作为黑皮素－4受体激动剂的哌啶衍生物的制作方法

专利名称：作为黑皮素－4受体激动剂的哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及哌啶衍生物，它们的合成及其作为黑皮素受体(MC-R)激动剂的应用。更具体地说，本发明化合物是黑皮素-4受体(NC-4R)的选择性激动剂，因此可用于治疗对MC-4R的激活有响应的病症，例如肥胖症、糖尿病、男性性功能障碍和女性性功能障碍。
背景技术：
肥胖症可定义为体重超过理想体重的20％，它是西方国家的主要健康问题。据估计，在美国约有9千7百万成年人超重或肥胖。肥胖症是由于热量摄入与能量消耗之比增高而造成的能量正平衡的结果。流行病学研究表明，超重和肥胖程度增加是预期寿命缩短的重要预报因子。肥胖，独立地或者与其它疾病一起，引起或者加剧了很多健康问题。与肥胖有关的医学问题可以是严重和威胁生命的，包括高血压，II型糖尿病，高血浆胰岛素浓度，胰岛素抗性，血脂异常，高脂血，子宫内膜，乳腺，前列腺和结肠癌，骨关节炎；呼吸并发症，例如阻塞性睡眠呼吸暂停；胆石病，胆石，动脉硬化，心脏病，反常心律和心律不齐(Kopelman，P.G.，Nature 404，635-643(2000))。肥胖症还与早死以及中风、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病及猝死的死亡率和发病率显著升高有关。
在众多的肥胖个体中，过度肥胖的原因并非立即清晰可见。一种普遍接受的可行假设认为肥胖是先天性代谢响应对诸如低价/高能食物的无限制可得性及少活动等环境问题不适应的结果(H11等，Science1998；2801371)。对独立生存的人们进行的能量摄入研究只获得有限的成功，还缺乏饮食过量造成大多数形式的人类肥胖的肯定证据。在发明瘦蛋白之后，对食物摄入的神经激素调节的兴趣重新获得动力。然而，虽然对于啮齿动物及其它动物物种的食物摄入调节已获得很多知识，但对于人类进食行为的神经生理学的了解仍然极其有限。
阿黑皮素原(POMC)衍生的肽已知会影响食物摄入。几条证据支持下述见解黑皮素受体(MC-R)家族中的G蛋白偶联受体(GPCR)是参与控制食物摄取和代谢的POMC衍生肽的靶物，该受体中有一些是表达在脑中。可以作为控制肥胖的目标的具体的单一MC-R尚未确定，但有证据表明MC-4R信号传送在介导进食行为方面起重要作用(S.Q.Giraudo等，“Feeding effects of hypothalamic injection ofmelanocortin-4 receptor ligands”，Brain Research，80302-306(1998))。
关于MC-R与肥胖症有关的证据包括1)异位表达MC-1R、MC-3R和MC-4R的拮抗剂的agouti小鼠是肥胖的，表明阻断这三种MC-R的作用会导致食欲过盛和代谢障碍；2)MC-4R剔除小鼠(D.Huszar等，Cell，88131-141(1997))重现了agouti小鼠的表型，而且这些小鼠是肥胖的；3)在啮齿动物中脑室内注射(ICV)环形七肽MT-II(一种非选择性的MC-1R、-3R、-4R和-5R激动剂)减少几种动物进食模型(NPY，06/06，agouti，禁食的)的食物摄入，而ICV注射SHU-9119(MC-3R和4R拮抗剂；MC-1R和-5R激动剂)逆转这一作用并可引起饮食过量；4)已报道用α-NDP-MSH衍生物(HP228)在12周内长期腹膜内处理Zucker肥鼠会活化MC-1R、-3R、-4R和-5R和减少食物摄入和体重的增加(I.Corcos等，“HP228 is a potent agonist ofmelanocortin receptor-4 and Significantly attenuates obesity anddiabetes in Zucker fatty rats”，Society for Neuroscience Abstracts，23673(1997))。
迄今已确认了五种不同的MC-R，它们表达在不同的组织内。MC-1R最初是以在突出端基因座显性获得功能突变为特征，通过控制酪氨酸酶控制褐黑素向真黑素的转变影响外皮颜色。MC-1R主要表达在黑素细胞内。MC-2R表达在肾上腺中，代表ACTH受体。MC-3R表达在脑、肠和胎盘中，并且可参与对食物摄取和产热的控制。MC-4R唯一地表达在脑中，它的失活已显示会造成肥胖(A.Kask等，“Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor(HSO14)increases food intake in free-feeding rats”，Biochem.Biophys.Res.Commun.24590-93(1998))。MC-5R表达在很多组织中，包括白脂肪、胎盘和外分泌腺。在脑中也观察到低水平的表达。MC-5R剔除小鼠显示出皮脂腺脂质生产减少(Chen等，Cell，91789-798(1997))。
目前用于治疗肥胖的减肥药物的效力有限，并有明显的副作用。对于减肥药奥利司他(Daridson，M.H.等(1999)JAMA，281235-42)、右芬氟拉明(Guy Grand，B等(1989)Lancet 21142-5)、西布曲明(Bray，G.A等，(1999)Obes.Res.&189-98)及芬特明(Douglas，A等(1983)Int.J.Obes 7591-5)的研究显示，与安慰剂相比，药物造成有限的约5-10％的减重。这些药物和减肥药的副作用进一步限制了它们的使用。右芬氟拉明因可疑的心瓣膜病而被撤出市场；奥利司他因胃肠副作用而受到限制；托吡酯的使用受到中枢神经系统作用的限制；而西布曲明则因其心血管副作用而受到限制，有导致死亡的报道并在意大利撤出市场。
需要一种效力提高而不良副作用较少的减重疗法。本发明通过提供黑皮素受体(MC-R)激动剂，特别是黑皮素-4受体(MC-4R)选择性激动剂，解决这一问题，它们可用于治疗和预防肥胖症和与肥胖有关的病症，包括糖尿病。
黑皮素受体与男性和女性性功能障碍有关也已有报道。
勃起功能障碍代表不能实现足以成功性交的阴茎勃起的医学症状。“阳萎”一词常常用来描述这种普遍状态。全世界有1亿4千万而且根据美国国家卫生研究院有约3千万美国人，患有阳萎或勃起功能障碍。据估计，到2000年后这一数字会升至4千7百万。勃起功能障碍可以由器官性或心因性原因造成，约20％的病例是纯心因性病因。勃起功能障碍从40岁时的40％增至75岁时的67％。尽管这一病症频繁发生，但只有少数患者接受治疗，因为现有的可采用的治疗方法，例如注射疗法、阴茎假体植入法和真空泵法，全都令人不快[关于这方面的讨论，参见“ABC of sexual health-erectile dysfuction”，Brit.Med.J.318387-390(1999)]。只是在最近才有了更适用的治疗方式，特别是口服活性药物，例如柠檬酸西地那非，它由pfizer以Viagra的商品名称销售(见“Emerging pharmacological therapies for erectiledysfunction”，Exp.Opin.Ther Patents91689-1696(1999))。西地那非是一种环形-GMP特异性磷酸二酯酶同I酶-V型磷酸二酯酶(PDE-V)的选择性抑制剂[见R.B.Moreland等，“SildenafilA NovelInhibitor of phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus CavernosumSmooth Muscle Cells”，Life Sci.，62309-318(1998)]。在Viagra上市之前，患有勃起功能障碍的患者接受治疗的不到10％，西地那非还正进行治疗女性性功能障碍的临床评价。
对Viagra用于口服治疗勃起功能障碍的控制性批准鼓舞了发现更有效的治疗勃起功能障碍的方法的努力。几种另外的选择性PDE-V抑制剂正在临床试验。UK-114542是Pfizer公司的据称性能改进的西地那非替代品。他达那非或IC-351(ICOS Corp.)被宣称对于PDE-V优于PDE-VI的选择性比西地那非要高。其它的PDE-V抑制剂包括Bayer公司的伐地那非，Mochida Pharnaceutical Co.的M-54033和M-54018，以及Eisai Co.，Ltd.的E-4010。
治疗勃起功能障碍的其它药理方法已有描述[例如参见，“LatestFindings on the Diagosis and Treatment of Erectile Dysfunction”，DrugNews&Perspectives，9572-575(1996)；“Oral pharmacotherapy inErectile Dysfunction”，Current Opinion in Urology，7349-353(1997)]。Zonagen公司临床研发的一种产品是α-肾上腺素受体拮抗剂甲磺酸酚妥拉明的口服制剂，商品名称Vasomax。Vasomax也正进行治疗女性性功能障碍的评价。
治疗勃起功能障碍的药物外周地或者中枢地起作用。它们还根据是“诱发”性响应或是“促进”对于先前刺激的性响应来分类[关于讨论，见“A Therapeutic Taxonomy of Treatments for ErectileDysfunctionAn Evolutionary Imperative”，Int.J.Impotence Res.，9115-121(1997)]。西地那非和酚妥拉明外周地起作用，被认为是对性欲刺激的性响应的“增强剂”或“促进剂”，西地那非似乎对于轻度的器官性和心因性勃起功能障碍均有效。西地那非在口服之后30-60分钟效用初现，该作用持续约4小时，而酚妥拉明需要5-30分钟见效，持续2小时。虽然西地那非对于多数患者有效，但它需要较长时间显示出所要的效果。作用较快的酚妥拉明似乎效力较小并且作用持续时间比西地那非短。口服西地那非对约70％服药的男人有效，而服用酚妥拉明者只观察到35-40％的患者有足够的响应。两种化合物都要求性欲刺激以发挥效力。因为西地那非通过增强一氧化氮的平滑肌松驰作用提高系统循环中的血液流动，所以对于心脏状况不稳定或有心血管病的患者禁用，特别是服用硝酸酯例如硝酸甘油治疗心绞痛的患者。与西地那非临床使用有关的其它不利作用包括头痛、潮红、消化不良和“视力异常”，后者是浓集在视网膜内的一种环形GMP特异性磷酸二酯酶-VI型磷酸二酯酶同工酶(PDE-VI)受抑制的结果。“视觉异常”定义为视觉的轻度和暂时“发蓝”色彩，但也定义为对光的敏感性增高或视力模糊。
已发现合成的黑皮素受体激动剂(促黑皮素肽)诱发患心因性勃起功能障碍的男性勃起[见H.Wessellset al，“Synthetic MelanotropicPeptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile DysfunctionDouble-Blind，PlaceboControlled Crossover Study，”J.Urol.，160389-393(1998)；Fifteenth American Peptide Symposium，June 14-19，1997(Nashville TN)]脑中黑皮素受体的活化似乎造成性唤起的正常刺激。在以上研究中，中枢作用的α-促黑激素类似物-melanotan-II(MT-II)，当对患有心因性勃起功能障碍的男人肌内或皮下注射时，显示出75％的响应率，与用阿扑吗啡得到的结果相似。MT-II是一种合成的环形七肽Ac-Nle-c[Asp-His-Dphe-Arg-Trp-Lys]-NH2，它含有为α-MSH和促肾上腺皮质激素共有的4-10个黑皮素受体结合区，但有一个内酰胺桥键。它是一种非选择性的MC-1R、-3R、-4R和-5R激动剂(Dorr等，Life Science，Vol.58，1777-1784，1996)。MT-II(也称作PT-14)(Erectide)目前由Palatin Technologies，Inc.和Thera Tech，Inc作为非阴茎皮下注射制剂临床研发。它被认为是性响应的“诱发剂”。用该药物时勃起见效的时间较短(10-20分钟)，作用持续时间约2.5小时。用MT-II时观察到的有害反应包括恶心、潮红、食欲减退、过度紧张和打呵欠，这可能是MC-1R、MC-2R、MC-3R和/或MC-5R活化的结果。MT-II必须非肠道给药，例如皮下、静脉内或肌内途径给药，因为在口服时它不会被吸收到系统循环中。
MT-II的产生勃起的性质显然不限于心因性勃起功能障碍的情形，患有各式各样的器官危险因子的男人在皮下注射该化合物时产生了阴茎勃起；另外，在施用MT-II后，性欲水平明显高于施用安慰剂者[见H.Wessells，“Effect of an Alpha-Melanocyte StimulatingHormone Analog on Penile Election and Sexual Desire in Men WithOrganic Erectile Dysfunction”，Urology，56641-646(2000)]。
在转让给Competitive Technologies的美国专利5,576,290中公开了用于治疗心因性勃起功能障碍的促黑皮素肽组合物和方法。在美国专利6,051,555中公开了用促黑皮素肽刺激女性性响应的方法。
在WO 99/64002(1999年12月16日)、WO 00/74679(2000年12月14日)、WO 01/70708(2001年9月27日)、WO 01/70337(2001年9月27日)、WO 01/91752(2001年12月6日)、WO 02/059095(2002年8月1日)、WO 02/059107(2002年8月1日)、WO 02/059108(2002年8月1日)、WO 02/059117(2002年8月1日)、WO 02/068387(2002年9月6日)、WO 02/068388(2002年9月6日)、WO 03/007949(2002年1月30日)、WO 03/009847(2003年2月6日)和WO 03/31410中，公开了螺哌啶、哌啶和哌嗪衍生物作为黑皮素受体的激动剂，特别是作为MC-4R受体的选择性激动剂，从而可用于治疗疾病和障碍，例如肥胖症、糖尿病和性功能障碍，包括勃起功能障碍和女性性功能障碍。
因为上述各种药理试剂的尚未解决的缺陷，所以在医药领域继续需要治疗患有心因性和/或器官性性功能障碍的个体的改进方法和组合物。与现在采用的药物相比，这些方法应当适用性更宽，更为方便和容易顺应，起效快，适当长的持续作用时间，副作用很小，并且禁忌症较少。
因此，本发明的一个目的是提供酰化的哌啶衍生物，它是黑皮素受体激动剂，因此可用于治疗肥胖症、男性性功能障碍和女性性功能障碍。
本发明的另一目的是提供作为黑皮素-4受体(MC-4R)的选择性激动剂的酰化哌啶衍生物。
本发明的另一目的是提供药物组合物，其中含有本发明的黑皮素受体激动剂和一种可药用的载体。
本发明的另一目的是提供治疗或预防有需要的哺乳动物中对黑皮素-4受体的活化有响应的障碍、疾病或症状的方法，其作法是施用本发明的化合物和药物组合物。
本发明的另一目的是提供治疗或预防肥胖症、糖尿病、男性性功能障碍和女性性功能障碍的方法，其作法是向有需要的哺乳动物施用本发明的化合物和药物组合物。
本发明的另一目的是提供通过向有需要的哺乳动物施用本发明化合物和药物组合物以治疗勃起功能障碍的方法。
这些及其它目的将在随后的发明详述中容易变得显而易见。
发明概要本发明涉及结构式I的新颖的4-苯基取代哌啶 这些哌啶衍生物作为黑皮素受体激动剂有效，而且作为黑皮素-4受体(MC-4R)的选择性激动剂特别有效。因此它们可用于治疗和/或预防对MC-4R的活化有响应的疾病，例如肥胖症、糖尿病以及男性和女性性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍。
本发明还涉及含有本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明还涉及通过施用本发明的化合物和药物组合物治疗或预防有需要的哺乳动物中对黑皮素-4受体的活化有响应的障碍、疾病或症状的方法。
本发明还涉及通过施用本发明的化合物和药物组合物治疗或预防肥胖症、糖尿病、男性性功能障碍和女性性功能障碍的方法。
本发明还涉及通过施用本发明化合物和药物组合物治疗勃起功能障碍的方法。
本发明还涉及通过联合施用本发明化合物和治疗有效量的另一种已知可用于治疗勃起功能障碍的药物，治疗勃起功能障碍的方法。
本发明还涉及通过联合施用本发明化合物和治疗有效量的另一种已知可用于治疗肥胖症的药物，治疗或预防肥胖症的方法。
本发明还涉及通过联合施用本发明化合物和治疗有效量的另一种已知可用于治疗糖尿病的药物，治疗或预防糖尿病的方法。
发明详述本发明涉及可作为黑皮素受体激动剂，特别是作为选择性MC-4R激动剂使用的4-取代的N-酰化哌啶衍生物。本发明化合物用结构式I描述
或是其可药用的盐；其中R1选自以下基团(1)氢，(2)脒基，(3)C1-4烷基亚胺酰基，(4)C1-10烷基，(5)-(CH2)n-NR7R8，(6)-(CH2)n-C3-7环烷基，(7)-(CH2)n-苯基(8)-(CH2)n-萘基，和(9)-(CH2)n-杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未被取代的或者被独立地选自R3的1至3个基团取代，其中烷基和环烷基是未被取代的或者被独立选自R3和氧的1至3个基团取代；R2选自以下基团(1)苯基，(2)萘基，和(3)杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未被取代的或者被独立选自R3的1至3个基团取代；各R3独立地选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)-(CH2)n-苯基，(4)-(CH2)n-萘基，(5)-(CH2)n-杂芳基，
(6)-(CH2)n-杂环烷基，(7)-(CH2)n-C3-7环烷基，(8)卤素，(9)OR6，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC≡N，(12)-(CH2)nCO2R6，(13)NO2，(14)-(CH2)nNR6SO2R6，(15)-(CH2)nSO2N(R6)2，(16)-(CH2)nS(O)pR6，(17)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(19)-(CH2)nNR6C(O)R6，(20)-(CH2)nNR6CO2R6，(21)-(CH2)nNR6C(O)-杂芳基，(22)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(23)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(24)O(CH2)nC(O)N(R6)2，(25)CF3，(26)CH2CF3，(27)OCF3，和(28)OCH2CF3，其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环烷基是未被取代的或者被独立选自卤素、羟基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3个取代基取代，并且其中R3中的任何亚甲基(CH2)碳原子都是未被取代的或者被独立的选自卤素、羟基和C1-4烷基的1至2个基团取代，或者其中的两个取代基当处于同一亚甲基(CH2)上时，与它们所连接的碳原子合起来形成一个环丙基；R4选自以下基团
(1)-(CH2)n-N(R5)-NR5R6，(2)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NR5R6，(3)-(CH2)n-N(R5)-C(＝NR5)-NR5R6，(4)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-N(R5)-(C＝NR5)-NR5R6，(5)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)-(CH2)q-OR6，(6)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)n-R6，(7)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-S(O)p-R6，(8)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-NR5R6，(9)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)n-R6，(10)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-S(O)p-R6，(11)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-NR5R6，(12)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-O-R6，和(13)-(CH2)n-N(R5)-R9，其中(CH2)n是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、氧和C1-4烷氧基的1至3个基团取代；R5选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，和(3)C(O)C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、氧和C1-4烷氧基的1至3个基团取代；R6选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)C(O)C1-6烷基，(4)-(CH2)nC3-7环烷基，(5)-(CH2)nC2-7杂环烷基，(6)-(CH2)n苯基，(7)-(CH2)n-萘基，(8)-(CH2)n-杂芳基，和(9)-(CH2)nC3-7双环烷基，其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基、萘基、环烷基、双环烷基和(CH2)n是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、烃基和C1-4烷氧基的1至3个基团取代，或者其中两个R6基团与它们所连接的原子一起形成一个4至8元的单环或双环环系，该环系可任选地含有选自O、S和-NC1-4烷基的另一个杂原子；各R7和R8独立地选自以下基团(1)氢，(2)脒基，(3)C1-4烷基亚胺酰基，(4)C1-10烷基，(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，和(8)-(CH2)n-杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未被取代的或者被独立选自R3的1至3个基团取代，其中烷基和环烷基是未被取代的或者被独立选自R3和氧的1至3个基团取代；R9选自以下基团(1)丙氨酸，(2)甘氨酸，(3)脯氨酸，(4)半胱氨酸，(5)组氨酸，(6)谷氨酰胺，(7)天冬氨酸，(8)异亮氨酸，(9)精氨酸，(10)谷氨酸，(11)赖氨酸，(12)丝氨酸，(13)苯丙氨酸，(14)亮氨酸，(15)苏氨酸，(16)色氨酸，(17)蛋氨酸，
(18)缬氨酸，(19)酪氨酸，(20)天冬酰胺，(21)2-氨基己二酸，(22)β-丙氨酸，(23)2-氨基庚二酸，(24)2-氨基丁酸，(25)4-氨基丁酸，(26)2，4-二氨基丁酸，(27)瓜氨酸，(28)环丝氨酸，(29)正缬氨酸，(30)正亮氨酸，(31)鸟氨酸，(32)二甲半胱氨酸，(33)苯基甘氨酸，(34)苯基异丝氨酸，(35)苯基抑胃酶氨酸，(36)2-哌啶酸，(37)哌啶羧酸，(38)焦谷氨酸，(39)肌氨酸，(40)抑胃酶氨酸，(41)别苏氨酸，(42)叔亮氨酸，(43)2-氨基异丁酸，和(44)3-氨基异丁酸；Z选自(1)C(R1)和(2)N；r是1或2；s是0、1或2；
n是0、1、2或3；p是0、1或2；q是1、2、3或4。
