β-L-N4-羟基胞嘧啶脱氧核苷和它们在预防和治疗病毒疾病中作为药物制剂的应用的制作方法

专利名称：：β-L-N4-羟基胞嘧啶脱氧核苷和它们在预防和治疗病毒疾病中作为药物制剂的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及通式I所示的新型的P-L-N4-羟基胞嘧啶核苷以及他们在预防和/或治疗特别是由乙型肝炎病毒(HBV)和人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染中作为药学活性物质或药物的应用。抑OH式I其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R3=OH、O-乙酰基、O-棕榈酰基、烷氧基羰基、氨基甲酸酯基、膦酸酯基、单磷酸酯基、二(S-酰基-2-硫代乙基)磷酸酯基、二磷酸酯或三磷酸酯基、p-L-N4-羟基胞嘧啶核苷及其可接受的盐或前药可单独使用或与其他P-L-核苷，与3-脱氮尿苷或与其他抗HBV有效化合物联用。本发明的应用领域是医药和制药产业。
背景技术：
：HBV是引起乙型肝炎的病原体。乙型肝炎是一种传染性疾病，其慢性病程在全世界累及大约3。5亿人,特别是在东南亚，非洲和南美洲。在大量病例中，因乙型肝炎病毒感染导致肝功能衰竭而最终死亡。而且，其慢性病程与原发性肝癌风险大为提高，仅在中国,导致每年大约一百万新病例。虽然对HBV诱发肝肿瘤的确切机理尚不了解，但必须假定肿瘤的诱发与HBV诱导的慢性炎症，进行性肝硬化和肝组织再生过程密切相关。己使用多年的用基因工程生产的疫苗不适合治疗乙型肝炎病毒感染，因为它不能帮助已受感染的人,也不能阻止上述慢性病程。近年来发现特别是用基因工程生产的a-干扰素可用于治疗HBV感染。ot-干扰素是一种广谱抗病毒细胞因子有免疫调节活性。然而，它只对大约33%的病人有效，有相当大的副作用，也不能口服给药。一种成功应用的已经美国FDA和德国批准的核苷衍生物是拉米夫定((J-L-2'，3'-二脱氧-3'-硫代胞嘧啶核苷)，也称为硫代胞苷(3TC)，见Iiotta等人在美国专程号5，539，116中的描述。此药物显著特征是对HbeAg-阳性和HbeAg-阴性病人疗效髙，副作用很少。虽然发现该治疗可使HBVDNA迅速减少，血清丙氨酸转移酶活性恢复正常，但该治疗显然不能完全清除肝脏中的HBV，因此即使在一年治疗完成后许多病例可能复发乙型肝炎病毒感染。为了完全清除HBV病毒，尝试了延长治疗时间到几年,以防止发生上述情况。(Alberti等.，JMedVirol2002,67:458462)。然而，这种治疗伴有提高对拉米夫定产生抗药性地风险，该抗药性在治疗二年后可高达45-55%(Liaw等.，Gastroenterology2000，119:172-180)。因此,迫切需要开发其他有效的化合物，以便用联合治疗代替单一治疗，联合治疗不仅更有效，而且能显著降低产生抗药性的风险，如对HIV感染的长期治疗那样(Richman，Nature2001，410:995-1000;Yeni等.，JAMA2004，292:251-265)。拉米夫定属于所谓的p-L-核苷类。他们是天然p-D-核苷的对映体化合物，长期以来将其视为具有对抗酶代谢作用，因此在生物体系中没有无活性。这种武断见解因1992年Spadari等人的发现而首次被相对化。Spadari等人发现虽然P-L-胸苷不受细胞胸苷激酶1作用，但是单纯疱疹病毒l相应酶的底物(Spadari等.，JMedChem1992，35:42144220)。后来发现，P-L^核苷不仅可能是一些病毒的底物或抑制剂，而且也可能是一些细胞酶的底物或抑制剂(综述见Maury,AntiviralChemChemother2000，11:165-190)。在以后几年中合成了纯化形式的各种P-L-核苷类似物，其中，除了上述拉米夫定(3TC;p-L-2'，3'-二脱氧-3'-硫代胞苷thiacytidine;Jeong等.，JMedChem1993，36:181-195)以外，发现恩曲他宾(L"FTC;(J-L-2'，3'-二脱氧-5-氟-3'-硫代胞苷；Furman等.，AntimicrobAgents&Chemother1992，36:2686-2692),p-L-2'-氟-5-甲基呋喃阿拉伯糖苷基尿瞎啶(L-FMAU;clevudine;Chu等.，AntimicrobAgents&Chemother1995，39:979-981),(3-L-2',3'-二脱氧胞瞎啶核苷和p-L-2'，3'-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(L"ddC,L-ddFC;Lin等.，JMedChem1994，37:798-803)，p-L-2'，3'-二脱氧-2',3'-二脱氣胞瞎淀核苷和|3-L-2'，3'-二脱氧-2'，3'-二脱氢-5-氟胞嘧啶核苷(L-d4C和L-d4FC;Lin等.，JMedChem1996，39:1757-1759)，以及(3-L"胸苷(L-TdR;telbivudine;JantaLipinski等.，JMedChem。1998，41:2040-2046;Bryant等.，AntimicrobAgents&Chemother2001,45:229-235)是最有效和最有希望的HBV体外和体内复制抑制剂，在一些病例中，由于他们的细胞毒性极低而受到关注。而在D-核苷中，应特别提及的是一种碳环脱氧鸟苷衍生物恩替卡韦(BMS200475)(Innaimo等.，AntimicrobAgents&Chemother1997,41:1444-1448)，在初步临床研究乙型肝炎的治疗中证明它优于拉米夫定(Lai等.，Gastroenterology2002，123:1831-1838)。另一个有希望的D系列嘌呤核苷是2'，3'-二脱氧-3'-氟鸟苷(Matthes等.，AntimicrobAgents&Chemother1991，1254-1257;Hafkemeyer等.，AntimicrobAgents&Chemother1996，40:792-794;L6fgren等.，JViralHepat1996，3:61-65)。在以下的文献中叙述了L-核苷的进一步的合成Mugnaini等.，BioorgMedChem2003，11:357-366;Marquez等.，JMedChem1990，33:978;Lee等.，Nucleosides&Nucleotides1999，18:537-540;Faraj等.，Nucleosides&Nucleotides1997,16:1287-1290;Song等.，JMedChem2001，44:3985-3993;Kotra等.，JMedChem1997，40:1944;Choi等.，OrganicLett2002，4:305-307;Gumina等.，CuirTopMedChem2002，2:1065-1086;Holy,TetrahedronLett。1971，189-193;Holy,CollectCzechChemCommun1972，37:4072"4082;此外，在以下专利中描述了(3-L-核苷可作为潜在的抑病毒制剂Gosselin等.，US6，395，716，Schinazi等.，US2002~0107221Al;Chu等.，US5，565，438,US5，567，688，US5，587，362，WO92/18517耶鲁大学和佐治亚州大学研究基金会公司。除含有未修饰胞嘧啶的P-L-胞嘧啶核苷，如p-L-脱氧胞苷外(Bryant等.，AntimicrobAgents&Chemother2001，45:229-235)，(3-L-2'，3'-二脱氧胞苷(L-ddC;Lin等.，JMedChem1994，37:798-803)，p-L-2'，3'-二脱氧-2'，3'-二脱氲胞苷(L~d4C;Lin等.，JMedChem1996，39:1757-1759)，p-L-2'-氟化呋喃阿拉伯糖基胞苷(L-FAC;Ma等.，JMedChem1996，39:2835-2843)，p-L-呋喃阿拉伯糖基胞苷(IwVraC;Chu等.，US5,567,688)，p-L-2',3'-二脱氧-2',3'-二脱氢-2'-氟胞苷(L^2"FddeC;Lee等.，JMedChem1999，42:1320-1328)，还合成和研究了一些5-修饰的胞嘧啶衍生物，特别是5-氟胞嘧啶衍生物，他们或者比含未修饰硷基的化合物更有效，如p-L-2',3'-二脱氧-2'，3'-二脱氣d-5-氟胞苷(L-d4FC;Lin等.，JMedChem1996，39:1757-1759);或等效，如p-L-2'，3'-二脱氧-5-氟胞苷(L-ddFC;Lin等.，JMedChem1994，37:798-803)或(J-L-2'，3'-二脱氧-2'，3'-二脱氢-2'-氟-5-氟胞苷(L-2'F"ddeFC;Lee等.，JMedChem1999，42:1320-1328)，比卩-L-2'-脱氧-5-氟胞苷(L-FdC;Bryant等.，AntimicrobAgents&Chemother2001，45:229-235)效力低，或者对HBV复制无效，如(3-L-2'-氟化呋喃阿拉伯糖基-5-氟胞苷(L-FAFC;Ma等.，JMedChem1996，39:2835-2843)或(3-L-呋喃阿拉伯糖基-5-氟胞苷(L-AraFC;Griffon等.，EurJMedChem2001，36:447~460)。同样，业己报道以下5-氯-,溴-和甲基修饰的L-胞嘧啶核苷为无效或微效p-L脱氧-5-氯胞苷(CldC;Bryant等.，AntimicrobAgents&Chemother2001，45:229-235)，p-L-2'-氟化呋喃阿拉伯糖基-5-氯胞苷，p-L-2'-氟化呋喃阿拉伯糖基-5-溴胞苷(L>FAC1C，LFABrC;Ma等.，JMedChem1996,39:2835-2843)，p-L-2'，3'画二脱氧-3'-硫-5-甲基胞苷，卩丄-2'，3'-二脱氧-3'魂-5-溴胞苷，卩丄-2'，3'-二脱氧-3'-硫-5-氯胞苷和卩心2'，3'-二脱氧-3'-氟-5-甲基胞苷(Dong等.，ProcNatlAcadSciUSA1991，88:8495-8499;Matthes等.，待发表)此外，己报道一些p-L-5-甲基胞嘧啶核苷对HBV感染有效(Matthes等.，PCT专利申请PCT/DE2004/002051)。上述某些L-核苷不仅是HBV复制的有效抑制剂，而且是mv复制的有效抑制剂。因此，例如，拉米夫定己获批准用于治疗HIV感染。其他上述p-L-胞嘧啶核苷，如L-ddC，L-d4C,L"d4FC,和FTC,也是HIV复制的强力抑制剂，对治疗的重要性在于这类新型有效的化合物可用于联合治疗，因而提供对付抗药性的能力(Menendez-Arias，TrendsPharmacolSci2002，23:381-388)。此外，有许多P-L-核苷只能能抑制HBV复制(如L-FMAU，L-TdR，L-CdR，L-3'FddC，L^d4C)而其他只能抑制HIV复制(如abacavir)。所有上述p-L-核苷经HBV-或HIV-感染细胞摄取后必须被细胞中的酶变为核苷三磷酸。通常，这是一步一步发生的。然而，除核苷外，也有可能利用合适的核苷单磷酸三酯，因其两个负电荷被酯键所掩蔽，而允许所述核苷单磷酸三酯掺入到细胞中。经细胞中的酯酶作用使其释放出核苷单磷酸，使得第一需要但有时缺失的核苷磷酸化步骤在细胞中以此方式得到解决。发现磷酸二酯例如与S-酰基-2-硫代乙基(SATE)连接合适的核苷单磷酸前药(Lefebvre等.，JMedChem1995，38:3941-3950;Peyrottes等.，MiniRevMedChem2004，4:395408)。正是只有以三磷酸形式核苷才可能与他们实际的靶标即HBVDNA聚合酶或逆转录酶结合，与正常的底物竞争而产生强力抑制作用。结果,病毒基因组不再能合成，因此病毒产生停止了。这种抑制必须是选择性的，即必须只限于对病毒聚合酶的作用和必须不同时涉及细胞的DNA聚合酶，否则因为细胞DNA合成受到抑制，结果快速增殖细胞的生长将受到损害。
