专利名称：α,β－不饱和酰胺化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及α，β-不饱和酰胺化合物的制备方法，或通过相应的饱和酰胺化合物在α，β-位脱水，而向含酰胺基的化合物中引入α，β-不饱和双键的方法。
本发明涉及通式(I)所示的α，β-不饱和酰胺化合物的制备方法， 其中R1和R2分别是氢；任选地以羟基、卤素、苯基、取代苯基取代的，或以酯基[-C(O)O烷基]或酰胺基[-C(O)NH2或-C(O)NH烷基]取代的，直链或支链(C1-C18)烷基或(C1-C18)链烯基；任选地以卤素取代的苯基；或R1或R2是Y-R6基团，其中Y是氧(-O-)、硫(-S-)、-NR7-或二烷基甲硅氧基[-(烷基)2Si-O-]；R6是氢；任选地以羟基、卤素、苯基、取代苯基取代的，或以酯基[-C(O)O烷基]或酰胺基[-C(O)NH2]或[-C(O)NH烷基]取代的直链或支链(C1-C18)烷基；任选地以卤素取代的苯基；R7是(C1-C18)烷基或-N(R6)(R7)是5元或6元杂环；或R1与R3直接键合，或共同形成式-(CH2)n-的基团，其中n是从1到12的整数；或R1与R2共同形成环亚己基；或
R1与R5以及引入的(C＝C)双键共同形成环己烯基；或R1与R5以及引入的(C＝C)双键共同形成单不饱和双环基团；R3是氢，任选地以苯基、羟基或卤素取代的直链或支链(C1-C12)烷基，其任选地具有一个或多个氧原子，(C5-C8)环烷基或(C5-C8)环烯基，其任选地具有一个或多个氧原子；任选地以卤素或羟基取代的苯基；或R3与R1直接键合，或共同形成式-(CH2)n-的基团；R4具有R3的一种含义，优选为氢，任选地以苯基、羟基或卤素取代的直链或支链(C1-C12)烷基，任选地以卤素或羟基取代的苯基；或-NR3R4是5元或6元杂环，和R5具有R1和R2作为独立取代基的一种含义，即氢；任选地以羟基、卤素、苯基、取代苯基取代的，或以酯基[-C(O)烷基]或酰胺基[-C(O)NH2或-C(O)NH烷基]取代的，直链或支链(C1-C18)烷基或(C1-C18)链烯基；或任选地以卤素取代的苯基；其中所述方法包括下列步骤(A)使通式(II)的化合物反应， 其中R1、R2、R3、R4和R5具有上述含义，引入保护基团，以产生通式(III)的化合物 其中R8是三烷基甲硅烷基，或(如果R4＝氢)与R9共同形成-C(O)-(CH2)m-C(O)-，和R9(如果R4＝氢)是烷氧基羰基或苯氧基羰基，优选Boc(＝叔丁氧基羰基)或三烷基甲硅烷基，或与R8共同形成-C(O)-(CH2)m-C(O)-，和m是0、1、2或3，优选为0或1，更优选为0，
并且当羟基存在于通式(II)的化合物中时，它任选地与单价的保护基团R8和/或R9反应；(B)在(i)脱氢催化剂和(ii)适合的氧化剂的存在下如任选取代的苯醌、烯丙基甲基碳酸酯、烯丙基乙基碳酸酯和/或烯丙基丙基碳酸酯，使根据步骤(A)得到的化合物反应，以在α，β-位引入α，β-双键，和(C)如果存在的话，去除保护基团R8以及基团R9。
步骤(B)中适合的氧化剂包括有机和无机化合物，其从氧化态为零的钯化合物得到氧化态为+II的钯化合物。例如，根据已知文献(Tetrahedron Letters，第25卷，第42期，4783-4786，1984)，烯丙基甲基碳酸酯通过钯(0)的氧化加成反应得到相应的钯(II)烯丙基衍生物。其它有类似效果的氧化剂是本领域技术人员已知的。必须注意，在步骤(B)中，同时被除去通过氧结合到酰胺单元的取代基R8。
R1和R2分别优选为氢；任选地以羟基、苯基、卤素取代苯基或羟基取代苯基取代的，或以(C1-4)烷基-酯基[-C(O)O(C1-4)烷基]或酰胺基[-C(O)NH2]或(C1-4)烷基-酰胺基[-C(O)NH(C1-4)烷基]取代的，直链或支链(C1-C8)烷基或(C1-C8)链烯基；优选卤素取代的苯基；优选直链或支链(C1-C8)烷基或(C1-C8)链烯基；苄基或苯基。
