专利名称：一类16α－溴代甾体化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一类结构新颖的16α-溴代甾体化合物以及这类化合物的合成方法，即孕甾醇和乙酰化溴代试剂(乙酰溴或溴化氢-乙酸溶液)反应，发生区域选择性乙酰化溴代反应，得到了一系列结构新颖的16α-溴代甾体化合物。这种方法为甾体皂甙元的降解产物——孕甾醇的进一步有效利用提供了可能。
背景技术：
甾体皂甙元，如薯蓣皂甙元(diosgenin)、剑麻皂甙元(tigogenin)、蕃麻皂甙元(hecogenin)和知母皂甙元(sarsasapogenin)是我国甾体药物工业的基本原料。利用甾体皂甙元合成甾体药物和甾族化合物，首先需要将甾体皂甙元降解成孕甾化合物或雄甾化合物。目前使用最广泛的降解方法，是Marker等在1939年报道的方法，即在高压釜中，将甾体皂甙元和乙酸酐加热到200℃裂解成假甾体皂甙元，再经铬酐氧化以及消除反应，得到孕甾酮或雄甾酮(以Diosgenin为例，参见J.Arm.Chem.Soc.，1940，62，3350；J.Org.Chem.，1956，21，520) 孕甾酮 雄甾酮25～50％over alla，Ac2O，200℃；b，CrO3，HOAc；c，NaOAC；d，NH2OH·HCl；e，p-Acetamidobenzenesulfonyl chloride；f，K2CO3，MeOH。
虽然这种降解方式已经实现了工业化生产，但是污染十分严重。在环境问题日益严重的今天，人们不断寻求洁净的生产方式来代替存在严重污染的生产方式。针对甾体皂甙元利用过程中存在的问题，我们小组已经进行了十多年的探索。在寻找洁净无污染的铬酐替代物过程中，我们发展了用双氧水降解甾体皂甙元成为孕甾醇、甾体内酯、孕甾酮和雄甾醇的方法(中国专利，ZL 96116304.6；中国专利，ZL00127974.2；中国专利，ZL 01113196.9；中国专利，ZL 03141641.1)。新的降解方法不仅消除了经典降解方法存在的重金属铬的环境污染问题，同时还提高了甾体皂甙元的利用度和降解产物的收率。
要想将孕甾醇应用于甾体药物及其合成中间体或具有重要生理活性的甾体分子天然产物合成，有必要对其反应性能进行探讨。从孕甾醇合成甾体药物和具有潜在生物活性的甾体分子是一项非常有意义的工作，但是还没有这方面的文献报道。本发明系统地考察了孕甾-3，16，20-三醇和溴化氢-乙酸溶液的反应，并且发现了孕甾-3，16，20-三醇的区域选择性乙酰化溴代反应，从而为转化孕甾-3，16，20-三醇成为16α-溴代孕甾-3，20-二醇二乙酸酯提供了一个有效方法。利用同样的方法，得到了一系列结构新颖的16α-溴代甾体化合物。用乙酰溴代替溴化氢-乙酸溶液作为乙酰化溴代试剂，效果也很理想。这种方法为甾体皂甙元的降解产物——孕甾醇的进一步有效利用提供了可能。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的16α-溴代甾体化合物。
本发明的另一目的是提供合成上述甾体化合物的方法。
本发明所述的16α-溴代甾体化合物的结构如下 代表朝上或者朝下；R1为H、OH、OAc、OMOM或者OTBDPS；R2为H或者Br；R3为H、Br或者R3与R4成5，6-双键；R4为H或者Br；R5为H、OH、OAc或者OMOM；其中，Ac是乙酰基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，MOM是甲氧亚甲基。
本发明所述的16α-溴代甾体化合物的合成方法如下孕甾醇化合物1溶解在有机溶剂中，加入乙酰化溴代试剂，混合物在-10℃～100℃下搅拌0.5～24h，得到化合物2，化合物1与乙酰化溴代试剂的摩尔比是1∶1-20；所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷(dioxane)、苯、甲苯、乙腈或乙酸；所述的乙酰化溴代试剂是乙酰溴或溴化氢-乙酸溶液；所述的溴化氢-乙酸溶液是含1～50％溴化氢的乙酸溶液；所述的化合物1及化合物2的结构式如下所示 其中 R1～R5的定义如前所述，Ac是乙酰基。
