶基或-N-CH2-吡啶基，每一个经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或单或二(C1-C6烷基)氨基。
53.根据权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中R1a与R2是独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基磺酰基、或单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基；以及X为N。
54.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物具有下面通式结构
55.根据权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R1a与R2是独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基磺酰基、或单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基；Y为CH或N；以及R3为(i)氢、卤素、羟基或氨基；或(ii)单或二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、苄氧基、苄氨基、O-CH2-吡啶基或-N-CH2-吡啶基，每一个经0至2个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或单或二(C1-C6烷基)氨基。
56.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物在辣椒素受体促效性体外试验中没有显示可检测的促效剂活性。
57.根据权利要求1、28或43中任一所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物在辣椒素受体钙移动试验中具有1微摩尔或更小浓度的IC50值。
58.一种药学组合物，所述组合物包含至少一种根据权利要求1、28或43中任一所述的化合物或其药学上可接受的形式，并与生理上可接受的载剂或赋形剂结合。
59.根据权利要求58所述的药学组合物，其中，将所述组合物调制成可注射液体、喷雾剂、乳霜、凝胶、锭剂、胶囊、糖浆或经皮贴片。
60.一种降低细胞辣椒素受体钙传导的方法，所述方法包括使表达辣椒素受体的细胞与至少一种具有下面通式的化合物或其药学上可接受的形式接触，从而降低辣椒素受体的钙传导 其中Ar1为苯基或6元芳香族杂环，每一个经0至4个独立选自R1的取代基所取代；Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，每一个经0至4个独立选自R2的取代基所取代；X与Y独立地为CRx或N；其中Rx在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基或氰基；Z为O或NRz；其中Rz为氢、C1-C6烷基、或与R1基团一起形成具有5至7个环元的稠合、部分饱和的杂环，其中所述稠合杂环经0至2个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；每一R1独立地(i)选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；(ii)与Rz一起形成稠合的杂环；或(iii)与R4一起形成稠合的碳环；每一R2独立地为(i)选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或(ii)与相邻的R2一起形成5至10元稠合的碳环或杂环基团，所述基团经0至3个独立选自卤素或C1-C6烷基的取代基所取代；R3选自(i)氢、羟基或卤素；(ii)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；或(iii)具有下面通式的基团 或 其中，L为单键共价键或C1-C6亚烷基；R5与R6为(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3至7元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；或(b)与和它们相键结的N一起形成4至7元杂环烷基；及R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；其中每一个(ii)与(iii)任选经取代，优选经0至4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基、5至6元杂芳基、或4至8元杂环烷基，其中每一苯基、杂芳基与杂环烷基经0至2个二级取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；以及每一R4为氢、C1-C6烷基、或与R1一起形成稠合的碳环。
61.根据权利要求60所述的方法，其中，所述细胞是在动物体内进行体内接触。
62.根据权利要求61所述的方法，其中，所述细胞为神经元细胞。
63.根据权利要求60所述的方法，其中，所述细胞为泌尿上皮细胞。
64.根据权利要求61所述的方法，其中，在接触期间，所述化合物或其药学上可接受的形式是存在于动物的体液中。
65.根据权利要求61所述的方法，其中，所述化合物或其药学上可接受的形式在动物血液中的浓度为1微摩尔或更低。
66.根据权利要求65所述的方法，其中，所述化合物在该动物血液中的浓度为500纳摩尔或更低。
67.根据权利要求66所述的方法，其中，所述化合物在动物血液中的浓度为100纳摩尔或更低。
68.根据权利要求61所述的方法，其中，所述动物为人类。
69.根据权利要求61所述的方法，其中，所述化合物或其药学上可接受的形式是经口投药。
70.根据权利要求60所述的方法，其中，所述化合物为根据权利要求1所述的化合物。
71.根据权利要求60所述的方法，其中，所述化合物为根据权利要求28所述的化合物。
72.根据权利要求60所述的方法，其中，所述化合物为根据权利要求43所述的化合物。
