专利名称：高光学活性手性苯酞类化合物和合成方法
技术领域：
本发明涉及一系列高光学纯度的手性苯酞类化合物和合成方法。
背景技术：
苯酞是一类广泛存在于自然界特别是植物中的内酯类化合物，很多都具有生理活性。在早期的报道中，要获得光学纯的苯酞类化合物，一般常用的方法是将内酯环开环得到酸后，用手性试剂拆分，再关环成内酯。之后，对于利用不对称合成来得到手性苯酞类化合物的方法也有了一些报道。如1983年M.A.Hanagan和L.M.Trefonas报道了利用手性地oxazoline为辅基来不对称合成手性苯酞(M.A.Hanagan，etc.Tetrahedron 1983，39，1911)，之后，陆续也有别的小组报道了利用手性辅基控制的手性苯酞的不对称合成。1996年H.C.Brown报道了以用手性硼试剂来不对称的合成手性苯酞(H.C.Brown，etc.；Tetrahedron Lett.1996，37，2205)。同年，Masami Sakamoto等人报道了固态光学合成手性苯酞的方法，描述了利用光化学诱导1，4苯基迁移导致潜手性转化为手性的过程(Masami Sakamoto，etc.；J.Am.Chem.Soc，1996，118，8138)。1998年Takashi Kitayama报道了利用微生物还原和微生物氢化两种方法来合成手性苯酞(Takashi Kitayama，etc；TetrahedronAsymmetry 1997，8，3765)。2001年J.F.Carpertier报道了利用钌试剂催化的不对称转移氢化立体选择性合成手性苯酞的方法(J.F.Carpertier，etc；Tetrahedron Lett.2001，42，1899)。最近，林国强等报道了利用镍在手性试剂的存在下催化不对称合成手性苯酞的方法(Guo-Qiang Lin，etc；Synlett，2002，927)。上述的工作研究尽管已经取得了一定的结果，但有的反应需要多步转化，有的需要用较为昂贵的金属试剂，还有一些反应时间较长，产物对应选择性不够理想，方法适用范围窄等等。因此，化学家们仍在不断致力于发展新的高效、简便的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的手性苯酞类化合物。
本发明的另一目的是提供一类不对称合成手性苯酞类化合物的方法。
本发明的手性苯酞类化合物，其具有如下结构式
可以是
或
其中，R1为芳基或含O或S的五到七元芳杂环基；所述的芳基可以是苯基、萘基、卤代苯基、C1～C6的烷氧基取代的苯基、C1～C8的烷基取代的苯基；R2、R3、R4或R5为H、卤素、C1～C8的烷基或C1～C6的烷氧基；或者相邻的R2、R3、R4或R5取代基为-C4H4-，尤其是R3和R4为-C4H4-。其中，当R2、R3、R4和R5均为H时，R1不等于苯基。
所述的含有O或S的五元到七元芳杂环基，推荐为呋喃基或噻吩基；所述的卤素是F、Cl、Br或I。
本发明的手性苯酞类化合物的光学纯度高，ee值可以达到90-99％。
本发明的不对称合成手性苯酞类化合物的方法，是在四氢呋喃(THF)中，-78℃～室温条件下，由底物2-酰基苯甲酸酯、手性试剂、二碘化钐(SmI2)和存在或不存在非手性质子源化合物时反应0.5～24小时，即可得到高光学纯度的手性苯酞类化合物。所述的反应物2-酰基苯甲酸酯、手性试剂、二碘化钐和非手性质子源化合物的摩尔比为1∶0.05～2∶0.5～5∶0～5。其反应通式如下
所述的2-酰基苯甲酸酯底物的结构式如下
所述的手性试剂的结构式如下
或
所述的非手性质子源化合物的结构式如下
其中，R1、R2、R3、R4和R5如上所述；R6为C1～C6的烷基；R7或R8为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基；R、R′为H或C1～C6的烷基；Ac、Ph、Ts、Bn分别代表乙酰基、苯基、对甲基苯磺酰基和苄基；*代表手性。
所述的手性试剂推荐
可以是
或
式中的Ph代表苯基。
所述的非手性质子源化合物推荐
本发明方法中的手性试剂可以为化学计量也可以为催化量，当使用化学计量的手性试剂时，反应不需要添加非手性质子源化合物；当使用催化量的手性试剂时，反应要添加非手性质子源化合物。也就是说反应分别可以在存在或不存在非手性质子源化合物情况下进行。在不存在非手性质子源化合物情况下进行反应时，反应物2-酰基苯甲酸酯、手性试剂、二碘化钐和非手性质子源化合物的摩尔比优选为1∶1～1.5∶2～3∶0。在存在非手性质子源化合物情况下进行反应时，反应物2-酰基苯甲酸酯、手性试剂、二碘化钐和非手性质子源化合物的摩尔比优选为1∶0.05～0.3∶2～3∶1～2。
在本发明的方法中，反应温度较低时会使反应速度较慢，温度较高会使对映选择性下降，推荐反应温度为-78℃～-50℃。推荐的较佳的反应时间是2～5个小时。
下面，将本发明的部分存在或不存在非手性质子源化合物情况下进行的反应举例列于表1和表2
表1添加催化量的手性试剂和当量的非手性试剂时反应情况
表2添加当量的手性试剂(不存在非手性质子源化合物)时反应情况
本发明提供了一种利用二碘化钐诱导的手性试剂参与的不对称合成一系列手性苯酞类化合物的方法。用本发明的方法，能够得到高光学纯度的手性苯酞类化合物。其中，所用的手性试剂可以为化学计量也可以为催化量。在加入非手性质子源化合物的情况下，仅需加入催化量的手性试剂，就可以得到高光学纯度的手性苯酞类化合物。本发明方法简便，底物容易制备，反应时间短，产物的产率和对映选择性皆十分优异，是一种较好的合成手性苯酞类化合物的方法。
具体实施方法
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1手性试剂
的制备
将(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇[(1S，2R)-2-amino-1，2-diphenylethanol](213mg，1mmol)溶于20mL乙腈中，加入4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine)(10mg)和叔丁氧羰基二碳酸酯(Di-tert-butyl dicarbonate)(240mg，1.1mmol)，室温下搅拌10分钟，浓缩，纯化，得白色固体201mg，收率84％。
1HNMR(300MHz，CD3COCD3)δ5.04(d，1H，J＝8.1Hz)，6.02(d，1H，J＝8.4Hz)，7.03-7.16(m，10H)，7.25(br，1H)ppm
实施例2手性试剂
的制备
将(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇[(1R，2S)-2-amino-1，2-diphenylethanol](213mg，1mmol)溶于20mL乙腈中，加入4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine)(10mg)和叔丁氧羰基二碳酸酯(Di-tert-butyl dicarbonate)(240mg，1.1mmol)，室温下搅拌10分钟，浓缩，纯化，得白色固体210mg，收率88％。
1HNMR(300MHz，CD3COCD3)δ5.06(d，1H，J＝8.1Hz)，6.03(d，1H，J＝8.4Hz)，7.04-7.17(m，10H)，7.27(br，1H)ppm
实施例3手性试剂
的制备