在结构式I化合物的一项实施方案中，R1选自氢、C1-6烷基、-(CH2)0-1C3-6环烷基和-(CH2)0-1苯基，其中苯基是未被取代的或者被独立选自R3的1至3个基团取代，而且其中烷基和环烷基可任选地被独立选自R3和氧的1至3个基团取代。在一类这样的实施方案中，R1选自氢和C1-6烷基，并且烷基可任选地被独立选自R3和氧的1至3个基团取代。在另一类此项实施方案中，R1是-(CH2)0-1-NR7R8。
在结构式I化合物的第二实施方案中，R2是可任选被独立选自R3的1至3个基团取代的苯基或噻吩基。在一类此种实施方案中，R2是任选被独立选自R3的1至3个基团取代的苯基。
在结构式I化合物的第三实施方案中，R3是选自以下基团C1-6烷基，-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-杂芳基，-(CH2)nC2-7杂环烷基，-(CH2)nC3-7环烷基，卤素，OR5，-(CH2)nN(R5)2，-(CH2)nCO2R5，NO2和CF3，其中苯基、萘基和杂芳基是未被取代的或者被独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3个取代基取代，而且其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH2)是未被取代的或者被独立选自卤素、羟基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3个取代基取代，或者其中两个在同一亚甲基(CH2)上的取代基与它们连接的碳原子合起来形成一个环丙基。在一类此项实施方案中，R3是选自C1-6烷基、卤素和OR5，其中烷基是未被取代的或者被独立选自卤素、羟基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3个取代基取代。
在结构式I化合物的另一实施方案中，R4是选自以下基团
(1)-(CH2)n-N(R5)-NH2，(2)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NH2，(3)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-NR5R6，(4)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-NHC1-6烷基，(5)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-N(C1-6烷基)2，(6)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-NHC(O)C1-6烷基，(7)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-N(R5)C(O)C1-6烷基，(8)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-N(C(O)C1-6烷基)2，(9)-(CH2)n-N(R5)-C(＝NH)-NH2，(10)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NH(C＝NH)-NH2，(11)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-OH，(12)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-OC1-6烷基，(13)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-OR6，(14)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)n-杂芳基，(15)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)n-R6，(16)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-SH，(17)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-S-C1-6烷基，(18)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-S-R6，(19)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NH2，(20)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NHR6，(21)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NR5R6，(22)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)n-杂芳基，(23)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-SH，(24)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-S-C1-6烷基，(25)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NR5R6，和(26)-(CH2)n-N(R5)-R9，其中烷基和(CH2)n是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、氧和C1-4烷氧基的1至3个基团取代，而且杂芳基是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的1至3个基团取代。
在结构式I化合物的另一实施方案中，R4是选自以下基团
(1)-(CH2)n-N(R5)-NH2，(2)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NH2，(3)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NHC1-6烷基，(4)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-N(C1-6烷基)2，(5)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NHC(O)C1-6烷基，(6)-(CH2)n-N(R5)-C(＝NH)-NH2，(7)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NH(C＝NH)-NH2，(8)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-OH，(9)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-OC1-6烷基，(10)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)n-杂芳基，(11)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-S-C1-6烷基，(12)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NR5R6，和(13)-(CH2)n-N(R5)-R9，其中烷基和(CH2)n是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、氧和C1-4烷氧基的1至3个基团取代，而且杂芳基是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的1至3个基团取代。
在结构式I化合物的一项实施方案中，R6是选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和-(CH2)n-杂芳基，其中烷基、杂芳基和(CH2)是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的1至3个基团取代，或者其中两个R6基团与它们连接的原子合起来形成一个4元至8元单环或双环环系，该环系可任选地含有选自O、S和-NC1-4烷基的另一个杂原子。
在式I化合物的另一实施方案中，Z是N。在一类此项实施方案中，Z是N，R是选自以下基团氢、脒基、C1-4烷基亚胺酰基、C1-10烷基、-(CH2)n-C3-7环烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-萘基和-(CH2)n-杂芳基。在这一类的一个小类中，Z是N，R1是C1-10烷基。
在式I化合物的另一实施方案中，Z是CH。在一类此项实施方案中，Z是CH，R1是-(CH2)n-NR7R8。
在结构式I化合物的又一实施方案中，r是1或2，s是1。
在本发明化合物的另一实施方案中，提供了具有反式取向的苯基和哌啶羰基取代基的所示相对立体化学构型的式IIa或IIb化合物，或其可药用的盐
或 其中R1选自以下基团氢、脒基、C1-4烷基亚胺酰基、C1-6烷基、C5-6环烷基、-(CH2)0-1苯基和-(CH2)0-1杂芳基，其中苯基和杂芳基是未被取代的或者被独立选自R3的1至3个基团取代，其中烷基和环烷基是未被取代的或者被独立选自R3和氧的1至3个基团取代；各R3独立地选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)-(CH2)n-苯基，(4)-(CH2)n-萘基，(5)-(CH2)n-杂芳基，(6)-(CH2)n-杂环基，(7)-(CH2)nC3-7环烷基，(8)卤素，(9)OR6，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC≡N，(12)-(CH2)nCO2R6，(13)NO2，(14)-(CH2)nNR4SO2R6，(15)-(CH2)nSO2N(R6)2，(16)-(CH2)nS(O)0-1R6，(17)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(19)-(CH2)nNR6C(O)R6，
(20)-(CH2)nNR6CO2R6，(21)-(CH2)nNR6C(O)-杂芳基，(22)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(23)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(24)O(CH2)nC(O)N(R6)2，(25)CF3，(26)CH2CF3，(27)OCF3，和(28)OCH2CF3，其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环烷基是未被取代的或者被独立选自卤素、羟基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3个取代基取代，并且其中R3中任何(CH2)碳原子都是未被取代的或者被独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的1至2个基团取代，或者其中两个取代基若在同一个亚甲基(CH2)上，则与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基；R4是选自以下基团(1)-(CH2)-N(R5)-NR5R6，(2)-(CH2)-N(R5)-(CH2)1-3-NR5R6，(3)-(CH2)-N(R5)-C(＝NR5)-NR5R6，(4)-(CH2)-N(R5)-(CH2)1-3-N(R5)-(C＝NR5)-NR5R6，(5)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)-(CH2)1-2-OR6，(6)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-R6，(7)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-S-R6，(8)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-4-NR5R6，(9)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2(CH2)1-2-R6，(10)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-S-R6，(11)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-4-NR5R6，和(12)-(CH2)-N(R5)-R9，其中(CH2)是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、氧和C1-4烷氧基的1至3个基团取代；R5选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，和
(3)C(O)C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、氧和C1-4烷氧基的1至3个基团取代；R6选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)C(O)C1-6烷基，(4)-(CH2)nC3-7环烷基，(5)-(CH2)nC2-7杂环烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，(8)-(CH2)n-杂芳基，和(9)-(CH2)nC3-7双环烷基，其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基、萘基、环烷基、双环烷基和(CH2)n是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的1至3个基团取代，或者其中两个R6基团与它们连接的原子一起形成一个4元至8元的单环或双环环系，该环系可任选地含有选自O、S和-NC1-4烷基的另一个杂原子；各R7和R8独立地选自(1)氢，(2)脒基，(3)C1-4烷基亚胺酰基，(4)C1-10烷基，(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，和(8)-(CH2)n-杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未被取代的或者被独立选自R3的1至3个基团取代，其中烷基和环烷基是未被取代的或者被独立选自R3和氧的1至3个取代基取代；R9选自以下基团(1)丙氨酸，
(2)甘氨酸，(3)脯氨酸，(4)半胱氨酸，(5)组氨酸，(6)谷氨酰胺，(7)天冬氨酸，(8)异亮氨酸，(9)精氨酸，(10)谷氨酸，(11)赖氨酸，(12)丝氨酸，(13)苯丙氨酸，(14)亮氨酸，(15)苏氨酸，(16)色氨酸，(17)蛋氨酸，(18)缬氨酸，(19)酪氨酸，(20)天冬酰胺，(21)2-氨基己二酸，(22)β-丙氨酸，(23)2-氨基庚二酸，(24)2-氨基丁酸，(25)4-氨基丁酸，(26)2，4-二氨基丁酸，(27)瓜氨酸，(28)环丝氨酸，(29)正缬氨酸，(30)正亮氨酸，(31)鸟氨酸，(32)二甲半胱氨酸，(33)苯基甘氨酸，
(34)苯基异丝氨酸，(35)苯基抑胃酶氨酸，(36)2-哌啶酸，(37)哌啶羧酸，(38)焦谷氨酸，(39)肌按酸，(40)抑胃酶氨酸，(41)别苏氨酸，(42)叔亮氨酸，(43)2-氨基异丁酸，和(44)3-氨基异丁酸；Z是选自(1)C(R1)，和(2)N；r是1或2；s是0、1或2；和n是0、1、2、3或4。
在本发明化合物的另一实施方案中，提供了具有反式取向的二氟苯基取代基和哌啶羰基取代基的所示相对立体化学构型的结构式IIIa或IIIb化合物或其可药用的盐 或 其中R1选自氢、C1-4烷基和-(CH2)0-1苯基；各R3独立地选自以下基团
(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)-(CH2)n-苯基，(4)-(CH2)n-萘基，(5)-(CH2)n-杂芳基，(6)-(CH2)n-杂环烷基，(7)-(CH2)nC3-7环烷基，(8)卤素，(9)OR6，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC≡N，(12)-(CH2)nCO2R6，(13)NO2，(14)-(CH2)nNR6SO2R6，(15)-(CH2)nSO2N(R6)2，(16)-(CH2)nS(O)0-1R6，(17)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(19)-(CH2)nNR6C(O)R6，(20)-(CH2)nNR6CO2R6，(21)-(CH2)nNR6C(O)-杂芳基，(22)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(23)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(24)O(CH2)nC(O)N(R6)2，(25)CF3，(26)CH2CF3，(27)OCF3，和(28)OCH2CF3，其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环烷基是未被取代的或者被独立选自卤素、羟基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3个取代基取代，并且其中R3中任何(CH2)碳原子都是未被取代的或者被独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的1至2个基团取代，或者其中两个取代基若在同一个亚甲基(CH2)上，则与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基；R4是选自以下基团
(1)-(CH2)-N(R5)-NR5R6，(2)-(CH2)-N(R5)-(CH2)1-3-NR5R6，(3)-(CH2)-N(R5)-C(＝NR5)-NR5R6，(4)-(CH2)-N(R5)-(CH2)1-3-N(R5)-(C＝NR5)-NR5R6，(5)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)-(CH2)1-2-OR6，(6)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-R6，(7)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-S-R6，(8)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-4-NR5R6，(9)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-R6，(10)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-S-R6，(11)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-4-NR5R6，和(12)-(CH2)-N(R5)-R9，其中(CH2)是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、氧和C1-4烷氧基的1至3个基团取代；R5选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，和(3)C(O)C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、氧和C1-4烷氧基的1至3个基团取代；R6选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)C(O)C1-6烷基，(4)-(CH2)nC3-7环烷基，(5)-(CH2)nC2-7杂环烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，(8)-(CH2)n-杂芳基，和(9)-(CH2)nC3-7双环烷基，其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基、萘基、环烷基、双环烷基和(CH2)n是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的1至3个基团取代，或者其中两个R6基团与它们连接的原子一起形成一个4元至8元的单环或双环环系，该环系可任选地含有选自O、S和-NC1-4烷基的另一个杂原子；各R7和R8独立地选自(1)氢，(2)脒基，(3)C1-4烷基亚胺酰基，(4)C1-10烷基，(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，和(8)-(CH2)n-杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未被取代的或者被独立选自R3的1至3个基团取代，其中烷基和环烷基是未被取代的或者被独立选自R3和氧的1至3个取代基取代；R9选自以下基团(1)丙氨酸，(2)甘氨酸，(3)脯氨酸，(4)半胱氨酸，(5)组氨酸，(6)谷氨酰胺，(7)天冬氨酸，(8)异亮氨酸，(9)精氨酸，(10)谷氨酸，(11)赖氨酸，(12)丝氨酸，(13)苯丙氨酸，(14)亮氨酸，(15)苏氨酸，(16)色氨酸，(17)蛋氨酸，
(18)缬氨酸，(19)酪氨酸，(20)天冬酰胺，(21)2-氨基己二酸，(22)β-丙氨酸，(23)2-氨基庚二酸，(24)2-氨基丁酸，(25)4-氨基丁酸，(26)2，4-二氨基丁酸，(27)瓜氨酸，(28)环丝氨酸，(29)正缬氨酸，(30)正亮氨酸，(31)鸟氨酸，(32)二甲半胱氨酸，(33)苯基甘氨酸，(34)苯基异丝氨酸，(35)苯基抑胃酶氨酸，(36)2-哌啶酸，(37)哌啶羧酸，(38)焦谷氨酸，(39)肌按酸，(40)抑胃酶氨酸，(41)别苏氨酸，(42)叔亮氨酸，(43)2-氨基异丁酸，和(44)3-氨基异丁酸；Z是选自(1)C(R1)，和(2)N；r是1或2；s是0、1或2；和
n是0、1、2、3或4。
在本发明化合物的另一实施方案中，提供了结构式Iva或Ivb化合物和其可药用的盐 或 其中R1、R2、R3、R4、r、s、n、p和q同以上的定义。
在本发明化合物的另一实施方案中，提供了结构式Va或Vb化合物及其可药用的盐 或 其中R1、R2、R3、R4、r、s、n、p和q同以上的定义。
在本发明化合物的另一实施方案中，提供了结构式VIa或VIb化合物及其可药用的盐 或 其中R1、R2、R3、R4、r、s、n、p和q同以上的定义。
可作为黑皮素-4受体激动剂的本发明化合物的示例性而非限制性实例是以下化合物或及其可药用的盐
结构式I化合物作为黑皮素受体激动剂有效，而且作为MC-4R的激动剂特别有效。因此它们可用于治疗和/或预防对MC-4R的活化有响应的病症，例如肥胖症、糖尿病以及男性和/或女性性功能障碍，特别是勃起功能障碍，尤其是男性勃起功能障碍。
本发明的另一方面提供了一种治疗或预防有需要的哺乳动物的肥胖症或糖尿病的方法，包括对该哺乳动物施用治疗或预防有效数量的结构式I化合物。
本发明的另一方面提供了一种治疗或预防男性或女性性功能障碍，包括勃起功能障碍的方法，该方法包括对需要治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防有效量的结构式I化合物。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其中含有结构式I化合物和可药用的载体。
本发明的另一方面提供了一种治疗和预防男性或女性性功能障碍，包括勃起功能障碍的方法，该方法包括对需要治疗或预防的哺乳动物联合施用治疗或预防有效量的结构式I化合物和治疗有效量的已知可用于治疗这些病症的另一药物。