73.一种在体外抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的方法，所述方法包括在足以检测地抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的条件与用量下使辣椒素受体与至少一种具有下面通式的化合物或其药学上可接受的形式接触， 其中Ar1为苯基或6元芳香族杂环，每一个经0至4个独立选自R1的取代基所取代；Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，每一个经0至4个独立选自R2的取代基所取代；X与Y独立地为CRx或N；其中Rx在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基或氰基；Z为O或NRz；其中Rz为氢、C1-C6烷基、或与R1基团一起形成具有5至7个环元的稠合、部分饱和的杂环，其中所述稠合杂环经0至2个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；每一R1独立地为(i)选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；(ii)与Rz一起形成稠合杂环；或(iii)与R4一起形成稠合碳环；每一R2独立地为(i)选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或(ii)与相邻的R2一起形成5至10元稠合碳环或杂环基，所述碳环或杂环经0至3个独立选自卤素或C1-C6烷基的取代基所取代；R3选自(i)氢、羟基或卤素；(ii)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；或(iii)具有下面通式的基团 或 其中，L为单键共价键或C1-C6亚烷基；R5与R6为(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3至7元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；或(b)与和它们相键结的N一起形成4至7元杂环烷基；及R7为C1-C8烷基、C3-C8环烷基((C0-C4烷基)、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；其中每一个(ii)与(iii)任选经取代，优选经0至4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基、5至6元杂芳基、或4至8元杂环烷基，其中，每一苯基、杂芳基与杂环烷基经0至2个二级取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；以及每一个R4为氢、C1-C6烷基、或与R1一起形成稠合碳环。
74.根据权利要求73所述的方法，其中，所述化合物为根据权利要求1所述的化合物。
75.根据权利要求73所述的方法，其中，所述化合物为根据权利要求28所述的化合物。
76.根据权利要求73所述的方法，其中，所述化合物为根据权利要求43所述的化合物。
77.一种在患者体内抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的方法，所述方法包括在足以体外检测地抑制类香草醇配位体与表达选殖辣椒素受体的细胞结合的用量下，使表达辣椒素受体的细胞与至少一种具有下面通式的化合物或其药学上可接受的形式接触，从而抑制患者体内类香草醇配位体与辣椒素受体的结合 其中Ar1为苯基或6元芳香族杂环，每一个经0至4个独立选自R1的取代基所取代；Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，每一个经0至4个独立选自R2的取代基所取代；X与Y独立地为CRx或N；其中Rx在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基或氰基；Z为O或NRz；其中Rz为氢、C1-C6烷基、或与R1基团一起形成具5至7个环元的稠合、部分饱和的杂环，其中所述稠合杂环经0至2个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；每一个R1独立地为(i)选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；(ii)与Rz一起形成稠合杂环；或(iii)与R4一起形成稠合碳环；每一R2独立地为(i)选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或(ii)与相邻的R2一起形成5至10元稠合碳环或杂环基团，所述基团经0至3个独立选自卤素或C1-C6烷基的取代基所取代；R3选自(i)氢、羟基或卤素；(ii)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；或(iii)具有下面通式的基团 或 其中，L为单键共价键或C1-C6亚烷基；R5与R6为(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3至7元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；或(b)与和它们相键结的N一起形成4至7元杂环烷基；及R7为C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C0-C4烷基)、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；其中每一(ii)与(iii)任选经0至4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基、5至6元杂芳基、或4至8元杂环烷基，其中每一苯基、杂芳基与杂环烷基经0至2个二级取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；以及每一R4为氢、C1-C6烷基、或与R1一起形成稠合的碳环。
78.根据权利要求77所述的方法，其中，所述化合物或其药学上可接受的形式在患者血液中的浓度为1微摩尔浓度或更低。
79.根据权利要求77所述的方法，其中，所述化合物为根据权利要求1所述的化合物。
80.根据权利要求77所述的方法，其中，所述化合物为根据权利要求28所述的化合物。
81.根据权利要求77所述的方法，其中，所述化合物为根据权利要求43所述的化合物。
82.一种治疗患者对辣椒素受体调节作用敏感的病症的方法，所述方法包括对患者给药具有下面通式化合物或其药学上可接受的形式的辣椒素受体调节量，从而缓解患者病症 其中Ar1为苯基或6元芳香族杂环，每一个经0至4个独立选自R1的取代基所取代；Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，每一个经0至4个独立选自R2的取代基所取代；X与Y独立地为CRx或N；其中Rx在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基或氰基；Z为O或NRz；其中Rz为氢、C1-C6烷基、或与R1基团一起形成具5至7个环元的稠合、部分饱和的杂环，其中所述稠合杂环经0至2个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；每一R1独立地为(i)选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；(ii)与Rz一起形成稠合杂环；或(iii)与R4一起形成稠合碳环；每一R2独立地为(i)选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或(ii)与相邻的R2一起形成5至10元稠合碳环或杂环基团，所述基团经0至3个独立选自卤素或C1-C6烷基的取代基所取代；R3选自(i)氢、羟基或卤素；(ii)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；或(iii)具有下面通式的基团 