操作方法同例1，反应原料为(1S，2R)-2-氨基-1，2-二(对甲基苯基)乙醇，收率80％
1HNMR(300MHz，CD3COCD3)δ1.96(s，3H)，2.72(s，3H)，4.98(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝7.2Hz)，5.24(d，1H，J＝8.1Hz)，6.15(d，1H，J＝7.5Hz)，7.08-7.26(m，8H)ppm
实施例4手性试剂
的制备
操作方法同例1，反应原料为(1S，2R)-2-氨基-1，2-二(对甲氧基苯基)乙醇，收率82％
1HNMR(300MHz，CD3COCD3)δ3.75(s，3H)，3.80(s，3H)，4.56(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝6.9Hz)，5.09(d，1H，J＝8.1Hz)，6.25(d，1H，J＝6.9Hz)，6.83-7.03(m，6H)，7.24-7.28(m，2H)ppm.
实施例5手性试剂
的制备
将(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇[(1R，2S)-1-amino-2-indanol](745mg，5mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.4mL，11mmol)和对甲苯磺酰氯(1.05g，5.5mmol)，室温下搅拌5h，饱和食盐水洗，干燥，浓缩。将所得白色固体溶于40mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine)(20mg)和乙酸酐(0.51mL，5.5mmol)，室温下搅拌10分钟，浓缩，纯化，得白色固体1.55g，收率90％
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.91(s，3H)，2.46(s，3H)，3.00(d，1H，J＝17.1Hz)，3.23(dd，1H，J1＝5.4Hz，J2＝14.3Hz)，4.95-5.00(m，1H)，5.06-5.09(m，1H)，5.25(d，1H，J＝7.5Hz)，7.16-7.35(m，6H)，7.82(d，2H，J＝8.4Hz)ppm
实施例6手性试剂
的制备
将(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇[(1R，2S)-1-amino-2-indanol](149mg，1mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.32mL，2.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine)(5mg)和乙酸酐(0.25mL，2.5mmol)，室温下搅拌30分钟，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，纯化，得白色固体233mg，收率99％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.04(s，3H)，2.11(s，3H)，3.00(d，1H，J＝17.1Hz)，3.23(dd，1H，J1＝5.4Hz，J2＝14.3Hz)，5.53-5.57(m，1H)，5.65-5.70(m，1H)，6.03(d，1H，J＝9.0Hz)，7.22-7.28(m，4H)ppm
实施例7手性试剂
的制备
将(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇[(1R，2S)-1-amino-2-indanol](298mg，2mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入1，1’-羰基二咪唑(1，1’-carbonyldiimidazole)(648mg，4mmol)，室温下搅拌5h，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，纯化，得白色固体304mg，收率87％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.36-3.4(m，2H)，5.18(d，1H，J＝7.2Hz)，5.40-5.45(m，1H)，6.65(m，1H)，7.25-7.32(m，4H)ppm
实施例8手性试剂
的制备
将(1R，2S)-去甲麻黄碱[(1R，2S)-Norephedrine](302mg，2mmol)溶于20mL乙醇中，加入1，5’-二溴戊烷(0.383mL，2.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，加热回流24h，冷却，过滤，浓缩，纯化，得329mg，收率75％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(d，3H，J＝6.9Hz)，1.39-1.48(m，2H)，1.50-1.63(m，4H)，2.44-2.56(m，4H)，2.65-2.73(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，4.16(br，1H)，7.24-7.40(m，5H)ppm
实施例9手性试剂
的制备
将(1R，2S)-去甲麻黄碱[(1R，2S)-Norephedrine](302mg，2mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.32mL，2.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine)(5mg)和乙酸酐(0.25mL，2.5mmol)，室温下搅拌30分钟，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，纯化，得白色固体437mg，收率93％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.61(d，3H，J＝6.9Hz)，2.04(s，3H)，2.08(s，3H)，4.51(d，1H，J＝4.2Hz)，4.82(m，1H)，6.38(d，1H，J＝11.7Hz)，7.14-7.32(m，5H)ppm
实施例10手性试剂
的制备
将(1R，2R)-1，2-二苯基乙二醇[(1R，2R)-1，2-diphenylethanol-1，2-diol](1.07g，5mmol)溶于50mL苯中，加入苯甲醛(0.613mL，6mmol)和对甲苯磺酸(20mg)，加热回流，分水，浓缩，将所得固体加入干燥的三颈瓶中，加入10mL甲苯，0℃下加入二异丁基氢化锂(Diisobutylaluminum hydride)(1M in toluene，4mL，4mmol)，0℃下搅拌12h，加入甲醇淬灭，后处理，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，纯化，得1.00g，产率67％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.23(br，1H)，4.50-4.53(m，1H)，4.61(s，2H)，5.12-5.15(m，1H)，7.14-7.39(m，8H)，7.42-7.46(m，7H)ppm
