专利名称：一种7－酮基去氢表雄酮及其醋酸酯的合成方法
技术领域：
本发明属有机合成技术领域。
背景技术：
7-酮基去氢表雄酮(7-keto-dehydroepiandrosterone，简写7-Keto DHEA，)及7-酮基去氢表雄酮醋酸酯(7-keto-dehydroepiandrosterone acetate，简写7-Keto DHEAAc，)均是人体内存在的去氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，简写DHEA，)的代谢产物，它们的结构式以及去氢表雄酮醋酸酯(dehydroepiandrosterone acetate，简写DHEAAc，)的结构式如下 1，R＝H，DHEA 3，R＝H，7-KetoDHEA2， DHEAAc4， ，7-Keto DHEAAc去氢表雄酮(DHEA)，是由人体肾上腺分泌的产物，是人体血液中最丰富的激素，也是人体其它许多有益健康的激素(包括性激素，如睾丸酮和雌激素等)的前体，因此被称为“母亲激素”(“The Mother Hormone”)。它在人体内有重要作用包括构筑免疫系统、调节激素平衡、维持正常的生理功能，特别是在抗衰老、中枢神经精神、免疫、代谢、骨骼、心血管系统与血脂等的调节方面有独特作用。但在人体内其含量随年龄的增大而下降。因此，中老年人适当补充DHEA是有益的，在不少国家，DHEA已作为食品或药物的抗衰老成分使用。
虽然DHEA一般是安全的，但由于它能在人体内代谢为男性及女性性激素，如果长期服用也可能给健康带来一定的隐患。
近十余年来，经过大量研究表明，7-Keto DHEA，或7-Keto DHEAAc具有比DHEA更强的生理活性，特别是在抗衰老、增强免疫力、改善记忆增强脑功能、预防老年痴呆和糖尿病，减少心脏病危险、减肥、增加骨密度和肌肉的活力等方面有较强的作用，而且在人体内不代谢为性激素(包括男性及女性性激素)，无毒副作用，比DHEA更为有效和安全。7-Keto DHEAAc已被美国FDA批准为食品补充剂。
7-Keto DHEAAc在人体内易转变成7-Keto DHEA，因此两者的活性是一样的，只是，7-Keto DHEA不仅用于食品补充剂，还用于美容化妆品、治疗皮肤病等的活性成分。
关于7-Keto DHEA及7-Keto DHEAAc的合成，可用下式来概括
一般情况下，需先将DHEA进行乙酰化，以保护3-位羟基，如果直接用CrO3或PPC等铬试剂进行氧化，将得到相应的4-烯-3-酮及4-烯-3，6-二酮衍生物。因此，最常用的是由DHEAAc进行烯丙位氧化得7-Keto DHEAAc(必要时，再经碱性水解得7-Keto DHEA，如上面所示)。所用氧化剂种类也较多，常见的是铬试剂，例如CrO3-Ac2O-AcOH、重铬酸钠、Collins试剂(CrO3·2Py)、CrO3-DMP(3，5-dimethylpyrazole)、PCC(pyridinium chlorochromate及PDC(pyridinium dichromate)等。也可以采用叔丁基过氧化氢与铜、钴、钌、铬盐等的催化体系以及t-BuO2H-NaOCl、t-BuO2H-HIO4等共氧化体系。但是，所用铬试剂用量过大(一般过量10-20倍及以上)，需要严格控制反应条件，对环境有较大污染。用叔丁基过氧化氢氧化体系，比较好一些，但也常伴随有环氧化副反应发生。
近来，有文献报道(Marwah，P.et al.，美国专利US,6384251)，采用CrO3/NHPI(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)/丙酮氧化体系，能有效实现5-烯甾体的烯丙位氧化，CrO3用量可大幅减少(过量2-5倍)，反应条件也比较温和。但是产物及氧化铬的分离比较困难，操作也较麻烦，对环境仍有一定污染。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种7-酮基去氢表雄酮及其醋酸酯的合成方法，不但其反应条件温和、CrO3用量较少，而且操作简便，产物易于分离纯化，环境污染小。