发明内容本发明根据此目的而开发了新的抗病毒有效的P-L-N4-羟基胞嘧啶核苷，能有效对抗乙型肝炎病毒感染和mv感染，显示对所述感染效力高，同时耐受性良好和毒性低。令人惊喜的，本发明通式I所示的新型(3-L-N4-羟基胞喷啶脱氧核苷衍生物显示出对抗HBV和HIV的髙抗病毒活性。卵OH式I其中R=H，卤素(F，Cl，Br，1)，CVC3垸基，和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R,=H，F;R2=HF，OH，N3;和R3=OH，O-乙酰基、O-棕榈酰基、烷氧基羰基、氨基甲酸酯基、膦酸酯基、单磷酸酯基、二(S-酰基-2魂代乙基)磷酸酯基,二磷酸酯基或三磷酸酯基、优选通式I的P-L"核苷，其中R-H，F，Cl，Br，I或CH3，以及Z和R,，R2和R3具有上述的含义。特别优选通式I的P-L-核苷，其中R=H,F或CH3，和Z具有上述的含义，以及R1=H或F，优选H，R2=H，F，OH或N3，以及R3=OH。发现以下化合物特别有效P-I^N4"羟基脱氧胞苷(myCdR)，p-L"5-甲基-N4-羟基脱氧胞苷(L-HyMetCdR)，p-L-5-氟-N4-羟基脱氧胞苷(L"HyFCdR)，(i-L-2',3'-二脱氧-N4-羟基胞苷(L"HyddC)，p-L-2'，3'-二脱氧-5-氟-N4-羟基胞苷(LHyddFC)，P-L"2'，3'-二脱氢-2',y-二脱氧-N4-羟基胞苷(L-HyddeC)，P-L2'，3'-二脱氢-2'，3'-二脱氧-5-氟-N4-羟基胞苷(L-HyddeFC)，(3-L-2'，3'-二脱氢-2'，3'-二脱氧-5-甲基-N4-羟基胞苷(L-ddeMetC)，(3-L-2'，3'-二脱氣-2'，3'-二脱氧-2'-氟-N4-羟基胞苷(L-HyFddeC)，(3-L-2'，3'-二脱氧-3'i-N4-羟基胞苷(Hy3TC),P-L-2'，3'-二脱氧-3'-硫-5-氟-N4-羟基胞苷(HyFTC)，P-L-3'-叠氮-2'，3'-二脱氧-N4-羟基胞苷(L-N3HyCdR)，P-L"3'-叠氮-2'，3'-二脱氧-5-氟-N4-羟基胞苷(L^N3HyFCdR),P-L3'-叠氮-2'，3'-二脱氧-5-甲基-N4-羟基胞苷，P-L"3'-氟-2'，3'-脱氧-N4"羟基胞苷(L"FHyCdR)。在P-D系列中，N4-羟基脱氧胞苷已经知道多年了。然而，因其能迅速断裂为胞嘧啶和尿嘧啶阻碍了它在体内对细胞增殖(抑制)的利用(Nelson等.，MolPharmacol1966,2:248-258)。已报道若能强力抑制胸苷酸合成酶则具有抗增值作用(Goldstein等.，JMedChem1984，27:1259-1262),这导致合成了p-D-N4-羟基脱氧胞苷的其他衍生物，即5-卤代-和5-羟基甲基-修饰的类似物，它们也是胸苷酸合成酶的抑制剂(Rode等.，Biochemistry19卯，29:10835-10842;Felczak等.，JMedChem2000，43:4647-4656)。(3-D-5-甲基-N4-羟基脱氧胞苷，特别是核糖核苷[3-D-N4-羟基胞苷由于它们对细菌的突变作用而出名(Janion，MutRes1978，56:225-234;Sledziewska等.，MutRes1980,70:11-16)。近年来发现所述核糖核苷，即P-D-N4-羟基胞苷丙型肝炎病毒(HCV)和牛病毒性腹泻病毒(BVDV)复制的强抑制剂(S加yver等.，AntimicrobAgentsChemother2003，47:244-254)，这引发了进一步的化学修饰。因此,制备了p-D-3'-脱氧-N4^羟基胞苷,此外，已采用卤素，甲基或5-三氟甲基修饰嘧啶环的5位。而且，在同一论文中第一次报道合成了相应的对映体5-修饰的P-L-3'-脱氧-N4-羟基胞苷衍生物，并发现所有上述衍生物对HVC无效(Hollecker等.，AntiviralChemChemother2004，14:33-55)。另一方面，本文主张的P-LN4-羟基胞嘧啶核苷尚不知晓。更具体地说，因此本发明涉及新的通式I所示的P-L-N4-羟基胞嘧啶核苷，涉及他们在药物生产中的应用，涉及含有这些化合物的药物制剂，以及涉及含有所述化合物的药物制剂与其他药物的联用，特别是与3-脱氮尿苷的联合制品。例如与3-脱氮尿苷同时应用显著提髙了效力。3-脱氮尿苷能活化细胞的脱氧胞苷激酶，此外，其在细胞内形成的三磷酸酯能抑制细胞的CTP合成酶(Gao等.，NucleosidesNucleotidesNucleicAcids2000，19:371-377)。作为对细胞脱氧胞苷代谢的以上两种作用的结果，3-脱氮尿苷可导致本发明J3-L-N4-羟基胞嘧啶核苷的三磷酸酯水平的髙，因此大大提高了他们对HBV和HIV复制的(抑制)效力。令人惊喜地，发现可用本发明的核苷，即P-L-羟基胞嘧啶核苷对抗所选择的病毒，特别是对抗肝炎病毒,优选对抗乙型肝炎病毒，其抗病毒活性很强。在本发明一优选实施方式中采用了本发明的核苷衍生物。这涉及含有修饰的结构，特别是能提高抗病毒活性的结构。然而，也可能涉及其盐、膦酸酯、单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、酯或这类酯的盐。这些化合物优先有效地用于抗病毒的预防和治疗，并只有很小或根本没有副作用。本发明化合物的制备按照已知的程序进行，采用修饰的p-L-尿苷或(3-L-胸苷或修饰的(i-L-糖与杂环如5-氟尿瞎啶縮合(Horwitz等.，JOrgChem1967，32:817-818;Martin等.，JMedChem1990，33:2137-2145;Warshaw等.，JMedChem1990，33:1663-1666)。例如，，所述核苷可与其他治疗剂，优选抗病毒制剂联用，以加和的或非加和方式具有协同作用从而提高疗效，特别是能提髙治疗指数和/或降低单一化合物各自固有的毒性风险。因此，本发明的核苷优选用于联合治疗，包括与熟知的治疗制剂和药学上可接受的载体的各种联合。当然，也可用于兽医，以及所有脊椎动物的食物添加剂。特别优选用于人。按照以上的阐述，本发明的核苷可以特别优选的方式作为药物使用。因此，所述核苷可单独使用，作为盐或衍生物或作为组合物使用。本发明化合物的药学上可耐受的盐包括衍生自药学上可接受的无机酸与有机酸和碱的盐。合适的有机酸例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、延胡索酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙垸磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、和苯磺酸。优选的酸包括盐酸、硫酸、甲烷磺酸和乙烷磺酸。最优选甲垸磺酸。其他酸，如草酸，虽然本身不是药学上可耐受的，但可用来生产有用的中间产物的盐，以获得本发明的化合物和他们的药学上可耐受的酸加成盐。由合适的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠)盐，碱土金属(例如镁)盐，铝和N(C"烷基)4+盐。本发明所述的取代基与变异联合优选能导致形成稳定的化合物。本文所用的术语"稳定"涉及制备的化合物具有足够的稳定性使该化合物能在足够长的时间内保持完整而可应用于本文详述的目的(例如，治疗或预防性给予哺乳动物或用于亲和层析法)。这种化合物一般在40。C或更低温度没有湿气或其他化学反应环境的情况下至少可稳定一周。本发明的化合物可以无机酸或有机酸衍生盐形式使用。例如，这些酸的盐包括如下盐乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐(digluconate)，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，延胡索马酸盐，葡糖庚酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一烷基酸盐。本发明还涉及包含一种或多种本发明核苷作为结构部件的核酸或寡核苷酸。此类核苷酸可用该领域技术人员熟知的方法制备，在一优选方式中，本发明的核酸由2—5000,优选10—100个核苷构件，更优选20—40个核苷构件组成。本发明的核酸或寡核苷酸中心含有脱氧-胞嘧啶核苷-脱氧鸟嘌呤核苷(CpG)双核苷酸，它显示具有免疫刺激作用。本发明包含具有免疫刺激作用的核酸或寡核苷酸，其中CpG基序中的脱氧胞嘧啶核苷被P-L-N4-羟基脱氧胞嘧啶核苷或p-L-N4-羟基-5-氟脱氧胞嘧啶核苷或p-L"N4"羟基-5-甲基脱氧胞嘧喊核苷所取代。这些核酸或寡核苷酸优选用于治疗癌症，HBV-和fflV-感染，哮喘和过敏性疾病。本发明的合成核酸或反义核酸可以是用于刺激癌症病人免疫系统，治疗肝炎感染，哮喘或过敏性疾病病人的治疗组合物或制剂形式。它们可作为药物组合物的一部分，与生理学和/或药学上可耐受的载体结合使用。所述载体的性质取决于给药途径。除了合成的核酸与载体外，这种组合物还包含稀释剂，填充剂，盐，缓冲剂，稳定剂，溶剂和其他熟知材料。本发明的药物组合物还可包含能增强对HBV表达的抑制的其它活性成分和/或物质。而且，本发明的药物组合物还可包含治疗肝癌的化疗制剂。可将这些添加成分和/或物质加入到所述药物组合物中与本发明的合成核酸一起产生协同作用，或降低本发明合成核酸的副作用。另一方面，可将本发明的合成核酸加入到专用的抗-HBV或抗癌成分和/或物质的制剂中以降低抗-HBV或抗癌成分和/或物质的副作用。本发明的药物组合物可以是脂质体形式，该脂质体中本发明的合成核酸除了与其他药学上可耐受的载体联用外，还可与两性物质(例如脂质胶束)联用，胶束在水溶液中存在的形式有以下之一凝聚体，不溶性单层，液晶或薄片层。用于脂质体制剂的合适脂质包括但不局限于单甘油酯，二甘油酯，硫脑苷酯，溶血卵磷脂，磷酯，皂苷，胆汁酸等。制备这种的脂质体制剂的方法是该领域技术人员熟知的己知方法。而且，本发明的药物学组分可包含其它脂质载体，例如脂转染胺(lipofectamine)或环糊精等物，以促进向细胞提供所述核酸，或者可包含缓释聚合物。本发明所涉及的药物组合物，还包含至少一种本发明的核苷和/或核酸，任选地与常规辅助剂，优选载体，佐料和/或介质一起使用。本发明的药物制剂是医药学领域的制剂，可用于接触病毒，包括肝炎病毒的病人的预防、诊断、治疗、随访或病后护理，以改善整体病情或至少暂时改善受该病毒感染机体部分的病情。因此，例如，本发明的药物制剂，含义可以是疫苗，免疫治疗或免疫预防制剂。本发明的药物制剂可包含本发明的核苷和/或核酸和/或其可接受的盐或组分。例如，涉及的盐可以是无机酸盐如磷酸盐，或有机酸盐。而且，所述盐可以没有游离羧基而衍生自无机碱，如氢氧化钠，钾，铝，钙或铁，或衍生自有机碱如异丙胺，三甲基胺，2-乙氨基乙醇，组氨酸等。液态载体的例子是无菌水溶液，包括无添加物质或活性成分的载体，例如水，或包括缓冲液如具有生理pH值的磷酸钠缓冲液或生理盐水溶液或二者，如磷酸盐氯化钠-缓冲液。其他液态载体可包含一种以上的缓冲盐，如氯化和钾，葡萄糖，丙二醇，聚乙二醇等。所述药物制剂的液体组合物还可包含除水以外的液相组分。这种添加的液相组分例子有甘油，植物油，有机酯或水-油乳液。