或 其中，L为单键共价键或C1-C6亚烷基；R5与R6为(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3至7元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；或(b)与和它们相键结的N一起形成4至7元杂环烷基；及R7为C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C0-C4烷基)、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；其中每一(ii)与(iii)任选经取代，优选经0至4个独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基、5至6元杂芳基、或4至8元杂环烷基的取代基所取代，其中每一个苯基、杂芳基与杂环烷基经0至2个二级取代基所取代，所述二级取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；以及每一R4为氢、C1-C6烷基、或与R1一起形成稠合碳环。
83.根据权利要求82所述的方法，其中，所述患者是患有(i)暴露在辣椒素下；(ii)因暴露在热下而引起灼伤或刺激；(iii)因暴露在光下而引起灼伤或刺激；(iv)因暴露在催泪气体、空气污染物或辣椒喷雾下而引起的灼伤、气管收缩或刺激；或(v)因暴露在酸下而引起灼伤或刺激。
84.根据权利要求82所述的方法，其中，所述病症为气喘或慢性阻塞性肺疾。
85.根据权利要求82所述的方法，其中，所述化合物为根据权利要求1所述的化合物。
86.根据权利要求82所述的方法，其中，所述化合物为根据权利要求28所述的化合物。
87.根据权利要求82所述的方法，其中，所述化合物为根据权利要求43所述的化合物。
88.一种治疗患者疼痛的方法，所述方法包括对患有疼痛的患者给药辣椒素受体调节量的至少一种具有下面通式的化合物或其药学上可接受的形式，从而减轻患者疼痛 其中Ar1为苯基或6元芳香族杂环，每一个经0至4个独立选自R1的取代基所取代；Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，每一个经0至4个独立选自R2的取代基所取代；X与Y独立地为CRx或N；其中Rx在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基或氰基；Z为O或NRz；其中Rz为氢、C1-C6烷基、或与R1基团一起形成具5至7个环元的稠合、部分饱和的杂环，其中所述稠合杂环经0至2个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；每一R1为独立地(i)选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；(ii)与Rz一起形成稠合杂环；或(iii)与R4一起形成稠合碳环；每一R2独立地为(i)选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或(ii)与相邻的R2一起形成5至10元稠合碳环或杂环基团，所述基团经0至3个独立选自卤素或C1-C6烷基的取代基所取代；R3为选自(i)氢、羟基或卤素；(ii)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；或(iii)具有下面通式的基团 或 其中，L为单键共价键或C1-C6亚烷基；R5与R6为(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3至7元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；或(b)与和它们相键结的N一起形成4至7元杂环烷基；及R7为C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；其中每一(ii)与(iii)任选经取代，优选经0至4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基、5至6元杂芳基、或4至8元杂环烷基，其中每一个苯基、杂芳基与杂环烷基经0至2个二级取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；以及每一R4为氢、C1-C6烷基、或与R1一起形成稠合碳环；。
89.根据权利要求88所述的方法，其中，所述化合物在患者血液中的浓度为1微摩尔或更低。
90.根据权利要求89所述的方法，其中，所述化合物在患者血液中的浓度为500纳摩尔浓度或更低。
91.根据权利要求89所述的方法，其中，所述化合物在患者血液中的浓度为100纳摩尔或更低。
92.根据权利要求88所述的方法，其中，所述患者是患有神经病理性疼痛。
93.根据权利要求88所述的方法，其中，所述疼痛与选自下列的病症有关乳房切除后疼痛症候群、残肢痛、幻觉肢体痛、口腔神经痛、牙痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、反射性交感神经失养症、三叉神经痛、骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰-拜瑞症候群、感觉异常性股痛、口腔灼热症候群、两侧性末梢神经病变、灼热痛、神经炎、神经细胞炎、神经痛、与艾滋病相关的神经病变、与多发性相关的神经病变、与脊椎神经受伤相关的疼痛、与手术相关的疼痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、头痛、偏头痛、心绞痛、产痛、痔痛、消化不良痛、恰得氏疼痛症、肠气疼痛、经痛、癌症、暴露于毒液、肠激躁症候群、炎性肠疾及创伤。
94.根据权利要求88所述的方法，其中，所述患者为人类。
95.根据权利要求88所述的方法，其中，所述化合物为根据权利要求1所述的化合物。
96.根据权利要求88所述的方法，其中，所述化合物为根据权利要求28所述的化合物。
97.根据权利要求88所述的方法，其中，所述化合物为根据权利要求43所述的化合物。
