专利名称：合成α－官能团化多取代烯丙醇的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成α-官能团化多取代烯丙醇的方法，即通过炔醇的碳金属化反应高区域和立体选择性地合成α-官能团化多取代烯丙醇方法。
背景技术：
α-官能团化多取代烯丙醇是有机合成中最重要的中间体之一，也是天然产物中最常见的结构单元之一，具有多种重要的生理活性，在生物技术领域，医药及农药等方面有巨大的开发利用价值。以往文献报道的炔醇碳金属化反应一般以一级炔醇为底物得到β-官能团化的烯丙醇，只有少量文献阐述了α-官能团化多取代烯丙醇这一现象，但区域选择性不高产率也较低，而合成α-官能团化的烯丙醇一般采用氢铝化反应(J.Am.Chem.Soc.1970，92，6314；Synthesis 1995，47)，有机硅(Tetrahedron Lett.1982，23，3571)或有机锡(Tetrahedron Lett.1982，23，3851；Tetrahedron Lett.1998，54，14825)参与的形成有机硅或有机锡中间体，但反应局限在于只能引入一个基团，反应时间长，不适用于多种取代的炔醇，因此能一锅煮引入多个取代基合成α-官能团化多取代烯丙醇将是对以往反应的很大突破。
发明内容
本发明的目的就是提供一种用碳金属化反应高区域和立体选择性有效的合成α-官能团化多取代烯丙醇的方法，反应可先后引入两个不同的取代基，并把底物扩展为二级三级炔醇。
本发明提供合成α-官能团化多取代烯丙醇的方法，由炔醇高区域和立体选择性地的碳金属化反应生成的中间体再与其他试剂反应合成α-官能团化多取代烯丙醇，反应式如下 R1，R2，R3，R4＝H，烷基，芳基或杂环，其中烷基为CnH2n+1(n＝1-9)，芳基为苯基以及含有取代基的上述基团，杂环为噻吩基，其步骤是(1)炔醇高区域和立体选择性地的碳金属化反应生成中间体2，在室温下将碘化亚铜(按格氏试剂∶碘化亚铜＝3.5∶1摩尔比)加入到以甲苯为有机溶剂的戊基格氏试剂中，搅拌下，立即冷却到零下四十度，滴加炔醇(按格氏试剂比炔醇＝3.5∶1摩尔比)的甲苯溶液，加毕，慢慢回至室温，反应1～4小时；(2)与其他试剂反应合成α-官能团化多取代烯丙醇步骤(1)反应完全后，再冷却到零下四十度，滴加溶解在四氢呋喃中的碘，炔基碘化物，烯丙基溴的亲电试剂(按亲电试剂比格氏试剂＝1∶1摩尔比)，搅拌下回到室温，反应1～12小时；(3)步骤(2)反应完全后，加碘用饱和硫代硫酸钠消除过量的碘，其他试剂加饱和氯化铵终止；(4)用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，获得α-官能团化多取代烯丙醇。
本发明的有机溶剂为不易与金属试剂反应的溶剂乙醚，甲苯，四氢呋喃。
本发明的格氏试剂与炔醇的当量比为3.5∶1；碘化亚铜催化剂与炔醇的当量比为0.2～2∶1，最佳1∶1。
本发明的亲电试剂为碘，炔基碘化物，烯丙基溴，亲电试剂与炔醇的当量比为3.5∶1。
本发明克服了传统方法的弊端，具有以下优点1)反应时间短，适用于多取代的炔醇；2)反应具有高度的区域和立体选择性；3)能同时引入多个取代基；4)产物易分离纯化。
本发明创新点在于发展了一种炔醇碳金属化的新模式。
本方法所得的相应的α-官能团化烯丙醇的产率为48-67％。
具体实施例方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例1在含有戊基格氏试剂(1M，20mL，先在乙醚中制得，加入甲苯，在120度下除去乙醚得到)的100mL三颈瓶中加入，碘化亚铜(1.09g，5.7mmol)，冷却到零下四十度，滴加含3-丁炔-2-醇(0.40g，5.7mmol)的甲苯溶液，加毕，慢慢回至室温，共反应3小时完全，再冷却到零下四十度，滴加含碘(5.08g，20mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌下回到室温，反应0.5小时完全，滴加饱和硫代硫酸钠消除过量的碘。用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，得产物3-碘-3-壬烯-2-醇1.03g，产率为67％。产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.89(t，J＝6.8Hz，1H)，3.93(q，J＝6.3Hz，1H)，2.18-2.11(m，2H)，1.98(bs，1H)，1.45-1.35(m，2H)，1.35-1.23(m，7H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ135.2，117.0，74.4，35.5，31.3，27.8，23.8，22.5，14.0；MS(m/z)268(M+，46.60)，71(100)；IR(neat，cm-1)3356，2927，2857，1638，1456，1369，1120，1068.