本发明的目的是这样实现的以去氢表雄酮或其醋酸酯为原料，用CrO3/NHPI/载体/CH2Cl2载体试剂体系，于18～40℃下进行选择性烯丙位氧化反应直接合成相应的7-酮基去氢表雄酮或其醋酸酯。
制备载体试剂时以水为介质，先制成CrO3与NHPI的均相溶液，再吸附于载体上，然后蒸发去水分，NHPI与CrO3的摩尔比为1∶3.3-5.5，CrO3与载体的重量比为1∶4-6。
所说载体是直径小于75μm的活性白土、或者是100-200目的硅胶、或者是化学纯硅藻土。
反应体系中，底物CrO3∶NHPI的摩尔比为1∶2～5.5∶1～2.7，反应介质是二氯甲烷。优选的底物CrO3∶NHPI的摩尔比为1∶2.5～4∶1.2～1.5。
可将反应后的载体试剂过滤回收。
本发明的有益效果反应条件温和、CrO3用量较少，操作简便，产物易于分离纯化，收率良好，载体试剂易于回收使用或处理，从而减少了环境污染。
以下由实施例对本发明做进一步的说明，但本发明的范围不受所举实施例的局限。
具体实施例方式
见以下实施例实施例1。制备以活性白土为载体的试剂将10.0g(0.1mol)三氧化铬溶于10mL的去离子水中，于40℃恒温水浴中溶解，再加入5g(0.03mol)的NHPI，搅拌20分钟左右，再用10mL的去离子水溶解，加入45g直径为75μm的活性白土，使混合物充分搅拌后，真空干燥至称重不再减少，用碾磨磨细，得到赤黑色的粉末载体试剂70g，即7g载体试剂，相当于1g三氧化铬(0.01mol)，于干燥箱中保存。
实施例2。制备以硅胶为载体的试剂将10.0g(0.1mol)三氧化铬溶于10mL的去离子水中，于40℃恒温水浴中溶解，再加入5g(0.03mol)的NHPI，搅拌20分钟左右，再用10mL的去离子水溶解，加入50g 150目的硅胶，使混合物充分搅拌后，真空干燥至称重不再减少，用碾磨磨细，得到赤黑色的粉末载体试剂97.2g，即9.7g载体试剂，相当于1g三氧化铬(0.01mol)，于干燥箱中保存。
实施例3。制备以硅藻土为载体的试剂20.0g(0.2mol)三氧化铬溶于20mL的去离子水中，于40℃恒温水浴中溶解，再加入10g(0.06mol)的NHPI搅拌20分钟左右，再用20mL的去离子水溶解。加入100g化学纯硅藻土，使混合物充分搅拌后，90℃恒温干燥至称重不再减少，用碾磨磨细，得到深赤黑色的粉末载体试剂132g，即6.6g载体试剂，相当于1g三氧化铬(0.01mol)，于干燥箱中保存。
实施例4。合成7-酮基去氢表雄酮醋酸酯(7-Keto DHEAAc)称取DHEAAc1.00g(0.003mol)，再加入0.50gNHPI(0.003mol)溶于100mL的二氯甲烷中，搅拌10min后，加入3.5g活性白土的载体试剂(相当于0.50g，0.005mol三氧化铬)常温下搅拌4小时后，再加入3.5g的活性白土载体试剂直至反应完成(薄层检测)(42小时)。把混合物过滤，用20mL的二氯甲烷洗涤滤饼两次，回收载体试剂。滤液用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，除去水层，有机层加入5g活性白土，过滤，用旋转蒸发仪除去二氯甲烷，得0.94g粗产物，再经柱层析分离(20g硅胶，石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到0.66g 7-keto-DHEAAc纯品.产率63％，熔点(mp)181-183℃。
FAB+-MSm/z345(M+，26)，1HNMR(CDCl3，500MHz)5.72(s，1H，H-6)，4.69(m，1H，H-3)，2.02(s，3H，-O-CO-CH3)，1.21(s，3H，H-19)，0.86(s，3H，H-18)，13CNMR(CDCl3，500MHz)219.3(C-17)，199.8(C-7)，169.3(COOEt)，163.9(C-5)，125.5(C-6)，71.0(C-3)，49.0，46.9，44.8，43.4，37.5，36.9，35.0，34.7，29.7，26.3，23.2，20.3，19.6，16.4(C-19)，12.8(C-18).