实施例11手性试剂
的制备
将(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇[(1S，2R)-2-amino-1，2-diphenylethanol](213mg，1mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.32mL，2.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine)(5mg)和乙酸酐(0.25mL，2.5mmol)，室温下搅拌30分钟，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，纯化，得白色固体276mg，收率93％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.97(s，3H)，2.08(s，3H)，5.10(d，1H，J＝4.2Hz)，5.26(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝9.0Hz)，5.96(d，1H，J＝8.7Hz)，7.06-7.12(m，4H)，7.26-7.29(m，6H)ppm
实施例12手性试剂
的制备
(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇[(1S，2R)-2-amino-1，2-diphenylethanol](213mg，1mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.12mL，1.1mmol)和对甲苯磺酰氯(209mg，1.1mmol)，室温下搅拌5h，饱和食盐水洗，干燥，浓缩。将所得白色固体溶于20mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine)(10mg)和乙酸酐(0.08mL，1.1mmol)，室温下搅拌10分钟，浓缩，纯化，得白色固体364mg，收率89％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(s，3H)，2.33(s，3H)，4.81(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝9.3Hz)，5.37(d，1H，J＝8.4Hz)，5.91(d，1H，J＝4.5Hz)，6.87-6.49(m，4H)，7.07-7.26(m，8H)，7.50-7.53(m，2H)ppm
实施例13底物S-1的制备
的合成
将邻苯二甲酸酐(296mg，2mmol)悬浮于50mL二氯甲烷中，加入1mL苯和无水三氯化铝(665mg，5mmol)，室温下搅拌过夜，将反应液倾入20mL1N盐酸溶液中，用氯仿50mL×3提取，合并有机层，再用饱和碳酸钾溶液60mL×3提取，合并水层，浓盐酸调pH＜2，用氯仿100mL×3提取。饱和食盐水洗，干燥，浓缩。将所得白色固体溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺(N，N-dimethylformamide)，加入氟化铯(380mg，2.5mmol)和碘乙烷(0.20mL，2.5mmol)，室温下搅拌过夜，除去溶剂后，加入乙酸乙酯(100mL)溶解，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，纯化，得白色固体337mg，收率66％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.09(t，3H，J＝7.2Hz)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，7.36-7.39(m，2H)，7.56-7.66(m，6H)，8.06-8.10(m，1H)ppm
实施例14底物S-2的制备
的合成
操作方法同例13，产率73％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.11(t，3H，J＝6.3Hz)，2.67(s，3H)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，7.13-7.44(m，4H)，7.54-7.60(m，3H)，7.93-7.96(m，1H)ppm
实施例15底物S-3的制备
的合成
操作方法同例13，产率70％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.08(t，3H，J＝7.5Hz)，3.86(s，3H)，4.16(q，2H，J＝7.2Hz)，6.90(d，2H，J＝7.2Hz)，7.37(d，1H，J＝7.2Hz)，7.54-7.63(m，3H)，7.75(d，1H，J＝6.9Hz)，8.07(d，1H，J＝7.2Hz)ppm
实施例16底物S-4的制备
的合成
操作方法同例13，产率60％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.11(t，3H，J＝7.2Hz)，4.13(q，2H，J＝7.2Hz)，7.08-7.40(m，3H)，7.55-7.82(m，4H)，8.07-8.10(m，1H)ppm
19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-105.46ppm
实施例17底物S-5的制备
的合成
操作方法同例13，产率61％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.11(t，3H，J＝7.2Hz)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，7.36-7.42(m，3H)，7.59-7.72(m，4H)，8.06-8.10(m，1H)ppm
实施例18底物S-6的制备
的合成
操作方法同例13，产率60％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.11(t，3H，J＝7.2Hz)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，7.36-7.39(m，1H)，7.56-7.66(m，6H)，8.06-8.10(m，1H)ppm
实施例19底物S-7的制备
的合成
操作方法同例13，产率74％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(t，3H，J＝7.5Hz)，2.24(s，3H)，2.26(s，3H)，4.05(q，2H，J＝7.5Hz)，7.12-7.34(m，2H)，7.55-7.65(m，4H)，7.95-7.97(m，1H)ppm
实施例20底物S-8的制备
的合成
操作方法同例13，产率76％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.09(t，3H，J＝7.5Hz)，3.89(s，3H)，3.92(s，3H)，4.10(q，2H，J＝7.5Hz)，7.06(s，1H，J＝8.1Hz)，7.37(d，1H，J＝7.5Hz)，7.53-7.61(m，4H)，8.03(d，1H，J＝7.5Hz)ppm