98.一种治疗患者发痒的方法，所述方法包括对患者给药具有下面通式的化合物或其药学上可接受的形式的辣椒素受体调节量 其中Ar1为苯基或6元芳香族杂环，各经0至4个独立选自R1的取代基所取代；Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，各经0至4个独立选自R2的取代基所取代；X与Y独立地为CRx或N；其中Rx在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基或氰基；Z为O或NRz；其中Rz为氢、C1-C6烷基、或与R1基团一起形成具5至7个环元的稠合、部分饱和的杂环，其中所述稠合杂环经0至2个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；每一R1独立地为(i)选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；(ii)与Rz一起形成稠合杂环；或(iii)与R4一起形成稠合碳环；每一R2为独立地(i)选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或(ii)与相邻的R2一起形成5至10元稠合碳环或杂环基团，所述基团经0至3个独立选自卤素或C1-C6烷基的取代基所取代；R3为选自(i)氢、羟基或卤素；(ii)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；或(iii)具有下面通式的基团 或 其中，L为单键共价键或C1-C6亚烷基；R5与R6为(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3至7元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；或(b)与和它们相键结的N一起形成4至7元杂环烷基；及R7为C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C0-C4烷基)、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；其中每一(ii)与(iii)任选经取代，优选经0至4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基、5至6元杂芳基、或4至8元杂环烷基，其中每一个苯基、杂芳基与杂环烷基经0至2个二级取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；以及每一R4为氢、C1-C6烷基、或与R1一起形成稠合碳环；从而减轻患者发痒。
99.一种治疗患者咳嗽或打嗝的方法，所述方法包括对患者给药具有下面通式化合物或其药学上可接受的形式的辣椒素受体调节量，从而减轻患者咳嗽或打嗝 其中Ar1为苯基或6元芳香族杂环，每一个经0至4个独立选自R1的取代基所取代；Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，每一个经0至4个独立选自R2的取代基所取代；X与Y独立地为CRx或N；其中Rx在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基或氰基；Z为O或NRz；其中Rz为氢、C1-C6烷基、或与R1基团一起形成具5至7个环元的稠合、部分饱和的杂环，其中所述稠合杂环经0至2个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；每一R1独立地为(i)选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；(ii)与Rz一起形成稠合杂环；或(iii)与R4一起形成稠合碳环；每一R2为独立地(i)选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或(ii)与相邻的R2一起形成5至10元稠合碳环或杂环基团，所述基团经0至3个独立选自卤素或C1-C6烷基的取代基所取代；R3为选自(i)氢、羟基或卤素；(ii)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；或(iii)具有下面通式的基团 或 其中，L为单键共价键或C1-C6亚烷基；R5与R6为(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3至7元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；或(b)与和它们相键结的N一起形成4至7元杂环烷基；及R7为C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C0-C4烷基)、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；其中每一(ii)与(iii)任选经取代，优选经0至4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基、5至6元杂芳基、或4至8元杂环烷基，其中每一个苯基、杂芳基与杂环烷基是经0至2个二级取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；以及每一R4为氢、C1-C6烷基、或与R1一起形成稠合碳环。
100.一种治疗患者尿失禁或膀胱过动的方法，所述方法包括对患者给药具有下面通式化合物或其药学上可接受的形式的辣椒素受体调节量，从而减轻患者尿失禁或膀胱过动 其中Ar1为苯基或6元芳香族杂环，各经0至4个独立选自R1的取代基所取代；Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，各经0至4个独立选自R2的取代基所取代；X与Y独立地为CRx或N；其中Rx在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基或氰基；Z为O或NRz；其中Rz为氢、C1-C6烷基、或与R1基团一起形成具5至7个环元的稠合、部分饱和的杂环，其中所述稠合杂环经0至2个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；每一R1为独立地(i)选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；(ii)与Rz一起形成稠合杂环；或(iii)与R4一起形成稠合碳环；每一R2独立地为(i)选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或(ii)与相邻的R2一起形成5至10元稠合碳环或杂环基团，所述基团经0至3个独立选自卤素或C1-C6烷基的取代基所取代；R3为选自(i)氢、羟基或卤素；(ii)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；或(iii)具有下面通式的基团 或 其中，L为单键共价键或C1-C6亚烷基；R5与R6为(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3至7元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；或(b)与和它们相键结的N一起形成4至7元杂环烷基；及R7为C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C0-C4烷基)、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；其中每一(ii)与(iii)任选经取代，优选经0至4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基、5至6元杂芳基、或4至8元杂环烷基，其中每一个苯基、杂芳基与杂环烷基是经0至2个二级取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；以及每一R4为氢、C1-C6烷基、或与R1一起形成稠合碳环。