实施例5。合成7-酮基去氢表雄酮醋酸酯(7-Keto DHEAAc)称取DHEAAc 1.00g(0.003mol)，再加入0.50gNHPI(0.003mol)溶于100mL的二氯甲烷中，搅拌10min后，加入5.3g活性白土的载体试剂(相当于0.75g，0.0075mol三氧化铬)常温下搅拌4小时后，再加入5.3g的活性白土载体试剂直至反应完成(薄层检测)(22小时)，把混合物过滤，用20mL的二氯甲烷洗涤滤饼两次，滤饼回收干燥存放，滤液用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，除去水层，有机层加入5g活性白土，过滤，用旋转蒸发仪除去二氯甲烷，得1.12g粗产物，再经柱层析分离(20g硅胶，石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到0.78g7-keto-DHEAAc纯品.产率75％实施例6。合成7-酮基去氢表雄酮醋酸酯(7-Keto DHEAAc)称取DHEAAc3.3g(0.01mol)，再加入1gNHPI(0.006mol)溶于150mL的二氯甲烷中，搅拌10min后，加入9.0g硅胶的载体试剂(相当于1g，0.01mol三氧化铬)常温下搅拌4小时后，再加入9.0g的硅胶的载体试剂，24小时后再加9.0g硅胶的载体试剂直至反应完成(薄层检测)(52小时)，把混合物过滤，用30mL的二氯甲烷洗涤滤饼两次并回收，滤液用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，除去水层，有机层加入10g活性白土，过滤，用旋转蒸发仪除去二氯甲烷，得3.4g粗产物，再经柱层析分离(60g硅胶，石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到2.4g7-keto-DHEAAc纯品.产率70％实施例7。合成7-酮基去氢表雄酮醋酸酯(7-Keto DHEAAc)称取DHEAAc1.00g(0.003mol)，再加入0.5gNHPI(0.003mol)溶于100mL的二氯甲烷中，搅拌10min后，加入5.5g硅藻土的载体试剂(相当于0.83g，0.0083mol三氧化铬)常温下搅拌4小时后，再加入5.5g的硅藻土的载体试剂直至反应完成(薄层检测)(24小时)。把混合物过滤，用20mL的二氯甲烷洗涤滤饼两次并回收，滤液用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，除去水层，有机层加入5g活性白土，过滤，用旋转蒸发仪除去二氯甲烷，得1.00g粗产物，再经柱层析分离(20g硅胶，石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到0.71g7-keto-DHEAAc纯品.产率67％实施例8。合成7-酮基去氢表雄酮(keto DHEA)称取DHEA2.8g(0.01mol)，再加入0.6gNHPI(0.0036mol)溶于150mL的二氯甲烷中，搅拌10min后，加入9.0g硅胶的载体试剂(相当于1g，0.01mol三氧化铬)常温下搅拌4小时后，再加入9.0g的硅胶的载体试剂，24小时后再加9.0g硅胶的载体试剂直至反应完成(薄层检测)(50小时)。把混合物过滤，用20mL的二氯甲烷洗涤滤饼两次并回收，滤液用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，除去水层，有机层加入5g活性白土，过滤，用旋转蒸发仪除去二氯甲烷，得2.4g粗产物，再经柱层析分离(60g硅胶，石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到1.8g7-keto-DHEA纯品.产率61％熔点(mp)236-238℃。
EI-MS(70ev，％)m/z302(M+，94)，1HNMR(CDCl3，500MHz)5.71(s，1H，H-6)，3.66(m，1H，H-3)，1.23(s，3H，H-19)，0.88(s，3H，H-18)，13CNMR(CDCl3，500MHz)219.7(C-17)，200.3(C-7)，165.7(C-5)，124.8(C-6)，69.2(C-3)，49.1，47.0，44.8，43.3，41.0，37.5，35.3，34.7，30.1，29.74，23.2，19.6，16.5(C-19)，12.8(C-18).