R2优选为氢，R1优选为直链或支链(C1-C8)烷基或(C1-C8)链烯基；苄基或苯基或Y-R6，其中下列定义和限定对Y-R6适用；或R1是氢，R2具有更广泛的含义(R1的详细说明)。
也优选R1与R3直接键合，或共同形成式-(CH2)n-的基团，且n是从1到12的整数；或R1与R2共同形成环亚己基；或R1与R5共同形成环己烯基；如果每个R1或R2是Y-R6基团，那么Y优选为氧(-O-)。
如果R1与R3直接键合或共同形成式-(CH2)n-的基团，那么式(I)的化合物优选为ω-氨基脂肪酸的内酰胺，例如ω-氨基丁酸(ω-丁内酰胺)、ω-氨基戊酸(ω-戊内酰胺)、ω-氨基己酸(ω-己内酰胺)、ω-氨基月桂酸(ω-月桂内酰胺)，其具有如通式(I)化合物的α，β-不饱和双键。
如果R1与R5以及引入的(C＝C)双键共同形成单不饱和双环基团；那么其优选为以羟基或氨基取代的降冰片基，优选降冰片基。
R3优选是氢，任选地以苯基取代的直链或支链(C1-C4)烷基、环己基；苯基；或R3与R1直接键合或共同形成式-(CH2)n-的基团。
R4优选是氢，任选地以苯基取代的苯基或直链或支链(C1-C4)烷基，优选为氢。
-NR3R4基团作为杂环优选为吡咯烷基或哌啶基。
R5优选为氢、叔丁基、或以卤素或羟基取代的苯基，更优选为氢。
R6优选为氢；任选地以羟基、卤素、苯基、或卤素取代苯基取代的，或以(C1-4)烷基-酯基[-C(O)O(C1-4)烷基]或酰胺基[-C(O)NH2]或(C1-4)烷基-酰胺基[-C(O)NH(C1-4)烷基]取代的，直链或支链(C1-C8)烷基；任选地以卤素取代的苯基；优选氢，任选地以苯基取代的，或以(C1-4)烷基-酯基或酰胺基或(C1-4)烷基-酰胺基取代的，直链或支链(C1-C8)烷基；或苯基；优选氢、直链或支链(C1-C8)烷基或苯基。
R7优选为(C1-C4)烷基。取代基-N(R6)(R7)为杂环，优选为吡咯烷基或哌啶基。
R8优选为三甲基甲硅烷基，或与R9共同形成-C(O)-(CH2)m-C(O)-基团，其中m是0、1、2或3，优选为0或1，更优选为0。
R9作为烷氧基羰基优选为异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、环丁氧基羰基、1-甲基环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基、1-甲基-环己基，优选为叔丁氧基羰基。
二烷基甲硅烷基优选为二甲基甲硅烷基。三烷基甲硅烷基优选为三甲基甲硅烷基。卤素优选为氟或氯，更优选为氟。烷基酯基优选为甲基酯、乙基酯、丙基酯或丁基酯基团。烷基酰胺基团优选为甲基酰胺、乙基酰胺、丙基酰胺或丁基酰胺基团。
根据本发明制备且包括在通式(I)中的化合物可以是，例如，N，N-二烷基-烷基酰胺的相应的α，β-不饱和化合物，如N，N-二甲基丁酰胺和其同系化合物，或前述内酰胺。根据本发明制备的其它例子是I II 为引入保护基团三烷基甲硅烷基，即，NH基团和/或氧原子或OH基团的硅烷化[根据步骤(A)]，优选使用(烷基)3Si(卤素)，如(CH3)3SiCl，或双三甲基甲硅烷基三卤乙酰胺、双三甲基甲硅烷基乙酰胺、六甲基二硅氮烷和/或双三甲基脲，优选双三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺，或三烷基甲硅烷基-三氟甲烷磺酸酯，更优选三甲基甲硅烷基-三氟甲烷磺酸酯。硅烷化的反应条件见EP 0 473 226。
为引入保护基团，其中R7与R8共同形成-C(O)-(CH2)m-C(O)-基团，且m具有前述含义，使通式(II)的化合物和内酰胺基团[根据步骤(A)]分别与相应的二卤化物反应，该二卤化物优选草酰氯(乙二酰氯)或丙二酰氯，其中优选草酰氯。使用草酰氯的反应条件见EP 0 428 366，并且用于丙二酰氯的反应中或以相同方式应用于相似化合物的反应中。