101.一种促进肥胖患者减轻体重的方法，所述方法包括对患者给药具有下面通式化合物或其药学上可接受的形式的辣椒素受体调节量，从而促进患者体重减轻 其中Ar1为苯基或6元芳香族杂环，各经0至4个独立选自R1的取代基所取代；Ar2为苯基、吡啶基或嘧啶基，各经0至4个独立选自R2的取代基所取代；X与Y独立地为CRx或N；其中Rx在每种情况下独立地选自氢、C1-C6烷基、氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基或氰基；Z为O或NRz；其中Rz为氢、C1-C6烷基、或与R1基团一起形成具5至7个环元的稠合、部分饱和的杂环，其中所述稠合杂环经0至2个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；每一R1独立地为(i)选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；(ii)与R2一起形成稠合杂环；或(iii)与R4一起形成稠合碳环；每一R2独立地为(i)选自氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-COOH、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烷基醚、C2-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基或单或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或(ii)与相邻的R2一起形成5至10元稠合碳环或杂环基团，所述基团经0至3个独立选自卤素或C1-C6烷基的取代基所取代；R3为选自(i)氢、羟基或卤素；(ii)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基C0-C4烷基或吡啶基C0-C4烷基；或(iii)具有下面通式的基团 或 其中，L为单键共价键或C1-C6亚烷基；R5与R6为(a)独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、(3至7元杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；或(b)与和它们相键结的N一起形成4至7元杂环烷基；及R7为C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C0-C4烷基)、C1-C8烯基、C2-C8烷酰基、苯基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷基、或与L相接形成4至7元杂环烷基的基团；其中每一(ii)与(iii)任选经取代，优选经0至4个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、酮基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基、苯基、5至6元杂芳基、或4至8元杂环烷基，其中每一苯基、杂芳基与杂环烷基经0至2个二级取代基所取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；以及每一R4为氢、C1-C6烷基、或与R1一起形成稠合碳环。
102.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物或其药学上可接受的形式是有放射性标记的。
103.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物或其药学上可接受的形式是有放射性标记的。
104.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物或其药学上可接受的形式是有放射性标记的。
105.一种测定试样中是否含有辣椒素受体的方法，所述方法包括下述步骤(a)使试样与根据权利要求1、28或43所述的中任一所述的化合物或其药学上可接受的形式在使所述化合物与辣椒素受体结合的条件下接触；以及(b)检测与辣椒素受体结合的所述化合物的量，进而测定所述试样中是否含有辣椒素受体。
106.根据权利要求105所述的方法，其中，所述化合物有放射性标记，且其中，所述测定步骤包括下列步骤(i)分离未结合的化合物与已结合的化合物；以及(ii)检测所述试样中是否含有已结合的化合物。
107.一种包装的药学制剂，所述制剂包括(a)装在容器中的根据权利要求58所述的药学组合物；以及(b)使用所述组合物治疗疼痛的说明书。
108.一种包装的药学制剂，所述制剂包括(a)装在容器中的根据权利要求58所述的药学组合物；以及(b)使用所述组合物治疗咳嗽或打嗝的说明书。
109.一种包装的药学制剂，所述制剂包括(a)装在容器中的根据权利要求58所述的药学组合物；以及(b)使用所述组合物治疗尿失禁或膀胱过动的说明书。
110.一种包装的药学制剂，所述制剂包括(a)装在容器中的根据权利要求58所述的药学组合物；以及(b)使用所述组合物治疗肥胖的说明书。
111.一种根据权利要求1至56所述的中任一所述的化合物或其药学上可接受的形式，在制备用来治疗对辣椒素受体调节作用敏感的病症的药物的用途。
112.根据权利要求111所述的用途，其中，所述病症为疼痛、气喘、慢性阻塞性肺疾、咳嗽、打嗝、肥胖、尿失禁、膀胱过动、暴在辣椒素、因暴露在热下而引起灼伤或刺激、因暴露在光下而引起灼伤或刺激、因暴露在催泪气体下、空气污染物或辣椒喷雾而引起灼伤、气管收缩或刺激、或因暴露在酸下而引起灼伤或刺激。
113.(4-叔丁基-苯基)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]胺或其药学上可接受的形式。
114.(4-叔丁基-苯基)-[4-氯-6-(2-氯-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]胺或其药学上可接受的形式。
115.(4-叔丁基-苯基)-[4-氯-6-(2-甲氧基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]胺或其药学上可接受的形式。
116.(4-叔丁基-苯基)-[4-氯-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]胺或其药学上可接受的形式。
117.(4-叔丁基-苯基)-[4-氯-6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[1，3，5]三嗪-2-基]胺或其药学上可接受的形式。
118.(4-叔丁基-苯基)-[4-氯-6-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[1，3，5]三嗪-2-基]胺或其药学上可接受的形式。
119.(4-叔丁基-苯基)-[4-氯-6-(6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[1，3，5]三嗪-2-基]胺或其药学上可接受的形式。