HRMS calcd tor C9H17IO268.0324.Found268.0326.
实施例2按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为戊基格氏试剂(1M，20mL，先在乙醚中制得，加入甲苯，在120度下除去乙醚得到)，碘化亚铜(1.08g，5.7mmol)，1-戊炔-3-醇(0.48g，5.7mmol)，碘(5.08g，20mmol)的甲苯溶液，得产物4-碘-4-葵烯-3-醇0.82g，产率为50％。产物为无色液体。
1H N-MR(400MHz，CDCl3)δ5.89(t，J＝6.8Hz，1H)，3.52(t，J＝6.8Hz，1H)，2.18(q，J＝7.2Hz，2H)，1.85(bs，1H)，1.65-1.33(m，2H)，1.47-1.37(m，2H)，1.37-1.23(m，4H)，0.92-0.80(m，6H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ136.8，115.9，79.7，35.5，31.3，29.9，27.8，22.5，14.0，9.6；MS(m/z)282(M+，12.28)，41(100)；IR(neat，cm-1)3375，2962，1637，1459，1378.
HRMS calcd for C10H19IONa(M++Na)305.0378.Found305.0379.
实施例3按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为戊基格氏试剂(1M，20mL，先在乙醚中制得，加入甲苯，在120度下除去乙醚得到)，碘化亚铜(1.08g，5.7mmol)，1-己炔-3-醇(0.57g，5.7mmol)，碘(5.08g，20mmol)的甲苯溶液，得产物5-碘-5-十一烯-4-醇0.89g，产率为53％。产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.89(t，J＝6.6Hz，1H)，3.61(t，J＝6.8Hz，1H)，2.17(q，J＝7.2Hz，2H)，1.82(bs，1H)，1.59-1.50(m，2H)，1.47-1.37(m，2H)，1.37-1.23(m，6H)，0.95-0.82(m，6H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ136.5，116.4，78.0，39.1，35.5，31.3，27.8，22.5，18.5，14.0，13.8；MS(m/z)296(M+，19.24)，253(100)；IR(neat，cm-1)3374，2928，2858，1637，1463，1022.
HRMS calcd for C11H21IO296.0637.Found296.0643.
实施例4按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为戊基格氏试剂(1M，20mL，先在乙醚中制得，加入甲苯，在120度下除去乙醚得到)，碘化亚铜(0.63g，3.3mmol)，1-十二炔-3-醇(0.60g，3.3mmol)，碘(5.08g，20mmol)的甲苯溶液，得产物7-碘-6-十七烯-8-醇0.60g，产率为48％。产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.88(t，J＝6.8Hz，1H)，3.59(t，J＝6.8Hz，1H)，2.17(q，J＝6.9Hz，2H)，1.87(bs，1H)，1.60-1.50(m，2H)，1.47-1.37(m，2H)，1.37-1.15(m，18H)，0.93-0.83(m，6H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ136.5，116.5，78.3，36.9，35.5，31.8，31.3，29.51，29.49，29.31，29.28，27.8，25.2，22.6，22.5，14.1，14.0；MS(m/z)380(M+，0.96)，253(M+-I，42.03)，41(100)；IR(neat，cm-1)3362，2924，2854，1637，1465，1022.
HRMS calcd for C17H33IO380.1576.Found380.1587.