本发明的另一方面提供了一种治疗和预防肥胖症的方法，该方法包括对需要治疗或预防的哺乳动物联合施用治疗或预防有效量的结构式I化合物和治疗有效量的已知可用于治疗该病症的另一药物。
本发明的另一方面涉及式I化合物制造药物的用途，该药物可用于治疗、预防或抑制有需要的哺乳动物中通过黑皮素-4受体介导的疾病。
本发明的另一方面涉及式I化合物制造药物的用途，该药物可用于在有需要的哺乳动物中治疗、预防或抑制由黑皮素-4受体介导的疾病，所述疾病是选自肥胖症、糖尿病、男性性功能障碍和女性性功能障碍。
本发明的另一方面涉及式I化合物制造药物的用途，该药物可用于在有需要的哺乳动物中治疗、预防或抑制男性勃起功能障碍。
黑皮素受体激动剂化合物可以以套药形式提供。这种套药通常含有给药剂型的活性化合物。剂型中含有足够数量的活性化合物，使得在1天或多天期间的规定时间间隔内，例如每天1-6次，对受药者给药时，能够得到有利的效果。套药中优选包括说明书，说明该剂型用于减重(例如治疗肥胖症或超重)或性功能障碍的用法，以及在指定的时间段内要服用的剂型数量。
在本申请中以下术语一直具有下述含义术语“烷基”以及具有前缀“烷”的其它基团，例如烷氧基、烷酰基，是指指定长度的碳链，它可以是直的或支化的构型，或是它们的结合。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1-丙基丁基、2-丙基丁基、3-丙基丁基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1-甲基-1-乙基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、2-甲基-2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1，1-二乙基丙基、正辛基、正壬基等。
术语“烯基”是指含至少一个碳-碳双键的碳链，它可以是直链或支链或是其组合。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
术语“炔基”指含至少一个碳-碳三键的碳链，它可以是直链或支链或其组合。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、3-甲基-1-丙炔基、2-庚炔基等。
术语“氨基酸”或“氨基酸残基”是指氨基酸或氨基酸残基的立体异构形式，即，D型或L型，或D和L型的混合物，例如但不限于丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、异亮氨酸、精氨酸、谷氨酸、赖氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、苏氨酸、色氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、2-氨基己二酸、β-丙氨酸、2-氨基庚二酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、2，4-二氨基丁酸、瓜氨酸、环丝氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、二甲半胱氨酸、苯基甘氨酸、苯基异丝氨酸、苯基抑胃酶氨酸、2-哌啶酸、哌啶羧酸、焦谷氨酸、肌氨酸、抑胃酶氨酸、别苏氨酸、叔亮氨酸、2-氨基异丁酸和3-氨基异丁酸。在结构式I、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VIa和VIb化合物中，氨基酸的结合点是在氨基酸的羧酸端。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“C1-4烷基亚胺酰基”指C1-3C(＝NH)-。
术语“芳基”包括只含碳原子的单环或双环芳香环。芳基的实例包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”包括含有选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的单环和双环芳香环。其实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噻嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等。在本发明的一项实施方案中，杂芳基是选自以下基团吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚啉基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。双环杂芳族环包括但不限于苯并噻二唑、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并噁唑、异喹啉、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、苯并异二唑、三唑并嘧啶和5，6，7，8-四氢喹啉。
术语“环烷基”包括只含碳原子的单环或双环非芳族环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“杂环烷基”意在包括含有选自氮、氧和硫的1至4个杂原子的非芳族杂环。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、吡咯烷、咪唑烷、四氢呋喃、哌嗪、1-硫杂-4-氮杂环己烷、1-氮杂-4-硫杂环己烷和1，3-氧氮杂环戊烷。
以上定义的某些术语可能在以上化学式中出现不止一次，在样出现时各个术语的定义应与它者无关。例如NR4R4可以代表NH2，NHCH3，N(CH3)CH2CH3等。
术语“治疗对象”是指哺乳动物。术语“哺乳动物”的一个具体实例是“人”，该人是男性或是女性。
术语“有需要的哺乳动物”是指由研究人员、兽医、医生或其它临床医师确定的需要治疗或预防的哺乳动物。
术语“组合物”，例如在药物组合物中，包括一种含有活性组分和构成载体的惰性组分的产物，以及由任何两种或多种组分的结合，复合或聚集，或由一种或多种组分的解离，或由一种或多种组分的其它类型的反应或相互作用，直接或间接地形成的产物。因此，本发明的药物组合物包括通过本发明化合物和可药用的载体混合而制成的任何组合物。
黑皮素受体“激动剂”是指一种内源性物质或药物或化合物，它能与黑皮素受体相互作用并引发该黑皮素受体的药理响应特征。黑皮素受体“拮抗剂”是指一种药物或化合物，它对抗通常由另一生物活性剂诱发的与黑皮素受体相关的响应。本发明化合物的“激动剂”性质在下述的功能试验中测定。该功能试验将黑皮素受体激动剂与黑皮素受体拮抗剂区分开来。
“结合亲合性”是指化合物/药物与其生物靶物结合的能力，在本发明的情形，是指结构式I化合物与黑皮素受体结合的能力。本发明化合物的结合亲合性在下述的结合试验中测定并用IC50表示。
“效力”描述了激动剂即使在占据相同数目的受体和具有相同的亲合性时，在其产生的响应方面变化的相对强度。效力是使药物得以产生响应的性质。化合物/药物的性质可以分成两类，使它们与受体结合的性质(亲合性)和产生刺激的性质(效力)。“效力”一词是用来表征激动剂诱发的最大响应的水平。对于一种受体，不是所有的激动剂都能诱发相同水平的最大响应。最大响应取决于受体偶联(即，多个作用的级联)的效率，这种源自药物与受体的结合的偶联导致所希望的生物效应。
表示成EC50的功能活性和本发明化合物在特定浓度下的“激动剂效力”按下述的功能试验测定。
旋光异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体结构式I化合物包含一个或多个不对称中心，因此可以以外消旋物和外消旋混合物、单个对映异构体、非对映异构体混合物和个别的非对映异构体等形式存在。本发明包括结构式I化合物的所有这些异构形式。
这里描述的一些化合物含有烯式双键，除非另外说明，都意味着包括E和Z这两种几何异构体。
这里描述的一些化合物可能存在互变异构体，例如酮-烯醇互变异构体。这些个别的互变异构体及其混合物均被包括在结构式I化合物之内。
结构式I化合物可以用例如自合适的溶剂(例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)中分级结晶，或者通过使用旋光性固定相的手性色谱法，被分离成个别的非对映异构体。绝对的立体化学结构可以通过晶态产物或其衍生的晶态中间体(必要时利用含有不对称中心的已知绝对构型的试剂)的X射线晶体学确定。
或者，通式I、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VIa和VIb化合物的任何立体异构物均可使用绝对构型已知的旋光纯的起始物或试剂通过立体专一性合成来得到。
盐术语“可药用的盐”是指由可药用的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸，制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌盐等。特别优选的是铵、钙、锂、镁、钾和钠盐。由可药用的有机无毒碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺，取代胺包括天然存在的取代胺、环胺，以及碱性离子交换树脂形成的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组胺、哈胺(N，N’-二(脱氢枞胺基)乙二胺)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲碱、三丙胺、氨丁三醇等的盐。
当本发明化合物是碱性化合物时，可以由可药用的无毒性酸，包括无机和有机酸，制备盐。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。特别优选的是柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应该清楚，正如本文所使用的，所提到的式I化合物意味着也包括其可药用的盐，例如盐酸盐。
应用式I化合物是黑皮素受体激动剂，因此可用于治疗、控制或预防对一种或多种黑皮素受体，包括但不限于MC-1、MC-2、MC-3、MC-4或MC-5受体的活化有响应的疾病、障碍或症状。这些疾病、障碍或症状包括但不限于肥胖症、糖尿病、高血压、高血脂、骨关节炎、癌症、胆囊病、睡眠呼吸暂停、抑郁、焦虑、强迫症、神经官能症、失眠/睡眠障碍、物质滥用、疼痛、男性和女性性功能障碍、发热、炎症、免疫调整、类风湿性关节炎、皮肤变褐、痤疮及其它皮肤病、神经保护和认知及记忆增强，包括治疗阿尔茨海默病。式I所包括的一些化合物对于黑色素-4受体(MC-4R)较之对MC-1R、MC-2R、MC-3R和MC-5R显示出高度选择性的亲合性，这使得它们在预防和治疗肥胖症以及男性和/或女性性功能障碍(包括勃起功能障碍)方面特别有用。
本发明的组合物可用于治疗或预防与过量食物摄入有关的疾病，例如肥胖症和与肥胖有关的疾病。这里所说的肥胖可以是由于任何原因的肥胖，无论是遗传性的或是环境性的。
这里所说的与肥胖有关的疾病是与肥胖相联系的、由肥胖引起的或肥胖造成的疾病。与肥胖有关的疾病包括过饱和食欲过盛，高血压、糖尿病、血浆胰岛素浓度升高和胰岛素抗性、血脂异常、高脂血、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆石、心脏病、异常心律和心律不齐、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中风、多囊卵巢病、颅咽管瘤、Prader-Willi综合症、Frohlich综合症、生长激素缺损个体、正常变异型身材矮小、Turner综合症、以及显示出代谢活性减小或者作为总去脂质量百分数的静息能耗降低的其它病理症状，例如患急性成淋巴细胞性白血病的儿童。与肥胖有关的病症的其它实例是代谢综合症(也称作X综合症)，胰岛素抗性综合症、生殖激素异常，性和生殖功能障碍(例如生育力受损、不育症、男性性腺机能减退和女性多毛症)、与母亲肥胖有关的胎儿缺陷、胃肠运动障碍(例如与肥胖有关的胃-食管反流)、呼吸障碍例如肥胖-肺换气不足(Pickwickian综合症)、憋气、心血管病、炎症(例如脉管系统的全身性炎症)、动脉硬化、高胆固醇血、血尿酸过多、腰痛、胆囊病、痛风、肾癌和麻醉危险增高。本发明组合物还可用于减小肥胖的继发性后果的危险，例如降低左心室肥大的危险。本发明组合物还可用于治疗阿尔茨海默病。
“代谢综合症”也称作X综合症，在全国胆固醇教育计划专家小组关于成年人高胆固醇血的检出、评价和治疗的第三次报告(ThirdReport of the National Cholesterol Education Program Expert Panel onDetection，Evaluation and Treatment of High Blood Chesterol inAdults)(ATP-III).E.S.Ford等，JAMA，Vol.287(3)，2002年1月16日，pp 356-359有对它的定义。简言之，如果某人有以下三种或更多的症状，则被定义患有代谢综合症腹部肥胖、血甘油三脂高、HDL胆固醇低、高血压和禁食血糖高。这些项目的标准在ATP-III中有定义。
这里所用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病(即，IDDM，也称作I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(即，NIDDM，也称作II型糖尿病)。I型糖尿病，或胰岛素依赖性糖尿病，是调节葡萄糖利用的激素胰岛素绝对短缺的结果。II型糖尿病，或胰岛素不依赖性糖尿病(即，非胰岛素依赖性糖尿病)，常常发生在尽管胰岛素水平正常、甚至升高的情形，似乎是组织对胰岛素不能适当响应的结果。大多数II型糖尿病患者也都肥胖。本发明的组合物可用于治疗I型和II型糖尿病。它们对治疗II型糖尿病特别有效。本发明的化合物或组合物也可用于治疗和/或预防妊娠糖尿病。
治疗糖尿病指的是服用本发明的化合物或组合物以治疗糖尿病。治疗的一个结果可以是减小血糖含量高的治疗对象的血糖含量。治疗的另一结果可以是改善血糖控制。治疗的又一结果可以是降低胰岛素水平高的治疗对象的胰岛素水平。治疗的再一结果可以是降低血浆甘油三酯高的治疗对象的血浆甘油三脂。治疗的另一结果可以是降低LDL胆固醇水平高的治疗对象的LDL胆固醇。治疗的另一结果可以是增加HDL胆固醇水平低的治疗对象的HDL胆固醇水平。治疗的另一结果可以是减小需要治疗的对象的LDL/HDL之比。治疗的另一结果可以是提高胰岛素敏感性。治疗的另一结果可以是增高不耐葡萄糖的治疗对象的葡萄糖耐性。治疗的另一结果可以是降低胰岛素抗性升高或胰岛素水平升高的治疗对象的胰岛素抗性。治疗的另一结果可以是降低甘油三酯增高的治疗对象的甘油三酯。再一结果可以是改善LDL胆固醇、非HDL胆固醇、甘油三酯、HDL胆固醇或其它脂质分析物的分布型式。
预防糖尿病指的是服用本发明的化合物或组合物以防止处于危险状态的哺乳动物发生糖尿病。
“肥胖”是身体脂肪过多的一种状态。肥胖的工作定义是以人体质量指数(BMI)为基础，该指数按体重按以身高(米)的平方(kg/m2)计算。“肥胖”指的是其它方面健康的对象其人体质量指数(BMI)大于或等于30kg/m2的状态，或者有至少一种并存疾病的对象的BMI超过或等于27kg/m2的状态。一个“肥胖对象”是指其它方面健康的、人体质量指数(BMI)超过或等于30kg/m2的对象，或是患有至少一种并存疾病的BMI超过或等于27kg/m2的对象。“处于肥胖危险中的对象”是其它方面健康的BMI为25kg/m2至30kg/m2以下的对象，或是患有至少一种并存疾病的BMI为25kg/m2至27kg/m2以下的对象。
在亚洲，肥胖引起的危险增加发生在更低的人体质量指数(BMI)。在亚洲国家，包括日本，“肥胖”提的是患有至少一种需要减重或将因减重得到改善的肥胖诱发的或与肥胖有关的并存疾病的对象，其BMI超过或等于25kg/m2的状态。在亚洲国家，包括日本，“肥胖对象”指的是这样的对象，其患有至少一种需要减重或将因减重得到改善的肥胖诱发的或与肥胖有关的并存疾病，且BMI超过或等于25kg/m2。在亚洲-太平洋地区，“处于肥胖危险中的对象”是BMT超过23kg/m2直至25kg/m2以下的对象。
这里所用的“肥胖”一词包括肥胖的以上所有定义。
肥胖诱发的或与肥胖有关的并存疾病包括但不限于糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病一II型糖尿病，糖耐量受损，禁食糖耐量受损，胰岛素抗性综合症，血脂异常，高血压，高尿酸血，痛风，冠状动脉病，心肌梗塞，心绞痛，睡眠呼吸暂停综合症，Pickwickian综合症，脂肪肝，脑梗塞，脑血栓，短暂性脑缺血发作，畸形病，关节变形，腰痛，月经病和不育症。并存疾病特别包括高血压、高血脂、血脂异常、不耐葡萄糖、心血管病、睡眠呼吸暂停、糖尿病和其它与肥胖有关的病症。
肥胖和与肥胖有关的病症的治疗指的是服用本发明的化合物或组合物以降低或保持肥胖对象的体重。治疗的一个结果可以是与服用本发明化合物或组合物之前即刻的体重相比，降低该对象的体重。治疗的另一结果可以是防止由于节食、锻炼或药物治疗而先前减少的体重重新增加。治疗的另一结果可以是减少与肥胖有关的疾病的发生和/或严重程度。这种治疗可以适当地造成治疗对象摄入的食物或热量减少，包括减少总的食物摄入，或是减少饮食中特殊组分例如碳水化合物或脂肪的摄入；和/或抑制营养吸收；和/或抑制代谢速度降低；以及需要治疗的对象的重量减轻。治疗也可以造成代谢速度的改变，例如增加代谢速度，而不是或者不只是抑制代谢速度降低；以及/或减小通常由减重造成的代谢抗性。
肥胖和与肥胖有关的病症的预防指的是服用本发明化合物或组合物以减小或保持有肥胖危险的对象的体重。预防的一个结果可以是，与该对象在服用本发明的化合物或组合物之前即刻的体重相比，减小有肥胖危险的对象的体重。预防的另一结果可以是防止先前由于节食、锻炼或药物治疗而减少的体重重新增加。预防的另一结果可以是，若在有肥胖危险的对象发生肥胖之前服药治疗，则防止肥胖发生。预防的另一结果可以是，如果在有肥胖危险的对象发生肥胖之前服药治疗，则减小与肥胖有关的病症的发生和/或严重程度。另外，如果在已经肥胖的对象中开始治疗，这种治疗可以防止与肥胖有关的病症的发生、发展或严重程度，这些病症包括但不限于动脉硬化、II型糖尿病、多囊性卵巢病、心血管病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素抗性、高胆固醇血、高甘油三酯血和胆石病。
“男性性功能障碍”包括阳萎、性欲减退和勃起功能障碍。
“勃起功能障碍”是与雄性哺乳动物不能实现勃起、射精或与二者均有关的一种病症。勃起功能障碍的症状包括不能实现或保持勃起、射精失败、早泄或者不能达到性欲高潮。勃起功能障碍和性功能障碍的增加可以有很多深层原因，包括但不限于(1)老龄，(2)深层的机体功能障碍，例如创伤、手术和外周血管病，和(3)由于药物治疗、抑郁及其它CNS疾病引起的副作用。雄性性功能障碍的治疗指的是服用本发明的化合物或组合物以治疗需要治疗的哺乳动物中的阳萎和/或性欲减退，以及/或勃起功能障碍。治疗的一个结果可以是阳萎减轻。治疗的另一结果可以是性欲增强。治疗的另一结果可以是勃起功能障碍的程度或频度减小。
雄性性功能障碍的治疗是指在需要治疗的雄性哺乳动物中施用本发明的化合物或组合物以治疗雄性性功能障碍的一种或多种症状。治疗的一个结果可以是增大实现勃起的能力。治疗的另一结果可以是提高保持勃起的能力。治疗的另一结果可以是减少射精失败。治疗的另一结果可以是减少早泄。治疗的另一结果可以是提高达到高潮的能力。
雄性性功能障碍和雄性勃起功能障碍的预防指的是服用本发明的化合物或组合物以便在有该危险的哺乳动物中防止性功能障碍和勃起功能障碍的症状。
“女性性功能障碍”可以看作是多种因素的结果，包括性欲、性唤起、性感受以及与阴蒂、阴道、尿道周围腺和性功能其它触发点中的扰动有关的性欲高潮的功能障碍。特别是，这些触发点的构造和功能变化可能减小乳腺癌及妇科癌症患者的性高潮能力。用MC-4受体激动剂治疗女性性功能障碍会造成血流改善、润滑性提高，感觉能力改善，促进达到高潮，减小高潮之间的麻木期，和提高性唤起和性欲。在更广的意义上，“女性性功能障碍”也包括性疼痛、早产和痛经。
术语“服用”或者“施用”某种化合物应理解为向需要治疗的对象提供本发明的化合物或化合物的前药。
为实施本发明的方法而施用本发明化合物是通过向需要治疗或预防的对象施用治疗或预防有效量的化合物来进行的。对于按本发明方法预防性给药的需要是通过使用已知的危险因子来确定的。
术语“治疗有效量”是指活性化合物的数量将会在组织、系统、试验对象、哺乳动物或人中诱发出研究人员、兽医、医师或其它临床医师所寻求的生物或医学响应，包括减轻所治疗的病症的症状。本发明的新治疗方法是用于本领域技术人员已知的病症。
这里所用的术语“预防有效量”是指活性化合物的数量将会在组织、系统、治疗对象、哺乳动物或人中诱发出研究人员、兽医、医师或其它临床医生所寻求的生物或医学响应，以防止作为有肥胖或疾病危险的试验对象中发生该疾病。
各个化合物的治疗或预防有效量或剂量，由负责病例的医师在最后的分析中确定，但是依赖于多种因素，例如要治疗的确切的疾病、该疾病和治疗对象所患其它疾病或症状的严重程度，选择的服药途径，治疗对象可能同时需要的其它药物和治疗，以及医师判断中的其它因素。
给药和剂量范围任何合适的给药途径均可用来向哺乳动物，尤其是人，提供有效数量或剂量的本发明化合物。例如，可以采用口服、经直肠、局部、肠道外、眼部、肺部、经鼻等给药方式。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。优选式I化合物以口服或局部方式施用。
当治疗与糖尿病和/或高血糖一起的肥胖或单纯的肥胖时，一般在以每kg体重约0.001-100mg的日剂量，优选按照每天单次给药或者分2-6次给药，或者以缓释形式服用本发明化合物时，会得到令人满意的结果。在70kg成年人的情形，总日剂量一般是约0.07-3500mg。这一用药方案可以进行调整以得到最佳的治疗效果。在某些情形可能必须使用在这些范围之外的剂量。
当治疗糖尿病和/或高血糖以及式I化合物适用的其它疾病或症状时，一般在以每kg体重约0.001-100mg的日剂量，优选每天单次给药或者分2-6次给药，或者以缓释形式服用本发明化合物时，得到令人满意的结果。在70kg成年人的情形，总日剂量一般是约0.07-350mg。这一用药方案可以进行调整以得到最佳的治疗效果。在某些情形可能必须使用在这些范围之外的剂量。
当治疗与肥胖有关的病症时，一般以每kg动物体重约0.001-100mg的日剂量，优选按照每天单次给药或每天分2-6次给药，或者以缓释形式服用本发明化合物时，会得到令人满意的结果。在70kg成年人的情形，总日剂量一般是约0.07-3500mg。这一用药方案可进行调整以得到最佳的治疗效果。
为治疗性功能障碍，本发明化合物以每kg体重0.001mg至约100mg的剂量范围施用，优选以单次剂量口服或经鼻喷雾给药。
在采用口服组合物的情形，合适的剂量范围是例如每天约0.01-1500mg式I化合物，优选每天约0.1-10mg。为口服给药，组合物优选以片剂形式提供，其中含有0.01-1000mg，优选0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750、1000、1250或1500mg活性组分，以便根据症状调节给予所治疗的对象的剂量。
在使用静脉内给药的组合物的情形，合适的剂量范围是每天每kg体重约0.001-100mg，优选0.01mg至约50mg，更优选0.1-10mg式I化合物。这一用药方案可以调整以得到最佳的治疗效果。在某些情形可能必须使用这些范围之外的剂量。
为治疗眼部疾病，可以使用眼部施用的眼用制剂，在可接受的眼用制剂中含有占溶液或混悬剂重量0.001-1％的式I化合物。
本发明化合物的预防或治疗剂量的大小当然将随所用的具体化合物、服药方式、所治疗的病症和所治疗病症的严重程度而变。还会随各治疗对象的年龄、体重及响应而变。这些剂量容易由本领域技术人员确定。