实施例9。应用回收载体试剂的烯丙位氧化称取DHEAAc0.50g(0.0015mol)，再加入0.3gNHPI(0.0018mol)溶于60mL的二氯甲烷中，搅拌10min后，加入2.7g回收的活性白土的载体试剂(实施例5回收的活性白土的载体试剂)，常温下搅拌4小时后，再加入2.7g的回收的活性白土的载体试剂，直至反应完成(薄层检测)(40小时)。把混合物过滤，用20mL的二氯甲烷洗涤滤饼两次，滤液用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，除去水层，有机层加入5g活性白土，过滤，用旋转蒸发仪除去二氯甲烷，得0.44g粗产物，再经柱层析分离(10g硅胶，石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到0.71g7-keto-DHEAAc纯品.产率61％
权利要求
1.一种7-酮基去氢表雄酮及其醋酸酯的合成方法，其特征是以去氢表雄酮或其醋酸酯为原料，用CrO3/NHPI/载体/CH2Cl2载体试剂体系，于18～40℃下进行选择性烯丙位氧化反应直接合成相应的7-酮基去氢表雄酮或其醋酸酯。
2.如权利要求1所说的合成方法，其特征是制备载体试剂时以水为介质，先制成CrO3与NHPI的均相溶液，再吸附于载体上，然后蒸发去水分，NHPI与CrO3的摩尔比为1∶3.3～5.5，CrO3与载体的重量比为1∶4～6。
3.如权利要求2所说的合成方法，其特征是所说载体是直径小于75μm的活性白土、或者是100-200目的硅胶、或者是化学纯硅藻土。
4.如权利要求3所说的合成方法，其特征是反应体系中，底物CrO3∶NHPI的摩尔比为1∶2～5.5∶1～2.7，反应介质是二氯甲烷。
5.如权利要求4所说的合成方法，其特征是反应体系中，底物CrO3∶NHPI的摩尔比为1∶2.5～4∶1.2～1.5。
6.如权利要求1所说的合成方法，其特征是将反应后的载体试剂过滤回收。
7.如权利要求5所说的合成方法，其特征是按以下步骤进行(1)制备载体试剂将三氧化铬溶于去离子水中，于38～42℃恒温水浴中溶解，再加入NHPI，搅拌15～25分钟，再用去离子水溶解，加入载体，使混合物充分搅拌后，干燥至称重不再减少，磨细，得到载体试剂；(2)获得产品称取去氢表雄酮或其醋酸酯，再加入NHPI，溶于二氯甲烷中，搅拌8～12min后，加入载体试剂，常温下搅拌3～5小时后，再加入载体试剂直至反应完成，把混合物过滤，滤液用饱和NaHCO3溶液洗涤，除去水层，有机层加入活性白土，过滤，蒸发除去二氯甲烷，得粗产物，再经柱层析分离，得到纯品。
全文摘要
一种7－酮基去氢表雄酮及其醋酸酯的合成方法，属有机合成技术领域。以去氢表雄酮或其醋酸酯为原料，用CrO
文档编号C07J1/00GK1814615SQ20061001071
公开日2006年8月9日 申请日期2006年3月2日 优先权日2006年3月2日
发明者刘金, 朱洪友, 刘复初 申请人:云南大学