实施例21底物S-9的制备
的合成
操作方法同例13，产率71％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(t，3H，J＝7.5Hz)，4.15(q，2H，J＝7.2Hz)，7.23(d，2H，J＝7.8Hz)，7.60-7.64(m，3H)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.87(s，1H)，7.89(d，1H，J＝3.3Hz)，7.99(d，1H，J＝6.0Hz)，8.59(s，1H)ppm
实施例22底物S-10的制备
的合成
操作方法同例13，产率40％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(t，3H，J＝7.2Hz)，4.17(q，2H，J＝7.2Hz)，6.53(d，1H，J＝3.9Hz)，6.96(d，1H，J＝3.6Hz)，7.48-7.67(m，3H)，8.02-8.05(m，2H)ppm
实施例23底物S-11的制备
的合成
操作方法同例13，产率62％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(t，3H，J＝7.2Hz)，4.16(q，2H，J＝7.2Hz)，7.05-7.09(m，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.47-7.71(m，4H)，8.04-8.07(m，1H)ppm
实施例24底物S-12的制备
的合成
操作方法同例13，产率60％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(t，3H，J＝6.9Hz)，4.11(q，2H，J＝7.2Hz)，7.41-7.44(m，2H)，7.50-7.7.51(m，1H)，7.67-7.73(m，3H)，7.93-7.96(m，1H)ppm
实施例25底物S-13的制备
的合成
操作方法同例13，产率62％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(t，3H，J＝7.2Hz)，4.13(q，2H，J＝7.2Hz)，7.41-7.44(m，3H)，7.67-7.73(m，3H)，7.93-7.96(m，1H)ppm
实施例26底物S-14的制备
的合成
操作方法同例13，产率52％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.05(t，3H，J＝7.2Hz)，3.73(s，3H)，4.05(q，2H，J＝6.9Hz)，7.15-7.35(m，4H)，7.64(m，2H)，7.95(m，2H)ppm
实施例27底物S-15的制备
的合成
操作方法同例13，产率55％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.05(t，3H，J＝7.2Hz)，3.73(s，3H)，4.08(q，2H，J＝7.5Hz)，7.15-7.35(m，4H)，7.46(m，2H)，7.64-7.70(m，2H)，7.95(m，2H)ppm
实施例28底物S-16的制备
的合成
操作方法同例13，产率68％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(t，3H，J＝7.5Hz)，4.12(q，2H，J＝7.5Hz)，7.24(d，2H，J＝7.8Hz)，7.46(s，1H)，7.58-7.65(m，5H)，7.73(d，2H，J＝3.9Hz)，8.14(s，1H)ppm
实施例29底物S-17的制备
的合成
操作方法同例13，产率70％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(t，3H，J＝7.2Hz)，2.40(s，3H)，4.15(q，2H，J＝7.2Hz)，7.23(d，2H，J＝7.8Hz)，7.60-7.65(m，4H)，7.71(d，1H，J＝8.1Hz)，7.87(s，1H)，7.88-8.01(m，1H)，8.60(s，1H)ppm
实施例30底物S-18的制备
的合成
操作方法同例13，产率50％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(t，3H，J＝7.2Hz)，4.10(q，2H，J＝7.2Hz)，7.43-7.50(m，3H)，7.56-7.61(m，1H)，7.73-7.80(m，2H)，8.15(s，1H)ppm
实施例31底物S-19的制备
的合成
操作方法同例13，产率62％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(t，3H，J＝7.2Hz)，2.37(s，3H)，4.10(q，2H，J＝7.2Hz)，7.43-7.50(m，4H)，7.73-7.80(m，1H)，8.15(s，1H)ppm
实施例32底物S-20的制备
的合成
操作方法同例13，产率60％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.05(t，3H，J＝7.2Hz)，2.39(s，3H)，2.43(s，3H)，4.05(q，2H，J＝6.9Hz)，7.15-7.35(m，4H)，7.64(d，2H，J＝7.8Hz)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)ppm
实施例33底物S-21的制备
的合成
操作方法同例13，产率63％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.07(t，3H，J＝7.8Hz)，2.29(d，6H，J＝5.7Hz)，2.43(s，3H)，4.08(q，2H，J＝7.8Hz)，7.15-7.44(m，4H)，7.59-7.97(m，2H)ppm
实施例34底物S-22的制备
的合成
操作方法同例13，产率58％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(t，3H，J＝8.2Hz)，2.41(s，3H)，2.48(s，3H)，4.02(q，2H，J＝8.2Hz)，7.22-7.27(m，4H)，7.66-7.69(m，3H)ppm
实施例35底物S-23的制备
的合成
操作方法同例13，产率61％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(t，3H，J＝8.4Hz)，2.12(s，3H)，2.41(s，3H)，2.48(s，3H)，3.97(q，2H，J＝8.4Hz)，7.22-7.27(m，4H)，7.66-7.69(m，2H)ppm
实施例36底物S-24的制备
的合成
操作方法同例13，产率55％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(t，3H，J＝8.1Hz)，2.10(s，6H)，2.35(s，3H)，2.41(s，3H)，3.98(q，2H，J＝8.1Hz)，7.22-7.29(m，2H)，7.66-7.69(m，4H)ppm