联合疗法结构式I的化合物可以与在治疗/预防/抑制或缓解结构式I化合物适用的疾病或症状中使用的其它药物联合使用。其它这些药物可以采用对其通常使用的途径和数量与式I化合物同时或顺序施用。当结构式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选的是一种除结构式I化合物外还含有这些其它药物的组合物。当本发明的组合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选的是一种单位剂型的药物组合物，其中含有这些其它药物和本发明的组合物。然而，联合疗法还包括其中本发明的组合物和一种或多种其它药物按不同的交错的时间表给药的治疗方法。还考虑当与一种或多种其它活性成分联合使用时，本发明的组合物和这些其它活性成分可以按照比它们各自单独使用时较低的剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括了那些除结构式I化合物之外还含有一种或多种其它活性成分的组合物。
可以与结构式I化合物联合，以分别给药或是在同一药物组合物中给药的方式，用于治疗或预防肥胖和/或糖尿病的其它活性成分的实例，包括但不限于(a)胰岛素敏化剂，包括(1)PPARγ激动剂，例如格列酮(如，环格酮，达格列酮，曲格列酮，吡格列酮，恩格列酮，伊格列酮(MCC-555)，BRL49653，罗西格列酮，CLX-0921，5-BTZD，GW-0207，LG-100641，和LY-300512等)，以及在WO 97/10813、WO 97/27857、97/28115、97/28137和97/27847中公开的化合物；(2)双胍化合物，例如二甲双胍(Glucophage)、丁福明和苯乙双胍；(b)胰岛素或胰岛素模拟物，例如biota，LP-100，novarapid，地特胰岛素，赖脯胰岛素，甘精胰岛素，胰岛素锌混悬液(长效和超长效)，赖-脯胰岛素，GLP-1(73-7)(insulintropin)和GLP-1(7-36)-NH2)；(c)磺酰脲类，例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪，醋磺己脲，氯磺丙脲，特泌胰，格列本脲，格列美脲，格列齐特，格列戊脲，格列喹酮，格列索脲和妥拉磺脲；(d)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖，脂解素，卡格列波糖，乙格列酯，米格列醇，伏格列波糖，普拉米星-Q，salbostatin，CKD-711，MDL-25，637，MDL-73，945和MOR 14等)；(e)降胆固醇药物，例如(1)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，伊伐他汀，雷伐他汀，罗苏伐他汀，ZD-4522和其它的他汀类药物，(2)螯合剂(考来烯胺、考来替泊和一种交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、考来维仑，Colestid、Locholest等，(2)烟醇、烟酸或其盐，(3)增殖激活物受体α激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐，氯贝特，非诺贝特和苯扎贝特)，(4)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇、甾醇酯，甾醇糖苷，例如替喹安；以及氮杂环丁烷酮，例如伊泽替米贝、efucimibe、KY 505、SMP 797等；和(酯酰辅酶A胆固醇酰基转移酶)抑制剂，例如亚油甲苄胺和阿伐麦布，(5)抗氧化剂，例如普罗布考，(6)维生素E，和(7)甲状腺激素模拟剂；(f)PPAPδ激动剂，例如WO 97/28149中公开的那些，以及诸如GW 501516和GW 590735等；(g)抗肥胖5-羟色胺能药剂，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明和西布曲明；(h)β3-肾上腺素受体激动剂，例如AD 9677/TAK 677(Dainippon/Takeda)、CL-316，243，SB 418790，BRL-37344，L-796568，BMS-196085，BRL-35135A，CGP 12177A，GW 427353，BTA-243，曲卡君，Zeneca D 7114、SR 59119A以及例如在美国专利申请No.5,705,515和5,451,677及PCT专利出版物WO 94/18161、WO95/29159、WO 97/46566、WO 98/04526、WO 98/32753、WO 01/74782、WO 02/32897中公开的那些；(i)胰脂肪酶抑制剂，例如奥利司他(Xenical)、Triton WR 1339，RHC 80267，里卜斯他丁，tetrahydrolipstatin，茶皂素，二乙基香豆素基磷酸酯，FL-386，WAY-121898，Bay-N-3176，缬氨内酯，esteracin，厄比内酯A、厄比内酯B和RHC 80267，以及PCT申请No.WO 01/77094和美国专利4,598,089、4,452,813、5,512,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438及4,242,453中公开的那些；(j)进食行为调节剂，例如神经肽Y Y1和Y5拮抗剂，例如在WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO97/20823、WO 01/14376和美国专利6,191,160中公开的那些；神经肽Y1拮抗剂，例如BIBP 3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A，以及美国专利6,001,836和PCT专利出版物WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO01/85098、WO 01/85173及WO 01/89528中公开的那些；以及神经肽Y5拮抗剂，例如152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR 235,208、FR 226928、FR 240662、FR 252384、1229U91、GI-264879A、CGP 71683A、LY-377897、LY-366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104和H409/22；和在下述文献中公开的那些美国专利6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,337,332、6,329,395、6,326,375、6,335,345和6,340,683，欧洲专利EP-01010691和EP-01044970，及PCT专利出版物01/09120，WO 02/20488，WO 02/22592，WO 02/48152，WO 02/49648和WO 02/094789；及Norman等，J.Med.Chem.434288-4312(2000)；(k)食欲肽-1受体拮抗剂，例如SB-334867-A，和PCT专利申请WO 01/96302、WO 01/68609、WO 02/51232、WO 02/51838及WO03/023561中公开的那些；(l)PPARα激动剂，例如公开在WO 97/36596的PPARα激动剂，以及苄氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、依托贝特、非诺贝特、gemcabene、吉非贝齐、GW 7647、BM 170744和LY 518674；以及其它的贝丁酸衍生物，例如Atromid、Lopid和Tricor等；(m)PPARγ拮抗剂，如WO 97/10813中所述；
(n)5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀，帕罗西汀和舍曲林；(o)生长激素促分泌素，例如MK-0677，和生长激素促分泌素受体激动剂/拮抗剂，例如NN 703、hexarelin，SM-130686，CP-424,391，L-692,429和L-163,255，以及例如美国专利5,536,716和6,358,951、美国专利申请No.2002/049196和2002/022637及PCT申请WO 01/56592和WO 02/32888中公开的那些；(p)大麻素受体配体，例如大麻素CB1受体拮抗剂或逆激动剂，例如利莫那班(Sanofi-Synthelabo)，SR-147778和SR 141716A(SanofiSynthelabo)，SLV-319(Solvay)，BAY 65-2520(Bayer)及以下专利文献中公开的那些美国专利5,532,237，4,973,587，658546，EP-656354，EP-576357；(q)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(r)抗肥胖药物，例如(1)促黑素聚集激素(MCH)受体拮抗剂，例如WO 01/21577和WO 01/21169中所公开的那些；(2)促黑素聚集激素1受体(MCHIR)拮抗剂，例如T-226296(Takeda)，SNP-7941和PCT专利申请No.WO 01/82925，WO 01/87834，WO 02/051809，WO 02/06245，WO 02/04433，WO 02/076929，WO 02/076947，WO02/51809，WO 02/083134，WO 02/094799及WO 03/004027以及日本专利申请JP 13226269中公开的那些；(3)促黑素聚集激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂；(4)5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀，帕罗西汀和舍曲林，及美国专利申请No.6,365,633和PCT专利申请No.WO 01/27060和WO 01/162341中公开的那些；(5)黑皮素激动剂，例如Melanotan II或WO 99/64002和WO 00/74679中所述的那些；(6)其它的Mc4r(黑皮素4受体)激动剂，例如CHIR86036(Chiron)，ME-10142和ME-10145(Melacure)，以及PCT专利申请No.WO01/991752、WO 01/74844、WO 02/12166、WO 02/11715和WO 02/12178中公开的那些；(7)5HT-2激动剂；(8)5HT2C(5-羟色胺受体2C)激动剂，例如BVT933，DPCA37215，WAY161503，R-1065，IK264和PNU 22394，以及在美国专利3,914,250，和PCT专利申请WO 02/36596、WO 02/48124、WO 02/10169、WO 01/66548、WO 02/44152、WO02/51844、WO 02/40456和WO 02/40457中公开的那些；(9)甘丙肽拮抗剂；(10)CCK激动剂；(11)CCK-A(缩胆囊肽-A)激动剂，例如AR-R 15849，GI 181771，JMV-180，A-71378，A-71623和SR 146131，以及在美国专利No.5,739,106中所述的那些；(12)GLP-1(高血糖素样肽1)激动剂；(13)促肾上腺皮质素释放激动剂；(14)组胺受体-3(H3)调制剂；(15)组胺受体-3(H3)拮抗剂/逆激动剂，例如hioperamide，3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯，clobenpropit，iodophenpropit，imoproxifan，GT2394(Gliatech)，A331440，和在PCT申请No.WO 02/15905中公开和描述的那些，以及O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]-氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等，Pharmazie，55349-55(2000))，含哌啶的组胺H3受体拮抗剂(Lazewska，D.等，Pharmazie，56927-32(2001)，二苯酮衍生物和相关化合物(Sasse，A.等，Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))，取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，5583-6(2000))，和proxifan衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem.433335-43(2000))；(16)11β-羟基类固醇脱氢酶-1-抑制剂(11β-HSD-1)，例如BVT 3498，BVT 2733，和WO 01/90091、WO 01/90090、WO01/90092中所公开的那些化合物；(17)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯利普兰和西洛司特；(18)磷酸二酯酶3B(PDE3B)抑制剂；(19)NE(去甲肾上腺素)转运抑制剂，例如GW 320659、despirarnine、他舒普仑和诺米芬辛；(20)生长素释放肽受体拮抗剂，例如PCT申请WO 01/87335和WO 02/08250中所公开的那些；(21)瘦蛋白，包括重组人瘦蛋白(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重组蛋氨酰基人瘦蛋白(Amgen)；(22)瘦蛋白衍生物，例如在美国专利5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283和PCT国际出版物WO96/23513、WO 96/23514、WO 96/23515、WO 96/23516、WO 96/23517、WO 96/23518、WO 96/23519和WO 96/23520中公开的那些；(23)BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂；(24)CNTF(睫状神经营养因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)，SR 146131(Sanofi Synthelabo)，butabindide，PD 170，292和PD 149164(Pfizer)；(25)CNTF衍生物，例如轴丝激活蛋白(Regeneron)和PCT申请WO 94/09134、WO 98/22128和WO 99/43813中公开的那些；(26)单胺重摄取抑制剂，例如西布曲明(Meridia/Reductil)和美国专利4,746,680、4,806,570及5,436,276以及美国专利出版物2002/0006964、WO 01/27068和WO 01/62341中公开的那些；(27)UCP-1(解偶联蛋白-1)、2或3激活剂，例如植烷酸，4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)，维甲酸，以及PCT专利申请WO 99/00123中公开的那些；(28)甲状腺激素β激动剂，例如KB-2611(KaroBioBMS)，和PCT申请WO 02/15845及日本专利申请JP 2000256190中公开的那些；(29)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，例如浅蓝菌素和C75；(30)DGAT1(二酰基甘油酰基转移酶1)抑制剂；(31)DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶2)抑制剂；(32)ACC2(乙酰辅酶A羧化酶-2)抑制剂；(33)糖皮质激素拮抗剂；(34)酰基雌激素，例如在del Mar-Grasa，M.等，Obesity Research，9202-9(2001)中公开的油酰基雌酮；(35)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，例如异亮氨酰噻唑烷；NVP-DPP728；P32/98；LAF 237，TSL 225，缬氨酰吡咯烷，TMC-2A/2B/2C，CD-26抑制剂，FE 999011，P9310/K364，VIP 0177，DPP4，SDZ 274-444，以及在WO 03/004498、WO 03/004496、EP 1 258 476、WO 02/083128、WO 02/062764、WO 03/000250、WO 03/002530、WO 03/002531、WO03/002553、WO 03/002593、WO 03/000180和WO 03/000181中公开的化合物；(36)脂肪酸转运蛋白抑制剂；(37)二羧酸转运蛋白抑制剂；(38)葡萄糖转运蛋白抑制剂；(39)磷酸转运蛋白抑制剂；(40)托吡酯(Topimax)；(41)5HT(5-羟色胺)转运蛋白抑制剂，例如帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林和丙米嗪；(42)类阿片拮抗剂，例如纳美芬(Revex)，3-甲氧基纳曲酮，纳洛酮，和纳曲酮，以及WO 00/21509中公开的那些；(43)Mc3r(黑皮素3受体)激动剂；(44)phytopharm化合物57(CP 644，673)；(45)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，例如浅蓝菌素和C75；(46)SCD-1(硬脂酰辅酶A脱饱和酶-1)抑制剂等；(47)阿米雷司；(48)安非氯醛；(49)苯丙胺；(50)苄非他明；(51)对氯苯丁胺；(52)氯苄雷司；(53)氯福雷司；(54)氯氨雷司；(55)氯特胺；(56)环己异丙甲胺；(57)右苯丙胺；(58)安非拉酮；(59)二苯甲哌啶乙醇，(60)N-乙基苯丙胺；(61)芬布酯；(62)非尼雷司；(63)芬普雷司；(64)氯多雷司；(65)氟氨雷司；(66)糠基甲基苯丙胺；(67)左苯丙胺；(68)左法哌酯；(69)马吲哚；(70)美芬雷司；(71)甲胺苯丙酮；(72)甲基苯丙胺；(73)喷托雷司；(74)苯甲曲嗪；(75)芬美曲嗪；(76)苯基丙醇胺；(77)匹西雷司；(78)唑尼沙胺等；(s)降脂药物，例如(1)CETP抑制剂，例如JTT 705、torcetrapib、CP 532，632、BAY63-2149、SC 591、SC 795等；(2)角鲨烯合酶抑制剂；(3)FXR受体调制剂，例如GW 4064、SR 103912等；(4)LXR受体例如GW 3965、T9013137和XTC0179628等；(5)脂蛋白合成抑制剂，例如烟酸；(6)肾素血管紧张素系统抑制剂；(7)PPARδ部分激动剂；(8)胆酸再吸收抑制剂，例如BARI 1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等；(9)甘油三酯合成抑制剂；(10)微粒体甘油三酯转移(MTTP)抑制剂，例如inplitapide、LAB 687和CP346086等；(11)转录调制剂；(12)角鲨烯环氧化酶抑制剂；(13)低密度脂蛋白(LDL)受体诱导物；(14)血小板聚集抑制剂；(15)5-LO或FLAP抑制剂；和(16)烟酸受体激动剂；(t)抗糖尿病药，例如(1)氯茴苯酸类，如，瑞格列奈和那格列奈等；(2)α-淀粉酶抑制剂，例如淀粉酶抑肽、萃他丁和Al-3688等；(3)胰岛素促分泌素，例如利诺格列和A-4166等；(4)脂肪酸氧化抑制剂，例如氯莫克舍和乙莫克舍等；(5)A2拮抗剂，例如咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、earoxan和氟洛克生等；(6)非噻唑烷二酮类，例如JT-501和法格立他扎(GW-2570/GI-262579)等；(7)PPARα/γ双重激动剂，例如CLX-0940，GW-1536，GW 1929，GW-2433，KRP-297，L-796449，LR-90，SB 219994和MK-767等；(8)其它的胰岛素敏化药物；和(9)VPAC2受体激动剂；和(u)抗高血压药，例如(1)利尿剂，例如噻嗪类，包括氯噻酮、氯噻嗪、双氯非那胺、氢氟噻嗪、吲达帕胺和氢氯噻嗪；髓袢利尿剂，例如布美他尼、依他尼酸，呋塞米和托塞米；留钾利尿剂，例如阿米洛利和氨苯喋啶；以及醛固酮拮抗剂，例如螺内酯、epirenone等；(2)β-肾上腺素能阻断药，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、特他洛尔、替利洛尔和噻吗洛尔等；(3)钙通道阻断剂，例如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、cinaldipine、氯维地平、地尔硫、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉地平和维拉帕米等；(4)血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、伊那普利、福辛普利、咪达普利、洛辛普利、莫辛普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、培哚普利、哌啉多普利、quanipril、螺普利、tenocapril、群多普利和佐芬普利等；(5)中性内肽酶抑制剂，例如奥马曲拉、cadoxatril和依卡曲尔，fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等；(6)内皮素拮抗剂，例如替唑生坦、A308165和YM62899等；(7)血管扩张剂，例如肼屈嗪、可乐定、米诺地尔和烟醇等；(8)血管紧张素II受体拮抗剂，例如，坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、pratosartan、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K和RNH6070等；(9)α/β肾上腺能阻断剂，例如尼普地洛、阿罗洛尔和氨磺洛尔等；(10)α1阻断剂，例如特拉唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪、布纳唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地尔、吲哚拉明、WHIP 164和XEN010等；(11)α2激动剂，例如洛非西定、噻美尼定、莫索尼定、利美尼定和guanobenz等；和(12)醛固酮抑制剂等。
可以与式I化合物联合使用的其它抗肥胖药的实例公开在“Patentfocus on new anti-obesity agents”，Exp.Opin.Ther.Patents，10819-831(2000)；“Novel anti-obesity drugs”Exp.Opin.Invest.Drugs，91317-1326(2000)；和“Recent advances in feeding suppressing agentspotential therapeutic strategy for the treatment of obesity”，Exp.Opin.Ther.Patents，111677-1692(2001)中。在Exp.Opin.Invest.Drugs，91327-1346(2000)中讨论了神经肽Y在肥胖中的作用。Exp.Opin.Invest.Drugs，91553-1571(2000)讨论了大麻素受体配体。下述文献中讨论了用于治疗肥胖的各种药理方法J-A Femandez-Lopez，Drugs62915-944(2002)；H.Bays，et al.，“Anti-obesity drugdevelopment，”Exp.Opin.Invest.Drugs，111189-1204(2002)；和D.Spanswick，et al.，“EmergingAnti-obesity Drugs，”Exp.Opin.Emerging Drugs，8(1)217-237(2003).