本发明人最初以孕甾三醇(化合物1a，R1为OH，R2～R5为H)为原料进行反应性能的探讨。孕甾三醇1a分子中存在3-C、16-C和20-C三个仲羟基，为了有效地利用孕甾三醇必须对其三个仲羟基进行区域选择性转化。孕甾三醇的3-C、16-C和20-C三个羟基尽管都是仲羟基，但是由于三个羟基在具有刚性结构的甾体母核骨架上的位置不同，其空间环境也不尽相同。因此它们对于不同的化学试剂应该具有不同的反应性能。溴化氢-乙酸溶液在此即可作为酸催化的乙酰化试剂，也可视为溴代试剂。研究发现在孕甾三醇分子中3-C、16-C和20-C三个仲羟基对溴化氢-乙酸溶液有不同的反应性能，孕甾三醇3-C和20-C羟基在溴化氢-乙酸溶液发生了酸催化下的乙酰化反应，并且生成相应的乙酸酯。16-C羟基在溴化氢-乙酸溶液中进行了SN2取代反应，并且给出相应的16-C溴代产物。孕甾三醇分子中3-C、16-C和20-C三个羟基的不同反应性能有助于其区域选择性转化和在甾体药物及其合成中间体或具有重要生理活性的甾体分子天然产物合成中的应用。
本发明人把这一反应条件应用到孕甾四醇(化合物1b，R1和R5为OH，R2～R4为H)，也实现了很好的选择性。用乙酰溴代替溴化氢-乙酸溶液作为乙酰化溴代试剂，效果也很理想。
具体实施方法通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1 化合物2a和2b的合成 置1g(3mmol)孕甾三醇1a于25ml干燥的反应瓶中，在搅拌下，控制温度在0℃，加入6ml 30％溴化氢-乙酸溶液。待孕甾三醇在30％溴化氢-乙酸溶液中溶解后，升温至45℃继续反应1.5小时。TLC跟踪反应，孕甾三醇反应完全。减压蒸馏除去乙酸，所获残留物用乙醚溶解。乙醚溶液经饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩所得反应粗产物经硅胶柱层析，得1.176g化合物2a(产率82％)和0.134g化合物2b(产率9％)。
化合物2a，无色结晶，m.p.123～125℃，[α]20D-13.1(c 0.95，CHCl3)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.64(s，3H)，0.82(s，3H)，1.33(d，J＝5.2Hz，3H)，2.06(s，3H)，2.07(s，3H)，4.29(ddd，J＝7.1，7.5，1.3Hz，1H)，4.69(m，1H)，5.09(m，1H)；IR(液体石蜡)v2924，2845，1732，1433，1384，1245，1033cm-1；MS(70ev)m/z(％)424(M++1-AcOH，2)，395(424-C2H5，2)，343(424-Br，12)，283(343-AcOH，100)；元素分析计算值C25H39O4BrC 62.11，H 8.07；实测值C 62.17，H 8.17.
化合物2b，无色结晶，m.p.122～123℃，[α]20D-20.5(c 0.10，CH2Cl2)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.64(s，3H)，0.78(s，3H)，1.31(d，J＝6.3Hz，3H)，2.07(s，3H)，4.29(m，1H)，4.73(m，1H)，5.09(m，1H)；IR(液体石蜡)v2917，2843，1723，1458，1384，1278，1033cm-1；元素分析计算值C23H36O2Br2C 54.77，H 7.19；实测值C54.52，H 7.68.