120.(4-叔丁基-苯基)-[6-(2-三氟甲基-苄氧基)-嘧啶-4-基]胺或其药学上可接受的形式。
121.[4-(2-氯-苯基)-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)胺或其药学上可接受的形式。
122.[4-(2-三氟甲基-苄氧基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)胺或其药学上可接受的形式。
123.[4，6-双-(2-氯-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-叔丁基-苯基)胺或其药学上可接受的形式。
124.[4，6-双-(2-氟-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-叔丁基-苯基)胺或其药学上可接受的形式。
125.[4，6-双-(2-甲氧基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-叔丁基-苯基)胺或其药学上可接受的形式。
126.[4，6-双-(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-叔丁基-苯基)胺或其药学上可接受的形式。
127.[4，6-双-(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)胺或其药学上可接受的形式。
128.[4，6-双-(3-氯-吡啶-2-基甲氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-叔丁基-苯基)胺或其药学上可接受的形式。
129.[4，6-双-(吡啶-2-基甲氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-叔丁基-苯基)胺或其药学上可接受的形式。
130.[4-氯-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)胺或其药学上可接受的形式。
131.[4-环戊氧基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)胺或其药学上可接受的形式。
132.[4-乙氧基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)胺或其药学上可接受的形式。
133.[4-吗啉-4-基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)胺或其药学上可接受的形式。
134.[4-苯基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)胺或其药学上可接受的形式。
135.[4-吡啶-3-基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)胺或其药学上可接受的形式。
136.2-甲基-4-[4-(2-三氟甲基-苄氧基)-6-(4-三氟甲基-苯氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-2-丁醇或其药学上可接受的形式。
137.4-(2-三氟甲基-苄氧基)-6-(4-三氟甲基-苯氨基)-[1，3，5]三嗪-2-醇或其药学上可接受的形式。
138.6-甲基-N-(2-三氟甲基-苄基)-N’-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
139.N-(2-甲氧基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-N’-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
140.N-(2-吗啉-4-基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-N’-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
141.N-(3-甲基-丁基)-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-N’-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
142.N-(4-叔丁基-苯基)-6-(2-氯-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
143.N-(4-叔丁基-苯基)-6-(2-氟-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
144.N-(4-叔丁基-苯基)-6-(2-甲氧基-苄氧基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
145.N-(4-叔丁基-苯基)-6-氯-N’-(2-氯-苄基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
146.N-(4-叔丁基-苯基)-6-氯-N’-(2-氟-苄基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
147.N-(4-叔丁基-苯基)-6-氯-N’-(2-甲氧基-苄基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
148.N-(4-叔丁基-苯基)-6-氯-N’-(2-三氟甲基-苄基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
149.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-(2-氯-苄基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺或其药学上可接受的形式。
150.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-(2-氯-苄基)-6-乙氧基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
151.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-(2-氯-苄基)-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
152.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-(2-氯-苄基)-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
153.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-(2-氯-苄基)-N”-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺或其药学上可接受的形式。