可以和式I化合物联合，以分开给药或在同一药物组合物中给药的方式，用于治疗或预防男性或女性性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍的其它活性在分的实例，包括但不限于(a)V型环鸟苷酸特异性磷酸二酯酶(PDE-V)抑制剂，包括西地那非和(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)；(b)α-肾上腺素能受体拮抗剂，包括酚妥拉明和肓亨宾或其可药用的盐；(c)多巴胺受体激动剂，例如阿扑吗啡或其可药用的盐；和(d)一氧化氮(NO)供体。
本发明还包括施用含有MC-4R激动剂和与其组合的第二种成分的单一药物制剂，以及以各自的药物剂量制剂分开施用各活性药物。使用分开的剂量制剂时，组合物的各个组分可以在基本上相同的时间(即同时)服用，或是在错开的时间服用，即，在服用组合物的其它组分之前或之后顺序地服用。因此，应该清楚本发明包括所有这些同时或交替的治疗方案，术语“施用”或“服用”也要相应地理解。
各式各样的服药方式均适合本发明组合物，只要治疗对象在基本上相同的时间实现MC-4R激动剂和第二种活性成分相组合的有利的药效。当各活性成分在基本上相同的时间保持其目标血液浓度水平时，这种有利效果优选地得到实现。最好是MC-4R激动剂和第二种活性成分以同时共服的方式按照每天一次的给药方案了联合使用；但是改变用药时间，例如MC-4R激动剂每天一次，而第二活性成分每天一次、二次或更多次数，也在考虑之内。含有MC-4R激动剂和第二种活性成分的单一口服剂型是优选的。单一剂量制剂为治疗对象提供方便，这是一项重要的考虑，尤其是对于可能需要多种药物的患有糖尿病或肥胖症的治疗对象。
以上的联合包括本发明组合物不仅与另外一种活性组合物的联合，而且还包括与两种或多种其它活性化合物的联合。非限制性的实例包括本旭有组合物与选自降脂药、降压药的一种、两种或多种活性化合物的联合。本发明组合物与选自降脂药、抗糖尿病药的联合可用于治疗、控制或预防代谢综合症。特别是，除了抗糖尿病药和/或降脂药以外还含有抗肥胖药例如黑皮素-4受体激动剂和降压药的组合物可用于协同地治疗、控制或预防代谢综合症。
本发明的联合药物中的化合物可以分别服用，因此本发明还涉及将分别的药物组合物结合成套药形式。根据本发明，该套药中包括两种分开的药物组合物第一种单位剂型中含有预防或治疗有效量的黑皮素-4受体激动剂；或其可药用的盐或酯，以及第一单位剂型中的可药用的载体或稀释剂，第二单位剂型中含有预防或治疗有效量的第二种活性成分或药物，或其可药用的盐或酯，以及第二单位剂型中的可药用的载体或稀释剂。
在一项实施方案中，该套药还包括一个容器。这种套药特别适合投送固体口服剂型例如片剂或胶囊剂。这种套药优选包含许多个单个剂量。它可包含一个卡片将各剂量按其预定的使用次序排列。这种套药的一个实例是“泡眼”。泡眼是包装工业所熟知的并且广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，可以提供一种助忆手段，例如以数字、字母或其它标记的形式，或者使用日历插件，标出治疗时间表中服用各剂型的天数或时间。
药物组合物本发明的另一方面提供了含有一种式I化合物和一种可药用载体的药物组合物。本发明的药物组合物含有作为活性成分的式I化合物或其可药用的盐，并且还可以含有可药用的载体和任选存在的其它治疗成分。术语“可药用的盐”指的是由可药用的无毒的碱或酸，包括无机碱或酸以及有机碱或酸，制备的盐。
本发明组合物包括适合口服、直肠、局部、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)、经眼(眼用)、肺部(鼻或口腔吸入)或鼻部给药的组合物，但是任何指定情形中的最合适的途径将取决于所治疗的病症的本质和严重程度以及活性成分的性质。它们可以方便地以单位剂型的形式存在，或是用药学领域中熟知的任何方法制备。
在实际应用时，式I化合物可以作为活性成分按照常规的药物混合技术与可药用的载体结合成均质混合物。载体可依据要服用的制剂形式，例如口服或非肠道给药(包括静脉内)，采取各式各样的形式。在制备用于口服剂型的组合物时，对于口服液体制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂的情形，可以使用任何常用的药物介质，例如，水、二醇、油、醇、风味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂例如粉剂、硬和软胶囊入片剂的情形，使用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体；固体口服制剂比液体制剂更为可取。
由于容易服用，片剂和胶囊剂代表最合适的口服剂量单位形式，此时使用固体药物载体。如果需要要，片剂可以用标准的水或非水技术包衣。这种组合物和制剂应当含至少0.1％的活性化合物。这些组合物中活性化合物的百分含量当然可以变化，并可方便地为单元重量的约2-60％。在这些治疗有效的组合物中，活性化合物的数量应能达到有效剂量。活性化合物也可以以例如液体滴剂或喷雾剂的形式鼻内给药。
片剂、丸剂、胶囊剂等还可以含有粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸氢二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。若剂量单位形式是胶囊，则除了以上各类材料之外，它还可以包含一种液体载体，例如脂肪油。
各种其它材料可以作为包衣存在或用来改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或二者一起包衣。糖浆剂或酏剂中除了活性成分之外，还可以含有甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的羟基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和风味剂例如樱桃或桔子香精。
式I化合物也可以非肠道给药。这些活性化合物的溶液或悬浮液可以在适当混有表面活性剂和羟丙基纤维素的水中制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适合注射使用的药物形式包括无菌的水溶液或分散体和用来临时配制可注射的无菌溶液或分散体的无菌粉末。在所有的情形，这些剂型必须是无菌的，并且必须是其流动性达到容易注射的程度。它必须在制造和贮存条件下稳定，而且必须被防护以防止例如细菌和真菌等微生物的沾污作用。该载体可以是包括例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适混合物以及植物油的溶剂或分散介质。
本发明化合物的制备本发明的结构式I化合物可以按照以下方案和实施例的程序用适当的材料制备，并且用以下的具体实施例进一步示例说明。另外，利用在PCT国际申请出版物WO 02/068387(2002年9月6日)、WO02/068388(2002年9月6日)和WO 02/067869(2002年9月6日)中详述的步骤，连同其中包含的发明内容一起，本领域普通技术人员容易制备出要求保护的本发明的其它化合物，上述文献在这里全文引用作为参考。但是，在实施例中示例说明的化合物不要被认为是本发明考虑的唯一种类。实施例进一步说明了本发明化合物的制备详情。本领域技术人员容易明白，以下制备步骤的条件和方法的已知变化可以用来制备这些化合物。本发明化合物一般以其可药用盐的形式，例如前面所述的可药用盐的形式被分离。与分离的盐相对应的游离胺碱可以通过用合适的碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液中和来产生，并将释放出的胺式游离碱萃取到有机溶剂中随后蒸发。此方法中的胺式游离碱可以通过溶在有机溶剂中，随后加入适当酸并且蒸发、沉淀或结晶，进一步转成另一种可药用的盐。除非另外指出，所有的温度均为摄氏度。质谱(MS)用电喷雾离子质谱法测定。
短语“标准的肽偶联反应条件”是指用酸性活化剂(例如EDC，DCC和BOP)，在惰性溶剂例如二氯甲烷中，于催化剂例如HOBt存在下，用胺与羧酸偶联。对于胺和羧酸的官能基使用保护基团以促进所要求的反应和减少不良反应已有充分报道。除去保护基团所要求的条件可在标准教科书例如Greene，T和Wuts，P.G.M.，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley&Sons.Inc.，New York，1991中查到。CBZ和BOC是有机合成中常用的保护基团，它们的去除条件是本领域技术人员已知的。例如，CBZ可以通过在贵金属或其氧化物例如钯/活性碳存在下，于质子溶剂例如甲醇或乙醇中催化氢化去除。在由于存在其它可能反应的官能基而使催化氢化受到限制的情形，CBZ基团的去除也可以通过在乙酸中用溴化氢溶液处理，或者用TFA和二甲基硫醚的混合物处理来进行。BOC保护基团的去除用强酸(例如三氟乙酸、盐酸或氯化氢气)在溶剂(例如二氯甲烷、甲醇或乙酸乙酯)中进行。
在本发明化合物制备方法说明中使用的缩写BOC(boc)叔丁氧羰基BOP 六氟磷酸[苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓]盐CBZ(CbZ)苄氧羰基DCC 1，3-二环己基碳化二亚胺
DCM二氯甲烷DEAD 偶氮二羧酸二乙酯DIEA 二异丙基乙胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺EDC1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳化二亚胺盐酸盐EtOAc 乙酸乙酯Et 乙基g 克h 小时HATU 六氟磷酸
盐HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑HOBt 1-羟基苯并三唑水合物HPLC 高效液相色谱M 摩尔体积浓度Me 甲基MeOH 甲醇Ms 甲磺酸盐(酯)mg 毫克min分mL 毫升mmol 毫摩尔MC-xR 黑皮素受体(x为数字)NMMN-甲基吗啉NMO4-甲基吗啉N-氧化物Pd(dppf)cl2[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)Pr 丙基PyBOP 六氟磷酸[苯并三唑-1-基氧三吡咯烷磷鎓]盐r.t. 室温TEA三乙胺
Tf三氟甲磺酰TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃v/v 体积/体积反应方案A-Q示例说明了在合成结构式I的本发明化合物中使用的方法。除非另外说明，所有取代基都与以上的定义相同。
反应方案A示例说明了本发明的结构式I新化合物合成中的一个关键步骤。如反应方案A中所示，1型的哌啶衍生物与式2的羧酸衍生物反应得到结构式I化合物。反应方案A中说明的酰胺键偶联反应在合适的惰性溶剂如DMF、DCM等中进行，并可用适合酰胺键偶联反应的许多种试剂来完成，例如，HATU、EDC或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三吡咯烷磷鎓盐(PyBOP)。示于反应方案A中的优选的酰胺键偶联反应条件是有机合成领域中技术人员已知的。这些变动可以包括但不限于，使用碱性试剂例如三乙胺(TEA)、DIEA或N-甲基吗啉(NMM)，或加入添加剂如HOAt或HOBt。或者是，式1的4-取代哌啶可以用自羧酸2衍生的活性酯或酰氯处理，这也得到结构式I化合物。示于反应方案A中的酰胺键偶联反应通常在0℃和室温之间的温度下进行，偶尔在更高的温度，该偶联反应一般进行1-24小时。
方案A 如果希望得到其中Z是氮、R1是氢的结构式I化合物，则可在合成中使用N-BOC保护的结构式I类似物，并在酸性条件下去保护，例在在0℃至室温之间的某个温度于溶剂如DCM中用TEA，或于溶剂如EtOAc中用氯化氢。
如果希望制备其中Z是氮、R1不是氢的结构式I化合物，则可以利用以下反应方案B中所述的方法将通式I化合物(2＝N，R1＝H)进一步改性。例如，N-BOC保护的结构式I化合物可以在酸性条件下去保护，例如如上所述地在EtOAc中用氯化氢或在DCM中用TEA处理。所形成的结构式I杂环化合物(Z＝N，R1＝H)随后可进行有机化学中已知的几种烷基化反应之一以便加上另一个R1基团。例如，化合物(1)(Z＝N，R1＝H)可以与合适的含羰基试剂3进行还原性胺化反应。该还原性胺化是通过首先在式I的胺(Z＝N，R1＝H)和式3的醛或酮之间形成亚胺来进行。该中间体亚胺随后用能够还原碳-氮双键的还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠处理，生成结构式I的烷基化产物。或者是，结构式(I)的杂环化合物(Z＝N，R1＝H)可以用烷基化试剂例如4在极性非质子溶剂如DMF中直接烷基化。在此反应中，式4化合物的取代基离去基团LG是诸如卤基、甲磺酸基或三氟甲磺酸基等离去基团，产物是带有R1取代基的结构式I化合物(Z＝N)。
方案B
反应方案C-O示例说明了示于反应方案A中的酰胺键偶联反应中使用的通式2羧酸的合成方法。这些方案也描绘了用于修饰或完善通式I化合物的方法特性。
反应方案C示例说明了用于合成通式2化合物的优选合成方法，其中Z是氮，r是2，s是1，于是所形成的杂环是3-芳基-4-哌啶羧酸衍生物12。12的合成从一种商品β-酮酯例如5开始。通常优选先进行N-BOC基团与N-苄基的保护基团交换反应。于是式5的β-酮酯通过在溶剂体系(例如1∶1乙醇/水)中于氢气氛下用钯/碳催化剂氢解，进行脱苄基反应。形成的哌啶酮6随后用BOC酐在碱和合适的溶剂存在下以其氨基甲酸叔丁酯的形式被保护。例如，这可以在所示的氯仿和碳酸氢钠水溶液两相混合物中完成。3-芳基取代基的引入随后分两步进行。首先，用三氟甲磺酸酐和有机碱(例如DIEA)在非质子溶剂如DCM中将该β-酮酯基团转化成相应的三氟甲磺酸乙烯基酯8。然后使形成的三氟甲磺酸乙烯基酯8与芳基硼酸(9)用钯(II)催化剂，例如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，进行钯催化的交叉反应。此反应的优选反应条件是使用甲苯-乙醇-碳酸钠水溶液溶剂体系中于高温，例如50-100℃下，反应2-24小时。所形成的芳基取代的四氢吡啶衍生物10可以用多种已知方法还原成哌啶例如化合物11，所选择的方法将决定产物的立体化学结构。例如，10用钯/碳催化剂在溶剂(例如乙醇)中氢化得到通式11的顺-3，4-二取代的哌啶。或者是，用金属例如镁在甲醇中进行溶解金属还原反应，将式10的双键还原并产生顺式和反式的式113，4-二取代哌啶的混合物。所形成的顺式和反式非对映异构体的混合物可以用色谱方法分离，或者可以随后通过用碱例如甲醇钠在甲醇中处理被差向异构化，得到11的纯的反式异构体。最后，将顺式或反式3-芳基-4-哌啶羧酸酯11水解，得到与其中r是2和s是1的通式2的酸相应的通式12的顺式或反式3-芳基-4-哌啶羧酸。通式12的顺式或反式羧酸是以外消旋物的形式制得的，它们均可以利用有机合成中的已知方法被拆分成对映异构纯化合物。优选的方法包括利用从酸12和手性胺碱衍生的非对映异构的盐的晶化来拆分，或利用手性固定相液相色谱柱拆分。或者是，顺式或反式羧酸酯11也可以利用手性固定相液相色谱柱拆分。
方案C 或 反应方案D示例说明了合成通式2化合物的一种优选方法，其中Z是氮，r是1，s是2，于是所形成的杂环是4-芳基-3-哌啶羧酸衍生物19。19的合成与反应方案C中所示的合成相似，可以从市售商品β-酮酯13或14开始。13或14向N-BOC保护的哌啶15的转化如图所示地进行，所形成的β-酮酯进行先前在方案C中所述的两步芳基化反应，得到17。采用适合得到顺式或反式18的条件将17的双键还原，随后进行酯水解，得到通式19的顺式或反式4-芳基-3-哌啶羧酸，它与其中Z是氮、r是1、s是2的通式2的酸相对应。通式19的顺式或反式羧酸是以外消旋物形式制得，它们均可利用有机合成中已知的方法拆分得到对映异构纯化合物。优选的方法包括将从酸19和手性胺碱衍生形成的非对映异构的盐晶化，或利用手性固定相液相色谱柱。和以前一样，顺或反式羧酸酯18也可以使用手性固定相液相色谱柱拆分。
方案D
反应方案C和D中示例说明的通式12和19的N-BOC保护的羧酸的合成可用于制备带有如上所述的各种R1取代基的结构式I标题化合物(Z＝N)的制备。为合成结构式I的某些标题化合物，例如当希望Z是氮和R1是叔丁基时，最好是在合成的早期阶段结合上该R1取代基。反应方案E中示出了1-取代的3-酮基哌啶-4-羧酸酯(23)。使带有所要的R1取代基(例如叔丁基)的伯胺20在溶剂不存在下与4-溴丁酸乙酯在高温下反应，得到N-取代的4-氨基丁酸乙酯21。该氨基酯21然后用溴乙酸乙酯在高沸点惰性溶剂如甲苯中于碱(例如粉状碳酸钾)存在下第二次烷基化。形成的通式22的氨基二酯随后利用分子内的Dieckmann反应进行环化，得到一种哌啶化合物，例如23。该Dieckmann反应用强碱例如叔丁醇钾等在非质子溶剂(例如THF)中进行，反应温度在室温和溶剂的沸点之间。形成的1-取代-3-酮基哌啶-4-羧酸酯23相当于反应方案C中所示的通式7化合物，其中的BOC基团被所要的R1取代基代替。通式23化合物随后可以利用反应方案C中示例说明的反应序列转化成其中R1取代基代替了BOC基团的通式2化合物(Z＝N)。
方案E 当希望合成其中BOC基团被取代基R1代替的通式19化合物时，可以采用与反应方案D中示例说明的相似的反应序列，由通式15化合物开始，该化合物可以如反应方案F中所示地合成。带有所要的R1取代基的胺20先与过量的丙烯酸乙酯在溶剂如THF或乙醇存在下进行Michael加成反应。然后利用分子内Dickmann反应，在与反应方案E所示的类似条件下将所形成的二酯24转化成1-取代的-4-酮基哌啶-3-羧酸酯25。该取代的哌啶25对应着反应方案D中所示的通式15化合物，其中BOC基团被所要的R1取代基代替。通式25化合物随后可以利用反应方案D中说明的方法转化成通式2化合物，其中R1取代基代替了BOC基团。
方案F 反应方案G示例说明了合成通式2化合物(Z＝N)的策略，其中选择r和s的值，使得所形成的杂环是3-芳基-4-吡咯烷羧酸衍生物(31)。合成通式31化合物的优选方法包括通式27的偶氮甲碱内鎓盐前体和取代的肉桂酸酯26进行偶氮甲碱内鎓盐3+2环加成反应。27和26的偶氮甲碱环加成反应得到3，4-二取取的吡咯烷28，新形成的吡咯烷环上的取代基的立体化学关系由肉桂酸酯26中双键的立体化学决定。于是，反式酯26形成式28的反式3，4-双取代的吡咯烷。相应的顺式肉桂酸酯形成通式28的顺式3，4-双取代的吡咯烷。通式28的顺式或反式的3-芳基吡咯烷-4-羧酸酯可以利用例如将自28和一种手性羧酸衍生形成的非对映异构的盐结晶，或者直接使用手性相液相色谱柱，被拆分成对映异构纯化合物。反应方案G示例说明了反式肉桂酸酯26被转化成反式的3，4-双取代的吡咯烷28，而且其随后的拆分得到了对映异构纯的反式吡咯烷酯29和30。最后，如反应方案G的底部所示，将通式28的酯(或其纯对映异构体29和30)水解成相应的通式31的氨基酸盐酸盐。
通式31的氨基酸是两性离子化合物。因此在某些情形很难钭这些化合物自反应或后处理水溶液中有效分离和纯化。在这些情形优选用例如三甲基基硅醇钾这类试剂在乙醚中进行水解。在这样的条件下产生羧酸的钾盐，它在乙醚中形成容易被分离的沉淀。然后将形成的盐在合适的溶剂如EtOAc中用过量的氯化氢处理，转化成相应的氨基酸盐酸盐。或者是，酯例如28可以在酸性水解条件下直接转化成氨基酸盐酸盐31。酯28的水解可以通过与浓盐酸在高温下长时间反应来实现。例如，该反应可以在8M盐酸中回流过夜来进行。然后将反应在混合物冷却并减压蒸发，得到氨在酸盐酸盐31。通式31的氨基酸盐酸盐相应于其中r和s都是1的通式2化合物(Z＝N)的氨基酸盐酸盐，并且可以直接用于反应方案A中示例的酰胺键偶联步骤以得到本发明的结构式I化合物。
方案G 反应方案H示例说明了合成对映异构纯的3-芳基吡咯烷-4-羧酸衍生物的另一种优选的方法。在此合成方法中，通式34的肉桂酰噁唑烷酮容易利用已发表的方法(Ho，G.-J.；Mathre，D.J.J.org.chem.1995，60，2271及其中引用的文献)由肉桂酸和(s)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮制备。手性辅剂33与式32的肉桂酸的酰化反应通式首先将酸活化以得到混合酸酐来进行。通常是使通式32的酸与一种酰氯例如新戊酰氯在碱(例如三乙胺)存在下于合适的非质子溶剂(例如THF)中反应。中间体肉桂酸新戊酸酐通过与噁唑烷酮33在氯化锂和一种胺碱(例如三乙胺)存在下于溶剂如THF中反应，转化成产物34。该反应在-20℃至室温的温度下进行1-24小时。或者是，噁唑烷酮33可以用强碱(如正丁基锂)在THF中于低温(例如-78℃)下去质子化，然后与从如上所述的酸32和酰氯(如新戊酰氯)得到的混酐反应。然后将用这些方法中任一种制得的通式34的肉桂酰噁唑烷酮与偶氮甲碱内鎓盐前体27按照类似于反应方案G中所述的方式反应，反应的产物是通式35的取代的吡咯烷，它可以按图所示地分离成通式36和37的吡咯烷。产物36和37彼此是非对映异构体，因此可以用标准方法分离，例如重结晶或者在固定相如硅胶上用液相色谱法分离。如上所述，如果在反应方案H的第一步中使用通式32的肉桂酸反式异构体，则生成取代的肉桂酰噁唑烷酮34的反式异构体。如果这样一种反式肉桂酰噁唑烷酮随后与式27的偶氮甲碱内鎓盐前体进行偶氮甲碱内鎓盐环加成反应，则产物是与36和37有关的非对映异构的反式双取代的吡咯烷。
方案H
方案G和H中所示的偶氮甲碱内鎓盐环加成反应一般用市售商品偶氮甲碱内鎓盐前体N-(甲氧甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(27，R1＝-CH2Ph)进行。当结构式I标题化合物中的R1取代基被选择为非苄基基团时，一般最好是在此时除去该取代的吡咯烷化合物中的苄基，并用更容易除掉的保护基团例如N-BOC代替。反应方案I示例说明了使用式35的广义的3，4-双取代吡咯烷的这一方法。从通式35化合物中去除N-苄基的优选方法将取决于R3取代基的种类。如果这些取代基不受氢化条件的影响，则该N-苄基可以通过在惰性溶剂(如乙醇)中和氢气或氢供体(如甲酸)存在下使用钯/碳催化剂氢解来去除。有时取代基R3之一是卤素或以上定义的另一取代基更为可取。在这些情形，通式35化合物与1-氯乙基氨基甲酸酯在惰性溶剂例如甲苯中于室温至110℃的温度下反应(Olafsan，R.A.etal.J.Org.chem.1984，49，2081)。然后除去甲苯，将残余物在甲醇中加热15-60分钟，产物是通式38的脱苄基化的吡咯烷。形成的吡咯烷38随一用BOC酐在碱和合适溶剂存在下以其氨基甲酸叔丁酯(39)的形式被保护。例如，这可以如反应方案I中所示地在氯仿和碳酸氢钠水溶液两相混合物中完成。
随后如反应方案I的底部所示，将噁唑烷酮手性辅剂从通式39的吡咯烷中水解掉。此水解反应用自氢氧化锂和30％过氧化氢水溶液原位产生的氢过氧化锂完成。该反应一般在溶剂体系例如THF水溶液中进行，并且在0℃和室温之间的温度下进行1-6小时。形成的通式40羧酸对应着其中Z为氮、r和s都为1的通式2羧酸。利用反应方案A中所示的方法，随后可将通式40化合物转化成结构式I的本发明化合物(Z＝N)。
方案I 如先前在讨论反应方案E和F中指出的，有时在合成的早期阶段将R1取代基结合到通式40的取代的吡咯烷中更为可取，例如在希望R1是叔丁基的情形。在这种情形，可以在反应方案G和H中示例说明的环加成反应中使用带有所要的R1取代基的偶氮甲碱内鎓盐前体(27)。反应方案J示例说明了从通式20的胺出发制备式27的偶氮甲碱前体。式20的胺与氯甲基三甲基硅烷在不加溶剂的情况下于高温下反应，得到通式41的N-三甲基甲硅烷基甲基取代的胺。41随后与甲醛水溶液在甲醇和碱(如碳酸钾)存在下反应，得到广义的内鎓盐前体27，它可用于以上讨论的环加成反应。
方案J 反应方案K和L示例说明了当优选如上所述地先进行酰胺键偶联反应，然后再结合上碱性取代基R1时，结构式I新化合物(Z＝C)的合成。反应方案K示例说明了合成结构式I化合物的一种优选方法，其中在酰胺键偶联步聚中使用通式1的哌啶和通式42的环烷酮羧酸作为配偶反应物。先利用在反应方案A中所示的对广义酰胺偶联反应所述的试剂和条件，将式1的哌啶和式42的羧酸偶联，得到通式43的酰胺，然后用通式44的胺进行还原性胺化反应，将R1取代基(R1＝NR7R8)结合在羰基位置上。进行这样一种还原性胺化反应的典型条件包括由酮43和胺44先形成亚胺45，随后用还原剂例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠将该中间体亚胺还原。由哌啶1和酸42衍生的中间体45的形成可以在溶液中自发发生，或者可以用诸如异丙氧基钛(IV)在溶剂(如甲醇)内或无水硫酸镁在氯仿内等试剂促进该反应。亚胺45的形成一般在0℃至溶剂的回流温度的某个温度下进行，经常是在室温进行。亚胺形成反应一般在几小时至1天的时间内在还原步骤之前进行完全，这减少了由于通式43化合物中酮基的简单还原而造成的仲醇形成。中间体亚胺45在某些情形可以被分离和纯化，然而一般优选将其直接用于还原步骤。亚胺45的还原一般在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中在0℃至室温的温度下进行，还原反应通常在几小时或更短的时间内完成。