为引入保护基团，其中R8是烷氧基羰基如叔丁氧基羰基(Boc)，用已知方法使通式(II)的化合物与例如Boc酸酐(Boc-O-Boc){[(CH3)3C-O-C(O)]2-O}或Boc氨基甲酸酯[(CH3)3C-O-C(O)-N(C1-4烷基)2]反应。因此，Boc代表其它的类似反应物，即叔丁基被其它类似反应基团例如叔戊基、环丁基、环戊基或环己基所取代的化合物。科技文献中记载了许多这些类似反应。如果R8是三烷基甲硅烷基且R9是Boc，则首先引入保护基团Boc，然后硅烷化。
在步骤(B)中，在(i)脱氢催化剂和(ii)适合的氧化剂的存在下，例如任选取代的苯醌、烯丙基甲基碳酸酯、烯丙基乙基碳酸酯和/或烯丙基丙基碳酸酯，使步骤(A)所得化合物反应，从而在α，β-位引入α，β-双键。
脱氢催化剂优选选自元素周期表系统的过渡金属族的化合物(盐和络合物)，特别选自周期表第VIII族金属的化合物。在周期表系统中，特别选自铁(Fe)、钌(Ru)和锇(Os)；钴(Co)、铑(Rh)和铱(Ir)；镍(Ni)、钯(Pd)和铂(Pt)；以及第IB族金属，即铜(Cu)、银(Ag)和金(Au)。优选元素周期系统中的第VIII族金属的化合物。特别优选基于铑(Rh)、钯(Pd)和铂(Pt)的化合物或脱氢催化剂。最优选钯化合物。这些钯化合物的例子是Pd(0)化合物，如三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物，和Pd(II)化合物，如PdCl2、Pd(dppe)2[dppe＝双-(1，2-联苯膦基)乙烷]、Pd(dppe)Cl2、Pd(OAc)2、Pd(dppe)(OAc)2、π-烯丙基络合物，优选π-烯丙基氯化Pd二聚体。优选Pd(0)化合物，特别是三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物。这些化合物，或盐和络合物，是已知的且记载于文献中。
为保证钯络合物的热稳定性，还可使用另外的络合剂如2，2’-联吡啶或1，10-邻二氮杂菲，优选2，2’-联吡啶。
对于醌，也可用取代的醌，例如以C1-4烷基、卤素、氰基或硝基取代的醌。这些醌是已知的。
为说明起见，可引用催化机理，在氧保护基团[例如，-Si(CH3)3-基团]脱去时，Pd化合物加成到2-位的碳原子上。1-位的碳的β氢随后脱去，产生所需的1-/2-位的Δ1-双键，并释放另一Pd化合物，其返回到催化循环中。关于该反应机理的教导见于Tetrahydron Letters，第4783页，(1984)。但是，本发明不涉及该说明。
在步骤(C)中，通过除去保护基团，将所得化合物转化为式(I)的化合物。该步骤优选通过适合的酸进行，例如甲酸、乙酸和/或三氟乙酸，优选甲酸。从反应混合物中分离并进一步纯化通式(I)化合物的方法是本领域技术人员已知的。之后，可将所得混合物进一步处理。
对于所述步骤(A)-(C)的方法，可使用许多无水干燥的有机溶剂，例如，甲苯、汽油、己烷、庚烷、叔丁醇、二乙基醚、丙酮、苯、二噁烷、四氢呋喃、氯仿、二甲基甲酰胺或吡啶。
下列实施例说明本发明。
实施例1(制备α，β-不饱和丁酰胺，即，丁-2-烯酸二甲酰胺)步骤1A(制备丁酰胺甲硅烷基烯醇醚，即，二甲基-(1-三甲基甲硅氧基-丁-1-烯基)-胺)将46ml的2摩尔浓度(2M)的二异丙酰胺锂溶液(LDA溶液)，在-80℃的内部温度下，小心添加到10g(0.085Mol)N，N-二甲基丁酰胺和54g纯四氢呋喃(THF)的溶液中，并于-70至-80℃搅拌约1小时。然后，在同样的内部温度下，添加28g(0.255Mol)三甲基氯代硅烷。从而LiCl沉淀出来。加入硅烷后，移走冷浴。在氮气保护下放置过夜使混合物升温至室温。在N2流中于70-90℃蒸馏反应混合物，从而在样品中浓缩得到约8g所需的甲硅烷基烯醇醚。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)3.48-3.38(1H，t)；2.28(6H，s)；1.89-1.72(2H，m)；0.77(3H，t)；0.02(9H，s)步骤1B(制备α，β-不饱和丁酰胺，即，丁-2-烯酸二甲酰胺)将2g(8mMol)步骤1得到的甲硅烷基烯醇醚与16g纯乙腈、2g氯仿、2.9g(0.024Mol)烯丙基甲基碳酸酯和0.16g(0.16mMol)Pd催化剂一起在氮气保护下加热至回流温度(内部温度75-80℃)。