专利名称：二环烯基内酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种二环烯基内酰胺的制备方法，特别涉及一种以环酮类化合物为原料制备二环烯基内酰胺的方法。
背景技术：
内酰胺类化合物由于其具有广阔的应用前景而成为当前研究的一个热点。如己内酰胺是制造聚酰胺纤维和树脂的主要原料(2004年全球己内酰胺消耗量约为4Mt，预计到2015年全球己内酰胺需求量可达到约5Mt)；β-内酰胺是一类非常有效的抗菌药(自1990年至今，各国投放市场的β-内酰胺类抗生素已达18种)；3，4，5，6，7，8-六氢-2(1)氢-喹啉酮及其衍生物(二环烯基内酰胺)是一类具有各种生理活性(如杀菌、抗组胺、降血压、抗糖尿病、消炎、抗痉挛和利尿等作用)的化合物，同时它也是一种重要的医药中间体和有机化工原料，在有机合成反应中有重要的应用价值。
S.Murahashi等报道了一种具有双环结构的烯基内酰胺的制备方法(J.Org.Chem.1992，57，2521-2523)，即以环酮类化合物为起始原料，首先与丙烯腈进行Michael加成反应，然后将加成产物在金属有机催化剂催化下，通过水合作用生成相应的二环烯基内酰胺(如3，4，5，6，7，8-六氢-2(1)氢-喹啉酮)。该方法中，由于须用金属有机催化剂，导致二环烯基内酰胺(目标物)的制备成本较高；由于每一步须经分离提纯，从而影响了目标物的收率。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种简捷且低成本的二环烯基内酰胺的制备方法。
本发明的发明人经广泛且深入研究，提供一种简捷且低成本的二环烯基内酰胺的制备方法，即将环酮类化合物在胺类催化剂的作用下，与丙烯酰胺经一步Michael加成反应制得二环烯基内酰胺。本发明避免了现有技术中中间体的分离提纯步骤及价格昂贵的金属有机催化剂的使用，降低了二环烯基内酰胺的制备成本和提高了二环烯基内酰胺收率。
本发明所说的二环烯基内酰胺具有式(1)所示结构
式(1)中，R为H，C1～C6烷基或COOR3(酯基)，其中R3为C1～C6烷基；当R为H时R1+R2为 n＝1，2或3；当R为C1～C6烷基，C1～C6烷氧基或COOR3，其中R3为C1～C6烷基时R1+R2为 n＝1，2或3。
制备式(1)所示二环烯基内酰胺[简称化合物(1)]的主要步骤是以具有式(2)所示结构的环酮[简称化合物(2)]为起始原料，在有乙酸、环己胺(催化剂)和阻聚剂存在条件下，与丙烯酰胺反应制得； 式(2)中R为H，C1～C6烷基或COOR3(酯基)，其中R3为C1～C6烷基；n＝1、2或3。其中所说的阻聚剂是(但不限于)对羟基苯甲醚、对苯二酚、三氯化铁或氯化亚铜。
合成路线如下所示
合成路线中，R和n的含义与前文所述相同，R4为C1～C6烷基或COOR3，其中R3为C1～C6烷基。
在本发明中，优选的R为H、C1～C3烷基或COOR3，R3为C1～C3烷基；最佳的R为H、甲基或COOC2H5。优选的阻聚剂为对羟基苯甲醚或对苯二酚。
具体实施例方式
制备本发明所说的二环烯基内酰胺[化合物(1)]的主要步骤是将化合物(2)、环己胺、乙酸和阻聚剂置于反应器中，在80℃条件下，向所说的反应器中加入丙烯酰胺，加毕升温至130～140℃，并在此温度保持3～4小时，所得反应产物经柱层析和重结晶后即为目标物；其中化合物(2)与丙烯酰胺的摩尔比为(1～2)∶1，阻聚剂的用量为整个反应液重量的3～5％。
本发明以环酮[化合物(2)]为起始原料，在环己胺(催化剂)和对羟基苯甲醚或对苯二酚(阻聚剂)作用下，与丙烯酰胺经一步反应制得目标物，避免了现有技术中中间体的分离提纯步骤及价格昂贵的金属有机催化剂的使用，降低了二环烯基内酰胺[化合物(1)]的制备成本而提高了其收率。
下面通过实施例对本发明作进一步的说明，目的仅在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围实施例13，4，6，7-四氢-1-氢-2(5H)环戊烷[b]吡啶的合成将0.10mol环戊酮、0.01mol环己胺、0.0016mol乙酸，称取3％(质量百分比)对羟基苯甲醚置于50ML的烧瓶内，加入搅拌子混合均匀，升温至80℃。然后逐量加入0.1mol丙烯酰胺。升温至130℃～140℃，保温3～4小时。反应产物经柱层析与重结晶提纯得无色针状晶体，柱层析采用200～300目的粗孔硅胶，纯乙酸乙酯为展开剂，重结晶溶剂为由石油醚与乙酸乙酯组成的混合液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比为10∶7。
1H-NMR δH(ppm)7.2(1H，s，-NH)，2.5(2H，t，CH2COR)，2.3(6H，m，C＝CCH2)，1.95(2H，m，CH2C＝CCH2)；13C-NMR δC(ppm)172(C＝O)，135(C＝CNH)，114(C＝CNH)。
实施例23，4，5，6，78-六氢-2(1)-氢-喹啉酮的合成将0.15mol环己酮、0.01mol环己胺、0.0016mol乙酸，称取3％(质量百分比)对羟基苯甲醚置于50ML的烧瓶内，加入搅拌子混合均匀，升温至80℃。然后逐量加入0.1mol丙烯酰胺。升温至130℃～140℃，保温3～4小时。反应产物经柱层析与重结晶提纯得无色针状晶体，柱层析采用200～300目的粗孔硅胶，纯乙酸乙酯为展开剂，重结晶溶剂为由石油醚与乙酸乙酯组成的混合液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比为10∶7。