该药物组合物或药物制剂通常包含占整个药物组合物含量至少0.1%重量的本发明核苷或核酸。本发明方法的药物制剂的给药剂量或剂量范围是足够达到所需预防或治疗性抗病毒效果的用量。不应选择可能产生不良副作用占主要方式的剂量。通常，该剂量随病人的年龄，体质，性别而不同，而且视病情的严重程度而明显不同。可依据主要疾病和附加并发症二者来调节各给药剂量。精确剂量可由该领域技术人员用熟知的方法确定，例如通过测定病毒滴度作为剂量的函数，或作为疫苗接种方案，或药学载体的函数，等等。各个体剂量的选择取决于病人。例如，某病人可耐受的药物制剂剂量可以是其血浆局部水平或各器官中的水平在O.l-10，000nM范围内，优选1—100^iM范围内。或者，该剂量也可根据病人的体重来确定。在这种情况下，例如，药物制剂的典型剂量可调节在0.1pg—100pg每公斤体重范围内，优选l一50ng/kg。而且，也可依相应的各器官而不是整体来确定该剂量。例如，这可能在如下情况中使用对相应的病人，柺将本发明的药物制剂掺入到生物聚合物中放置在外科手术的特定器官附近。许多能以所需方式释放核苷或核酸的生物聚合物是该领域技术人员熟知的。例如，每毫升凝胶组合物可含有l一HXXVg，优选5—500ng/ml，更优选10—100mg/ml的本发明化合物或药物制剂。在这种情况下，以固体，凝胶样或液体组合物形式给予所述药物制剂。在一优选方式中，该药物制剂还可包含一种或多种以下其他药物抗病毒，抗真菌或抗细菌药物和/或免疫刺激剂。在一优选方式中，抗病毒制剂涉及蛋白酶抑制剂和/或逆转录酶抑制剂。免疫刺激剂优选溴匹立明(bropirimine)，抗-人a-干扰素抗体，IL-2，GM-CSF，干扰素，二乙基二硫代氨基甲酸二乙酯，肿瘤坏死因子，纳曲酮，加scarasol和/或rEPO。在本发明另一优选实施方式中，所选用的载体包括填充剂，稀释剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，溶解减速剂，吸收加速剂，增湿剂，吸附剂和/或润滑剂。填充剂和稀释剂优选淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖、甘露糖醇和二氧化硅，粘合剂优选羟基甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯垸酮，湿润剂优选甘油，崩解剂优选琼脂，碳酸钙和碳酸钠，溶解减速剂优选石蜡，吸收加速剂优选季铵化合物，浸润剂优选十六烷基醇和甘油一硬酸酯，吸附剂优选高岭土和皂土，增湿剂优选滑石，硬脂酸钙和镁及固态聚乙二醇，或上述物质的混合物。本发明还涉及含有本发明的核苷，本发明的核酸和/或本发明的药特制剂的载体，细胞和/或生物体织。本发明还涉及本发明的核苷，本发明的核酸和/或本发明的药物型剂在预防和治疗病毒，细菌，真菌和/或寄生虫感染或癌症中的应用。例如，该领域技术人员熟知，病毒可能诱生各种肿瘤。用本发明的化合物可预防性或治疗性处理这类肿瘤。例如，显然本发明的构建物也可用于抗癌症联合治疗。本领域技术人员也熟悉以下事实除病毒外细菌与病毒疾病相关，或者看来细菌本身就是一种医疗问题。很多细菌对熟知的抗菌药物有抗药性。也可用本发明的化合物预防和治疗细菌感染。而且，可用本发明的化合物来生产预防和治疗细菌感染的药物。在优选方式中，所述细菌可以是以下菌属大肠杆菌、沙门菌；福氏痢疾杆菌、弗罗因德枸椽酸菌、肺炎克雷伯菌、弧菌、流感嗜血杆菌、小肠结肠炎耶尔森菌、溶血性巴斯德菌和变形杆菌。本发明的另一优选实施方式是关于用本发明的化合物来防止转录过程中DNA链延伸时其他核苷的掺入，防止形成DNA-RNA杂交体，分离碱基对，或竞争性抑制DNA链的延伸。在本发明的另一优选实施方式中，用本发明的化合物来预防或治疗处理以下列病毒之一或它们联合引起的病毒性疾病肝炎病毒，HIV，牛免疫缺陷病毒，人T细胞白血病病毒，猫免疫缺陷病毒，羊关节炎-脑炎病毒，马传染性贫血病毒，羊Maedi-Visna病毒，Visna-Lenti病毒等。在一优选方式中，治疗DNA病毒。本领域技术人员熟悉这些病毒感染的发病同时有细菌，真菌，寄生虫或其他感染。对肝炎病毒的这种应用尤其优选用于乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒病例。在一同样特别优选的方式中，本发明的药物制剂包含HBVDNA聚合酶的抑制剂。显然，用于治疗，尤其是用于乙型肝炎治疗的药物制剂，可包含其它有效的抗HBV药物，优选PMEA(阿得弗韦-dipivoxil),泛昔洛韦，喷昔洛维(penciclovir)，二氨基嘌呤-二氧戊环(DAPD)，克莱夫定(L-FMAU)，恩替卡韦，干扰素或胸腺素al和/或病毒核衣壳形成抑制剂，尤其是杂芳环基嘧啶。在一同样优选的方式中，所述制剂是聚乙二醇化制剂。此外，尤其优选所述制剂包含能消除HBV生长所必需细胞蛋白质的功能的其他药物。在一同样特别优选的方式中，上述制剂可包含能对抗对拉米夫定或其它胞嘧啶核苷如恩曲他宾(L-FTC)，L-ddC，L-ddeC，L-dC和/或elvucitabine(L-Fd4C)具有抗药性的病毒的药物。在一优选的方式中，还可用所述制剂对抗由慢性肝炎，尤其是由HBV导致的肝癌。在一同样优选的方式中，p-L-核苷以非加和、加和的或协同方式提高了其它药物的治疗效果，提髙了相应化合物的治疗指数和/或降低了其因有毒性的风险。本发明优选的HIV,按照先前技术的亚型分类法以及远系相关的HIV-O(HIV-l的O组)分类法为HI-1的(A到J亚型(HIV-1的M组)。优选的主要亚型为1A，1B，1C和1D。亚型1E，1G和1H与HIV-1A密切相关，因而同样优选。优选的HIV-1A和1C，以及1B和1D显示彼此间有周源性。同样优选HIV-O在某些特定病毒分离物中比HIV-l的异质性更高。不可能将其再分为亚型。同样优选的是可分类为A到E亚型的HIV-2。与HIV-1相比的致病性它较温和，因此扩散较慢。基因变异可导致外膜蛋白质改变。对细胞嗜性的影响以及由于传播几率的变化所伴随的影响程度问题还未得到足够阐明。同样优选的是治疗由不同亚型(如B和E)导致的双重感染。在本发明的一优选实施方式中，本发明的核苷与3-脱氮尿苷联使用。联用可包括同时或错时给药。这种联合给药可用例如组合制剂来实施。例如，本发明的组合制剂含义可以是性质为溶液或固体，如片剂中一起含有本发明的核苷与3-脱氮尿苷。这种情况下，本发明的核苷与3-脱氮尿苷的比例可自由改变。本发明的核苷与3-脱氮尿苷的比例范围优选为l:10，000到10,000:l。本发明的核苷与3-脱氮尿苷的比例可在此范围内根据使用的需要变化。当然，也可将所述的至少两种组分-本发明的核苷与3-脱氧尿苷-一起加入到溶液或固体中，使它们以错时方式释放。然而，本发明的组合制剂也可组装在两种不同的溶液或两种不同的固体中，一种溶液或固体含有3-脱氮尿苷，另一种溶液或固体含有本发明的核苷。两种溶液或固体通过一种共用的载体或用不同的载体组合。例如，可将两种溶液和/或两种固体装在作为共用载体的一个胶囊中。本发明的这种组合制剂的优点是本发明的核苷与3-脱氮尿苷可以错时方式给药。例如通过输液或口服给药，使微生物先接触本发明的核苷，然后以错时方式接触该组合制剂的另一成分。当然，也可用常规药物学技术方法与程序供给该组合制剂，使微生物先接触3-脱氮尿苷，然后接触本发明的核苷。这样，使微生物依次与该组合制剂的成分接触。本发明组合制剂的两种成分给药时间间隔或先释放本发明的核苷还是先释放3-脱氮尿苷取决于患者的年龄，性别，身体状况，疾病，或其他由主治医生通过例如前期检测所确定的参数。在本发明的一尤其优选实施方式中，将本发明的化合物用作前药，食品添加剂和/或饮用水添加剂，作为食品添加剂和/或饮用水添加剂优选在兽医中使用。在一尤其优选的方式中，将本发明的化合物用作前药。利用胞呑作用细胞能摄入含有极性化合物的活性物质，这对某些物质，尤其是长寿命物质效率髙，但很难转移用于更普遍的物质。一种选择是利用本领域技术人员通常知晓的前药概念。前药的定义包括它的非活性前体形式可经代谢而产生活性物质。可以区别载体前药系统(它们中的一些是多组分系统)与生物转化系统。后者包括需要经过化学或生物代谢成为活性物质形式。这种前药系统是本领域技术人员熟知的，例如作为阿昔洛韦前体的万乃洛韦等。载体前药系统包括通过优选的简单可控机制切除活性物质的掩蔽基团。本发明核苷的掩蔽基团的发明性可能是中和磷酸酯残基上的负电荷以促进细胞接受。当本发明的核苷含有与掩蔽基团时，后者也可能影响其他药物学参数，例如口服生物利用度，组织分布，药物动力学以及对非特异性磷酸酯酶的稳定性。此外，活性物质的缓释给药需要贮存作用。而且，可能发生其代谢改进，而使活性物质产生更好的效果或具有器官特异性。对于前药制剂，其掩蔽基团，或使掩蔽团与活性物质结合的接头基团的选择方法如下，即使核苷前药具有足够的亲水性而能溶于血清，对到达作用位点有足够的化学和生物学稳定性，及其亲水稳定性适合于控制性扩散通过膜转运。而且，应使活性物质能在合理的时间内经化学或酶作用而释放，当然释放的辅助剂不能有毒性。然而，本发明的含义是，没有掩蔽基团或没有掩蔽基团和接头的核苷也可认为是前药，因为抑制细菌DNA聚合酶的结构髙能三磷酸酯，必须先由掺入细胞内的核苷经酶催化和生物化学加工来提供。在本发明另一尤其优选的实施方式中，将本发明的化合物配制成以下剂型凝胶，粉剂，片剂，缓释片剂，预混和剂，乳剂，泡腾剂，滴剂，浓縮剂，颗粒剂，糖浆，药丸，大药丸，胶囊，气雾剂，喷雾剂和/或吸入剂，和/或以此形式应用。药片，包衣药片，胶囊，药丸和颗粒可用常规包衣和包膜方法制备，任选包括不透明制剂，査包括活性物质只在或优选在肠道特定区域任选地以缓释方式释放，此为目的可采用聚合物和蜡质作为包埋材料。本发明药物优先用于口服给药时可以是任何口服耐受剂型，包括胶囊，片剂和水悬浮液和溶液，但不限于上述例子。对于口服用片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常加入润滑剂如硬脂酸镁。对于口服胶囊剂型，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。对于水悬浮液口服给药，活性物质可与乳化剂和悬浮剂联用。而且，如果需要，可加入甜味剂和域调味剂和/或着色剂。活性物质还可任选地与一种或多种以上定义的载体物质一起，以微胶囊形式提供。除活性物质外，栓剂可包括常规的水溶性或水不溶性载体，如聚乙二醇、脂肪(如可可脂和高级酯，例如，C14醇与Cw脂肪酸酯)或这些物质的混合物。除活性物质外，油膏、糊剂、霜剂和凝胶剂可包含常规载体，如动物和植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、二氧化硅、滑石、和氧化锌，或这些物质的混合物。除活性物质外，粉剂和喷雾剂可包含常规载体如乳糖、滑石粉、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙、和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。此外，喷雾剂可包含常规推进剂如氯氟烃。除活性物质外，溶液和乳剂可包含常规载体如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、甲醛縮甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、和脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物。对于胃肠外应用，还可以灭菌和血等渗形式提供溶液和乳剂。