实施例5按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为庚基格氏试剂(1M，20mL，先在乙醚中制得，加入甲苯，在120度下除去乙醚得到)，碘化亚铜(1.09g，5.7mmol)，3-丁炔-3-醇(0.40g，5.7mmol)，碘(5.08g，20mmol)的甲苯溶液，得产物3-碘-3-十一烯-2-醇1.05g，产率为62％。产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.90(t，J＝6.6Hz，1H)，3.94(q，J＝6.3Hz，1H)，2.15(q，J＝7.2Hz，2H)，1.79(bs，1H)，1.45-1.35(m，2H)，1.35-1.20(m，11H)，0.88(t，J＝6.0Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ135.3，117.1，74.4，35.6，31.7，29.11，29.10，28.1，23.8，22.6，14.1；MS(m/z)296(M+，38.09)，71(100)；IR(neat，cm-1)3356，2925，2855，1638，1455，1066.
HRMS calcd for C11H21IO296.0637.Found296.0634.
实施例6按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为庚基格氏试剂(1M，20mL，先在乙醚中制得，加入甲苯，在120度下除去乙醚得到)，碘化亚铜(1.09g，5.7mmol)，1-己炔-3-醇(0.56g，5.7mmol)，碘(5.08g，20mmol)的甲苯溶液，得产物5-碘-5-十三烯-4-醇0.95g，产率为51％。产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.89(t，J＝6.6Hz，1H)，3.61(t，J＝6.6Hz，1H)，2.17(q，J＝7.1Hz，2H)，1.76(bs，1H)，1.60-1.53(m，2H)，1.47-1.37(m，2H)，1.37-1.20(m，10H)，0.97-0.82(m，6H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ136.5，116.4，78.0，39.0，35.5，31.7，29.0，28.1，22.6，18.5，14.1，13.8；MS(m/z)324(M+，1.66)，43(100)；IR(neat，cm-1)3356，2925，2855，1637，1459，1025.
HRMS calcd for C13H25IO324.0950.Found324.0958.
实施例7按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为庚基格氏试剂(1M，20mL，先在乙醚中制得，加入甲苯，在120度下除去乙醚得到)，碘化亚铜(1.09g，5.7mmol)，1-辛炔-3-醇(0.72g，5.7mmol)，碘(5.08g，20mmol)的甲苯溶液，得产物7-碘-7-十五烯-6-醇1.10g，产率为55％。产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.88(t，J＝6.8Hz，1H)，3.59(t，J＝6.6Hz，1H)，2.17(q，J＝6.9Hz，2H)，1.82(bs，1H)，1.60-1.53(m，2H)，1.47-1.37(m，2H)，1.37-1.17(m，14H)，0.92-0.83(m，6H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ136.5，116.4，78.3，36.9，35.5，31.7，31.5，29.1，28.2，24.9，22.6.22.5.14.1.14.0；MS(m/z)352(M+，2.25)，43(100)；IR(neat，cm-1)3363，2926，2856，1637，1464，1040.
HRMS calcd for C15H29IONa(M++Na)375.1161.Found375.1158.
实施例8按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为戊基格氏试剂(1M，20mL，先在乙醚中制得，加入甲苯，在120度下除去乙醚得到)，碘化亚铜(1.09g，5.7mmol)，1-苯基-2-丙炔醇(0.75g，5.7mmol)的甲苯溶液，碘(5.08g，20mmol)，得产物2-碘-1-苯基-2-辛烯醇1.13g，产率为60％。产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.35(m，5H)，6.09(t，J＝6.8Hz，1H)，5.06(s，1H)，2.43(bs，1H)，2.23(q，J＝7.3Hz，2H)，1.53-1.40(m，2H)，1.40-1.27(m，4H)，0.92(t，J＝6.8Hz，3H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ141.1，137.3，128.3，127.8，126.4，114.1，79.9，35.6，31.4，27.8，22.5，14.0；MS(m/z)330(M+，7.88)，203(M+-I，27.88)，55(100)；IR(neat，cm-1)3387，2926，2856，1637，1452，1032.
HRMS calcd for C14H19IO330.0481.Found330.0500.