方案K 式I(Z＝C，R1＝NRxRy)反应方案L示例说明了合成结构式I化合物(Z＝C)的一种优选方法，该方法在酰胺键偶联步骤中使用通式1的哌啶和通式46的羟基取代的环烷基羧酸作为配偶物。首先进行哌啶1和羧酸46之间的酰胺键偶联步骤，一般使用碳化二亚胺试剂例如EDC以促进上述的偶联反应，或者使用在反应方案A的讨论中描述的其它方法。生成的羟基取代的酰胺47随后进一步合成改性，以便引入结构式I标题化合物(Z＝C)中存在的R1取代基。可以使用有机合成专业人员已知的多种方法引入R1取代基。例如，通式47的羟基化合物可以用各种方法氧化，得到通式43的羰基化合物。形成的通式43的酮基酰胺可以随后利用反应方案K中所述的还原性胺化方法转化成结构式I的标题化合物(Z＝C)。
有时，象反应方案L中所述地在Fukuyama-Mitsunoba反应(Fukuyama，T.；Cheung，M；Jow，C.-K.；Hidai，Y.；Kan，T.Tetrahedron Lett.1997，33，5831-4)序列中使用通式47的羟基取代化合物可能更为可取。在用来合成结构式I的新的标题化合物(Z＝C)的这一方法中，中间体羟基取代的环烷基酰胺47与通式48的2，4-二硝基苯磺酰胺在三苯膦和偶氮二羧酸酯试剂例如DEAD存在下反应。该反应在合适的非质子溶剂例如苯、甲苯或THF中进行，通常在室温下于0.5-3小时内完成。反应的产物是通式49的仲式2，4-二硝基苯磺酰胺，它随后容易被转化成其中R8＝H的结构式I标题化合物(Z＝C)。磺酰胺基团的去保护通过49与碱(如正丙胺)在溶剂(如DCM)中进行，或是通过49与一种亲核试剂(例如巯基乙酸)及三乙胺在DCM中反应来完成。在每种情形该反应一般均在室温下进行5分钟至1小时。Fukuyama-Mitsumobu反应序列的一个优点是受取代的碳原子的立体化学明显倒转。因此，如果羟基取代的环烷基酰胺47是单一的非对映异构体，则产物49也将是单一的非对映异构体。这与反应方案K中讨论的还原性胺化方法不同，该方法通常得到差向异构产物的混合物。
示于反应方案L中的式I的仲胺(Z＝C，R1＝N(H)R7)随后可以用有机合成中已知的各种方法进一步合成改性，以便引入R8取代基的其它具体实例。例如，其中R8＝H的结构式I化合物(Z＝C)可以采用反应方案K中所述的条件与合适的醛或酮发生还原性胺化反应。或者是，其中R8＝H的结构式I化合物(Z＝C)可以采用反应方案B中所述条件用合适的烷基化试剂直接烷基化。
方案L 式I(Z＝C，R1＝N(H)R7) 式I(Z＝C，R1＝NR7R8)反应方案M示例说明了用来合成通式42的环烷基羧酸的一种方法，其中r和s的值被选择成使形成的碳环环系是一个六元环。在此方法中，通式50的α，β-不饱和酯和通式51的2-三甲基甲硅烷氧基丁二烯之间的Diels-Alder反应生成两个区域异构的硅烯醇醚52和53的混合物。硅烯醇醚52和53通常在溶剂如甲醇中用盐酸进行水解反应，然后用常规的色谱方法将两个区域异构的酮54和55分离。通式50的起始物α，β-不饱和酯的烯烃立体结构决定了两个取代基在该六元环上的相对立体化学。于是，反式α，β-不饱和酯50得到所示的反式双取代产物52和53，而通式50化合物的相应的顺式异构体将生成52和53的相应的顺式异构体。一旦通式54和55的区域立构的环己酮被分离，它们就可以分别水解。例如，在回流的THF中用氢氧化锂水解，得到通式42(r＝2，s＝1)和42(r＝1，s＝2)的羧酸。最后用以上在反应方案K和L中描述的方法将通式42的酸转化或新的结构式I标题化合物(Z＝C)。
方案M 反应方案N示例说明了合成通式42的环烷基羧酸的一种优选方法，其中r和s的值被选择成使得形成的碳环是一个5元环。在此方法中通式50的α，β-不饱和酯进行三亚甲基甲烷环加成反应(Trost，B.M.；Chan，D.M.T.J.Am.Chem.Soc.1979，101，6429)，得到通式57的环戊烷衍生物。该环加成反应通过通式50的α，β-不饱和酯与2-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-2-丙烯-1-基乙酸酯(56)在钯(O)催化剂存在下于溶剂(如THF)中进行。一种优选的用于该环加成反应的钯(O)催化剂可以通过在反应混合物中将乙酸钯和亚磷酸三异丙醌混合来生成。该环加成反应通常在溶剂的回流温度下，例如在65℃进行，反应一般在2-8小时内完成。通式50的起始物α，β-不饱和酯的烯烃几何结构决定了5元环上两个取代基的相对立体化学。于是，反式的α，β-不饱和酯50生成所示的反式双取代产物57，而通式50化合物的相应的顺式异构体得到57的相应的顺式双取代异构体。接着将通式57化合物中存在的环外烯烃氧化去除，得到通式58的环戊酮衍生物。该氧化裂解反应的一种优选方法是示于反应方案N中的两步法。先将式57的亚甲基环戊烷衍生物在化学计量的再氧化剂例如N-甲基吗啉-N-氧化物和溶剂体系(如丙酮-水)存在下用催化数量的四氧化锇氧化成1，2-二醇衍生物。该中间体1，2-二醇一般不分离，而是接着在溶剂体系例如甲醇-水中用高碘酸钠进行裂解，得到通式58的酮。该氧化裂解序列中的两步骤一般都在几分钟至几小时内完成，而且该反应步骤一般是在低温例如0℃至室温下进行。或者是，通式57的烯烃的氧化裂解可以用臭氧完成，或用有机合成中已知的其它方法进行。通式58的环戊酮随后可以水解，例如在甲醇中用氢氧化钠水解，得到通式42的羧酸(r＝a，s＝1)。最后用以上在反应方案K和L中描述的方法将通式42的酸转化成新的结构式I标题化合物。
方案N
对映异构纯化合物可以由带有合适的共价结合的手性辅助基团的起始物出发，利用与上面概述的相似的合成转化反应制备。反应方案O示例说明了共价结合的手性噁唑酮辅助基团对于制备通式58的对映异构纯的环戊酮的应用。在此制备方法中，使按方案H中所示合成的通式34的α，β-不饱和酰基噁唑烷酮与化合物56按照反应方案N中所述进行三亚甲基甲烷环加成反应。通式59的α，β-不饱和酰基噁唑烷酮容易按照在反应方案H的讨论中所述方法制备。通式34化合物在与通式50化合物(方案N)相同的条件下进行三亚甲基甲烷环加成反应，产物是非对映异构的环戊烷59和60。通式59和60化合物容易用常规的色谱方法或重结晶方法彼此分离，然后可以各自转化成通式58化合物。在反应方案O的底部对于该环戊烷具有式59所示的绝对立体化学结构的情形示例说明了这一方法。首先在合适的溶剂体系例如THF水溶液中，利用试剂例如氢过氧化锂(一般原位生成)将通式59的对映异构纯化合物水解，得到中间体羧酸和(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮。形成的羧酸通常随后用重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷或有机合成中常用的任何酯化方法转化成甲酯61。通式61的酯中存在的烯烃随后进行反应方案N的讨论中说明的氧化裂解反应，得到通式58的对映异构纯化合物。接着可以将通式58的环戊酮水解，例如用氢氧化钠在甲醇中水解，得到通式42的羧酸(r＝1，s＝1)。通式42的酸最后用以上在反应方案K和L中描述的方法转化成新的结构式I标题化合物(Z＝C)。
方案O 如果希望得到新的结构式I标题化合物的各个对映异构体，则可以用有机合成领域中已知的方法之一进行结构式I化合物的拆分。例如，通过将由结构式I的外消旋化合物和旋光性羧酸形成的非对映异构的盐结晶来制备。利用分级结晶将两种非对映异构的盐彼此分离，然后通过用碱处理纯化的盐，重新生成结构式I的对映异构纯化合物。或者是，结构式I的外消旋化合物可以利用市售的手性固定相柱以制备型HPLC拆分。用来制备结构式I的对映异构纯化合物的另一方法包括先制备通式2的对映异构纯化合物，然后将其用在反应方案A中概述的酰胺键形成反应中。通式2的外消旋化合物，或如先前反应方案中所述的用来制备式2化合物的中间体(即，酸12、19、31、42和46，或酯11、18、28、54、55和58)，也可以用先前讨论的经典方法拆分。
反应方案P示例说明了用来加工该芳基哌啶取代基以产生其中R4＝C(H)(NRxRy)CH2CH3的结构式I化合物的一种优选方法。烯醇三氟甲磺酸酯62(按下述文献所述制备Rohn.M.；Chayer，S.；Garrido，F.；Mann，A.；Taddei，M；Wermuth，C.-G.Hetetocycles 1996，43，2131)用二(频哪醇基)合二硼试剂在合适的钯(II)催化剂如[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)及乙酸钾存在下于极性惰性溶剂如甲基亚砜中于约80℃和惰性气氛下处理6-24小时，得到乙烯基二氧杂硼杂环戊烷63。环戊硼烷63可以进一步与三氟甲磺酸芳基酯例如65反应，化合物65系由酚64按下述制备。酚64可以用三氟甲磺酸化试剂例如三氟甲磺酸酐在叔胺(如三乙胺)和催化量的DMAP存在下于惰性溶剂(如DCM)中在低温下转化成三氟甲磺酸酯。三氟甲磺酸酯65可以通过与环戊硼烷63在钯催化剂(例如四(三苯膦)合钯(O))和碳酸钠存在下于脱气的乙醇/甲苯混合物中加热反应，得到偶联的4-芳基四氢吡啶产物66。中间体66的双键可以通过用大气压力的氢和碳载贵金属催化剂(如钯(O)或氧化铂(IV))在惰性溶剂(例如乙醇、EtOAc、乙酸或其混合物)中处理来还原，得到4-芳基哌啶67。将叔丁氧羰基保护基团用任何已知方法，例如在惰性溶剂如EtOAc中用质子酸如氯化氢，或在DCM中用TFA处理，得到胺盐，该胺盐随后可以与2型的酸一起，使用方案A中所述的许多种酰胺键形成剂的任何一种，作为偶联配偶物使用。然后可以如方案K中所述，通过使用通式44的胺进行还原性胺化，在68的羰基位置引入第二个含胺的取代基。
方案P
式I(R4＝C(H)(NRxRy)CH2CH3)反应方案Q示例说明了将式73化合物加工成其中R4＝C(H)(NRxRy)(CH2CH3)的通式I手性烷基胺的通式方法。73的合成由酮66开始，它可以用合适的还原剂例如硼氢化钠在甲醇和THF的混合物中还原，得到外消旋的标题化合物69，化合物69可以用例如制备型手性HPLC或制备型超临界流体色谱法在多种手性固定相(例如CHIRACELOD)上拆分成其对映异构的组分。69的各对映异构体的羟基独立转化成胺官能基可以通过在Mitsunobu-型条件下用叠氮部分取代69的羟基来实现。或者是，该羟基可以在分离的步骤中通过转化成甲磺基衍生物而被活化，随后用合适的叠氮基取代。中间体70中的叠氮化物及烯烃的串列式还原可以如方案P中所述，用大气压力的氢和贵金属催化剂处理中间体70来进行。随后可以用对酸不敏感的保护基团，例如CbZ，保护该游离胺，其作法是使游离胺与试剂(如苯甲酰氯甲酸酯)在两相条件下反应，使用合适的有机溶剂例如DCM和碱的水溶液(例如碳酸氢钠水溶液)。除去该叔丁氧羰基保护基得到相应的胺，它可以随后如方案P中所述地与2作为偶联配对物使用。72的CbZ保护基可以如方案P中所述，用大气压力的氢气和一种贵金属催化剂处理72来去除。所得到的73型的胺随后可按照有机化学中已知的几种烷基化方法中的一种，对这一位置进行加工以生成结构式I化合物(R4＝(C(H)(NRxRy)CH2CH3)。例如，73型化合物可以如方案B中所述，与合适的含羰基试剂74用于还原性胺化反应。或者是，73型化合物可以如方案B中所述，在极性的非质子溶剂(如DMF)中用烷基化试剂(如75)直接烷基化。
方案Q 如果希望进一步加工式73化合物以得到其中R4＝C(H)NH(CO)R2CH2CH3的式I化合物，可以利用方案A中所述的方法使胺73与76型的酸偶联(方案R)。
方案R 式I(R4＝C(H)NH(COR2)CH2CH3)提供以下实施例用来说明本发明，不要认为是以任何方式限制本发明的范围。
中间体的制备方案1 步骤AN-叔丁基-N-(三甲基甲硅烷甲基)胺(77)的制备将叔丁胺(18.0mL，171mmol)和(氯甲基)三甲基硅烷(7.00g，57.1mmol)的混合物在厚壁玻璃管中于200℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入1N NaOH中用乙醚萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸发挥发物。残余的液体经蒸馏(大气压力；约135℃)得到标题化合物77，为无色液体。
步骤BN-叔丁基-N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)胺(78)的制备在约30分钟内，经由压力平衡加液漏斗向0℃和搅拌下的甲醛水溶液(5.98mL的37wt.％水溶液，79.7mmol)中逐滴加入N-叔丁基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)胺77(8.47g，53.1mmol)。45分钟后加入甲醇(6.45mL，159.3mmol)，将形成的溶液用碳酸钾饱和。激烈搅拌约5小时后，除去水相。有机相用碳酸钾饱和并搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸发挥发物。残余液体经蒸馏(高真空；约70℃)得到标题化合物78，为无色液体。
步骤C(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯和(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(79)的制备在室温下向化合物78(3.07g，15.1mmol)和(2E)-3-(2，4-二氟苯基)丙-2-烯酸甲酯(2.99g，15.1mmol)在DCM(60mL)中的溶液加入TFA(116μL，1.51mmol)。18小时后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残余物用正相中压液相色谱在硅胶上纯化(梯度洗脱0-9％甲醇(含10％v/v氢氧化铵)/DCM作为洗脱剂)，得到外消旋混合物形式的标题化合物。在CHIRALPAK AD相上用制备型手性HPLC(5％异丙醇/庚烷作为洗脱剂)将该外消旋的标题化合物拆分成其对映异构的组分，依次得到以下的洗脱物(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯对映体，为无色油状物，随后是(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯对映体79，为无色油状物。
步骤D(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸盐酸盐(80)的制备将(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯对映体79(1.37g，4.61mmol)和三甲基硅醇钾(0.68g，5.30mmol)在乙醚(23mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。然后加入氯化氢在EtOAc中的饱和溶液，蒸除挥发物得到80，它不作进一步纯化，直接用于下面详述的实施例制备中。
方案2 步骤A4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(63)的制备将4-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-3，6-二氢吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(62)(1.00g，3.02mmol；按Rohn，M；Chayer，S.；Garrido，F.；Mann，A.；Taddei，M.；Wermuth，C.-G.Heterocycles 1996，43，2131中所述制备)、二(频那醇基)含二硼(0.844g，3.32mmol)、乙酸钾(0.889g，9.06mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.123g与DCM的1∶1络合物，0.151mmol)在甲基亚砜(20mL)中的悬浮液利用三次真空/氮气进入循环脱气，然后在80℃加热约15小时。冷却至室温后，将反应混合物经Celite(硅藻土)过滤，用EtOAc充分洗脱。滤液倒入水/盐水(1∶1)中，分离出有机相。水相用EtOAc萃取3次，合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。粗制残余物用急骤层析法在硅胶上纯化(梯度洗脱0-25％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到白色固体状的63。
方案3 实施例87步骤A1-(2-羟基-4，5-二甲基苯基)丙-1-酮(82)的制备在搅拌下将正丁基锂(134mL的2.5M己烷溶液，335mmol)溶液经注射器逐滴加到二异丙胺(51.3mL，365mmol)在THF(100mL)中的-78℃溶液中。约5分钟后，将反应混合物温热至0℃，再老化5分钟。重新冷却至-78℃以后，经注射器逐滴加入酮81(25.0g，152mmol)在THF(100mL)中的溶液，将形成的混合物在-78℃搅拌约45分钟。加入碘甲烷(47.5mL，762mmol)，将溶液温热至室温并搅拌过夜。用氯化铵饱和水溶液猝灭反应，然后将反应混合物倒入氯化铵饱和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，将滤液减压浓缩。粗制的残余物经硅胶填充柱过滤纯化，用80∶20的己烷/EtOAc洗脱，得到浅橙色固体82。
步骤B4，5-二甲基-2-丙酰苯基三氟甲磺酸酯(83)的制备向酮82(27.1g，152mmol)和DMAP(1.86g，15.2mmol)在DCM(200mL)中的-78℃混合物加入三乙胺(23.4mL，167mmol)，随后经注射器逐滴加入三氟甲磺酸酐(28.2mL，282.1mmol)。2小时后将反应混合物倒入冰水中，用饱和氯化铵水溶液稀释，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，将滤液减压浓缩。粗制的残余物经硅胶填充柱过滤纯化，用80∶20己烷/EtOAc洗脱，随后自乙醚中重结晶，得到83，为浅橙色固体微晶。
步骤C4-(4，5-二甲基-2-丙酰苯基)-3，6-二氢吡啶-1-(2H)羧酸叔丁酯(84)的制备在激烈搅拌下，将三氟甲磺酸酯83(10.5g，33.8mmol)、碳酸氢钠水溶液(50.8mL，2.0M溶液，102mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)羧酸叔丁酯(10.45g，33.8mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(3.91g，3.38mmol)在乙醇/甲苯(1∶1，100mL)中的溶液经三次真空/氮气进入循环进行脱气并在75℃加热30分钟。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，将滤液减压浓缩。粗制残余物在硅胶上用急骤层析法纯化(梯度洗脱0-25％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到84作为无色油状物。
步骤D4-(4，5-二甲基-2-丙酰苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(85)的制备将哌啶84(2.94g，8.5mmol)和10％Pd/碳(144mg，0.65mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在大气压力下氢化约2小时。形成的混合物经短的Celife柱过滤，用乙醇充分洗脱。将滤液减压浓缩，粗制的残余物在硅胶上用急骤层析法纯化(梯度洗脱；0-25％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到无色油状的85。
步骤E1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4，5-二甲基苯基]丙-1-酮(86)的制备在室温下向85(1.15g，3.33mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液加入氯化氢在EtOAc(10mL)中的饱和溶液。30分钟后减压蒸发挥发物。将残余物重新悬浮在DCM(10mL)中，在搅拌下向该溶液中加入DIEA(1.73mL，9.9mmol)、(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸80(1.06g，3.3mmol)和HATU(1.39g，3.6mmol)。约18小时后，将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，将滤液减压浓缩。粗制的残余物在硅胶上用急骤层析法纯化(梯度洗脱0-20％甲醇[含10％v/v氢氧化铵]/DCM作为洗脱剂)，得到无色油状的86。
步骤FN-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4，5-二甲基苯基]丙基}丙烷-1，3-二胺三氟乙酸盐(87)的制备在搅拌下向酮86(50gm，0.1mmol)在THF(5mL)中的溶液加入(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(87μL，0.5mmol)和异丙醇钛(73μL，0.25mmol)。18小时后，将反应混合物冷却至-10℃，依次加入硼氢化钠(9.5mg，0.25mmol)和MeOH(100μL)。然后将反应混合物温热至室温。2小时后用1N HCl(100μL)猝灭反应，倒入2.5N NaOH中，用DCM萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，将滤液减压浓缩。随后将粗产物用TFA/DCM(1∶1，10.0mL)处理30分钟。减压除去挥发物，粗制的残余物用制备型反相HPLC在YMC Pack Pro C18上纯化(梯度洗脱5-75％乙腈/水作为洗脱剂，0.1％TFA调节剂)，得到三氟乙酸盐形式的87。
按照与以上对实施例87所述相似的步骤，制备以下化合物



方案4
实施例114步骤A4-{2-[(1R)-1-羟基丙基]-4，5-二甲基苯基}-3，6-二氢吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(109)的制备在-10℃和搅拌下，向酮84(6.58g，19.18mmol)在THF/甲醇(9∶1，100mL)中的溶液加入硼氢化钠(798mg，21.1mmol)。5小时后用水猝灭反应，倒在碳酸氢钠饱和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，将滤液减压浓缩。粗制的残余物经硅胶柱过滤纯化，用50∶50的己烷/EtOAc洗脱，得到外消旋的109，为无色油状物。将该外消旋的标题化合物用制备型手性HPLC在CHIRACEL OD相上拆分成其对映异构组分(5％异丙醇/庚烷作为洗脱剂)，依次得到以下洗脱物无色泡沫状的4-{2-[(1S)-1-羟基丙基]-4，5-二甲基苯基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，随后是无色泡沫状的4-{2-[(1R)-1-羟基丙基]-4，5-二甲基苯基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，对映体109。
步骤B4-{2-{(1S)-1-羟基丙基}-4，5-二甲基苯基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)羧酸叔丁酯(110)的制备在搅拌和大约0℃下，向醇109(1.3g，3.76mmol)、Zn(N3)2·2Py(按照Viaud，M-C；Rollin，P.在Synthesis，1990，130中描述的方法制备)、三苯基膦(3.95g，15.1mmol)和咪唑(1.03g，15.1mmol)在DCM(100mL)中的混合物逐滴加入叠氮羧酸二异丙酯(2.96mL，15.1mmol)。加完后将形成的混合物温热至室温并激烈搅拌18小时。反应混合物经硅胶短柱过滤，用适当体积的DCM洗脱除去过量的盐和极性副产物。将滤液减压浓缩，粗制的残余物在硅胶上用急骤层析法纯化(梯度洗脱；0-20％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到叠氮化物110，为无色油状物。
步骤C4-[2-((1S)-1-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙基)-4，5-二甲基苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(111)的制备将叠氮化物110(1.1g，2.97mmol)和氧化铂(IV)(49mg，222mmol)在乙醇/冰乙酸(1∶1，10.0mL)中的混合物在大气压力下氢化约8小时。所形成的混合物经Celite短柱过滤，用乙醇充分洗脱。将滤液蒸发，残余物分配在DCM和碳酸氢钠饱和水溶液之中。分离出有机层，水相用DCM再萃取2次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，将滤液减压浓缩。粗制的残余物重新悬浮在DCM/碳酸氢钠饱和水溶液(1∶1，20mL)中，室温下用氯甲酸苄酯(383μL，3.27mmol)处理约18小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，将滤液减压浓缩。用急骤层析法在硅胶上纯化(梯度洗脱0-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到无色油状的111。