除活性物质外，悬浮液可包含常规载体如液体稀释剂(如水、乙醇、丙二醇)，悬浮剂(如乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氧氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物。本发明药物可以灭菌注射制剂(如灭菌可注射的水或油性悬浮液)形式提供。这种悬浮液也可用本领域已知的方法，用合适的分散剂或润湿剂(如Tween80)和悬浮剂来配制。灭菌的可注射制剂也可以是用无毒胃肠外可耐受的稀释剂或溶剂(如l，3-丁二醇)配的灭菌可注射溶液或悬浮液。可使用的可耐受载体和溶剂包括甘露醇、水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。而且，常规可用灭菌的非挥发油作为溶剂或悬浮介质。温和的非挥发油包括合成的单或二甘油酯都可用于此目的。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物如天然的药学上可耐受的油如橄榄油或蓖麻油，特别是他们的聚氧乙基化形式可用来生产注射制剂。这种油溶液或悬浮液还可包含长链醇，如Ph.Helv.或类似的醇作为稀释剂或分散剂。上述制剂形式还可包含着色剂、防腐剂、以及气味或口味改良剂如薄荷油和桉树油，以及甜味剂如糖精。优选或(D和或(H)活性物质，即本发明的核苷应占整体混合物重量的该以大约0.1—99.5%，更优选约0.5—95%的浓度存在于上述的药物制剂中。除式(I)和(H)化合物外，上述药物制剂还可包含药学活性物貭。上述药物制剂的生产按照熟知的方法以常规方式进行，如将活性物质与载体材料混合。上述制剂可应用于人和动物，通过口服、直肠内、胃肠外(静脉内、肌肉内、皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内途径，局部(粉剂、油膏、滴液)用于治疗空腔区域和体腔内的感染。注射溶液、口服治疗的溶液和悬浮液、凝胶、泡腾剂、乳液、油膏或滴液可用作合适的制剂。对于局部治疗，眼科和皮肤科制剂，可采用银盐和其他盐、耳滴剂、眼膏、粉剂或溶液。对于动物，可用合适的制剂作饲料或饮用水使之摄入。此外，凝胶、粉剂、片剂、缓释片剂、预混合物、浓缩剂、颗粒、药丸、推注剂、胶囊、气溶胶、喷雾剂、吸入剂可用于人和动物。而且，可将本发明化合物加入到其他载体材料如塑料(用于局部治疗的塑料带)、胶原蛋白和骨粘固剂中。在本发明的另一优选实施方式中，将本发明化合物即本发明的核苷、本发明的核酸、本发明的药物制剂或载体，细胞和生物体以0.1—99.5%，优选0.5—95%,更优选20—80%重量的浓度加入到制品中，即本发明化合物优选以占整个混合物0.1—99.5%的浓度存在于上述药物制剂，如片剂、药丸、颗粒等中。本领域技术人员知道与载体材料混合制备单一剂型时活性物质(即本发明化合物)的用量将根据受治疗的宿主和具体的给药方式而不同。一旦宿主或病人的情况得到改善，该制品中活性化合物的比例可以改变成维持剂量。然后根据症状，将给药的剂量或次数或者二者减少到保持病情改善的水平。一旦症状缓解到所希望的水平，应停止治疗。然而，如果症状复发，病人可能需要长时间作间歇治疗。因此，该化合物的比例，即他们在药物制剂整体混合物中以及此组合物或他们的组合中的浓度可以变化，这可由该领域具有专门知识的人员进行调整。本领域技术人员知道可将本发明化合物通过各种途径与生物体，优选与人或动物接触。而且，本领域技术人员也熟悉具体可以不同剂量应用该药物制剂。应用药物应尽可能有效地治疗病毒疾病，或者预防性给药来预防该疾病的发生。本领域技术人员可用常规试验确定给药的浓度和类型。本发明化合物优选采用口服给药(以粉剂、片剂、糖浆剂、滴剂、胶囊等形式)，直肠给药(栓剂、溶液等形式)，胃肠外给药(注射、输液和溶液、蒸汽、气溶胶和粉尘吸入、贴剂等形式)，局部应用(油膏、贴剂、绷带、灌洗剂等形式)。与本发明化合物的接触优选以预防或治疗方式进行。预防给药时，至少要防止上述病毒以以下方式感染例如显著降低一种病毒入侵伤口后的进一步生长，或基本上完全消灭入侵的病毒。在治疗性接触中，消灭或者抑制病人已存在的明显感染和体内己存在的病毒。为此目的其他优选的应用方式是例如皮下、舌下、静脉内、肌肉内、腹膜和/或局部应用。例如，在治疗过程中，所选择的给药方式、剂量、给药方案、佐剂等是否合适，可通过采取病人(人或动物)的血清样品，检测病毒的存在(即测定病毒的滴度)来确定。或者或同时，肝脏的情况以及免疫系统T细胞和其他细胞的数量可用常规方法测定，以获得对病人免疫状况，特别是获得对代谢至关重要的器官(具体是肝脏)状况的整体了解。此外，可观察病人的临床状况以了解是否获得了所需效果，特别是抗感染，优选抗病毒效果。如上所述，特别是肝炎，也可是HIV或其他疾病，可能伴有其他微生物如细菌或真菌感染或肿瘤疾病，因此，也可对这些伴随的感染或肿瘤疾病病程同时进行临床监测。当不能达到充分的治疗效果时，可用本发明药物对该病人作进一步治疗，任选采用其他熟知的药物进行改进，以达到总体状况的改善。显然，也可以改变该药物制剂的载体或介质或改变给药途径。除了口服外，例如肌肉内或皮下注射或血管内注射可看作是本发明化合物治疗性给药的另一种优选途径。同时，还可通过导管或外科手术安置的管道给药。在本发明化合物应用中除上述浓度外，一优选实施方式该化合物的总用量可以是每24小时0.05—500mg/kg体重，优选5—100mg/kg体重。所用的此治疗量宜能防止或改善疾病的症状，或者相应的病理生理学状况。此给药量足以预防或抑制传染因子(如乙肝病毒或HIV)对接受者的感染或传播。本发明化合物对上述病毒有疗效，就预防或治疗潜力而言，可观察到抑制了病毒感染、抑制了合胞体的形成，抑制了病毒与耙细胞膜之间的融合、降低了病毒在生物体中生长速度使之稳定，或其他方式。例如，治疗效果可能是，由于应用了本发明化合物，所希望的作用，具体是抗病毒的效果得到改善，或者由于减少剂量这些药物的副作用数量得到减少。当然，治疗效果也包括对于宿体中内病毒的直接作用。因此，本发明化合物的作用不限于清除病毒，还包括预防和治疗的全面有益作用。显然，剂量取决于接受者的年龄、健康状况和体重、疾病的程度、所需同时治疗的类型、治疗的频率、和所希望的效果和副作用类型。为了得到所需的结果，可采用0.05—500mg/kg体重的日剂量作为单剂量或多剂量。此每日剂量水平可用来预防或治疗病毒感染，包括乙肝病毒感染。具体地说，通常每天给予该药物制剂1一7次，或者连续输液。这样的给药可应用于慢性或急性治疗。当然，和载体材料混合制成的单一剂型中活性物质的用量根据所治疗的宿主和给药的具体方式而不同。在一优选方式中，将日剂量分成2—5次应用，每次应用给予l一2片含O.5—50Omg/kg体重的活性物质的药片。当然，也可以选用更高含量的活性物质，如高达5000m^g浓度。药片也可以是缓释药片，在这种情况下每天服药次数减少到1一3次。缓释药片中的活性物质含量可以是3—3000mg。如果活性物质(如上述)通过注射给药，宿主优选每天接触1一8次本发明化合物，或者采用连续输液，此时优选每天l一4000mg。发现此优选的每日总量对人和兽医都有利。有时可能需要偏离上述剂量，这取决于所治疗宿主的性质和体重、疾病的严重程度和类型，制剂的类型和药物的应用方式以及给药的间隔时间。因此，某些病例可能优选使生物体与少于上述用量接触，而另一些病例需要超过上述用量。本领域具有专门知识的人员能够确定每种情况所需的活性物质的最佳剂量和应用类型。在本发明的另一特别优选实施方式中，本发明化合物，即核苷、核酸、药物制剂、载体、细胞和/或生物体，以l-80，特别是3-30mg/kg体重单次给药。以相同方式，作为每日的总量，本领域具有专门知识的人员可改变每次给药时的单一剂量中的药量。类似地，本发明所用的化合物可以上述单一浓度和制剂与词料或饲料制剂或饮水一起用于兽医中。单一剂量优选包括在一次使用中活性化合物的量，该量一般相应于一次总量、日剂量的一半、或日剂量的1/3或1/4。因此，剂量单位可优选包括l,2，3或4更多单一剂量或0.5，0.3或0,25单一剂量。在一优选方式中，将本发明化合物的日剂量分成2—10次应用，优选2—7，更优选3—5次应用。当然，也可连续输注本发明药物。在本发明的一个特别优选实施方式中，每次口服本发明化合物1一2药片。本发明药片可用本领域熟知的包衣片和胶囊提供，或可制成只在宿主体内的优选和特定区域释放活性物质。在本发明的另一优选实施方式中，本发明化合物可与至少一种熟知的其他药物一起使用。就是说，本发明化合物可与熟知的药物一起联合用于预防或治疗。这种联合可一起给药，如在一个整装的药物制剂中，或分别给予，例如以药片、注射剂或其他形式的药物同时或在不同时间给予，以获得所需的预防或治疗效果。这些熟知的药物可以是能够增强本发明核苷效果的药物。特别在抗菌方面，发现各种各样的抗生素可改善核苷的效果。这些药物包括例如苄基嘧啶、嘧啶、磺胺、利福平、妥布霉素、fosidinicacid、克林霉素、氯霉素和红霉素。因此，本发明的另一实施方式涉及一种组合，其中第二药剂至少是上述抗病毒或抗细菌药物的一种或几种。还应提及，本发明化合物和组合也可与免疫调节治疗联用。通常，本发明化合物彼此间或与其他治疗剂或效果增强剂之间有一个最佳比例，(效果增强剂例如有转运抑制剂、代谢抑制剂、肾排泄或葡萄糖醛酸化抑制剂，如丙磺舒、对乙酰氨基酚、阿司匹林、劳拉西泮、西米替丁、雷尼替丁、colifibrate、巧l哚美辛、酮洛芬、萘普森等)其中活性物质以最佳比例存在。最佳比例定义为本发明化合物与其他治疗剂的比例应使得总体治疗效果优于各单一治疗剂效果之和。一般地说,当各药剂以10:1—1:10，20:1—1:20，100:1—1:100和500:1—1:500比例存在时，可找到最佳比例。在一些情况下，极少量的治疗剂就足以提高一种或多种其他药物的效果。此外，联合使用丰发明化合物对于减少产生抗药性的风险特别有利。当然本发明化合物，如核苷或核酸可与其他熟知的抗病毒药物联合使用。这种药物是本领域技术人员熟知的。因此，本发明化合物可与所有常规药物，特别是与肝炎药物有关的其他药物，以单一药物或药物组合一起给药。可将他们单独给予或联合给予。在一优选方式中，本发明化合物与所述的其他熟知药物以约0.005—1的比例一起给予。优选本发明化合物与病毒抑制药物以比例0.05份对0.5份到对约1份所述已知药物一起给予。在这种情况下，可关注肿瘤抑制或抗菌药物。所述药物组合物可存在物质中或与其他材料(如防腐剂、缓冲物质、调节溶液渗透压的制剂等)一起作为水性溶液存在。本发明还涉及本发明核酸作为反义核酸的应用，特别是在抗病毒治疗中的应用。本领域技术人员熟悉核酸可用作反义核酸。在一优选方式中，用本发明核酸来防止翻译过程中的RNA杂交，这发生在使病毒RNA与本发明核酸杂交时。更具体说是，本发明核酸可用作抗乙型肝炎药物，因为它不会被细胞限制性酶降解或这种降解很困难。一般说来，本发明核酸能与乙型肝炎病毒的DNA杂交，因此不仅阻碍了翻译，而且还阻碍其转录为病毒DNA。本发明核苷和核酸可用于药物制剂的生产。因此，本