154.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-(2-氯-苄基)-嘧啶-4，6-二胺或其药学上可接受的形式。
155.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-(2-氟-苄基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺或其药学上可接受的形式。
156.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-(2-氟-苄基)-嘧啶-4，6-二胺或其药学上可接受的形式。
157.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-(2-甲氧基-苄基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
158.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-(2-甲氧基-苄基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺或其药学上可接受的形式。
159.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-(2-甲氧基-苄基)-嘧啶-4，6-二胺或其药学上可接受的形式。
160.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-(2-三氟甲基-苄基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺或其药学上可接受的形式。
161.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-(2-三氟甲基-苄基)-嘧啶-4，6-二胺或其药学上可接受的形式。
162.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-(3-氟-苄基)-嘧啶-4，6-二胺或其药学上可接受的形式。
163.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-(3-甲氧基-苄基)-嘧啶-4，6-二胺或其药学上可接受的形式。
164.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-(4-氯-苄基)-嘧啶-4，6-二胺或其药学上可接受的形式。
165.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-(4-甲氧基-苄基)-嘧啶-4，6-二胺或其药学上可接受的形式。
166.N-(4-叔丁基-苯基)-N’，N”-双-(2-氯-苄基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺或其药学上可接受的形式。
167.N-(4-叔丁基-苯基)-N’，N”-双(2-甲氧基-苄基)-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺或其药学上可接受的形式。
168.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-吡啶-2-基甲基-嘧啶-4，6-二胺或其药学上可接受的形式。
169.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-吡啶-3-基甲基-嘧啶-4，6-二胺或其药学上可接受的形式。
170.N-(4-叔丁基-苯基)-N’-吡啶-4-基甲基-嘧啶-4，6-二胺或其药学上可接受的形式。
171.N，N-二乙基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-N’-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
172.N4-(4-叔丁基-苯基)-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-嘧啶-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
173.N-苄基-N’-(4-叔丁基-苯基)-嘧啶-4，6-二胺或其药学上可接受的形式。
174.N-丁基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-N’-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
175.N-环丁基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-N’-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
176.N-环己基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-N’-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
177.N-环戊基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-N’-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
178.N-异丁基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-N’-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
179.N-异丙基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-N’-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
180.N-叔丁基-6-(2-三氟甲基-苄氧基)-N’-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺或其药学上可接受的形式。
全文摘要
本发明涉及经取代的吡啶－2－基胺类似物，所述类似物具有下面通式结构其中各变数如说明书中所述。所述化合物为用于调节体内或体外特定受体活性的配位体，特别用于治疗与人类、伴侣动物及家畜的病理受体活化作用相关的疾病。本发明也涉及所述化合物的药学组合物，及涉及使用所述化合物治疗所述病症的方法，及使用所述配位体进行受体定位研究的方法。
文档编号C07D413/04GK1826328SQ200480021266
公开日2006年8月30日 申请日期2004年7月22日 优先权日2003年7月22日
发明者R·巴克他瓦特沙拉姆, J·W·达罗, S·德洛姆巴尔特, X·郑 申请人:神经能质公司