实施例9按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为戊基格氏试剂(1M，20mL，先在乙醚中制得，加入甲苯，在120度下除去乙醚得到)，碘化亚铜(1.08g，5.7mmo1)，1-(4’-甲基)苯基-2-丙炔醇(0.83g，5.7mmol)的甲苯溶液，碘(5.08g，20mmol)，得产物2-碘-1-(4’-甲基)苯基-2-辛烯醇1.20g，产率为62％。产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝8Hz，2H)，7.23(d，J＝8Hz，2H)，6.13(t，J＝6.8Hz，1H)，5.08(s，1H)，2.41(bs，4H)，2.28(q，J＝7.2Hz，2H)，1.57-1.47(m，2H)，1.45-1.37(m，4H)，0.98(t，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ138.2，137.5，136.9，129.0，126.3，114.3，79.8，35.6，31.4，27.8，22.5，21.2，14.0；MS(m/z)344(M+，42.94)，217(M+-I，32.52)，121(100)；IR(neat，cm-1)3385，2925，2857，1637，1457，1035.
HRMS calcd for C15H21IO344.0637.Found344.0635.
实施例10按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为戊基格氏试剂(1M，20mL，先在乙醚中制得，加入甲苯，在120度下除去乙醚得到)，碘化亚铜(1.09g，5.7mmol)，1-(2’-噻吩基)-2-丙炔醇(0.79g，5.7mmol)的甲苯溶液，碘(5.08g，20mmol)，得产物2-碘-1-(2’-噻吩基)-2-辛烯醇1.10g，产率为63％。产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.63(m，1H)，7.02-6.97(m，2H)，6.13(t，J＝7.0Hz，1H)，5.20(d，J＝6.4Hz，1H)，2.59(d，J＝6.8Hz，1H)，2.24(q，J＝7.1Hz，2H)，1.53-1.43(m，2H)，1.40-1.23(m，4H)，0.91(t，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ145.8，137.7，126.8，125.4，125.0，113.1，76.7，35.5，31.3，27.7，22.5，14.0；MS(m/z)336(M+，16.82)，319(100)；IR(neat，cm-1)3385，2925，2855，1637，1458.
HRMS calcd for C12H17IOS336.0045.Found336.0070.
实施例11按实施例1所述的方法，不同的是所用底物和试剂为戊基格氏试剂(1M，20mL，先在乙醚中制得，加入甲苯，在120度下除去乙醚得到)，碘化亚铜(1.08g，5.7mmol)，2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.48g，5.7mmol)的甲苯溶液，碘(5.08g，20mmol)，得产物3-碘-2-甲基-2-壬烯-2-醇1.02g，产率为63％。产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.80(t，J＝6.4Hz，1H)，2.15(q，J＝7.2Hz，2H)，1.92(bs，1H)，1.48(s，6H)，1.47-1.37(m，2H)，1.37-1.23(m，4H)，0.89(t，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ133.2，121.9，74.3，36.9，31.4，29.6，27.9，14.0；MS(m/z)282(M+，3.82)，43(100)；IR(neat，cm-1)3386，2926，2857，1632，1459.
HRMS calcd for C10H19IO282.0481.Found282.0481.
实施例12与实施例1所述的方法相似，不同的是淬灭所用的方法戊基格氏试剂(1M，20mL，先在乙醚中制得，加入甲苯，在120度下除去乙醚得到)，碘化亚铜(1.08g，5.7mmol)，3-丁炔-2-醇(0.41g，5.7mmol)的甲苯溶液，共反应3小时完全，再冷却到零下零度，滴加含烯丙基溴(2.42g，20mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌下回到室温，反应1小时完全，加饱和氯化铵终止。用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析得产物3-烯丙基-2-壬烯-2-醇0.58g，产率为55％。产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.85-5.72(m，1H)，5.51(t，J＝7.2Hz，1H)，5.06-4.94(m，2H)，4.23(q，J＝6.5Hz，1H)，2.90-2.77(m，2H)，2.00(q，J＝7.3Hz，2H)，1.58(bs，1H)，1.38-1.22(m，9H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ139.8，136.9，127.2，114.9，72.3，31.6，31.4，29.2，27.4，22.5，22.1，14.0；MS(m/z)182(M+，1.18)，95(100)；IR(neat，cm-1)3355，2927，2857，1637，1458.