实施例2 化合物2a和2c的合成 置339mg(1mmol)孕甾三醇1a于25ml干燥的反应瓶中，加入1ml无水二氯甲烷溶解。室温搅拌下，向反应瓶中滴加2ml 30％溴化氢-乙酸溶液(5mmol)。滴毕，升温至30℃继续反应1小时。TLC跟踪反应，孕甾三醇反应完全后，减压蒸馏除去乙酸和二氯甲烷得残留物。所得残留物用乙醚溶解，经饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得反应粗产物。反应粗产物经硅胶柱层析(柱层析洗脱剂石油醚(沸程60-90℃)/乙酸乙酯，梯度)得372mg化合物2a(产率47％)和399mg无色油状化合物2c(产率39％)。
化合物2a，数据同前。
化合物2c，[α]20D-12.9(c 0.72，CHCl3)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.64(s，3H)，0.80(s，3H)，1.31(d，J＝6.3Hz，3H)，2.07(s，3H)，3.62(m，1H)，4.29(m，1H)，5.09(dq，J＝6.3，6.7Hz，1H)；IR(KBr)v3468，2924，1706，1377，1274，1243，1053cm-1；MS(70ev)m/z(％)365(M+-AcOH-Me，3)，353(M++2-AcOH-C2H5，4)，351(M+-AcOH-C2H5，4)，301(M+-AcOH-Br，75)，215(100)；元素分析计算值C23H37O3BrC 62.58，H 8.45；实测值C 62.64，H 8.59.
实施例3 化合物2d的合成 置0.832g(2.36mmol)孕甾四醇1b于25ml干燥的反应瓶中，在搅拌下，控制温度在0℃，加入5ml 30％溴化氢-乙酸溶液。待孕甾四醇在30％溴化氢-乙酸溶液中溶解后，升温至45℃继续反应2小时。TLC跟踪反应，孕甾四醇反应完全。减压蒸馏除去乙酸，所获残留物用乙醚溶解。乙醚溶液经饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩所得反应粗产物经硅胶柱层析，得1.026g化合物2d(产率80.2％)。
化合物2d，1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.65(s，3H)，0.80(s，3H)，1.35(d，J＝5.2Hz，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.07(s，3H)，4.27(ddd，J＝7.1，7.5，1.3Hz，1H)，4.54(m，1H)，4.69(m，1H)，5.07(m，1H)；IR(液体石蜡)v2921，1737，1732，1431，1382，1242，1031cm-1；MS m/z(％)542(75)，540(73)；元素分析计算值C27H41BrO6C59.89，H 7.63；实测值C 59.85，H 7.68.
实施例4 化合物2e的合成 置0.517g(1.047mmol)孕甾三醇1c于25ml干燥的反应瓶中，在搅拌下，控制温度在0℃，加入4ml 30％溴化氢-乙酸溶液。待孕甾醇在30％溴化氢-乙酸溶液中溶解后，升温至45℃继续反应2小时。TLC跟踪反应，孕甾醇反应完全。减压蒸馏除去乙酸，所获残留物用乙醚溶解。乙醚溶液经饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩所得反应粗产物经硅胶柱层析，得0.569g化合物2e(产率84.8％)。
化合物2e，1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.75(s，3H)，0.82(s，3H)，1.37(d，J＝5.2Hz，3H)，2.05(s，3H)，2.07(s，3H)，4.54(m，1H)，5.07(m，1H)，5.53(m，1H)，4.83(m，1H)；IR(液体石蜡)v2921，1737，1732，1431，1382，1242，1031cm-1；元素分析计算值C25H37Br3O4C 46.82，H 5.82；实测值C 46.71，H 5.67.
实施例5 化合物2f的合成
置0.915g(2.740mmol)孕甾醇1d于25ml干燥的反应瓶中，在搅拌下，控制温度在0℃，加入5ml 33％溴化氢-乙酸溶液。待孕甾醇在33％溴化氢-乙酸溶液中溶解后，升温至45℃继续反应2.5小时。TLC跟踪反应，孕甾醇反应完全。减压蒸馏除去乙酸，所获残留物用乙醚溶解。乙醚溶液经饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩所得反应粗产物经硅胶柱层析，得1.146g化合物2f(产率87.0％)。
化合物2f，1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.81(s，3H)，1.05(s，3H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，4.25(m，1H)，4.51(m，1H)，5.05(m，1H)，5.39(d，J＝4.8Hz，1H)；IR(液体石蜡)v2919，1735，1434，1385，1245，1037cm-1；MS m/z(％)482(53)，480(50).元素分析计算值C25H37BrO4C 62.37，H 7.75；实测值C 62.30，H 7.80.
