专利名称：3－甲基－2－三氟甲基吲哚的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种含氟吲哚的合成方法，特别是3-甲基-2-三氟甲基吲哚的合成方法，属有机化学合成工艺技术领域。
背景技术：
吲哚衍生物如色氨酸及它的代谢物、吲哚生物碱等都广泛分布于自然界中，它们为发现、发展新的有生物活性的化合物提供化合物的主体框架。人们已了解很多吲哚衍生物具有各种重要的生物活性。例如吲哚乙酸类药物吲哚美辛为非甾体抗炎药，具有抗炎、解热及镇痛作用。环咪吲哚和氯苯咪吲哚它们能抑制食欲，减轻体重，是很好的减肥药。吲达帕胺是一种抗高血压药。而吲哚-3-甲醇是一种抗子宫癌的药物，吲哚-3-乙醛也有一定的抗癌作用。所以，吲哚环构建的合成一直被人们所关注。
另一方面，在药物化学领域，氟原子或一个全氟烷基引入到主体分子中被认为是对主体化合物修饰的最有效方法之一。由于氟原子半径小，又有具大的电负性，它所形成的C-F键键能要比C-H键键能要大得多，明显地增加了有机氟化合物的稳定性和生理活性，另外含氟有机化合物还具有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医药农药品种中所占比例越来越高。而且芳环上带有三氟甲基的芳香族有机化合物在生物化学方面表现出的特征尤为突出。
然而，含氟或全氟烷基的吲哚衍生物的例子仍然很少，而且其中大部分氟原子的修饰是过在苯环上的。正是这点，我们对2-三氟甲基吲哚合成方法作了研究和试验。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-甲基-2-三氟甲基吲哚的合成方法。
本发明一种3-甲基-2-三氟甲基吲哚的合成方法，其特征在于该方法具有如下的过程和步骤a)第一步为一一锅法合成亚胺酰氯的反应过程；以四氯化碳为溶剂，用三氟乙酸和三苯基膦加上三乙胺，邻乙基苯胺来合成2，2，2-三氟-N-(邻乙基苯基)亚胺酰氯；四种反应物三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸、邻乙基苯胺的摩尔比为2.5～3.5∶1～1.2∶1∶1～1.2；在容器内油浴加热至60℃反应，加热回流3小时后，过滤正己烷洗涤，减压抽干溶剂，用石油醚过柱，即得2，2，2-三氟-N-(邻乙基苯基)亚胺酰氯；b)第二步为一自由基反应；述第一步所得的产物2，2，2-三-氯-N-(邻乙基苯基)亚胺酰氯加入于容器中，再依次加入稍过量的N-溴代丁二酰亚胺和催化量的过氧化苯甲酰；以四氯化碳为溶剂；加热回流6～8小时，直至溶液上层出现白色固体；反应结束后趁热滤掉固体，随后正己烷洗涤，减压抽干溶剂，经减压蒸馏得无色液体2，2，2-三氟-N-(邻1-溴乙基苯基)亚胺酰氯；2，2，2-三氟-N-(邻乙基苯基)亚胺酰氯、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰的摩尔比为1∶1～1.2∶0.05～0.1；c)第三步为一格氏反应；将上述第二步所得的产物放入于容器中，再加入1.2～2.0当量的镁条以四氢呋喃为溶剂；在0℃下搅拌2小时后回到室温，经分离即可得到了3-甲基-2-三氟甲基吲哚。
本发明方法的反应机理及化学反应式如下 式中CF3COOH为三氟乙酸，PPh3为三乙基胺，CCl4为四氯化碳，NBS为N-溴代丁酰亚胺，BPO为过氧化苯甲酰，THF为四氢呋喃。
本发明合成方法的优点如下(1)反应所需设备简单，不需要任何特殊设备。
(2)三步步骤，每步反应条件温和，不需高温或低温的反应条件。
(3)原料价廉易得，反应转化率高，产率高；且没有副产品，目标产物只需要经过简单处理就可得到。