在加热过程中，清晰可见气体的形成。将暗绿色溶液搅拌过夜。将所得黑色悬浮液过滤并减压(仅达p＝80mbar)浓缩。得到约0.9g不饱和丁酰胺。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)6.88-6.72(1H，m)；6.20(1H，d宽峰)；3.04(3H，s)；2.98(3H，s)；1.78(3H，d)；MS(+EI)；114(M+1，40％)；98(100％)类似地，如上所述，可将4-二甲基氨基甲酰基-2，2-二甲基-丁酸甲酯转化为4-二甲基氨基甲酰基-2，2-二甲基-丁-3-烯酸甲酯。
实施例2(制备α，β-不饱和戊内酰胺，即，6-氧-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯)步骤2A(制备N-叔丁氧基羰基-戊内酰胺，即，2-氧-哌啶-1-羧酸叔丁酯)将55ml的2M LDA溶液在-60℃的内部温度下，小心添加到10g(0.097Mol)δ-戊内酰胺和44.5g纯THF的溶液中，并于-60至-70℃搅拌约1小时。然后，于同样的内部温度逐滴加入含22.22g(0.102mol)Boc酸酐和18g纯THF的溶液，放置过夜使反应混合物升温至室温。将所得混合物添加到含50g甲苯和100g水的混合物中搅拌约30分钟。红色的有机相水洗三次，每次50g水，然后减压蒸馏尽量浓缩，得到19g黑色的油。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)3.78-3.55(2H，t)；2.55-2.42(2H，t)；1.90-1.72(4H，m)；1.57-1.48(9H，s)MS199(M，＜1％)；144(46％)；57(100％)步骤2B(制各Boc-戊内酰胺-甲硅烷基烯醇醚，即，6-三甲基甲硅氧基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯)将30ml的2M LDA溶液，在-60℃的内部温度下，小心添加到含12g(0.052mol)从步骤1得到的N-Boc-戊内酰胺和44.5g纯THF的溶液中，并于-60至-70℃搅拌约1小时。然后，于同样的内部温度添加6.2g(0.057mol)三甲基氯代硅烷。从而LiCl沉淀出来。加入硅烷后，移走冷浴。在氮气保护下使混合物升温至室温。将反应混合物倒入含50g甲苯和50g水的混合物中，简单地短时间搅拌，然后将有机相洗涤3次，每次用50g水。浓缩后，烧瓶中剩余14g澄清的油。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)4.12(1H，t)；3.03(2H，t)；1.92-1.81(2H，m)；1.55-1.40(2H，m)；1.27(9H，s)；0.01(9H，s)步骤2C(制备α，β-不饱和戊内酰胺，即，6-氧-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-羧酸叔丁酯)将步骤2得到的2g(0.0074Mol)甲硅烷基烯醇醚与25g纯乙腈、0.4g Pd催化剂和0.8g对苯醌一起在室温下搅拌过夜。将所得黑色的反应混合物与50g 5％NaOH溶液激烈搅拌，用50g甲苯萃取，将有机相尽量浓缩。烧瓶中剩余约1g自由流动的黑色的油。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)6.82-6.72(1H，m)；5.97(1H，d)；3.88(2H，t)；2.46-2.35(2H，m)；1.54(9H，s)实施例3(N，N-二乙基-3-苯基-丙烯酰胺)步骤3A(N，N-二乙基-(3-苯基-1-三甲基甲硅氧基-丙烯基)胺)在冷却状态(-78℃)下向15ml四氢呋喃中添加3.3ml二异丙胺和9.25ml的2.5M己基锂溶液。30分钟后添加4.11g(20mmol)N，N-二乙基-3-苯基-丙酰胺。又过60分种后添加7.6ml三甲基氯代硅烷。放置过夜使反应混合物升温至室温。在125-128℃减压(约0.6mbar)蒸馏得到3.55g(理论量的64％)N，N-二乙基-(3-苯基-1-三甲基甲硅氧基-丙烯基)胺(中间产物)，其无需进一步纯化可用于步骤2中。