发明内容还涉及治疗病毒、细菌、真菌和/或寄生虫感染的治疗方法或癌症的治疗方法，在该方法中使本发明核苷或核酸与微生物接触。本发明治疗的含义中包括预防和治疗二者。在一优选方式中，本发明化合物可用来保护生物体，特别是病人避免在特定情况时(例如在存在乙型肝炎感染髙风险的国家通行或长时间逗留时)受到病毒感染。在此情况下，本发明化合物可单独使用或与其他预防药物一起使用，或与其他能增强相应药物效果的抗病毒药物一起使用。优选在口服后，本发明核苷的优点是容易吸收进入哺乳动物(特别是人)的血流中。这些化合物的优点是显示了良好的水溶性和一致的口服利用度。具体地说，所述的良好口服利用度使得本发明化合物成为优良的药物，口服给药可治愈和预防病毒感染，特别是乙肝病毒感染。当然,本发明化合物不仅口服可生物利用，而且有利的是还具有高治疗指数，此指数是对毒性与抗病毒效果的一种衡量。因此，本发明化合物与所选的熟知抗病毒药物相剂比，在较低剂量水平时更有效，避免了与这些药物相关的毒性作用。本发明化合物在缓释或防止可能产生抗药性变异方面特别有利，因为本发明化合物释放的剂量之低在潜力上要远超过他们的抗病毒活性范围。特别是在预防处理中，本发明化合物可用于健康人，也可用于受病毒感染者，特别是已受乙肝病毒感染的病人，或者作为单一药剂使用或者与其他优选能破坏肝炎病毒复制循环的抗病毒药物一起使用。本发明化合物在预防或治疗中可按本领域技术人员熟知的方法应用。当用本发明核苷治疗病毒感染的方法为联合治疗时，所用的每种药物，即熟知的化合物和本发明化合物在抑制病毒复制中具有加和、非加的或协同的用，因为可有利地观察到每种药物作用于病毒复制的不同位点。优点是，这种联合治疗方法还可减少常规抗病毒药剂的剂量，与各药物单独给药相比，需要这种减少剂量来达到所需的治疗或预防效果。本发明治疗病毒疾病的这种联合方法可降低或消除釆用单一抗病毒药物常规治疗的副作用，并且这种联合治疗优点是不会损害而是协同地提高了这些药物的抗病毒作用。这些联合治疗降低了用单一药物治疗产生抗药性的几率，同时有利地降低了与之相关的毒性。这种联用还可提髙常规药物的效力而不会增加与其相关的毒性。在一特别优选方式中，本发明化合物与其他抗病毒或抗细菌或抗真菌药物一起，以加和或协同方式预防了病毒遗传物质的复制。尤其优选的联合治疗包括给予本发明化合物与ACTddi，ddC,d4T，3TC或其组合。当然，与其他核苷衍生物或病毒逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂一起给药在本发明方法中或在本发明应用中也是优选的。本发明化合物和病毒逆转录酶抑制剂或天门冬酰蛋白酶抑制剂联合给药显示了加和或协同作用，因此防止了，基本上减少或完全消除了病毒复制或感染，或此二者，或与之相关的症状。药物制剂的联合给药优于单一药物给药。本发明化合物也可与免疫调节剂或免疫刺激剂一起使用；优选的免疫调节剂或免疫刺激剂是溴匹立明、抗-人a-干扰素抗体、IL-2,GM-CSF,干扰素a、二硫代氨基甲酸二乙酯、肿瘤坏死因子、纳曲酮、加scarasol，rEPO和抗生素如羟乙磺酸或烷脒，还有能阻止或对抗与病毒相关的恶性肿瘤的药物。在治疗病毒、细菌、真菌、和/或寄生虫感染或治疗癌症的方法中，本发明化合物(如上所述)可与可耐受的载体、佐剂、或介质一起给药。可用于本发明药物中的药学上可耐受的载体、佐剂、或介质包括离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物输送系统(SEDDS)(如ckx-生育酚-聚乙二醇1000琥珀酸酯，或其他类似的聚合物输送基质)、血清蛋白质(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐，甘氨酸,抗坏血酸，山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基质材料、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、腊、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇、和羊毛脂，但不限制于此。环糊精如a-，(3-，和Y-环糊精或其化学改性衍生物如羟基烷基环糊精，包括2-和3-羟基丙基-p-环糊精或其他可溶的衍生物，也可有利地使用以增强本发明化合物似的输送。在本方法的上下文中，本发明化合物可口服，胃肠外吸入喷雾，局部、直肠，经鼻，含服，阴道内，或通过植入的贮药库给药。口服给药或注射给药是接触的优选形式。本发明药物可包含任何常规无毒性药学上可耐受的载体、佐剂或介质。在一些情况下，该制剂的pH值可用药学上可耐受的酸、碱或缓冲剂调节，以提高所配制化合物的稳定性或其输送。本文所用的术语胃肠外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输液的接触形式。本发明还涉及状有本发明化合物的药盒，任选一起装有如何混合药盒内容物的信息。混合药盒内容物的信息涉及所述药盒在预防和/或治疗疾病，特别是病毒疾病的中的应用。例如，该信息也可含有治疗方案，即，具体的注射或给药方案，给药的剂量等等。本发明核苷类似物有许多优点。在他们各自开发过程中，人类和动物必须应对许多病原体。例如，这些病原体可以是真菌、细菌，特别是也可以是病毒。每年，数以百万人和有经济用途的动物发生病毒疾病，大量的这种感染伴随着严重的健康损失。如果长期不作治疗，患人免疫缺陷病毒和肝炎病毒疾病可以是致命的。生物体必须对付感染潜力非常不同的病毒。髙度感染性的病毒包括乙型肝炎病毒(HBV),它可能引起肝脏炎症，常伴有肝细胞损伤，在受所选病毒如乙型、丙型和丁型肝炎病毒感染的慢性病程中这种肝损伤可能发展成肝肿瘤。为了成功战胜宿主如人类或农场或家养动物中的病毒感染，先前技术已开发了各种抗病毒治疗剂。大量的这的治疗剂是化学治疗，目的是防止病原体病毒在宿主细胞中复制。复制的各个时期，如病毒基因的吸附、渗入、翻译、转录，核酸的复制，以及病毒颗粒的组装，都可能是用于该目的的所谓病毒抑制药物攻击的靶标。病毒吸附抑制剂能与病毒衣壳蛋白的阳离子区相互作用，从而阻止病毒与潜在的宿主细胞受体结合。与吸附抑制剂相反，病毒细胞融合抑制剂的作用不在阻止结合的早期，而是在较晚阶段阻止与宿主细胞融合形成共同的膜。另一个方法是抑制导致释放病毒基因组的渗入，如先前技术对小RNA病毒描述的那样。而且，还可以阻断病毒的转录和蛋白质生物合成。先前技术还报道了抑制病毒DNA聚合酶的方法。先前技术特别报道了对疱疹病毒DNA聚合酶的抑制。疱疹病毒DNA聚合酶推测具有多种功能。其中负责将病毒的遗传信息导入宿主细胞基因组中，负责RNA-依赖的DNA合成，负责DNA-依赖的DNA合成，还有其他功能。许多目前已知的成功应用的抗病毒化合物都是核苷类似物，但它们的抗病毒活性具体只局限于对疱疹病毒。由于上述策略应用子疱疹病毒特别成功，但在某些病例中应用于其它病毒不大成功，因此必须开发针对各类特定病毒的不同治疗方法。因此，例如，用遗传工程生产的疫苗已经多年用来治疗乙型肝炎；但是，它们对于己受感染的人没有帮助，也不能对所述疾病的上述慢性病程发挥显著影响。本发明核苷避免了先前技术的上述缺点。将通过以下实施例详细说明本发明，但不受实施例的限制。实施例1.从相应的尿喷啶或胸腺嘧啶核苷合成4>羟基氨基嘧啶-2(l氢)-酮p-L-核苷1.1合成l-(2-脱氧-p-L-呋喃核糖基)斗羟基-氨基嘧啶-2(l氧)-酮(p-L-N4-羟基脱氧胞喷啶核苷)将l-(2,3-二-0-苯甲酰基-2-脱氧-p-L呋喃核糖基)尿嘧啶(1.3克，2.98毫摩尔)溶于三乙基胺(1.8毫升，12.9毫摩尔)和无水乙睛(70毫升)中。在氩气下使溶液冷却至0。C与2，4，6-三异丙基苯基磺酰氯(1.95克，6.3毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(300毫克，2毫摩尔)混合。将反应混合物室温搅拌放置过夜。接着，加入羟胺盐酸盐(450毫克，6.47毫摩尔)，室温搅拌反应混合物24小时。然后，加入水(50毫升)和氯仿(75毫升)。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，硫酸钠干燥。抽真空除去溶剂后的残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为氯仿/甲醇(98/2，v/v)。从相应组分分离得到1-(2，3-二-0-苯甲酰基-p-L"呋喃核糖基)4-羟基氨基-嘧啶-2(lH)-酮，为白色无定形物质d.7克)。将上述量的物质加入到氨饱和的甲醇中(20毫升)。反应溶液室温放置值24小时，然后抽真空浓縮至干燥。残留物用硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇(9/l，v/v)作流动相。从相应组分分离得到l-(2-脱氧-p-L-呋喃核糖基)4-羟基氨基嘧啶-2(lH)-酮，用甲醇/乙醚重结晶(产率:232mg，0.94毫摩尔，31.6%)。1.2合成l-(2-脱氧-j3-L"呋喃核糖基)-4-羟基-氨基-5-甲基嘧啶-2(lH)-酮(p心5-甲基-N4-羟基脱氧胞嘧啶核苷)按照上述通用合成方法，以l-(3，5-二-0-乙酰-2-脱氧-p-L-呋喃核糖基)胸腺嘧據(500毫克，1.53毫摩尔)为起始原料，得至Up-L-5-甲基-N4-羟基-脱氧胞嘧啶核苷(132毫克，0.5毫摩尔，32%)。1.3合成l-(2-脱氧-p-L"呋喃核糖基)5-氟斗羟基氨基嘧啶(1H)-酮(1}丄-5-氟-兩-羟基脱氧胞嘧啶核苷)fi-L-5-氟-2'-脱氧尿苷按照己建立的合成相应的D-衍生物的方法制备。(Ozaki等.，BullChemSocJapan1977，50:2197-2198)。在氩气保护下将搅拌中的l-(5-0-乙酰-2-脱氧-fi-L-呋喃核糖基)-5-氟代尿嘧淀(288毫克，l毫摩尔)无水乙腈(30毫升)溶液冷却到0。C。然后在此溶液中依次加入2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(654毫克，2.1毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(132毫克，l毫摩尔)。室温搅拌所得的混合物20小时。加入固体羟胺盐酸盐(149毫克,2.1毫摩尔)，再搅拌该混合物24小时。将混合物分配于水(25毫升)和氯仿(100毫升沖。有机层用饱和氯化钠水溶液(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱液为溶于氯仿的梯度甲醇(0"10%)液，得到l-(5陽0-乙酰-2-脱氧-fl-L"呋喃核糖基)-5-氟4-羟基胺基喷锭-2(lH)-酮，白色固体(138毫克，0.45毫摩尔)。(TC将此化合物溶解在氨饱和甲醇溶液中的室温保持24小时。减压除去溶剂后，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱液为氯仿/甲醇(9/1，v/v),得到l-(2-脱氧-fi-L-呋喃核糖基)-5-氟4-羟基胺基嘧啶-2(lH)-酮(94毫克，036毫摩尔)，为白色固体。1.4合成1-(2，3-二脱氧-13-1^甘油基-呋喃戊糖基)-5-氟~4-羟基胺基嘧啶-2(1印-酮(6-1^2'，3'-二-脱氧-5-氟-N4-羟基胞喷啶)fi-L^2'，3'-二脱氢-2，3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶核苷按照已建立的合成相应的D-衍生物的方法制备(Joshi等.，JChemSocPerkinTrans11992，2537-2544)。以通用的方法用溶解于吡啶的乙酸酐乙酰化此化合物，经柱层析纯化。分离得到的产物用2，4，6-三异丙基苯磺酰氯和4-二甲基氨基吡啶活化，然后与固体羟胺盐酸盐反应，如实施例1.3所述。反应产物用柱层析纯化，得到乙酰化N4-羟基尿嘧啶衍生物。将1-(5-0-乙酰-2，3-二脱氧-13丄-甘油基-呋喃戊-2-烯糖基)-5-氟"4-羟基氨基嘧啶-2(1H)-酮(285毫克，l毫摩尔)的恶垸溶液如实施例1.6所述催化加氢。用氨的甲醇溶液(0。C下饱和)处理该反应产物24小时脱去乙酰基。减压除去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱液为氯仿/甲醇(95/5，v/v)。