步骤D{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4，5-二甲基苯基]丙基}氨基甲酸苄酯(112)制备室温下向111(830mg，1.7mmol)在DCM(5.0ml)中的溶液加入氯化氢在EtOAc(10.0ml)中的饱和溶液。30分钟后减压蒸发挥发物。将残余物再悬浮于DCM(10.0ml)中，在搅拌下加入DIEA(886μL，5.1mmol)、(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸80(542mg，1.7mmol)和HATU(710mg，1.87mmol)。约18小时后，将反应混合物倒入水中，用DCM萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩滤液。粗制的残余物在硅胶上用急骤层析法纯化(梯度洗脱；0-10％甲醇[含10％v/v氢氧化铵]/DCM作为洗脱剂)，得到无色油状112。
步骤E{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4，5-二甲基苯基]丙基}胺(113)的制备将胺112(910mg，1.41mmol)和10％Pd/碳(91mg，“Degussa”型)在乙醇/冰乙酸(1∶1，20ml)中的混合物在大气压力下氢化约3小时。形成的混合物经Celite(硅藻土)短柱过滤，用乙醇充分洗脱。将滤液蒸发，残余物分配在DCM和碳酸氢钠饱和水溶液之中。分离出有机层，水相用DCM再萃取2次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发滤液，得到无色油状的113，它不作进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤FN-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4，5-二甲基苯基]丙基}乙烷-1，2-二胺三氟乙酸盐(114)的制备将(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(17.3mg，0.1mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.3mmol)和冰乙酸(17μL，0.3mmol)加到113(50mg，0.1mmol)在DCM(1.0ml)中的溶液内，室温下搅拌所形成的混合物18小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发滤液。粗制的残余物用TFA/DCM(1∶1，2.0mL)处理，30分钟后减压蒸发挥发物。粗制的残余物用制备型反相HPLC在YMCPackpro C18上纯化(梯度洗脱；0-71％的乙腈/水作为洗脱剂，0.1％TFA调节剂)，得到三氟乙酸盐形式的114。
按照与以上对实施例114所述的相似步骤，制备以下化合物

方案5 实施例128和129步骤A{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}胺(127)的制备化合物127可以按照方案3和4中所述的步骤由1-(5-氯-2-羟苯基)乙酮(126)制备。
步骤B(N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}-2-组氨酰胺三氟乙酸盐(128)的制备向127(325mg，0.645mmol)的DMF溶液中加入DIEA(36.2μL，0.208mmol)，N，1-双(叔丁氧羰基)-L-组氨酸(29.6mg，0.085mmol)、HOAt(14.2mg，0.104mmol)和HATU(39.6mg，0.104mmol)。约18小时后，将反应混合物倒入水中，用DCM萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩滤液。粗制的残余物用HCl在EtOAc中的饱和溶液处理2小时。减压蒸发挥发物，粗制的残余物在YMC Pack Pro C18上用制备型反相HPLC纯化(梯度洗脱；0-70％乙腈/水作为洗脱剂，0.1％TFA调节剂)，得到三氟乙酸盐形式的128。
步骤CN-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}胍三氟乙酸盐(129)的制备向127在DCM(1.0mL)中的溶液加入三乙胺(3.6μL，0.05mmol)和({[(三氟甲基)磺酰]氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯(19.4mg，0.05mmol；按照Feichtinger，K.；Zapf，C.；Sings，H.L.；和Goodman，M.；J.Org，Chem.1998，63，3804中所述制备)，将形成的溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入水中，用DCM萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发滤液。然后将粗产物用TFA/DCM(1∶1，2.0ml)处理30分钟，减压蒸发挥发物。粗制的残余物用制备型反相HPLC在YMC Pack Pro C18上纯化(梯度洗脱；0-70％乙腈/水作为洗脱剂，0.1％TFA调节剂)，得到三氟乙酸盐形式的129。
按照与以上对实施例128和129所述的类似步骤，制备以下化合物
生物试验A.结合性试验使用膜结合试验鉴定与表达在小鼠L细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞内的克隆化人MCR结合的125I-NDP-αMSH的竞争性抑制剂。
表达黑皮素受体的细胞系在含以下成分的选择性培养基的T-180烧瓶中生长1L Dulbecco改性Eagles培养基(DMEM)，含4.5g L-葡萄糖、25mM Hepes，不含丙酮酸钠，(Gibco/BRI)；100ml 10％热灭活的胎牛血清(Sigma)；10ml的10,000单位/ml的青霉素和10,000μg/ml的链霉素(Gibco/BRI)；10ml 200mM L-谷氨酰胺(Gibco/BRI)；1mg/mL遗传霉素(G418)(Gibco/BRI)。细胞在受控的CO2和湿度下在37℃生长，直至达到所要求的细胞密度和细胞数目。
将该培养基倒掉，加入10ml/单层的无酶解离培养基(SpecialtyMedia Inc.)细胞在37℃培养10分钟或者直到用手敲击烧瓶时细胞坍落。
将细胞收取在200mL离心管中，在4℃于1000rpm下旋转10分钟。倒出上层清液，将细胞重新悬浮在成分如下的5ml/单层的膜制品缓冲液中10mM Tris pH 7.2-7.4；4μg/ml亮抑蛋白酶肽(Sigma)；10μM磷酰二肽(Boehringer Mannheim)；40μg/ml短杆菌肽(Sigma)；5μg/mL抑蛋白酶肽(Sigma)；10mM Pefabloc(BoehringerMannheim)。将细胞用马达驱动的Dounce均浆器(Talboy setting 40)以10个冲程均化，将匀浆物在6000rpm和4℃下离心15分钟。
将沉淀再悬浮于0.2ml/单层的膜制品缓冲液中，分小份置于试管(500-1000μL/管)中，在液氮中快速冷冻，然后于-80℃下贮存。
向100μL膜结合缓冲液中加入试验化合物或未标记的NDP-α-MSH，至最终浓度为1μM。该膜结合缓冲液的成分如下50mM Tris pH7.2；2mM CaCl2；1mM MgCl2；5mM KCl；0.2％BSA；4μg/mL亮抑蛋白酶肽(Sigma)；10μM磷酰二肽(Boehringer Mannheim)；40μg/mL短杆菌肽(Sigma)；5μg/mL抑蛋白酶肽(Sigma)；和10mM Pefabloc(Boehringer Mannheim)。加入100μL的含10-40μg膜蛋白的膜结合缓冲液，随后加入100μM的125I-NDP-α-MSH至最终浓度为100pM。将形成的混合物短暂涡动，在摇动下于室温培养90-120分钟。
将该混合物经Packard Microplate 196过滤装置过滤，该装置使用Packard Unifilter 96孔GC/C滤器和0.1％聚乙烯亚胺(Sigma)。室温下用滤器洗液洗涤滤器(5次，每孔总体10ml)，该洗液成分如下50mM Tris-HCl，pH 7.2和20mM NaCl。将滤器干燥和底部密封，每孔内加入50μL Packard Microscint-20。将顶部密封，在PackardTopcount Microplate闪烁计数器中定量测定放射性。
B.功能试验发展了基于功能细胞的试验以便区分墨皮素受体激动剂和拮抗剂。
通过用无钙镁的磷酸缓冲盐水(14190-136，Life Technologies，Gaitherburg，MD)冲洗，使表达人黑皮素受体的细胞(例如CHO细胞或L细胞或其它真核细胞)(见Yang-YK；Ollmann-MM；Wilson-BD；Dickinson-C；Yamada-T；Barsh-GS；Gantz-I；Mol-Endocrinol.1997 3月；11(3)274-80)与组织培养瓶分离，并在37℃用无酶解离缓冲液(S-014-B，Specialty Media，Lavellette，NJ)培养5分钟后脱离。离心收集细胞，再悬浮在加有10mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、1mM谷氨酰胺和1mg/ml牛血清白蛋白的Earle平衡盐溶液(14015-069，Life Technologies，Geithersburg，MD)中。计数细胞并稀释至1.5×106/mL。向细胞中加入磷酸二酯酶抑制剂3-异丁基-1-甲基黄嘌呤至0.6mM。
将试验化合物在二甲基亚砜(DMSO)中稀释(10-5至10-10M)，向0.9体积的细胞悬浮液中加入0.1体积的化合物溶液，最终的DMSO浓度为1％。室温下培养45分钟后，在100℃培养5分钟使细胞裂解，以释放出积累的cAMP。
用Amersham(Arlington Heights，IL)cAMP测试法(RP A556)测定一小份细胞裂解液中的cAMP。将由未知化合物产生的cAMP数量与响应α-MSH(它被定义为100％的激动剂)而产生的cAMP数量比较。EC50定义为在与其自身的最大刺激水平相比时，引起半最大刺激的化合物浓度。
拮抗剂试验拮抗剂活性定义为化合物阻断因响应α-MSH而产生cAMP的能力。如上所述地制备和混合试验化合物的溶液和含受体的细胞悬浮液，将该混合物培养15分钟，向细胞中加入EC50剂量(约10nMα-MSH)。在45分钟时结束试验，如上所述地定量测定cAMP。通过比较在试验化合物存在和不存在时产生的cAMP数量，确定抑制百分数。
C.体内食物摄入模型1)过液食物摄入 向Sprague Dawley鼠脑室内注射400nL 50％丙二醇/人工脑脊髓液中的试验化合物，1小时后启动暗循环(12小时)。用一种计算机化的系统测定食物摄入，该系统内每只鼠的食物被放在计算机监测的天平上。测定服用化合物后的累积食物摄入16小时。
2)饮食诱发的肥胖小鼠的食物摄入 将从4周龄开始保持高脂饮食(60％脂肪热量)6.5个月的雄性C57/B16J小鼠腹膜内注射试验化合物。在8天内测定食物摄入和体重。确定与肥胖有关的生物化学参数，包括瘦蛋白、胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇和血糖水平。
D.大鼠交配外试验使用性成熟的雄性Caesarian Derived Sprague Dawley(CD)大鼠(60天龄以上)，手术除去悬韧带以防止在无交配评价时阴茎回缩到阴茎鞘中。动物任意接近水和食物并保持在正常的亮/暗循环环境。在亮循环期间进行研究。
1)训练用于交配外试验的仰卧限制这一训练花费约4天。第1天，将动物放在黑暗的限制器中留下15-30分钟。第2天，将动物在限制器内限制在仰卧位置15-30分钟。第3天，将动物限制在阴茎鞘缩回的仰卧位置15-30分钟。第4天，将动物限制在阴茎鞘缩回的仰卧位置直至观察到阴茎响应。一些动物在完全适应该程序之前需要更多的训练天数，无响应者不作进一步的评价。在任何处置或评价后都对动物进行处理以保证正增强。
2)交配外反射试验 将大鼠温和地限制在仰卧位置，其前半身放在大小合适的圆筒内以使正常的头和爪梳理得以进行。对于400-500g的大鼠，该筒的直径约为8cm。下半身和后肢用非粘性材料(vetrap)约束住。另一片Vetrap将该动物固定并保持包皮鞘在回缩位置，其上有孔使阴茎头从中穿过。观察阴茎响应，通常称为交配外生殖器反射试验。一般，在鞘回缩后几分钟内将会自发发生一系列阴茎勃起。正常的反射产生的勃起响应包括伸长、充血、成杯形和翻转。伸长被分类为阴茎体的伸展。充血是阴茎头的膨胀。杯形被定义为强烈勃起，其中阴茎头的远缘短暂地扩张形成杯形。翻转是阴茎体的背侧屈曲。
进行基线和/或载体评价，以确定动物如何及是否响应。某些动物在第一次响应之前有长的潜伏期，而另一些是完全无响应者。在这一基线评价中，记录首次响应的潜伏期、响应的数目和类型。试验时间为首次响应后15分钟。
在评价之间最少1天之后，使相同的动物以20mg/kg服用试验化合物并评价阴茎的反射。所有评价试验均被录相并随后评分。收集数据，采用成对的双尾t-试验法进行分析，对各个动物比较基线和/或载体评价结果与药物治疗评价结果。采用最少4只动物为一组以减小可变性。
在每项研究中都包括正参考对照以保证研究的有效性。动物可以用多种给药方式给药，这决定于所进行的研究的性质。给药途径包括静脉内(IV)、腹膜内(IP)、皮下(SC)和脑室内(ICV)。
E.雌性性功能障碍模型与雌性性感受相关的啮齿动物试验包括脊柱前凸的行为模型和直接观察交配活性。还有一种在麻醉的脊柱切断的大鼠内的尿道生殖器反射模型，用来测定雄性和雌性大鼠中的性高潮。所建立的这些和其它的雌性性功能障碍动物模型描述于以下文献中
McKenna KE et al，A Model For The Studyof Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats，Am.J.Physiol.(Regulatory IntegrativeComp.Physiol 30)R1276-R1285，1991；McKenna KE et al，Modulation By Peripheral Serotonin of TheThreshold For Sexual Reflexes In Female Rats，Pharm.Bioch.Behav.，40151-156，1991；和TakahashiLK et al，Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior InFemale Golden Hamsters.Brain Res.，359194-207，1985。
对本发明的代表性化合物进行了试验，发现它们与黑皮素-4受体结合。这些化合物的IC50-值一般小于μM。还对本发明化合物进行了功能试验，发现一般都激活黑皮素-4受体，EC50值小于10μM。
药物组合物实施例作为本发明组合物中口服组合物的一项具体的实施方案，将5mg的实施例3化合物与足量的细分散的乳糖配制成总量580-1000mg，装入O号硬明胶胶囊。
作为本发明组合物中口服组合物的另一具体实施方案，将2.5mg的实施例4化合物与足量的乳糖配制成总量为580-1000mg，装入O号硬明胶囊。
虽然已参照某些优选实施方案对本发明作了描述和说明，但本领域技术人员会理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以作出各种改动、变化和替代。例如，由于所治疗的患有因再吸收问题引起严重骨病或前述的本发明的化合物的其它适应症的哺乳动物在响应性方面的变化，在上述的优选剂量之外的有效剂量可能适用。同样，观察到的具体的药理响应可能根据和依赖于所选择的具体活性化合物或者是否存在药物载体以及采用的制剂的类型和服用方式而变，预料中的疗效变化或差别要根据本发明的对象和实践估计。因此，本发明只受后面所附的权利要求的限制，并且这些权利要求要在合理的广泛意义上理解。
权利要求
1.一种结构式I化合物或其可药用的盐 其中R1选自以下基团(1)氢，(2)脒基，(3)C1-4烷基亚胺酰基，(4)C1-10烷基，(5)-(CH2)n-NR7R8，(6)-(CH2)n-C3-7环烷基，(7)-(CH2)n-苯基(8)-(CH2)n-萘基，和(9)-(CH2)n-杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未被取的或者被独立地选自R3的1至3个基团取代，其中烷基和环烷基是未被取代的或者被独立选自R3和氧的1至3个基团取代；R2选自以下基团(1)苯基，(2)萘基，和(3)杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未被取代的或者被独立选自R3的1至3个基团取代；各R3独立地选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)-(CH2)n-苯基，(4)-(CH2)n-萘基，(5)-(CH2)n-杂芳基，(6)-(CH2)n-杂环烷基，(7)-(CH2)n-C3-7环烷基，(8)卤素，(9)OR6，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC≡N，(12)-(CH2)nCO2R6，(13)NO2，(14)-(CH2)nNR6SO2R6，(15)-(CH2)nSO2N(R6)2，(16)-(CH2)nS(O)pR6，(17)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(19)-(CH2)nNR6C(O)R6，(20)-(CH2)nNR6CO2R6，(21)-(CH2)nNR6C(O)-杂芳基，(22)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(23)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(24)O(CH2)nC(O)N(R6)2，(25)CF3，(26)CH2CF3，(27)OCF3，和(28)OCH2CF3，其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环烷基是未被取代的或者被独立选自卤素、羟基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3个取代基取代，并且其中R3中任何亚甲基(CH2)碳原子都是未被取代的或者被独立的选自卤素、羟基和C1-4烷基的1至2个基团取代，或者其中的两个取代基当处于同一亚甲基(CH2)上时，与它们所连接的碳原子合起来形成一个环丙基；R4选自以下基团(1)-(CH2)n-N(R5)-NR5R6，(2)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NR5R6，(3)-(CH2)n-N(R5)-C(＝NR5)-NR5R6，(4)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-N(R5)-(C＝NR5)-NR5R6，(5)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)-(CH2)q-OR6，(6)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)n-R6，(7)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-S(O)p-R6，(8)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-NR5R6，(9)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)n-R6，(10)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-S(O)p-R6，(11)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-NR5R6，(12)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-O-R6，和(13)-(CH2)n-N(R5)-R9，其中(CH2)n是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、氧和C1-4烷氧基的1至3个基团取代；R5选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，和(3)C(O)C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、氧和C1-4烷氧基的1至3个基团取代；R6选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)C(O)C1-6烷基，(4)-(CH2)nC3-7环烷基，(5)-(CH2)nC2-7杂环烷基，(6)-(CH2)n苯基，(7)-(CH2)n-萘基，(8)-(CH2)n-杂芳基，和(9)-(CH2)nC3-7双环烷基，其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基、萘基、环烷基、双环烷基和(CH2)n是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、烃基和C1-4烷氧基的1至3个基团取代，或者其中两个R6基团与它们所连接的原子一起形成一个4至7元的单环或双环环系，该环系可任选地含有选自O、S和-NC1-4烷基的另一个杂原子；各R7和R8独立地选自以下基团(1)氢，(2)脒基，(3)C1-4烷基亚胺酰基，(4)C1-10烷基，(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，和(8)-(CH2)n-杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未被取代的或者被独立选自R3的1至3个基团取代，其中烷基和环烷基是未被取代的或者被独立选自R3和氧的1至3个基团取代；R9选自以下基团(1)丙氨酸，(2)甘氨酸，(3)脯氨酸，(4)半胱氨酸，(5)组氨酸，(6)谷氨酰胺，(7)天冬氨酸，(8)异亮氨酸，(9)精氨酸，(10)谷氨酸，(11)赖氨酸，(12)丝氨酸，(13)苯丙氨酸，(14)亮氨酸，(15)苏氨酸，(16)色氨酸，(17)蛋氨酸，(18)缬氨酸，(19)酪氨酸，(20)天冬酰胺，(21)2-氨基己二酸，(22)β-丙氨酸，(23)2-氨基庚二酸，(24)2-氨基丁酸，(25)4-氨基丁酸，(26)2，4-二氨基丁酸，(27)瓜氨酸，(28)环丝氨酸，(29)正缬氨酸，(30)正亮氨酸，(31)鸟氨酸，(32)二甲半胱氨酸，(33)苯基甘氨酸，(34)苯基异丝氨酸，(35)苯基抑胃酶氨酸，(36)2-哌啶酸，(37)哌啶羧酸，(38)焦谷氨酸，(39)肌按酸，(40)抑胃酶氨酸，(41)别苏氨酸，(42)叔亮氨酸，(43)2-氨基异丁酸，和(44)3-氨基异丁酸；Z选自(1)C(R1)和(2)N；r是1或2；s是0、1或2；n是0、1、2或3；p是0、1或2；q是1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物及其可药用的盐，其中R1选自氢、C1-6烷基、-(CH2)0-1C3-6环烷基和-(CH2)0-1-苯基，其中苯基是未被取代的或者被独立选自R3的1至3个基团取代，烷基和环烷基可任选地被独立选自R3和氧的1至3个取代基取代。
3.权利要求2的化合物及其可药用的盐，其中R2是苯基或噻吩基，可任选地被独立选自R3的1至3个取代基取代。
4.权利要求3的化合物及其可药用的盐，其中R2是可任选被独立选自R3的1至3个取代基取代的苯基。
5.权利要求1的化合物及其可药用的盐，其中各R3独立地选自以下基团C1-6烷基，-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-杂芳基，-(CH2)nC2-7杂环烷基，-(CH2)nC3-7环烷基，卤素，OR5，-(CH2)nN(R5)2，-(CH2)nCO2R5，NO2和CF3，其中苯基、萘基和杂芳基是未被取代的或者被独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、和C1-4烷氧基的1至3个取代基取代；其中烷基、环烷基、杂环烷基和(CH2)n是未被取代的或者被独立选自卤素、羟基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3个取代基取代，或者当两个取代基位于同一个亚甲基(CH2)上时，它们与所连接的碳原子一起形成一个环丙基。