步骤3B(N，N-二乙基-3-苯基-丙烯酰胺)将20ml乙腈、1.35ml氯仿、2.63ml烯丙基甲基碳酸酯、0.15g三-(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物和2.1g上述制备的中间产物回流沸腾过夜。将反应混合物过滤澄清并真空浓缩。剩余物含1.2g N，N-二乙基-3-苯基-丙烯酰胺。
MS(eI)204(5％)，203(M+，35％)，188(18％)，131(100％)实施例4(氮杂环十三-3-烯-2-酮)步骤4A(4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-1-氧杂-3a-氮杂-环戊基环十三烯-2，3-二酮)在室温下将19g(0.13mol)草酰氯添加到含19.7g(0.1mol)月桂醇内酰胺的400ml甲苯溶液中。将反应混合物在55℃搅拌3小时，然后真空浓缩。用300ml庚烷使剩余物结晶。得到约21.4g(理论量的85％)中间产物(4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-1-氧杂-3a-氮杂-环戊基环十三烯-2，3-二酮)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)5.11(2H，t)；3.73-3.67(2H，m)；2.25-2.20(2H，m)；1.70-1.29(16H，m)。
13C-NMR(50MHz，CDCl3，δ)156.4；151.6；142.0；40.4；28.4；27.4；26.8；26.7；25.9；25.4；24.4；24.1；23.9。
步骤4B(氮杂环十三-3-烯-2-酮)将1.0g(4mmol)上述制备的中间产物(4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-1-氧杂-3a-氮杂-环戊基环十三烯-2，3-二酮)、1.4g烯丙基甲基碳酸酯、5.9g氯仿、0.1g三-(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物和10ml乙腈的混合物回流煮沸。4小时后和16小时后另外添加0.1g三-(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物。煮沸两天后将反应混合物浓缩，溶于20ml甲醇，与8mmol甲醇钠(溶于1.5ml甲醇)在0℃搅拌1小时，然后真空浓缩。将剩余物用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸洗涤。将有机相浓缩。得到1.2g剩余物，包括6％月桂醇内酰胺、5％氮杂环十三-3-烯-2-酮、11％3-烯丙基氮杂环十三烷-2-酮、47％中间产物(4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-1-氧杂-3a-氮杂-环戊基环十三烯-2，3-二酮)、25％14-烯丙基-4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-1-氧杂-3a-氮杂-环戊基环十三烯-2，3-二酮和6％二亚苄基丙酮。用色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)分离产物。