HRMS calcd for C12H22O 182.1671.Found182.1661.
实施例13与实施例1所述的方法相似，不同的是淬灭所用的方法戊基格氏试剂(1M，10mL，先在乙醚中制得，加入甲苯，在120度下除去乙醚得到)，碘化亚铜(0.53g，2.8mmol)，3-丁炔-2-醇(0.20g，2.8mmol)的甲苯溶液，共反应3小时完全，再冷却到零下零度，滴加含的四(三苯基磷)钯(0.0329g，0.028mmol)和碘苯(2.04g，10mmol)四氢呋喃溶液，加热到八十度反应过夜，冷却，加饱和氯化铵终止。用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，，得产物3-苯基-2-壬烯-2-醇0.35g，产率为56％。产物为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝7.4Hz，2H)，7.28(t，J＝7.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，5.71(t，J＝7.2Hz，1H)，4.50(q，J＝6.4Hz，1H)，1.88(q，J＝7.3Hz，2H)，1.62(bs，1H)，1.37-1.27(m，2H)，1.27-1.13(m，7H)，0.84(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ144.6，138.4，129.2，128.0，127.5，126.8，72.3，31.4，29.4，28.4，22.4，22.3，14.0；MS(m/z)218(M+，3.23)，201(M+-OH，80.63)，43(100)；IR(neat，cm-1)3355，2926，2856，1654，1457.
HRMS calcd for C15H22O218.1671.Found218.1591.
权利要求
1.一种合成α-官能团化多取代烯丙醇的方法，由炔醇高区域和立体选择性地的碳金属化反应生成的中间体再与其他试剂反应合成α-官能团化多取代烯丙醇，反应式如下 R1，R2，R3，R4＝H，烷基，芳基或杂环，其中烷基为CnH2n+1(n＝1-9)，芳基为苯基以及含有取代基的上述基团，杂环为噻吩基，其步骤是(1)炔醇高区域和立体选择性地的碳金属化反应生成中间体2，在室温下将碘化亚铜(按格氏试剂∶碘化亚铜＝3.5∶1摩尔比)加入到以甲苯为有机溶剂的戊基格氏试剂中，搅拌下，立即冷却到零下四十度，滴加炔醇，按格氏试剂比炔醇＝3.5∶1摩尔比的甲苯溶液，加毕，慢慢回至室温，反应1～4小时；(2)与其他试剂反应合成α-官能团化多取代烯丙醇步骤(1)反应完全后，再冷却到零下四十度，滴加溶解在四氢呋喃中的碘，炔基碘化物，烯丙基溴的亲电试剂(按亲电试剂比格氏试剂＝1∶1摩尔比)，搅拌下回到室温，反应1～12小时；(3)步骤(2)反应完全后，加碘用饱和硫代硫酸钠消除过量的碘，其他试剂加饱和氯化铵终止；(4)用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，获得α-官能团化多取代烯丙醇。
2.根据权利要求1所述的合成α-官能团化多取代烯丙醇的方法，其特征是所述的有机溶剂为乙醚，甲苯，四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的合成α-官能团化多取代烯丙醇的方法，其特征是所述的碘化亚铜催化剂与炔醇的当量比为0.2～2∶1。
4.根据权利要求1所述的合成α-官能团化多取代烯丙醇的方法，其特征是反应的中间体2在零价钯的作用下与碘苯发生偶联反应得到产物。
全文摘要
本发明涉及一种α－官能团化多取代烯丙醇及其合成方法，在催化剂的作用下格氏试剂与炔醇发生碳金属化反应生成新的碳－碳键和碳金属键，再与各种试剂发生反应得到一系列的α－官能团化多取代烯丙醇化合物，本方法操作简单，原料和试剂易得，反应具有高度的区域和立体选择性，能同时引入多个取代基，产物易分离纯化，适用于合成各种取代的烯丙醇。
文档编号C07C33/02GK1752062SQ20051006128
公开日2006年3月29日 申请日期2005年10月27日 优先权日2005年10月27日
发明者麻生明, 陆展, 傅春玲 申请人:浙江大学