(4)反应中区域选择性高，对于三氟甲基只引入在吲哚环的2位。这样对于合成一系列2位三氟甲基取代的吲哚衍生物找到了一个新方法。
具体实施例方式
现将本发明的实施例详细叙述于后。
实施例1第一步在容积为100毫升的装有回流冷凝管的圆底三口烧瓶中加入三苯基膦6.9克、四氯化碳12毫升、三乙胺1.5毫升、三氟乙酸0.7毫升；冰浴搅拌10分钟，随后加入邻乙基苯胺1.28克，油浴慢慢加热至60℃反应，不久有固体生成，再加热回流3小时，反应结束后，趁热过滤，滤掉固体，随后用20毫升稍热正己烷分两次洗条固体，然后减压抽干溶剂，用石油醚进行柱层析，得浅黄绿色液体即2，2，2-三氟-N-(邻乙基苯基)亚胺酰氯1.93克，其产率为82％。
第二步将上述第一步所得的产物加入到容积为50毫升的装有回流冷凝管的圆底三口烧瓶中，再依次加入N-溴代丁二酰亚胺1.52克，四氯化碳10毫升，过氧化苯甲酰0.1克，加热回流6小时至溶液上层出现白色固体，反应结束后趁热过滤，滤掉固体，随后用20毫升稍热正己烷分两次洗涤固体，减压抽干溶剂，再经减压蒸馏得到无色液体2，2，2-三氟-N-(邻1-溴乙基苯基)亚胺酰氯2.3克，得率为89％。
第三步将上述第二步所得的产物加入到容积为50毫升的圆底烧瓶中，加入新打磨光亮的镁条0.23克，在氮气保护下加入25毫升四氢呋喃溶剂，在冰水浴下搅拌2小时后回至室温，加入8毫升饱和氯化氨水溶液，搅拌12分钟，分出有机层，然后水层再加入20毫升乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，并用无水硫酸镁干燥，随后旋干溶剂，进行柱层析，最终获得浅黄色固体3-甲基-2-三氟甲基吲哚1.15克，得率为79％。
实施例2第一步在容积为500毫升的装有回流冷凝管的圆底三口烧瓶中加入三苯基膦69克、四氯化碳120毫升、三乙胺15毫升、三氟乙酸7毫升；冰浴搅拌10分钟，随后加入邻乙基苯胺12.8克，油浴慢慢加热至60℃反应，不久有固体生成，再加热回流3小时，反应结束后，趁热过滤，滤掉固体，随后用200毫升稍热正己烷分两次洗条固体，然后减压抽干溶剂，用石油醚进行柱层析，得浅黄绿色液体即2，2，2-三氟-N-(邻乙基苯基)亚胺酰氯18.3克，其产率为78％。
第二步将上述第一步所得的产物加入到容积为250毫升的装有回流冷凝管的圆底三口烧瓶中，再依次加入N-溴代丁二酰亚胺15.18克，四氯化碳60毫升，过氧化苯甲酰1.0克，加热回流8小时至溶液上层出现白色固体，反应结束后趁热过滤，滤掉固体，随后用200毫升稍热正己烷分两次洗涤固体，减压抽干溶剂，再经减压蒸馏得到无色液体2，2，2-三氟-N-(邻1-溴乙基苯基)亚胺酰氯20.9克，得率为81％。
第三步将上述第二步所得的产物加入到容积为250毫升的圆底烧瓶中，加入新打磨光亮的镁条2.28克，在氮气保护下加入150毫升四氢呋喃溶剂，在冰水浴下搅拌2小时后回至室温，加入50毫升饱和氯化氨水溶液，搅拌15分钟，分出有机层，然后水层再加入200毫升乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，并用无水硫酸镁干燥，随后旋干溶剂，进行柱层析，最终获得浅黄色固体3-甲基-2-三氟甲基吲哚10.7克，得率为74％。
实施例3第一步在容积为5升的装有回流冷凝管的圆底三口烧瓶中加入三苯基膦690克、四氯化碳1.2升、三乙胺150毫升、三氟乙酸70毫升；冰浴搅拌15分钟，随后加入邻乙基苯胺128克，油浴慢慢加热至60℃反应，不久有固体生成，再加热回流3.5小时，反应结束后，趁热过滤，滤掉固体，随后用1升稍热正己烷分两次洗条固体，然后减压抽干溶剂，用石油醚进行柱层析，得浅黄绿色液体即2，2，2-三氟-N-(邻乙基苯基)亚胺酰氯170克，其产率为73％。