得到1-(2，3-二脱氧-13-L-甘油基-呋喃戊糖基)-5-氟4-羟基氨基-喳啶-2(lH)-酮(67毫克，0.27亳摩尔)，为白色泡沫。iH-NMR(DMSO-de)d10.43，9.99(2H，s，NH~4，0H~4)，7.54(1H，d，H-6)，5,73(1H入H-l')，5.21(1H，t，0H-5')，4.23—4.18(1H，叫H>4'),3.70—3.45(2H，叫H-5'，H-5")，2.17—2.04(4H，m，H-3'，H-3〃，H-2'，H-2')。1.5合成l-(2，3-二脱氧-JJ-L-甘油基-戊-2-呋喃烯糖基)4-羟基氨基嘧啶-2(lH)-酮(fl-L-2'，3'-二脱氢--2'，3'-二脱氧-N4-羟基胞嘧啶)fi-L-2'，3'-二脱氢-2'，3'-二脱氧尿嘧啶核苷按照已建立的合成相应的D-衍生物的方法制备(Horwitz等.，JOrgChem1966，31:205-211)。l墨(5-0-乙酰-2，3-二脱氧墨M^甘油基-戊-2-呋喃烯糖基)-尿嘧啶(288毫克，l毫摩尔)溶于二恶垸(30毫升)，冷却到(TC。在氩气保护下，向此溶液依次加入2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(654毫克,2.1毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(132毫克，l毫摩尔)。室温搅拌此溶液20小时。加入羟胺盐酸盐(149毫克，2.1毫摩尔)。室温继续搅拌该混合物l天。加入25毫升水，用氯仿(100ml)提取产物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(30毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱液为溶于氯仿的甲醇(0-5%)梯度液，得到l-(5-0-乙酰-2，3-二脱氧-fl-L-甘油基-戊-2-呋喃烯糖基)斗羟基胺基嘧啶-2(lH)-酮，为白色泡沫。抽真空浓縮此化合物，残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱液为氯仿/甲醇(95/5,v/v),得到l-(2,3-二脱氧-B-L-甘油基-戊-2-呋喃烯糖基M-羟基胺基嘧啶-2(lH)-酮(79毫克，O。35毫摩尔)。ifi-NMR(DMSO-dfi)d10.96，10.01(2H，2s，NH~4，OH~4)，7.64(1H，s，H-6)，6.58(1H，d，H-l')，6.37(1H，dd，H-3'),6。23(1H，dd,H2'),5.53(1H，d，H-5)，5.21(1H，OH-5')，4.20"4.12(1H，叫H4')，3.75-3.52(2H，叫H-5'，H-5")。1.6合成l-(2，3-二脱氧-fl-L-甘油基-呋喃戊糖基M-羟基氨基嘧啶-2(lH)-酮(J3-L-2'，3'-二脱氧-N4-羟基胞嘧啶核苷)fi-L2'，3'-二脱氣-2'，3'-二脱氧尿嘧啶核苷按照已建立的合成相应的D-衍生物的方法制备(Horwitz等.，JOrgChem1966，31:205-211)。用溶解于吡啶的乙酸酐乙酰化此二脱氧尿嘧啶核苷衍生物。反应产物用柱层析纯化。分离得到的衍生物用溶解于乙腈的2,4,6-三异丙基苯磺酰氯和4-二甲基氨基妣啶活化，然后加入羟胺盐酸盐，用实施例1.3描述的方法处理反应混合物。蒸发除去溶剂后乙酰化的羟基胞瞎徒核苷用柱层析纯化。将含有125毫克10*钯-碳催化剂的1-(5-0-乙酰-2,3-二脱氧-1^1^甘油基-戊-2-呋喃烯糖基)-4-羟基氨基嘧啶-2(lH)-酮(267毫克，1毫摩尔)的二恶烷溶液在室温下与l个大气压的氢气振荡反应。Q.5小时实现理论上的氢摄取，过滤除去催化剂，蒸发滤液至干。残留物用甲醇/氨水(25毫升)室温处理过夜。除去溶剂后相应的残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱液为氯仿/甲醇(9/l，v/v),得到1-(2，3-二脱氧-13丄-甘油基-呋喃戊糖基)4-羟基氨基嘧啶-2(lH)-酮(105毫克，0.46毫摩尔)为固体。iH-NMR(DMSO-d6)d10.41，9.95(2H，2s，OH-4)，7.54(1H，4H-6),5.73(1H，d，H-5)，5.58(1H，t，H-l')，5.03(lH,t，OH陽5')，4.94(叫1H,H~4')，3.51(叫2H，H-5'，H-5〃)，2.31-2.56机4HH-3'，H陽3〃，H-2',H-2")。1.7合成l-(2，3-二脱氧-B-L-甘油基-戊-2-呋喃烯糖基)-5-氟斗羟基氨基嘧啶-2(lH)-酮(fi-L"2'，3'-二脱氢-2'，3'-二脱氧-5-氟-N4-羟基胞瞎啶核苷)B-L-2'，3'-二脱氢-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶核苷按照已建立的合成相应的D-衍生物的方法制备(Joshi等.，JChemSocPerkinTrans11992，2537-2544)。以类似实施例1,5描述的方法，用l-(5-0-酰-2，3-二脱氧-fi-L-甘油基-呋喃戊-2-烯糖基)-5-氟尿嘧啶(252毫克，1毫摩尔)为起始原料，得到标题化合物l-(2，3-二脱氧-fi-L-甘油基-戊-2-呋喃烯糖基)-5-氟4-羟基氨基嘧啶-2(111)-酮(69毫克，0.33亳摩尔)。311.8合成1-(2，3-二脱氧-11七-甘油基-戊-2-呋喃烯糖基)-5-甲基4-羟基氨基嘧啶-2(111)-酮(fl-L-2'，3'-二脱氢-2'，3'-二脱氧-5-甲基-N4羟基胞嘧啶核苷).2'，3'-二脱氢-2'，3'-脱氧-B-L-胸腺嘧啶脱氧核苷(fi-L-脱氢胸苷)按照巳建立的合成相应的D-衍生物的方法制备(Horwitz等.，JOrgChem1966，31:205-211)。以常用方法用溶解于吡啶的乙酸酐乙酰化fl-L-脱氢胸苷。将5'-0-乙酰-2'，3'-二脱氢-2'，3'-脱氧-J3-L-胸腺嘧啶脱氧核苷(266毫克，1毫摩尔)按实施例1.5所述相同步骤顺序反应得到l-(2，3-二脱氧-B-L-甘油基-戊-2-呋喃烯糖基)-5-甲基4-羟基氨基嘧啶-2(lH)-酮(132毫克，0.55毫摩尔)。iH-NMR(DMSO-dfi)d10.44，10.02(2H，s，NH~4，OH~4)，7.63(1H,s，H-6)，6.81(1H，H-l')，6.42(1H，叫H-3')，5.95(1H，叫H-2')，5.02(1H，brt，OH-5')，4.78(1H，叫H-4'),3.62(2H，叫H-5'，H-5〃)，1.78(3H，s，CH3)。2.从相应的胞嘧啶核苷合成4"羟基氨基嘧啶-2(lH)-酮P-L核苷2.1合成fl-L-2'，3'-二脱氧-3'-硫-N4-羟基胞嘧啶核苷fi-L-2'，3'-二脱氧-3'i代胞嘧啶核苷按文献所述合成(Beach等.，JOrgChem1992，57:2217-2219)。将500毫克(2.18毫摩尔)上述化合物与7M羟胺盐酸盐(25毫升)混合。室温搅拌此反应溶液4天。抽真空除去溶剂后，所得残留物用硅胶柱纯化，混合物上相洗脱液为乙酸乙酯/异丙醇/水(4/l/2，v/v/v)。抽真空除去相应组分中的溶剂，从残留物的甲醇溶液中得到15丄-2'，3'-二脱氧-3'-硫-N4-羟基胞嘧啶核苷(产率95毫克，0。39毫摩尔，17，9%)。2.2合成l-(2，3-二脱氧-2-氟-J3-L甘油基-戊-2-呋喃烯糖基M-羟基氨基吡啶-2(1印-酮(13-1^2',3'-二脱氢-2，3'-二脱氧-2'-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷)fl-L-2'，3'-二脱氢-2'，3'-二脱氧-2'-氟胞嘧啶核苷按照文献所述合成。(Lee等.，JMedChem1999，42:1320-1328)。将400毫克(1。.76亳摩尔)此化合物溶于10毫升用氢氧化钠调节pH到6.0的5M羟胺盐酸盐中。室温搅拌此溶液24小时，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱纯化，洗脱液为氯仿/甲醇(9/1;v/v)，得到1-(2，3-二脱氧-2-氟-13丄-甘油基-戊-2-呋喃烯糖基)-4-羟基氨基吡啶-2(lH)-酮(83毫克，0。34毫摩尔，产率19，3%)。2.3合成MW2-(羟基甲基)-l，3-氧硫杂环戊4-基]-5-氟4-羟基氨基吡啶-2(lH)-酮(J3-L-2'，3'-二脱氧-3'-硫-5-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷)U-L-2'，3'-二脱氧-3'-硫-5-氟嘧啶核苷按文献所述合成。(Beach等.，JOrgChem1992，57:2217-2219)。取78毫克(0.31毫摩尔mmol)此化合物在2毫升5M羟胺盐酸盐水溶液中振荡24小时。帛真空除去溶剂，残留物用硅胶柱纯化，洗脱液为氯仿/甲醇(9/l，v/v)，从相应组分中分离得到J3-L-[2-(羟基氨基)-l，3-氧硫杂环戊4-基]-5-氟4-羟基氨基吡淀-2(lH)-酮(14毫克，0.05毫摩尔mmol,产率16%)，为泡沫。2.4合成l-(3-叠氮基-2，3-二脱氧-JJ-L-呋喃核糖基)4-羟基氨基吡啶-2(l氧)-酮(fl-L-3'-叠氮基-2'，3'-二脱氧^4-羟基胞嘧啶核苷)J3-L-3'-叠氮基-2'，3'-二脱氧胞嘧啶核苷按照已建立的合成相应的D-衍生物的方法制备。取300毫克(1,2毫摩尔)此化合物溶于10毫升5M羟胺盐酸盐水溶液(调节pH到6.0),然后根据实施例2.2处理。得到标题化合物(103亳克，0.38毫摩尔，产率31.6%),为白色固体。2.5合成l-(3-叠氮基-2，3-二脱氧-13-1^呋喃核糖基)-5-氟斗羟基氨基吡啶-2(l氢)-酮(B-L-3'-叠氮基-2'，3'二脱氧-5-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷)B-L-3'-叠氮基-2'，3'-二脱氧-5-氟胞嘧啶核苷按照已建立的合成相应的D-衍生物的方法制备。(Sandstr&n等.，Drugs1986，31:462467)。取500毫克(1。85毫摩尔)此化合物按实施例2.2所述处理。得到标题化合物J3-L-3'-叠氮基-2'，3'-二脱氧-5-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷(121毫克，0.42毫摩尔,产率22.7%)。332.6合成l-(3-叠氮基-2;3-二脱氧-JJ-L-呋喃核糖基)-5-甲基-4-羟基氨基吡啶-2(lH)-酮(U-L-3'-叠氮基-2'，3'-二脱氧-5-甲基-N4-羟基胞嘧啶核苷)fi-LO'-叠氮基-2'，3二脱氧-5-甲基胞嘧啶核苷按照已建立的合成相应的D-衍生物的方法制备。(Lin等.，JMedChem1983,26:544-551)。取450毫克，(1.69毫摩尔)此化合物按实施例2.2所述处理。得到标题化合物fi心3'-叠氮基-2'，3'-二脱氧-5-甲基-N4-羟基胞嘧啶核苷(143毫克,0.5毫摩尔，产率29.5%)。2.7合成l-(2，3-二脱氧-3-氟-J3-L-呋喃核糖基)斗羟基氨基吡啶-2(lH)-酮(fl-L"2'，3'-二脱氧-3'-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷)fl心2'，3'-二脱氧-3'-氟胞嘧啶核苷按文献所述方法制备。(vonJanta-Iipinski等.，JMedChem1998，12:2040-2046。)