实施例37底物S-25的制备
的合成
操作方法同例13，产率55％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(t，3H，J＝8.4Hz)，2.18(s，6H)，2.36(s，3H)，2.41(s，3H)，2.43(s，3H)，4.05(q，2H，J＝8.4.Hz)，7.25-7.27(m，2H)，7.66-7.69(m，2H)ppm
实施例38甲酯底物S-26的制备
的合成
将邻苯二甲酸酐(592mg，4mmol)悬浮于50mL二氯甲烷中，加入1mL邻苯二甲醚和无水三氯化铝(1.06g，8mmol)，室温下搅拌过夜，将反应液倾入40mL1N盐酸溶液中，用氯仿80mL×3提取，合并有机层，再用饱和碳酸钾溶液100mL×3提取，合并水层，浓盐酸调pH＜2，用氯仿100mL×3提取。饱和食盐水洗，干燥，浓缩。将所得白色固体溶于20mLN，N-二甲基甲酰胺，加入氟化铯(760mg，5mmol)和碘甲烷(0.40mL，5mmol)，室温下搅拌过夜，除去溶剂后，加入乙酸乙酯(100mL)溶解，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，纯化，得白色固体744mg，收率62％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.66(s，3H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，6.78(d，1H，J＝8.7Hz)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(d，1H，J＝7.2Hz)，7.56-7.64(m，3H)，8.05(d，1H，J＝7.5Hz)ppm
实施例39手性苯酞的制备
的合成
干燥的三颈瓶中，加入钐粉(200mg，1.3mmol)和5mL四氢呋喃，氮气保护下，加入0.081mL(1.0mmol)二碘甲烷，室温下搅拌1个小时后，将体系冷却至-78℃，加入酮酸酯底物S-1(127mg，0.5mmol)与手性试剂
(119.5mg，0.5mmol)的5mL四氢呋喃溶液，在-78℃下反应30分钟后，使其缓慢升温至-50℃，之后在-50℃下反应一个小时后，后处理，纯化。产率82％，ee 98％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.53(s，1H)，6.99-7.02(m，2H)，7.12-7.40(m，4H)，7.58-7.63(m，2H)，7.80-7.85(m，1H)ppm
实施例40
的合成
操作方法同例39，手性试剂为
后处理，纯化。产率85％，ee 93％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.52(s，1H)，6.99-7.03(m，2H)，7.13-7.41(m，4H)，7.58-7.62(m，2H)，7.81-7.85(m，1H)ppm
实施例41
的合成
操作方法同例39，手性试剂为
后处理，纯化。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.53(s，1H)，6.99-7.02(m，2H)，7.12-7.40(m，4H)，7.58-7.63(m，2H)，7.80-7.85(m，1H)ppm
实施例42
的合成
操作方法同例39，手性试剂为
后处理，纯化。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.53(s，1H)，6.99-7.02(m，2H)，7.12-7.40(m，4H)，7.58-7.63(m，2H)，7.80-7.85(m，1H)ppm
实施例43
的合成
操作方法同例39，手性试剂为
后处理，纯化。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.53(s，1H)，6.99-7.02(m，2H)，7.12-7.40(m，4H)，7.58-7.63(m，2H)，7.80-7.85(m，1H)ppm
实施例44
的合成
操作方法同例39，手性试剂为
后处理，纯化。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.53(s，1H)，6.99-7.02(m，2H)，7.12-7.40(m，4H)，7.58-7.63(m，2H)，7.80-7.85(m，1H)ppm
实施例45
的合成
操作方法同例39，手性试剂为
后处理，纯化。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.53(s，1H)，6.99-7.02(m，2H)，7.12-7.40(m，4H)，7.58-7.63(m，2H)，7.80-7.85(m，1H)ppm
实施例46
的合成
操作方法同例39，手性试剂为
后处理，纯化。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.53(s，1H)，6.99-7.02(m，2H)，7.12-7.40(m，4H)，7.58-7.63(m，2H)，7.80-7.85(m，1H)ppm
实施例47
的合成
操作方法同例39，手性试剂为
后处理，纯化。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.53(s，1H)，6.99-7.02(m，2H)，7.12-7.40(m，4H)，7.58-7.63(m，2H)，7.80-7.85(m，1H)ppm
实施例48
的合成
操作方法同例39，底物为S-2，反应3小时，后处理同上，产率88％，ee 98％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.67(s，3H)，6.41(s，1H)，7.12-7.40(m，4H)，7.58-7.63(m，3H)，7.80-7.85(m，1H)ppm
实施例49
的合成
操作方法同例39，底物为S-2，手性试剂为
反应3小时，后处理同上，产率82％，ee 95％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.66(s，3H)，6.42(s，1H)，7.12-7.41(m，4H)，7.58-7.63(m，3H)，7.81-7.86(m，1H)ppm
实施例50
的合成
操作方法同例39，底物为S-3，反应3小时，后处理同上，产率85％，ee 97％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.81(s，3H)，6.38(s，1H)，7.02-7.18(m，4H)，7.32-7.52(m，3H)，7.82-7.88(m，1H)ppm
实施例51
的合成
操作方法同例39，底物为S-4，反应3小时，后处理同上，产率81％，ee 99％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.39(s，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.23-7.32(m，3H)，7.55-7.70(m，2H)，7.96(d，1H，J＝7.8Hz)ppm