第二步将上述第一步所得的产物加入到容积为2.5升的装有回流冷凝管的圆底三口烧瓶中，再依次加入N-溴代丁二酰亚胺152克，四氯化碳500毫升，过氧化苯甲酰8克，加热回流8小时至溶液上层出现白色固体，反应结束后趁热过滤，滤掉固体，随后用1升稍热正己烷分两次洗涤固体，减压抽干溶剂，再经减压蒸馏得到无色液体2，2，2-三氟-N-(邻1-溴乙基苯基)亚胺酰氯200克，得率为76％。
第三步将上述第二步所得的产物加入到容积为2.5升的圆底烧瓶中，加入新打磨光亮的镁条22.8克，在氮气保护下加入1升四氢呋喃溶剂，在冰水浴下搅拌2小时后回至室温，加入400毫升饱和氯化氨水溶液，搅拌15分钟，分出有机层，然后水层再加入1升乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，并用无水硫酸镁干燥，随后旋干溶剂，进行柱层析，最终获得浅黄色固体3-甲基-2-三氟甲基吲哚100克，得率为69％。
上述实施例中所制得的最终产物，经IR、HNMR和CNMR仪器测试分析，得到了确认。
权利要求
1.一种3-甲基-2-三氟甲基吲哚的合成方法，其特征在于该方法具有如下的过程和步骤a)第一步为—一锅法合成亚胺酰氯的反应过程；以四氯化碳为溶剂，用三氟乙酸和三苯基膦加上三乙胺，邻乙基苯胺来合成2，2，2-三氟-N-(邻乙基苯基)亚胺酰氯；四种反应物三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸、邻乙基苯胺的摩尔比为2.5～3.5∶1～1.2∶1∶1～1.2；在容器内油浴加热至60℃反应，加热回流3小时后，过滤正己烷洗涤，减压抽干溶剂，用石油醚过柱，即得2，2，2-三氟-N-(邻乙基苯基)亚胺酰氯；b)第二步为——自由基反应；上述第一步所得的产物2，2，2-三-氟-N-(邻乙基苯基)亚胺酰氯加入于容器中，再依次加入稍过量的N-溴代丁二酰亚胺和催化量的过氧化苯甲酰；以四氯化碳为溶剂；加热回流6～8小时，直至溶液上层出现白色固体；反应结束后趁热滤掉固体，随后正己烷洗涤，减压抽干溶剂，经减压蒸馏得无色液体2，2，2-三氟-N-(邻1-溴乙基苯基)亚胺酰氯；2，2，2-三氟-N-(邻乙基苯基)亚胺酰氯、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰的摩尔比为1∶1～1.2∶0.05～0.1；c)第三步为一格氏反应；将上述第二步所得的产物放入于容器中，再加入1.2～2.0当量的镁条以四氢呋喃为溶剂；在0℃下搅拌2小时后回到室温，经分离即可得到了3-甲基-2-三氟甲基吲哚。
全文摘要
本发明涉及一种含氟吲哚的合成方法，特别是3－甲基－2－三氟甲基吲哚的合成方法，属有机化学合成工艺技术领域。本发明方法包括有三个步骤(1)、一锅法合成亚胺酰氯；以四氯化碳为溶剂，原料为三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸、邻乙基苯胺，四者的摩尔比为2.5～3.5∶1～1.2∶1∶1～1.2；在容器内油浴加热至60℃反应，加热回流，石油醚过柱即得2，2，2－三氟－N－(邻乙基苯基)亚胺酰氯；(2)、自由基反应；加入过量的N－溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰、减压蒸馏；(3)、格氏反应；将上述产物中加入镁条，四氢呋喃为溶剂，经分离即可得到3－甲基－2－三氟甲基吲哚。
文档编号C07D209/00GK1844098SQ20061002621
公开日2006年10月11日 申请日期2006年4月28日 优先权日2006年4月28日
发明者郝健, 葛凤莲, 王增学, 万文 申请人:上海大学