根据实施例2.2所述合成方法，此化合物(350毫克，1.52毫摩尔)得到1-(2，3-二脱氧-3陽氟-B-L-呋喃核糖基M-羟基胺基吡啶-2(lH)-酮(137毫克，0.56毫摩尔，产率36.8%),产物为固体。化NMR(DMSO墨d6)d10.48，10,06(2H，s,NH~4,OH~4),7。76(1H，dH-6),6.25(1H,叫H-l')，5.47(1H，d，H-5)，5.25(1H，d山H-3'，JF_3'=53。6Hz)，5.11(1H,t，OH-5')，4。13(1H，dt，H~4'，JF—4=27Hz),3.52-3.64(2H，叫H陽5',H-5")，2.38-2.45(2H，mH-2'，H-2〃)。3.本发明化合物抑制H印G22。2。15细胞内的HBV-复制在HepG22.2.15细胞中研究了本发明化合物的抗病毒效果，此细胞是其中稳定整合有复制HBV基因组能力的和能以产毒性方式产生传染性后代病毒的一种人肝母细胞瘤细胞系(Sells等.，ProcNatlAcadSciUSA1987，84:1005-1009)。将上述细胞在Korba和Gerin定义的标准条件下培养，测定细胞外病毒DNA量(Korba等.，AntiviralRes1992，19:55-70)。传代后，将HepG212.15细胞以约60%的密度接种12-孔培养板，在10呢的FBSDulbeccoMEM中培养至融合，然后细胞将培养液更换为2XFBS再培养24小时。再更换培养基后，细胞用不同浓度的本发明化合物处理。每24小时重新加入化合物和培养基。在处理的第六天，离心得到细胞上清液-20。C保存，直到进行HBVDNA分析。用蛋白酶K处理培养上清液后，细胞外病毒DNA用PCR法增强，所用的引物如下(正向5'-CTCCAGTTCAGGAACAGTAAACCC-3';反向5'-TTGTGAGCTCAGAAAGGCCTTGTAAGTTGGCG-3')。在1%琼脂糖上分离PCR产物，用溴乙啶染色，用Fluor-SMultimager(Biorad)定量。为了校准PCR反应，采用含己知基因组等价物(GE)的pUC19HBV和pTHBV质粒系列稀释液，得到约ltfGE检测下限和介于10S至lWGE之间的线性范围。表l显示使HepG22.2，15细胞培养6天后细胞外HBVDNA减少50呢所需的本发明化合物浓度(ED50)。新化合物B-L-2'，3'-二脱氢-2'，3'-二脱氧-N4-羟基胞嘧啶核苷(L-HyddeC)，Ji-L-2'，3'-二脱氢-2'，3'-二脱氧-5-氟-N4-羟基胞嘧腚核苷(L-HyddeFC)和U-2'，3'-二脱氢-2'，3'-二脱氧-2'-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷(L-HyFddeC)是最有效的核苷，它们的EC50-值<0。lpM。第二组化合物包括fl-L-2'-3'-二脱氧-3'-硫-N4-羟基胞嘧啶核苷(Hy3TC)，B-L~2'-3'-二脱氧-3'-硫-5-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷(HyFTC)，fi-L-2'，3'-二脱氧-N4-羟基胞嘧啶核苷(L"HyddC)，和fl-L-2'，3'-二脱氧-5-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷(L"HyddFC)它们的ECso-值在0.3—0.65fiM之间。第三组本发明化合物的EC5o-值在3—50nM之间，包括fl心N4-羟基脱氧胞嘧啶核苷(L-HyCdR)，fi-L-5-氟-N4-羟基脱氧胞啼啶核(L-HyFCdR)，B-L"5-甲基-N4^羟基脱氧胞嘧啶核(L-HyMetCdR)，fi-L-3'-氟-2'，3'-二脱氧-N4-羟基胞嘧啶核苷(L"FHyCdR)，和B-L-3'-叠氮基-2',3'-二脱氧-N4-羟基胞嘧啶核苷(L-N3HyCdR)。可能有争论的是，fl-L-胞嘧啶核苷衍生物的N4-羟基在细胞内能否被代谢成为相应的NH^基团。此反应提示所述类似物可能有前药功能。在这种情况下作为3TC前药的Hy3TC也应显示高效抗HIV作用，因为3TC的EC50为抑制HIV的复制0.002jiM。(Schinazi等.，AntimicrobAgentsChemother1992，38:2423-2431)。然而，我们发现Hy3TC对HIV复制没有活性(EC5(^〉25nM)，这排除了NHOH基团经代谢转变为NH2-基团可能是抗HBV活性原因的可能性。表l与3TC(拉米夫定)，B-L-二脱氧胞嘧啶核苷(L"ddC)，IM胸腺嘧啶脱氧核苷(L-TdR)，fl-L"S-氟-脱氧胞嘧啶核苷(L"FCdR)相对比，B-L"羟基胞嘧啶核苷抑制HepG222.1S细胞中HBV的复制，给出了使细胞培养基中的HBVDNA减少50免所需的浓度(EC幼;jiM)。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>缩写:(拉米夫定)=2，3'-二脱氧-3'^代胞嘧啶核苷;L~HvCdR=fl-L-N4^羟基脱氧胞嘧啶核苷;L~HvFCdR=B-L^5-氟-N4-羟基脱氧胞喷啶核苷;L-HvMetCdR=fi-L^5-甲基-N4-羟基脱氧胞嘧啶核苷;L-FHvCdR=fl-L-3'-氟-2',3'-二脱氧-N4-羟基胞喷啶核苷;L-NsHvCdR-J3-L-3'-叠氮基-2'，3'-二脱氧-N4-羟基胞嘧聢核苷;Hv3TC=U-L-2'-3'-二脱氧-3'-硫-N4-羟基胞嘧啶核苷;HvFTCsfl-I^2'-3'-二脱氧-3'-硫-5-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷;L-HvddC=li-L-2'，3'-二脱氧-N4-羟基胞嘧啶核苷；L-HvddFC=B-L-2'，3'-二脱氧-5-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷;L-HvddeC=fi-L-2'，3'-二脱氢-2'，3'-二脱氧-N4-羟基胞嘧啶核苷;L~HvddeFC=fl-L-2'，3'-二脱氢-2'，3'-二脱氧-5-氟-N4-羟基胞瞎啶核苷；L-HvFddeC=fl-L>2'，3'-二脱氢-2'，3'-二脱氧-2'-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷。4.p-L"N冬羟基胞嘧啶核苷三磷酸酯抑制HBVDNA聚合酶按熟知方法合成和提纯P-L-N4-羟基胞嘧啶核苷三磷酸酯。(Yoshikawa等.，TetradedronLett1967，50:5065-5068;HoardetOtt，JAmChemSoc1965,87:1785-1788)。为测定内源性HBVDNA聚合酶的活性，将约100ml将自Charit6,Berlin的未治疗乙肝病毒感染病人血清B(>107HBV颗3ft/毫升)以3000rpm离心。用BeckmanSW28转头25,000rpm离心60分钟沉淀澄清血清中的病毒颗粒。将沉淀病毒悬浮于7毫升TKM缓冲液(50mMTris-HCl，pH7.5,50mMKC1，5mMMgCl2)中，层叠在各10ml用10亳升的0.3M，0.6M，0.9M梯度蔗糖TKM缓冲液上，25,000rpm离心20小时。将纯化的病毒测定悬浮于250plTKM缓冲液中，超声波裂解，分成等分，-80°C冻存(Davies等.，AntiviralRes1996，30:133-145)。HBVDNA聚合酶试验含有30pl大约24xl08纯化的病毒颗粒(预先用6%p-巯基乙醇，10%Ig印al室温15分钟裂解)，42mMTris-HCl，(pH7。5)，34mMMgCl2，340mMKCl，22mMp-巯基乙醇，0。4%Igepal，70^iMTTP，dATP，dGTPand1pCi3H-dCTP(画0。7dCTP)(Matthes等.，AntimicrobAgents&Chemother1991，35:1254-1257)和作为抑制剂的不同浓度P-LN4-羟基胞嘧啶核苷三磷酸。37。C培养l小时后，取20pl检测样品置于滤纸上，用5%三氯乙酸和0.1%焦磷酸钠液洗涤5次，然后在液体闪烁计数器中测定掺入在HBVDNA中的3H-dCMP。利用HBVDNA合成的浓度-依赖性抑制曲线，测定导致抑制50鬼HBVDNA聚合酶活性的P-L-N4-羟基胞嘧啶核苷三磷酸的浓度。表2显示HBVDNA聚合酶受到I^Hy3TC，L>HyddC和L-HyddeC三磷酸的强烈抑制(IC50在0.28—0.65pM之间)，表明胞嘧啶核苷三磷酸的4-NHOH基团对靶标有效性，不需要先代谢成为NHr基团。表2与3TC-三磷酸相比，B-L条基胞嘧啶核苷三磷酸类似物对HBVDNA聚合酶的抑制作用(IC幼)。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>5.P-L"N4"羟基胞嘧啶核苷的细胞毒性为此目的，将分别用RPMI培养基建立人髓系白血病(HL巧0)细胞，和用DulbeccoMEM培养基建立的上述HepG2细胞，用不同浓度的化合物培养两天，然后测定细胞的增殖速度。用此数据确定导致50呢细胞增殖抑制的化合物浓度(CD5。)。表3显示该新化合物对1&02-和HL-60细胞无抗增殖活性。显然对于含有相应的以4-NH2-基团取代4-NHOH-基团的胞嘧啶类似物，所述的LHyddC,L-HyddeFC和L-HyFddeC也丧失了抗增殖活性(对L-ddC的ICso=70pM，Lin等.，JMedChem1994，37:798-803;对ddeFC的IC5。-7pM，Lin等.，JMedChem1996，39:1757-1759;对L-ddeFC的IC50-100^M，Lee等.，，JMedChem1999，42:1320-1328)。因此，这些数据进一步支持了我们的观点，即可能不是由于我们的fi-L-N4-羟基胞嘧啶核苷类似物而在细胞内形成NH2-基团。表3与3TC啦米夫定)相比，fl-L"N4-羟基胞嘧啶核苷对HepG2-和HL-60细胞的细胞毒性。给出了抑制细胞增殖速率50免时的浓度(CDso)。CD50；pM<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>缩写:31￡(拉米夫定)-2,3'-二脱氧-3'-硫代胞嘧啶核苷;L~HvCdR=fi-L-N4-羟基脱氧胞嘧啶核苷;L-HvFCdR=fi-L"5-氟-N4-羟基脱氧胞嘧啶核苷;L-HvMetCdR=J3-L-5-甲基-N4^羟基脱氧胞瞎咬核苷;LFHvCdR=B-L-3'-氟-2'，3'-二脱氧-N4-羟基胞瞎啶核苷；L-NjHvCdR=B-L-3'-叠氮基-2'，3'-二脱氧-N4-羟基胞嘧啶核苷;Hv3TC=fl-L-2'-3'-二脱氧-3'^-N4-羟基胞嘧啶核苷；HvFTC=fi-L-2'-3'-二脱氧-3'^-5-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷;L~HvddC=fl-I^2'，3'-二脱氧-N4-羟基胞嘧啶核苷；L~HvddFC=B-L-2'，3'-二脱氧-5-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷;L~HvddeC=B-L-2'，3'-二脱氢-2',3'-二脱氧-N4^羟基胞嘧啶核苷;LHvddeFC=B-L"2'，3'-二脱氣-2'，3'-二脱氧-5-氟-N4-羟基胞喷接核苷；L-HvFddeC=B-L-2'，3'-二脱氢-2'，3'-二脱氧-2'-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷。权利要求1.用于治疗和预防HBV和HIV感染的具有通式I的新型β-L-N4-羟基胞嘧啶脱氧核糖核苷id="icf0001"file="A2005800439390002C1.gif"wi="35"he="39"top="51"left="87"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>通式I其中R＝H，卤素(F，Cl，Br，I)，C1-C3烷基，和id="icf0002"file="A2005800439390002C2.gif"wi="143"he="28"top="154"left="40"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1＝H，F；R2＝H，F，OH，N3；和R3＝OH，O-乙酰基，O-棕榈酰基，烷氧基羰基，氨基甲酸酯基，膦酸酯基，单磷酸酯基，双(S-酰基-2-硫乙基)磷酸酯基，二磷酸酯基，或三磷酸酯基。2.根据权利要求l所述的p-L-核苷，其特征在于R=H，F,Cl，Br，1或CH3，和Z和Ri，&和R3具有上述含义。3.根据权利要求l或2所述的U-L-核苷，其特征在于R-H，F或CH3，和Z具有上述含义，及Rt=H或F，优选H，R2=H,F，OH或N3，和R3=OH。4.根据权利要求l至3任何一项所述的p-L-核苷，其特征在于，所述核苷是P-L-N4-羟基脱氧胞瞎啶核苷，P-L5-甲基-N4-羟基脱氧胞嘧啶核苷，(3-L-5-氟-N4-羟基脱氧胞嘧啶核苷，P-L-2'，3'-二脱氧-N4-羟基胞嘧啶核苷，(3-L-2'，3'-二脱氧-5-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷，P-L-2'，3'-二脱氢-2'，3'-二脱氧-N4-羟基胞嘧啶核苷，P-L-2',3'-二脱氢-2',3'-二脱氧-5-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷，p-L-2'，3'-二脱氢-2'，3'-二脱氧-5-甲基-N4-羟基胞嘧啶核苷，P-L-2'，3'-二脱氢-2'，3'-二脱氧-2'-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷，(3-L-2'，3'-二脱氧-3'-硫-N4-羟基胞嘧啶核苷，p-L2',3'-二脱氧-3'-硫-5-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷，P-L-3'-叠氮基-2'，3'-二脱氧-N4-羟基胞嘧啶核苷，P-L-3'-叠氮基-2'，3'-二脱氧-5-氟-N4-羟基胞嘧啶核苷，P-L-3'-叠氣基-2'，3'-二脱氧-5-甲基-N4-羟基胞嘧啶核苷，和P-L-3'-氟-2'，3'-二脱氧-N4-羟基胞嘧啶核苷。5.根据权利要求l至4任何一项所述的p-L-核苷，其特征在于，所述核苷包括其盐，其膦酸酯、单磷酸酯，双(S-酰基-2魂代乙基)磷酸酯、双磷酸酯、三磷酸酯、其他酯或这些酯的盐。6.上述权利要求任何一项所述的(3-L-核苷在生产治疗和预防HBV和HIV感染药物中的应用。7.用于治疗癌症、HBV-和HIV-感染、哮喘，及过敏性疾病，中心含有脱氧胞嘧啶核苷-脱氧鸟嘌呤核苷双核苷酸(CpG),其中的脱氧胞嘧啶核苷被p-L-N4-羟基脱氧胞嘧啶核苷、P-L-5-甲基-N4-羟基脱氧胞嘧啶核苷、或p-L-5-氟-N4-羟基脱氧胞嘧啶核苷代的免疫刺激性核酸或寡核苷酸。8.—种药物制剂，其含有权利要求l至5任何一项所述的p-L-核苷或其衍生物和域权利要求7所述的核酸，任选与常规辅助剂，优选载体、佐剂和/或赋介质一起使用。9.根据上述权利要求所述的药物制剂，其特征在于，该制剂还包含一种或多种选自抗病毒、抗真菌或抗细菌，抗癌症的药物和/或免疫刺激剂或免疫调节剂。10.根据上述权利要求所述的药物制剂，其特征在于，所述抗病毒药物为蛋白酶抑制剂和/或逆转录酶抑制剂和/或HBVDNA聚合酶抑制剂；所述免疫刺激剂为溴匹立明、抗-人a-干扰素抗体、IL-2、GM-CSF、干扰素、二乙基二硫代氨基甲酸酯、肿瘤坏死因子、纳曲酮、tuscarasol和/或rEPO。11.根据上述权利要求所述的药物制剂，其特征在于，该制剂含有一种或多种其他抗-HBV-有效的药物，这些药物选自PMEA(adefovir-dipivoxil)、泛昔洛韦、penciclovir、二氨基嘌啉-二氧戊环(DAPD)、克莱夫定(L-FMAU)、telbivudine(L胸腺嘧啶脱氧核苷)恩替卡韦、干扰素或胸腺素al和/或核衣壳形成抑制剂，尤其是杂芳环基瞎啶。12.根据上述权利要求任何一项所述的药物制剂，其特征在于，其中所述的这些药物是聚乙二醇化药物。13.根据上述权利要求所述的药物制剂，其特征在于，该制剂包含一种或几种能消除HBV生长所必需的细胞蛋白质功能的其他药物。14.根据上述权利要求所述的药物制剂，其特征在于，该制剂对抗对拉米夫定或其它胞嘧啶核苷如恩曲他宾(L"FTC)，L-ddC，L"ddeC，L-dC和/或elvucitabine(L-Fd4C)具有抗药性的乙型肝炎病毒有效。15.根据上述权利要求所述的药物制剂，其特征在于，该制剂能预防癌性。16.根据上述权利要求所述的药物制剂，其特征在于，该制剂能预防由HBV引发慢性肝炎所导致的肝癌形成。17.根据上述权利要求所述的药物制剂，其特征在于，其中所述的载体选自填充料，稀释剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，溶解减速剂，吸收加速剂，增湿剂，吸附剂和/或润滑剂。18.权利要求l至5任何一项所述的p-L-核苷，权利要求7所述的核酸，和/或权利要求9至17任何一项所述的药物制剂在预防或治疗病毒，细菌，真菌和/或寄生虫感染，或癌症中的应用。19.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，所述病毒性疾病相关的病毒为肝炎病毒，HIV，牛免疫缺陷病毒，羊关节炎-脑炎病毒，马传染性贫血病毒，羊Maedi-Visna病毒，Visna-Lenti病毒，禽类造白细胞组织增生病毒，人T细胞白血病病毒，和/或猫免疫缺陷病毒相。20.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，所述肝炎病毒是乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒。21.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，所述HIV是HIV"0,HIV-l和/或HIV-2。22.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，其中权利要求1至5任何一项所述的p-L核苷，权利要求7所述的核酸，和/或权利要求9至17任何一项所述的药物制剂，可用作药物前体，食品添加剂和/或饮用水添加剂。23.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，所述药放制备和/或应用的剂型为凝胶，散粉剂，粉剂，片剂，缓释片剂，预混和剂，乳胶剂，泡腾剂，滴剂，浓縮剂，颗粒剂，糖浆，药丸，大药丸，胶囊，气雾剂，喷雾剂和/或吸入剂。24.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，权利要求l至5任何一项所述的p-L-核苷，权利要求7所述的核酸，和/或权利要求9至17任何一项所述的药物制剂在制品中的重量浓度范围为0.1—99.5%，优选0.5—95%，更优选20—80%。25..根据上述权利要求任何一项所述的应用，其特征在于，权利要求1至5任何一项所述的p-L-核苷，权利要求7所述的核酸，和/或权利要求9至17任何一项所述的药物制剂的使用途径为口服，直肠内，皮下，静脉内，肌肉内，腹膜内和/或局部途径。26.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，权利要求l至5任何一项所述的p-L核苷，权利要求7所述的核酸，和/或权利要求9至17任何一项所述的药物制剂的总用量范围为每24小时0.05—500毫克/千克体重,优选l-100毫克/千克体重。27.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，所述p-L-核苷和/或核酸的单次给药用量为1-80，优选3-30毫克/千克体重。28.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，权利要求l至5任何一项所述的p-L-核苷，权利要求7所述的核酸，和/或权利要求9至17任何一项所述的药物制剂的给药为每日2-10次，优选3-5次。29.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，每次口服应用l-2片。30.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，权利要求1至5任何一项所述的(J-L核苷，权利要求7所述的核酸，和/或权利要求9至17任何一项所述的药物制剂可与另外至少一种熟知的药物联合应用。31.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，权利要求l至5任何一项所述的p-L-核苷，权利要求7所述的核酸，和/或权利要求9至17任何一项所述的药物制剂能以非加和，加和的或协同作用方式提高所述相应化合物的治疗指数和/或降低其固有毒性。32.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，权利要求l至5任何一项所述的p-L-核苷，权利要求7所述的核酸，和/或权利要求9至17任何一项所述的药物制剂与所述其他熟知药物以0.005-l的比例一起给药。33.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于，至少一种权利要求1至5任何一项所述的p-L"核苷与3-脱氮尿苷联合应用。34.根据权利要求l至5任何一项所述的(3-L-核苷和/或权利要求7所述的核酸在药物生产中的应用。35.—种治疗病毒、细菌、真菌和/或寄生虫感染或癌症的方法，其特征在于，该方法是使权利要求l至5任何一项所述的p-L-核苷，权利要求7所述的核酸，和/或权利要求9至17任何一项所述的药物制剂与生物体相接触。36.—种药盒，其装有权利要求l至5任何一项所述的p-L-核苷、权利要求7所述的核酸、和域权利要求9至17任何一项所述的药物制剂，任选该药还装有关于联合应用盒内成分的信息。37.上述权利要求所述的药盒在预防或治疗病毒性疾病中的应用。38.—种用于治疗和/或预防HBV和HIV感染的药物组合制剂，其包含至少一种权利要求l至5任何一项所述的p-L"核苷和3-脱氮尿苷。全文摘要本发明涉及β-L-N4-羟基胞嘧啶核苷、含有该核苷的药物制剂，并涉及所述β-L-N4-羟基胞嘧啶核苷和药物制剂在预防和治疗乙型肝炎病毒(HBV)或人免疫缺陷病毒(HIV)所致感染中的应用。本发明还涉及制备所述β-L-核苷类似物的方法。文档编号C07H19/00GK101253190SQ200580043939公开日2008年8月27日申请日期2005年10月21日优先权日2004年10月21日发明者侯赛因·塞玛,傅雷·安尼克·范克,埃卡特·马特斯,汉斯·威尔,马丁·冯·亚他-里品斯基申请人:埃卡特·马特斯