19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-112.08ppm
实施例52
的合成
操作方法同例39，底物为S-5，反应2小时，后处理同上，产率86％，ee 95％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.38(s，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.30-7.38(m，3H)，7.55-7.69(m，2H)，7.96(d，1H，J＝7.8Hz)ppm
实施例53
的合成
操作方法同例39，底物为S-6，反应3小时，后处理同上，产率83％，ee 98％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.37(s，1H)，7.15-7.18(m，2H)，7.30-7.34(m，1H)，7.51-7.68(m，4H)，7.96-7.99(m，1H)ppm
实施例54
的合成
操作方法同例39，底物为S-7，反应3小时，后处理，纯化，产率73％，ee 97％。。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.24(d，6H，J＝5.4Hz)，6.35(s，1H)，6.99-7.01(m，2H)，7.12-7.34(m，2H)，7.55-7.65(m，2H)，7.95-7.97(m，1H)ppm
实施例55
的合成
操作方法同例39，底物为乙酯S-8，反应3小时，后处理同上，产率76％，ee 99％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，3.88(s，3H)，6.37(s，1H)，6.68(s，1H)，6.87(s，2H)，7.32-7.35(m，1H)，7.56-7.67(m，2H)，7.97(d，1H，J＝7.5Hz)ppm
实施例56
的合成
操作方法同例39，底物为甲酯S-26，反应3小时，后处理同上，产率78％，ee 94％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，3.88(s，3H)，6.37(s，1H)，6.68(s，1H)，6.87(s，2H)，7.32-7.35(m，1H)，7.56-7.67(m，2H)，7.97(d，1H，J＝7.5Hz)ppm
实施例57
的合成
操作方法同例39，底物为S-9，反应3小时，后处理同上，产率81％，ee 97％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.56(s，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.34(d，1H，J＝4.2Hz)，7.49-7.65(m，4H)，7.81-7.86(m，4H)，7.99(d，1H，J＝7.2Hz)ppm
实施例58
合成
操作方法同例39，底物为S-10，反应3小时，后处理同上，产率60％，ee 91％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，7.01-7.05(m，1H)，7.15-7.16(m，1H)，7.26-7.49(m，2H)，7.58-7.95(m，2H)，7.98-7.99(m，1H)ppm
实施例59
的合成
操作方法同例39，底物为S-11，反应3小时，后处理同上，产率65％，ee 93％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.71-7.74(m，2H)，7.97(d，1H，J＝7.5Hz)ppm
实施例60
的合成
操作方法同例39，底物为S-12，反应3小时，后处理同上，产率79％，ee 97％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.34(s，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.36-7.47(m，3H)，7.69-8.09(m，2H)ppm
实施例61
的合成
操作方法同例39，底物S-13，反应3小时，后处理同上，产率82％，ee 94％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.32(s，1H)，7.13-7.21(m，3H)，7.46-7.55(m，2H)，7.67-8.08(m，2H)ppm
实施例62
的合成
操作方法同例39，底物为S-14，反应3小时，后处理同上，产率79％，ee 94％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.75(s，3H)，6.52(s，1H)，6.81(m，2H)，7.20-7.35(m，2H)，7.54-7.62(m，3H)，7.89(d，1H，J＝7.5Hz)ppm
实施例63
的合成
操作方法同例39，底物为S-15，反应3小时，后处理同上，产率75％，ee 96％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，6.56(s，1H)，6.89(m，2H)，7.15-7.19(m，2H)，7.25-7.31(m，2H)，7.51-7.64(m，2H)，7.79-7.85(m，2H)ppm
实施例64
的合成
操作方法同例39，底物为S-16，反应3小时，后处理同上，产率80％，ee 94％
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.42(s，1H)，7.21-7.26(m，5H)，7.59-7.64(m，2H)，7.74(s，1H)，7.87-8.05(m，2H)，8.64(s，1H)ppm
实施例65
的合成
操作方法同例39，底物为S-17，反应3小时，后处理同上，产率82％，ee 98％
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.36(s，3H)，6.50(s，1H)，7.21-7.26(m，4H)，7.59-7.64(m，2H)，7.74(s，1H)，7.87(d，1H，J＝7.5Hz)，8.05(d，1H，J＝7.6Hz)，8.64(s，1H)ppm
实施例66
的合成
操作方法同例39，底物为S-18，反应3小时，后处理同上，产率80％，ee 95％
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.29(s，1H)，7.19(s，2H)，7.34(s，4H)，7.96(s，1H)ppm
实施例67
的合成
操作方法同例39，底物为S-19，反应3小时，后处理同上，产率81％，ee98％
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(s，3H)，6.32(s，1H)，7.11-7.26(m，4H)，7.41(s，1H)，8.02(s，1H)ppm
实施例68
的合成