1H-NMR δH(ppm)7.1(1H，s，-NH)，2.4(2H，t，CH2COR)，2.2(2H，t，C＝CCH2)，2.0(4H，m，CH2C＝CCH2)；13C-NMR δC(ppm)172(C＝O)，130(C＝CNH)，110(C＝CNH)。
实施例33，4，6，7，8，9-六氢-1-氢-2(5H)-环庚烷[b]吡啶的合成将0.15mol环庚酮、0.01mol环己胺、0.0016mol乙酸，称取3％(质量百分比)对羟基苯甲醚置于50ML的烧瓶内，加入搅拌子混合均匀，升温至80℃。然后逐量加入0.1mol丙烯酰胺。升温至130℃～140℃，保温3～4小时。反应产物经柱层析与重结晶提纯得到无色单斜晶体。柱层析采用200～300目的粗孔硅胶，纯乙酸乙酯为展开剂，重结晶溶剂为由石油醚与乙酸乙酯组成的混合液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比为10∶7。
1H-NMR δH(ppm)7.6(1H，s，-NH)，2.5(2H，t，CH2COR)，2.3(2H，t，C＝CCH2)，2.2(4H，m，CH2CH2)；13C-NMR δC(ppm)172(C＝O)，136(C＝CNH)，116(C＝CNH)。
实施例44a-4甲基-3，4，4a，5，6，7-六氢-2(1)氢-喹啉酮的合成将0.15mol 2-甲基环己酮、0.01mol环己胺、0.0016mol乙酸，称取5％(质量百分比)对苯二酚置于50ML的烧瓶内，加入搅拌子混合均匀，升温至80℃。然后逐量加入0.1mol丙烯酰胺。升温至130℃～140℃，恒温3～4小时。反应产物经柱层析与重结晶提纯得无色针状晶体，柱层析采用200～300目的粗孔硅胶，纯乙酸乙酯为展开剂，重结晶溶剂为由石油醚与乙酸乙酯组成的混合液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比为10∶7。
1H-NMR δH(ppm)7.9(1H，s，-NH)，4.85(1H，t，C＝CH)，1.15(3H，S，CH3)；13C-NMR δC(ppm)171(C＝O)，140(C＝CNH)，106(C＝CNH)，19(CH3)。
实施例54a-乙氧羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢-喹啉酮的合成将0.2mol 2-乙氧羰基环己酮、0.01mol环己胺、0.0016mol乙酸，称取3％(质量百分比)对羟基苯甲醚置于50ML的烧瓶内，加入搅拌子混合均匀，升温至80℃。然后逐量加入0.1mol丙烯酰胺。升温至130℃～140℃，保温3～4小时。反应产物经柱层析与重结晶提纯得无色针状晶体，柱层析采用200～300目的粗孔硅胶，纯乙酸乙酯为展开剂，重结晶溶剂为由石油醚与乙酸乙酯组成的混合液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比为10∶7。
1H-NMRδH(ppm)7.25(1H，s，-NH)，5.05(1H，m，C＝CH)，4.2(2H，m，COOCH2)1.25(1H，t，CH3)；13C-NMR δC(ppm)176(ROC＝O)，171(CONH)，136(C＝CNH)，107(C＝CNH)，14(CH3)。
权利要求
1.一种制备二环烯基内酰胺的方法，其特征在于，所说制备方法的主要步骤是以具有式(2)所示结构的环酮为起始原料，在有乙酸、环己胺和阻聚剂存在条件下，与丙烯酰胺反应制得； 式(2)中R为H，C1～C6烷基或COOR3；n＝1，2或3；其中R3为C1～C6烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中R为C1～C3烷基。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中R为甲基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中R3为C1～C3烷基。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中R3为乙基。
6.如权利要求1～5中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所说制备方法的主要步骤是将式(2)所示化合物、环己胺、乙酸和阻聚剂置于反应器中，在80℃条件下，向所说的反应器中加入丙烯酰胺，加毕升温至130～140℃，并在此温度保持3～4小时，所得反应产物经柱层析和重结晶后即为目标物；其中式(2)所示化合物与丙烯酰胺的摩尔比为(1～2)∶1，阻聚剂的用量为整个反应液重量的3～5％，所说的阻聚剂是对羟基苯甲醚、对苯二酚、三氯化铁或氯化亚铜。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其中所说的阻聚剂是对羟基苯甲醚或对苯二酚。
全文摘要
本发明涉及一种以环酮类化合物为原料制备二环烯基内酰胺的方法。其主要步骤为以具有式(2)所示结构的环酮为起始原料，在有催化剂和阻聚剂存在条件下，与丙烯酰胺反应制得。与现有技术相比，本发明避免了中间体的分离提纯步骤及价格昂贵的金属有机催化剂的使用，降低了二环烯基内酰胺的制备成本而提高了其收率。式(2)中R为H，C
文档编号C07D221/04GK1830965SQ20061002576
公开日2006年9月13日 申请日期2006年4月17日 优先权日2006年4月17日
发明者郎美东, 戴炜枫 申请人:华东理工大学