6.权利要求1的化合物及其可药用的盐，(1)-(CH2)n-N(R5)-NH2，(2)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NH2，(3)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-NR5R6，(4)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-NHC1-6烷基，(5)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-N(C1-6烷基)2，(6)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-NHC(O)C1-6烷基，(7)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-N(R5)C(O)C1-6烷基，(8)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-N(C(O)C1-6烷基)2，(9)-(CH2)n-N(R5)-C(＝NH)-NH2，(10)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NH(C＝NH)-NH2，(11)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-OH，(12)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-OC1-6烷基，(13)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-OR6，(14)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)n-杂芳基，(15)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)n-R6，(16)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-SH，(17)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-S-C1-6烷基，(18)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-S-R6，(19)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NH2，(20)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NHR6，(21)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NR5R6，(22)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)n-杂芳基，(23)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-SH，(24)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-S-C1-6烷基，(25)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NR5R6，和(26)-(CH2)n-N(R5)-R9，其中烷基和(CH2)n是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、氧和C1-4烷氧基的1至3个取代基取代，杂芳基是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的1至3个取代基取代。
7.权利要求1的化合物及其可药用的盐，其中R6选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和-(CH2)n-杂芳基。
8.权利要求5的化合物及其可药用的盐，其中Z是CR1。
9.权利要求6的化合物及其可药用的盐，其中Z是N。
10.权利要求1的化合物及其可药用的盐，其中r是1，S是1。
11.权利要求1的化合物及其可药用的盐，其中r是2，S是1。
12.权利要求1的具有所示反式立体化学构型的结构式IIa或IIb化合物或其可药用的盐 其中R1选自以下基团氢、脒基、C1-4烷基亚胺酰基、C1-6烷基、C5-6环烷基、-(CH2)0-1苯基和-(CH2)0-1杂芳基，其中苯基和杂芳基是未被取代的或者被独立选自R3的1至3个基团取代，其中烷基和环烷基是未被取代的或者被独立选自R3和氧的1至3个基团取代；各R3独立地选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)-(CH2)n-苯基，(4)-(CH2)n-萘基，(5)-(CH2)n-杂芳基，(6)-(CH2)n-杂环基，(7)-(CH2)nC3-7环烷基，(8)卤素，(9)OR6，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC≡N，(12)-(CH2)nCO2R6，(13)NO2，(14)-(CH2)nNR4SO2R6，(15)-(CH2)nSO2N(R6)2，(16)-(CH2)nS(O)0-1R6，(17)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(19)-(CH2)nNR6C(O)R6，(20)-(CH2)nNR6CO2R6，(21)-(CH2)nNR6C(O)-杂芳基，(22)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(23)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(24)O(CH2)nC(O)N(R6)2，(25)CF3，(26)CH2CF3，(27)OCF3，和(28)OCH2CF3，其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环烷基是未被取代的或者被独立选自卤素、羟基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3个取代基取代，并且其中R3中任何(CH2)碳原子都是未被取代的或者被独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的1至2个基团取代，或者其中两个取代基若在同一个亚甲基(CH2)上，则与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基；R4是选自以下基团(1)-(CH2)-N(R5)-NR5R6，(2)-(CH2)-N(R5)-(CH2)1-3-NR5R6，(3)-(CH2)-N(R5)-C(＝NR5)-NR5R6，(4)-(CH2)-N(R5)-(CH2)1-3-N(R5)-(C＝NR5)-NR5R6，(5)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)-(CH2)1-2-OR6，(6)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-R6，(7)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-S-R6，(8)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-4-NR5R6，(9)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-R6，(10)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-S-R6，(11)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-4-NR5R6，和(12)-(CH2)-N(R5)-R9，其中(CH2)是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、氧和C1-4烷氧基的1至3个基团取代；R5选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，和(3)C(O)C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、氧和C1-4烷氧基的1至3个基团取代；R6选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)C(O)C1-6烷基，(4)-(CH2)nC3-7环烷基，(5)-(CH2)nC2-7杂环烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，(8)-(CH2)n-杂芳基，和(9)-(CH2)nC3-7双环烷基，其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基、萘基、环烷基、双环烷基和(CH2)n是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的1至3个基团取代，或者其中两个R6基团与它们连接的原子一起形成一个4元至8元的单环或双环环系，该环系可任选地含有选自O、S和-NC1-4烷基的另一个杂原子；各R7和R8独立地选自(1)氢，(2)脒基，(3)C1-4烷基亚胺酰基，(4)C1-10烷基，(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，和(8)-(CH2)n-杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未被取代的或者被独立选自R3的1至3个基团取代，其中烷基和环烷基是未被取代的或者被独立选自R3和氧的1至3个取代基取代；R9选自以下基团(1)丙氨酸，(2)甘氨酸，(3)脯氨酸，(4)半胱氨酸，(5)组氨酸，(6)谷氨酰胺，(7)天冬氨酸，(8)异亮氨酸，(9)精氨酸，(10)谷氨酸，(11)赖氨酸，(12)丝氨酸，(13)苯丙氨酸，(14)亮氨酸，(15)苏氨酸，(16)色氨酸，(17)蛋氨酸，(18)缬氨酸，(19)酪氨酸，(20)天冬酰胺，(21)2-氨基己二酸，(22)β-丙氨酸，(23)2-氨基庚二酸，(24)2-氨基丁酸，(25)4-氨基丁酸，(26)2，4-二氨基丁酸，(27)瓜氨酸，(28)环丝氨酸，(29)正缬氨酸，(30)正亮氨酸，(31)鸟氨酸，(32)二甲半胱氨酸，(33)苯基甘氨酸，(34)苯基异丝氨酸，(35)苯基抑胃酶氨酸，(36)2-哌啶酸，(37)哌啶羧酸，(38)焦谷氨酸，(39)肌按酸，(40)抑胃酶氨酸，(41)别苏氨酸，(42)叔亮氨酸，(43)2-氨基异丁酸，和(44)3-氨基异丁酸；Z是选自(1)C(R1)，和(2)N；r是1或2；s是0、1或2；和n是0、1、2、3或4。
13.权利要求1的具有所示反式立体化学构型的结构式IIIa或IIIb化合物及其可药用的盐 其中R1选自氢，C1-4烷基和-(CH2)0-1苯基；各R3独立地选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)-(CH2)n-苯基，(4)-(CH2)n-萘基，(5)-(CH2)n-杂芳基，(6)-(CH2)n-杂环基，(7)-(CH2)nC3-7环烷基，(8)卤素，(9)OR6，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC≡N，(12)-(CH2)nCO2R6，(13)NO2，(14)-(CH2)nNR4SO2R6，(15)-(CH2)nSO2N(R6)2，(16)-(CH2)nS(O)0-1R6，(17)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(19)-(CH2)nNR6C(O)R6，(20)-(CH2)nNR6CO2R6，(21)-(CH2)nNR6C(O)-杂芳基，(22)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(23)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(24)O(CH2)nC(O)N(R6)2，(25)CF3，(26)CH2CF3，(27)OCF3，和(28)OCH2CF3，其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环烷基是未被取代的或者被独立选自卤素、羟基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3个取代基取代，并且其中R3中任何(CH2)碳原子都是未被取代的或者被独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的1至2个基团取代，或者其中两个取代基若在同一个亚甲基(CH2)上，则与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基；R4是选自以下基团(1)-(CH2)-N(R5)-NR5R6，(2)-(CH2)-N(R5)-(CH2)1-3-NR5R6，(3)-(CH2)-N(R5)-C(＝NR5)-NR5R6，(4)-(CH2)-N(R5)-(CH2)1-3-N(R5)-(C＝NR5)-NR5R6，(5)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)-(CH2)1-2-OR6，(6)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-R6，(7)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-S-R6，(8)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-4-NR5R6，(9)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-R6，(10)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-S-R6，(11)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-4-NR5R6，和(12)-(CH2)-N(R5)-R9，其中(CH2)是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、氧和C1-4烷氧基的1至3个基团取代；R5选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，和(3)C(O)C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、氧和C1-4烷氧基的1至3个基团取代；R6选自以下基团(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)C(O)C1-6烷基，(4)-(CH2)nC3-7环烷基，(5)-(CH2)nC2-7杂环烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，(8)-(CH2)n-杂芳基，和(9)-(CH2)nC3-7双环烷基，其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基、萘基、环烷基、双环烷基和(CH2)n是未被取代的或者被独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的1至3个基团取代，或者其中两个R6基团与它们连接的原子一起形成一个4元至8元的单环或双环环系，该环系可任选地含有选自O、S和-NC1-4烷基的另一个杂原子；各R7和R8独立地选自(1)氢，(2)脒基，(3)C1-4烷基亚胺酰基，(4)C1-10烷基，(5)-(CH2)n-C3-7环烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，和(8)-(CH2)n-杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未被取代的或者被独立选自R3的1至3个基团取代，其中烷基和环烷基是未被取代的或者被独立选自R3和氧的1至3个取代基取代；R9选自以下基团(1)丙氨酸，(2)甘氨酸，(3)脯氨酸，(4)半胱氨酸，(5)组氨酸，(6)谷氨酰胺，(7)天冬氨酸，(8)异亮氨酸，(9)精氨酸，(10)谷氨酸，(11)赖氨酸，(12)丝氨酸，(13)苯丙氨酸，(14)亮氨酸，(15)苏氨酸，(16)色氨酸，(17)蛋氨酸，(18)缬氨酸，(19)酪氨酸，(20)天冬酰胺，(21)2-氨基己二酸，(22)β-丙氨酸，(23)2-氨基庚二酸，(24)2-氨基丁酸，(25)4-氨基丁酸，(26)2，4-二氨基丁酸，(27)瓜氨酸，(28)环丝氨酸，(29)正缬氨酸，(30)正亮氨酸，(31)鸟氨酸，(32)二甲半胱氨酸，(33)苯基甘氨酸，(34)苯基异丝氨酸，(35)苯基抑胃酶氨酸，(36)2-哌啶酸，(37)哌啶羧酸，(38)焦谷氨酸，(39)肌按酸，(40)抑胃酶氨酸，(41)别苏氨酸，(42)叔亮氨酸，(43)2-氨基异丁酸，和(44)3-氨基异丁酸；Z是选自(1)C(R1)，和(2)N；r是1或2；s是0、1或2；和n是0、1、2、3或4。
14.权利要求13的化合物，选自以下化合物或其可药用的盐 和
15.权利要求14的化合物，该化合物是 或其可药用的盐。
16.权利要求14的化合物，该化合物是 或其可药用的盐。
17.权利要求14的化合物，该化合物是 或其可药用的盐。
18.权利要求14的化合物，该化合物是 或其可药用的盐。
19.一种治疗或预防在有需要的哺乳动物中对黑皮素-4受体的激活有响应的障碍、疾病或症状的方法，该方法包括对哺乳动物施用治疗或预防有效量的权利要求1化合物。
20.一种治疗或预防有需要的哺乳动物中肥胖症的方法，该方法包括对哺乳动物施用治疗或预防有效量的权利要求1化合物。
21.一种治疗或预防有需要的哺乳动物中糖尿病的方法，该方法包括对哺乳动物施用治疗或预防有效量的权利要求1化合物。
22.一种治疗或预防有需要的哺乳动物中雄性或雌性性功能障碍的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗或预防有效量的权利要求1化合物。
23.一种治疗有需要的哺乳动物中勃起功能障碍的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗或预防有效量的权利要求1化合物。
24.一种药物组合物，其中含有一种权利要求1的化合物和一种可药用的载体。
25.权利要求24的药物组合物，其中还含有第二种活性成分，选自胰岛素敏化剂，胰岛素模拟物，磺酰脲，α-葡糖苷酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，5-羟色胺能药剂，β3-肾上腺素受体激动剂，神经肽Y1拮抗剂，神经肽Y5拮抗剂，胰脂肪酶抑制剂，大麻素CB1受体拮抗剂或逆激动剂，促黑色素聚集激素受体拮抗剂，铃蟾肽受体亚型3激动剂，生长素释放肽受体拮抗剂和二肽基肽酶IV抑制剂。
26.权利要求24的药物组合物，其中还含有第二种活性成分，该成分选自V型环鸟苷酸选择性磷酸二酯酶抑制剂，α2-肾上腺素能受体拮抗和多巴胺能药剂。
27.一种治疗有需要的哺乳动物中勃起功能障碍的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的权利要求24的方法。
28.一种治疗有需要的哺乳动物中勃起功能障碍的方法，该方法包括向哺乳动物联合施用治疗有效量的权利要求1化合物和一种V型环鸟苷酸选择性磷酸二酯酶抑制剂、α2-肾上腺素能受体拮抗剂或多巴胺能药剂。
29.一种治疗有需要的哺乳动物中糖尿病的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的权利要求24的组合物。
30.一种治疗有需要的哺乳动物中肥胖症的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的权利要求24的组合物。
31.一种治疗有需要的哺乳动物中糖尿病或肥胖症的方法，该方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的权利要求化合物和与其联合的一种胰岛素敏化剂，胰岛素模拟物，磺酰脲，α-葡糖苷酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，5-羟色胺能药剂，β3-肾上腺素受体激动剂，神经肽Y1拮抗剂，神经肽Y5拮抗剂，胰脂肪酶抑制剂，大麻素CB1受体拮抗剂或逆激动剂，促黑色素聚集激素受体拮抗剂，铃蟾肽受体亚型3激动剂，生长素释放肽受体拮抗剂和二肽基肽酶IV抑制剂。
32.一种治疗有需要的哺乳动物中与肥胖有关的病症的方法，该病症选自过饱、狂食和食欲过盛，高血压，糖尿病，血浆胰岛素浓度升高，胰岛素抗性，血脂异常，高脂血，子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌，骨关节炎，阻塞性睡眠呼吸暂停，胆石病，胆石，心脏病，异常心律和心律不齐，心肌梗塞，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中风，多囊性卵巢病，颅咽管瘤，Prader-Willi综合症，Frohlich综合症，生长激素缺乏，正常变异型身材矮小，Turner综合症，代谢综合症，胰岛素抗性综合症，性和生殖功能障碍，不育症，性腺机能减退，多毛症，与肥胖有关的胃-食管反流，Pickwickian综合症，心血管病，炎症，脉管系统全身性炎症，动脉硬化，高胆固醇血，血尿酸过多，腰痛、胆囊病，痛风，肾癌，心脏肥大和左心室肥大，所述方法包括向哺乳动物施用治疗或预防有效量的权利要求1化合物。
33.一种预防有需要的哺乳动物中与肥胖有关的病症的方法，该病症选自过饱、狂食和食欲过盛，高血压，糖尿病，血浆胰岛素浓度升高，胰岛素抗性，血脂异常，高脂血，子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌，骨关节炎，阻塞性睡眠呼吸暂停，胆石病，胆石，心脏病，异常心律和心律不齐，心肌梗塞，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中风，多囊性卵巢病，颅咽管瘤，Prader-Willi综合症，Frohlich综合症，生长激素缺乏，正常变异型身材矮小，Turner综合症，代谢综合症，胰岛素抗性综合症，性和生殖功能障碍，不育症，性腺机能减退，多毛症，与肥胖有关的胃-食管反流，Pickwickian综合症，心血管病，炎症，脉管系统全身性炎症，动脉硬化，高胆固醇血，血尿酸过多，腰痛、胆囊病，痛风，肾癌，心脏肥大和左心室肥大，所述方法包括向哺乳动物施用治疗或预防有效量的权利要求1化合物。
34.权利要求14的化合物，其中的可药用盐是盐酸盐。
35.权利要求14的化合物，其中的可药用盐是三氟乙酸盐。
36.权利要求1的化合物用于制造药物的用途，该药物可用于治疗有需要的人类对象中由黑皮素-4受体介导的疾病。
37.根据权利要求36的应用，其中由黑皮素-4受体介导的疾病是选自肥胖症、糖尿病、男性性功能障碍和女性性功能障碍。
38.根据权利要求37的应用，其中的男性性功能障碍是男性勃起功能障碍。
39.权利要求1的化合物用于制造药物的用途，该药物可用于预防有危险的人类对象中由黑皮素-4受体介导的疾病。
40.根据权利要求39的应用，其中由黑皮素-4受体介导的疾病是选自肥胖症、糖尿病、男性性功能障碍和女性性功能障碍。
41.根据权利要求40的应用，其中男性性功能障碍是男性勃起功能障碍。
42.权利要求1的化合物用于制造药物的用途，该药物可用于治疗或预防与肥胖有关的病症，所述病症选自过饱、狂食和食欲过盛，高血压，糖尿病，血浆胰岛素浓度升高，胰岛素抗性，血脂异常，高脂血，子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌，骨关节炎，阻塞性睡眠呼吸暂停，胆石病，胆石，心脏病，异常心律和心律不齐，心肌梗塞，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中风，多囊性卵巢病，颅咽管瘤，Prader-Willi综合症，Frohlich综合症，生长激素缺乏，正常变异型身材矮小，Turner综合症，代谢综合症，胰岛素抗性综合症，性和生殖功能障碍，不育症，性腺机能减退，多毛症，与肥胖有关的胃-食管反流，Pickwickian综合症，心血管病，炎症，脉管系统全身性炎症，动脉硬化，高胆固醇血，血尿酸过多，腰痛、胆囊病，痛风，肾癌，心脏肥大和左心室肥大。
全文摘要
一些新颖的哌啶衍生物是人黑皮素受体的激动剂，特别是人黑皮素－4受体(MC－4R)的选择性激动剂。因此它们可用于治疗、控制或预防对MC－4R的激活有响应的疾病和障碍，例如肥胖症，糖尿病，性功能障碍，包括勃起功能障碍和女性性功能障碍。
文档编号C07D413/14GK1826116SQ200480021119
公开日2006年8月30日 申请日期2004年7月16日 优先权日2003年7月22日
发明者H·辛斯, F·乌亚因瓦拉 申请人:麦克公司