氮杂环十三-3-烯-2-酮MS(eI)195(M+，18％)，167(18％)，152(18％)，150(20％)，124(46％)，81(100％)3-烯丙基-氮杂环十三烷-2-酮MS(eI)237(M+，50％)，207(38％)，196(65％)，55(100％)14-烯丙基-4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-1-氧杂-3a-氮杂-环戊基环十三烯-2，3-二酮1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)5.5.3(1H，ddt)，5.09(1H，d)；5.08(1H，d)；3.85(1H，ddd)；3.76(1H，ddd)；2.57(1H，dd)；2.49(1H，dd)；2.56-1.00(18H，m)MS(eI)250(M+-烯丙基，80％)，207(100％)以类似方法，可从八氢-喹啉-2-酮得到α，β-不饱和化合物4a，5，6，7，8，8a-六氢-1H-喹啉-2-酮。
权利要求
1.一种制备通式(I)所示α，β-不饱和酰胺化合物的方法， 其中，R1和R2分别是氢；任选地以羟基、卤素、苯基、取代苯基取代的，或以酯基[-C(O)O烷基]或酰胺基[-C(O)NH2或-C(O)NH烷基]取代的，直链或支链(C1-C18)烷基或(C1-C18)链烯基；任选地以卤素取代的苯基；或R1或R2包含Y-R6基团，其中Y是氧(-O-)、硫(-S-)、-NR7-或二烷基甲硅氧基[-(烷基)2Si-O-]；R6是氢；任选地以羟基、卤素、苯基、取代苯基取代的，或以酯基[-C(O)O烷基]或酰胺基[-C(O)NH2]或[-C(O)NH烷基]取代的，直链或支链(C1-C18)烷基；任选以卤素取代的苯基；R7是(C1-C18)烷基或-N(R6)(R7)是5元或6元杂环；或R1与R3直接键合，或共同形成式-(CH2)n-的基团，其中n是从1到12的整数；或R1与R2共同形成亚环己基；或R1与R5以及引入的(C＝C)双键共同形成环己烯基；或R1和R5以及引入的(C＝C)双键共同形成单不饱和双环基团；R3是氢，任选地以苯基、羟基、或卤素取代的直链或支链(C1-C12)烷基，其任选地具有一个或多个氧原子，(C5-C8)-环烷基或(C5-C8)-环烯基，其任选具有一个或多个氧原子；任选地以卤素或羟基取代的苯基；或R3与R1直接键合，或共同形成式-(CH2)n-的基团；R4具有R3的一种含义，优选为氢，任选地以苯基、羟基、或卤素取代的直链或支链(C1-C12)烷基，任选地以卤素或羟基取代的苯基；或-NR3R4是5元或6元杂环，和R5具有R1或R2作为独立取代基所表明的一种含义，其中所述方法包括下列步骤(A)使通式(II)的化合物反应， 其中R1、R2、R3、R4和R5具有上述含义，引入保护基团，从而生成通式(III)的化合物 其中R8是三烷基甲硅烷基，或(如果R4＝氢)与R9共同形成-C(O)-(CH2)m-C(O)-基团，和R9(如果R4＝氢)是烷氧基羰基或苯氧基羰基，优选Boc(＝叔丁氧基羰基)或三烷基甲硅烷基，或与R8共同形成-C(O)-(CH2)m-C(O)-基团，和m是0、1、2或3，优选为0或1，更优选为0，并且当羟基存在于通式(II)的化合物中时，其与单价的保护基团R8和/或R9反应；(B)在(i)脱氢催化剂和(ii)氧化剂的存在下，如任选取代的苯醌、烯丙基甲基碳酸酯、烯丙基乙基碳酸酯和/或烯丙基丙基碳酸酯，使从步骤(A)得到的化合物反应，以在α，β-位引入α，β-双键，和(C)如果存在的话，除去保护基团R8以及基团R9。
2.如权利要求1所述的方法，其中R1和R2独立地为氢；任选地以羟基、苯基、卤素取代苯基或羟基取代苯基取代的，或以(C1-4)烷基-酯基或酰胺基或(C1-4)烷基-酰胺基取代的直链或支链(C1-C8)烷基或(C1-C8)链烯基；任选地以卤素取代的苯基；优选直链或支链(C1-C8)烷基或(C1-C8)链烯基；苄基或苯基。
3.如权利要求1所述的方法，其中R2是氢，R1是直链或支链(C1-C8)烷基或(C1-C8)链烯基；苄基或苯基或Y-R6。
4.如权利要求1所述的方法，其中R1是氢，R2是直链或支链(C1-C8)烷基或(C1-C8)链烯基；苄基或苯基或Y-R6。
5.如权利要求1所述的方法，其中R1与R3直接键合，或共同形成式-(CH2)n-的基团，且n是从1到12的整数；或R1与R2共同形成亚环己基；或R1与R5共同形成环己烯基。