操作方法同例39，底物为S-20，反应3小时，后处理同上，产率83％，ee94％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(s，3H)，2.44(s，3H)，6.32(s，1H)，7.10(s，1H)，7.17-7.19(m，4H)，7.33-7.36(m，1H)，7.83(d，1H，J＝8.1Hz)ppm
实施例69
的合成
操作方法同例39，底物为S-21，反应3小时，后处理同上，产率80％，ee96％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)，2.27(s，3H)，2.77(s，3H)，6.30(s，1H)，7.00-7.19(m，2H)，7.10-7.16(m，2H)，7.33-7.36(m，1H)，7.83(d，1H，J＝7.5Hz)ppm
实施例70
的合成
操作方法同例39，底物为S-22，反应3小时，后处理同上，产率80％，ee97％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.38(s，3H)，2.73(s，3H)，6.20(s，1H)，7.05-7.08(m，2H)，7.13-7.16(m，3H)，7.22-7.26(m，2H)ppm
实施例71
的合成
操作方法同例39，底物为S-23，反应3小时，后处理同上，产率82％，ee97％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.96(s，3H)，2.34(s，3H)，2.71(s，3H)，6.22(s，1H)，7.05-7.08(m，2H)，7.13-7.16(m，2H)，7.22-7.26(m，2H)ppm
实施例72
的合成
操作方法同例39，底物为S-24，反应3小时，后处理同上，产率75％，ee95％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.85(s，3H)，2.27(s，6H)，2.31(s，3H)，6.25(s，1H)，7.04-7.08(m，1H)，7.16-7.21(m，4H)ppm
实施例73
的合成
操作方法同例39，底物为S-25，反应3小时，后处理同上，产率55％，ee95％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.96(s，3H)，2.21(s，6H)，2.24(s，3H)，2.34(s，6H)，6.25(s，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.11-7.15(m，2H)ppm
实施例74
的合成
干燥的三颈瓶中，加入钐粉(200mg，1.3mmol)和5mL四氢呋喃，氮气保护下，加入0.081mL(1.0mmol)二碘甲烷，室温下搅拌1个小时后，将体系冷却至-78℃，加入反应底物S-2(134mg，0.5mmol)与手性试剂
(12mg，0.05mmol)以及非手性质子源
(71mg，0.5mmol)的5mL四氢呋喃溶液，在-78℃下反应30分钟后，使其缓慢升温至-30℃，之后在-30℃下反应一个小时后，后处理，纯化，产率81％，ee 94％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.67(s，3H)，6.41(s，1H)，7.12-7.40(m，4H)，7.58-7.63(m，3H)，7.80-7.85(m，1H)ppm
实施例75
的合成
操作方法同例74，底物为S-3，反应3小时，后处理同上，产率82％，ee 96％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.81(s，3H)，6.38(s，1H)，7.02-7.18(m，4H)，7.32-7.52(m，3H)，7.82-7.88(m，1H)ppm
实施例76
的合成
操作方法同例74，底物为S-4，反应3小时，后处理同上，产率83％，ee 97％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.39(s，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.23-7.32(m，3H)，7.55-7.70(m，2H)，7.96(d，1H，J＝7.8Hz)ppm
19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-112.08ppm
实施例77
的合成
操作方法同例74，底物为S-5，反应3小时，后处理同上，产率83％，ee 90％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.38(s，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.30-7.38(m，3H)，7.55-7.69(m，2H)，7.96(d，1H，J＝7.8Hz)ppm
实施例78
的合成
操作方法同例74，底物为S-6，反应3小时，后处理同上，产率85％，ee 92％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.37(s，1H)，7.15-7.18(m，2H)，7.30-7.34(m，1H)，7.51-7.68(m，4H)，7.96-7.99(m，1H)ppm
实施例79
的合成
操作方法同例74，底物为S-7，反应3小时，后处理，纯化，产率75％，ee 97％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.24(d，6H，J＝5.4Hz)，6.35(s，1H)，6.99-7.01(m，2H)，7.12-7.34(m，2H)，7.55-7.65(m，2H)，7.95-7.97(m，1H)ppm
实施例80
的合成
操作方法同例74，底物为S-8，反应3小时，后处理同上，产率72％，ee 97％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，3.88(s，3H)，6.37(s，1H)，6.68(s，1H)，6.87(s，2H)，7.32-7.35(m，1H)，7.56-7.67(m，2H)，7.97(d，1H，J＝7.5Hz)ppm
实施例81
的合成
操作方法同例74，底物为S-9，反应3小时，后处理同上，产率83％，ee 95％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.56(s，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.34(d，1H，J＝4.2Hz)，7.49-7.65(m，4H)，7.81-7.86(m，4H)，7.99(d，1H，J＝7.2Hz)ppm
实施例82
合成
操作方法同例74，底物为S-10，反应3小时，后处理同上，产率65％，ee 96％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，7.01-7.05(m，1H)，7.15-7.16(m，1H)，7.26-7.49(m，2H)，7.58-7.95(m，2H)，7.98-7.99(m，1H)ppm.