实施例6 化合物2g的合成 在火焰干燥过的50ml三口瓶中加入572mg(1.0mmol)化合物1e和5ml无水二氯甲烷，搅拌使底物溶解后用冰-水浴冷却至0℃。缓慢滴加89μl(1.2mmol)乙酰溴，滴毕后自然升温至室温。TLC跟踪，6h后反应不再进行。向反应瓶中加入50ml乙酸乙酯，10ml饱和NaHCO3溶液，分液。有机相用饱和NaCl溶液洗涤后无水Na2SO4干燥。旋干溶剂，快速柱层析纯化得2g 461mg(产率68％)。
化合物2g，1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.79(s，3H)，1.05(s，3H)，1.07(d，J＝6.3Hz，3H)，2.05(s，3H)，4.21(m，1H)，4.50(m，1H)，5.01(m，1H)，5.37(d，J＝4.8Hz，1H)；IR(液体石蜡)v2929，1734，1431，1386，1245，1035cm-1；MS m/z(％)678(89)，676(90).元素分析计算值C39H53BrO3SiC 69.11，H 7.88；实测值C 69.25，H 7.89.
实施例7 化合物2h的合成 置0.440g(1.00mmol)孕甾醇1f于25ml干燥的反应瓶中，在搅拌下，控制温度在0℃，加入3ml 33％溴化氢-乙酸溶液。待孕甾醇在33％溴化氢-乙酸溶液中溶解后，升温至45℃继续反应2小时。TLC跟踪反应，孕甾醇反应完全。减压蒸馏除去乙酸，所获残留物用乙醚溶解。乙醚溶液经饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩所得反应粗产物经硅胶柱层析，得0.545g化合物2h(产率69.7％)。
化合物2h，1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.68(s，3H)，0.89(s，3H)，1.35(d，J＝5.2Hz，3H)，2.03(s，3H)，3.37(s，3H，3-OCH2OCH3)，3.38(s，3H，12-OCH2OCH3)，3.49(m，1H，3-H)，3.55(m，1H，12-H)，4.29(m，1H，16-H)，4.68(s，2H，3-OCH2OCH3)，4.80，4.62(AB，2H，JAB＝6.9Hz，12-OCH2OCH3)，4.87(m，1H，20-H)；IR(液体石蜡)v2925，1736，1731，1035cm-1；MS m/z(％)546(95)，544(96)；元素分析计算值C27H45BrO6C 59.44，H 8.31；实测值C 59.65，H 8.29.
权利要求
1.一类16α-溴代甾体化合物，其特征是具有如下结构 代表朝上或者朝下；R1为H、OH、OAc、OMOM或者OTBDPS；R2为H或者Br；R3为H、Br或者R3与R4成5，6-双键；R4为H或者Br；R5为H、OH、OAc或者OMOM；其中，Ac是乙酰基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，MOM是甲氧亚甲基。
2.一种如权利要求1所述的甾体化合物的合成方法，其特征是通过下述方法合成在有机溶剂中，孕甾醇化合物和乙酰化溴代试剂在-10℃～100℃下搅拌0.5～24h，得到如权利要求1所述的16α-溴代甾体化合物，所述的孕甾醇化合物与乙酰化溴代试剂的摩尔比是1∶1-20；所述的孕甾醇化合物的结构式如下所示 其中 R1～R5的定义如权利要求1所述，Ac是乙酰基。一种如权利要求2所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、苯、甲苯、乙腈或乙酸。一种如权利要求2所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的乙酰化溴代试剂是乙酰溴或溴化氢-乙酸溶液；一种如权利要求4所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的溴化氢-乙酸溶液是含1～50％溴化氢的乙酸溶液。
全文摘要
本发明涉及一类结构新颖的16α－溴代甾体化合物以及其合成方法，即孕甾醇和乙酰化溴代试剂发生区域选择性乙酰化溴代反应，得到了一系列结构新颖的16α－溴代甾体化合物。该甾体化合物的结构式为上式，代表朝上或者朝下；R
文档编号C07J75/00GK1830991SQ20061002409
公开日2006年9月13日 申请日期2006年2月23日 优先权日2006年2月23日
发明者田伟生, 许启海 申请人:中国科学院上海有机化学研究所