6.如权利要求1所述的方法，其中基团Y-R6中的Y是氧。
7.如权利要求1所述的方法，其中R6是氢；任选地以羟基、卤素、苯基、或卤素取代苯基取代的，或以(C1-4)烷基-酯基或酰胺基或(C1-4)烷基-酰胺基取代的直链或支链(C1-C8)烷基；任选地以卤素取代的苯基；优选氢，任选地以苯基取代的，或以(C1-4)烷基-酯基或酰胺基或(C1-4)烷基-酰胺基取代的直链或支链(C1-C8)烷基；或苯基；优选氢，直链或支链(C1-C8)烷基或苯基。
8.如权利要求1所述的方法，其中作为杂环的-N(R6)(R7)是吡咯烷基或哌啶基
9.如权利要求1所述的方法，其中通式(II)的化合物代表ω-氨基脂肪酸的内酰胺，优选ω-氨基丁酸、ω-氨基戊酸、ω-氨基己酸或ω-氨基月桂酸。
10.如权利要求1所述的方法，其中在通式(I)的化合物中，R1与R5以及引入的(C＝C)双键共同形成单不饱和双环基团；优选任选地以羟基或氨基取代的降冰片基，优选降冰片基。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中R3和R4独立地为氢，任选地以苯基取代的直链或支链(C1-C4)烷基，苯基；或-NR3R4基团是吡咯烷基或哌啶基。
12.如权利要求1所述的方法，其中R5是氢、叔丁基、或任选地以卤素或羟基取代的苯基，优选为氢；R8是三甲基甲硅烷基，或R8与R9共同形成-C(O)-(CH2)m-C(O)-基团；或R9是Boc、三甲基甲硅烷基，或R9与R8共同形成-C(O)-(CH2)m-C(O)-基团，其中m是0、1、2或3，优选为0或1，更优选为0。
13.如权利要求1所述的方法，其中R9为烷氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、环丁基氧基羰基、1-甲基环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基、1-甲基环己基，优选为叔丁氧基羰基。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中步骤(B)中的脱氢催化剂选自元素周期表系统的过渡金属的化合物(盐和络合物)，优选第VIII族金属的化合物，特别是铁、钌和锇；钴、铑和铱；镍、钯和铂；铜、银和金；优选基于铑、钯和铂的化合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中脱氢催化剂是钯化合物，优选为Pd(0)化合物，优选为三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物，或Pd(II)化合物，优选PdCl2、Pd(dppe)2、Pd(dppe)Cl2、Pd(OAc)2、Pd(dppe)(OAc)2、π-烯丙基Pd络合物，优选π-烯丙基氯化Pd二聚体。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中为保证钯络合物的热稳定性而使用另外的络合剂，优选2，2’-联吡啶或1，10-邻二氮杂菲。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中醌是取代的醌，优选以C1-4烷基、卤素、氰基或硝基取代的醌。
18.通过权利要求1-17中任一项所述方法制备的化合物。
全文摘要
本发明涉及通式(I)所示的α，β－不饱和酰胺化合物的制备方法，通过(A)将保护基团引入通式(II)所示的化合物中，以得到通式(III)所示的化合物；(B)在(i)脱氢催化剂和(ii)适合氧化剂的存在下，使所得化合物反应；和(C)除去保护基团。
文档编号C07C233/09GK1826314SQ200480021254
公开日2006年8月30日 申请日期2004年6月29日 优先权日2003年7月21日
发明者比特·韦伯, 诺贝特·沙雷尔, 比特·W·穆勒 申请人:西格弗里德杰耐克斯国际两合公司