权利要求
1.一种高光学纯度手性苯酞类化合物，其具有如下结构
其中，
R1为芳基或含O或S的五到七元芳杂环基；所述的芳基可以是苯基、萘基、卤代苯基、C1～C6的烷氧基取代的苯基、C1～C8的烷基取代的苯基；R2、R3、R4或R5为H、卤素、C1～C8的烷基或C1～C6的烷氧基；或者相邻的R2、R3、R4或R5取代基为-C4H4-；*代表手性；其中，当R2、R3、R4和R5均为H时，R1不等于苯基。
2.如权利要求1所述的一种高光学纯度手性苯酞类化合物，其特征是具有如下结构式
或
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的一种高光学纯度手性苯酞类化合物，其特征是具有如下结构式
或
其中R1、R3和R4如权利要求1所述。
4.如权利要求1所述的一种高光学纯度手性苯酞类化合物，其特征是所述的含有O、S的五元到七元芳杂环基推荐为呋哺基或噻吩基；所述的卤素是F、Cl、Br或I。
5.如据权利要求1、2、3或4听述的一种手性苯酞类化合物，其特征是所述的手性苯酞类化合物的ee值为90-99％。
6.如权利要求1所述的一种高光学纯度手性苯酞类化合物的合成方法，其特征是在四氢呋喃中，-78℃～室温条件下，由底物2-酰基苯甲酸酯、手性试剂、二碘化钐和存在或不存在非手性质子源化合物时反应0.5～24小时；
所述的反应物2-酰基苯甲酸酯、手性试剂、二碘化钐和非手性质子源化合物的摩尔比为1∶0.05～2∶0.5～5∶0～5；
所述的2-酰基苯甲酸酯底物的结构式如下
所述的手性试剂的结构式如下
或
所述的非手性质子源化合物的结构式如下
其中，R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所述；R6为C1～C6的烷基；R7或R8为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基；R、R′为H或C1～C6的烷基；Ac、Ph、Ts、Bn分别代表乙酰基、苯基、对甲基苯磺酰基和苄基；*代表手性。
7.如权利要求6所述的方法，其特征是所述的反应在-78℃～-50℃温度条件下反应，反应2～5个小时。
8.如权利要求6所述的方法，其特征是所述的反应物2-酰基苯甲酸酯、手性试剂、二碘化钐和非手性质子源化合物的摩尔比为1∶0.05～0.5∶1～5∶0.5～5。
9.如权利要求6所述的方法，其特征是所述的反应物2-酰基苯甲酸酯、手性试剂、二碘化钐和非手性质子源化合物的摩尔比为1∶0.5～2∶1～5∶0。
10.如权利要求6所述的方法，其特征是所述的手性试剂的结构式如下
或
式中的Ph代表苯基。
全文摘要
本发明涉及一种手性苯酞类化合物和合成方法，该苯酞类化合物具有如下的结构其具有如下结构其中，R1为芳基或含O或S的五到七元芳杂环基；所述的芳基可以是苯基、萘基、卤代苯基、C1～C6的烷氧基取代的苯基、C1～C8的烷基取代的苯基；R2、R3、R4或R5为H、卤素、C1～C8的烷基或C1～C6的烷氧基；或者相邻的R2、R3、R4或R5取代基为－C4H4－；*代表手性；其中，当R2、R3、R4和R5均为H时，R1不等于苯基。该苯酞类化合物系采用二碘化钐诱导的手性试剂参与的不对称方法合成得到，该方法产物的产率及对映选择性高，其所用的手性试剂可以为化学计量也可以为催化量。
文档编号C07D409/00GK1807421SQ20061002362
公开日2006年7月26日 申请日期2006年1月25日 优先权日2006年1月25日
发明者徐明华, 林国强, 黄凌琳 申请人:中国科学院上海有机化学研究所