专利名称：长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物及制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物及制备方法和应用，该技术属于具有抗抑郁活性的药物化学领域。
背景技术：
抑郁症是一种常见的精神疾病，属情感性障碍。随着生活节奏的不断加快，人们的精神压力也逐渐增大，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在快速攀升，据不完全统计，目前全世界抑郁症患者已占世界人口的3～5％，几乎见于各个年龄阶段，如末及时识别和治疗，将会带来较严重的后果(如自杀、残疾、过多的医疗资源浪费等)。根据世界卫生组织发表的<2002年世界卫生报告>，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年，抑郁症可能将成为仅次于心脏病的第2大疾病。
自从50多年前第一代抗抑郁药物发明以来，抗抑郁药物至今已经发展到第三代，但是当前应用的大多数抗抑郁药物的共同弱点是延迟起效，即一般在开始服药的第2～6周后才能出现抗抑郁作用，第二代的SSRIs(fluoxetine，paroxetine，citalopram，fluvoxamine，sertaline)虽然在这方面有所改进，但仍有2～4周的起效时间，新作用机制的第三代抗抑郁药物即使好的品种(例如度洛西汀、文拉发新)也仍有2周左右的起效时间。快速起效的药物可以减轻病人症状及其与家属的痛苦，降低自杀的危险性，同时减轻社会经济负担。因此研究快速起效的抗抑郁药物的重要性日显突出。
1993年Artigas等首次报道将pindolol(混合的5-HT1A/β肾上腺素受体拮抗剂)与SSRIS抗抑郁药物联合用药能够显著减小SSRIs的滞后期，增强抗抑郁效果，使病人症状得到显著改善。随后的研究结果表明，5-HT1A拮抗剂WAY100635与几个SSRIs联和用药也能显现出这种效果。对这种现象的一种假设认为可能是前神经突触的5-HT1A自主受体的拮抗作用能够阻断前神经突触5-HT自主受体，因此增加了神经突触间隙间的5-HT浓度，从而提高疗效，降低滞后期等。
在此基础上，当前国际上抗抑郁药物的的研究焦点主要是将各种5-HT1A受体拮抗剂或激动剂主要结构与SSRIs的主要结构组合在一个分子中使之对5-HT传导体和5-HT1A受体都具有较高的亲和性，从而发挥双重抗抑郁作用，将此种想法进一步延伸，就形成了所谓的SSRI‘plus’方法。在此方法的指导下，出现了一些新作用机制的化合物目前处于临床研究阶段，例如Flibanserin和Vilazodone，它们能够在服用几天后就出现抗抑郁作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物及制备方法和应用，该化合物可同时具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制备抗抑郁症的药物。
本发明是通过下述技术方案加以实现的，一种长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物，其特征在于结构式如下 其中Ar为 R2为氢、C1-C3的烷基、五元脂肪环、六元脂肪环、含S、N、O的五元杂环、含S、N、O的六元杂环、苯基、取代苯基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；R1为氢、C1-C3的烷基或C1-C3的酰基；X、Y为C、S、N或O；Z为羰基或亚甲基；n＝1～4。
上述的R2为氢、C1-C3的烷基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；X、Y为C或N；R1为氢或甲基；n＝1～3。
上述的长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物包括以下化合物N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺。
上述的长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物的制备方法，其制备通式为 其特征在于包括以下过程以1摩尔的度洛西汀或N-R1取代的度洛西汀和1～1.3摩尔的氯代酰氯在氯仿中于20℃-30℃在三乙胺或吡啶等缚酸剂存在下反应1～10小时生成酰胺；再以1摩尔的酰胺与1～1.5摩尔的芳香哌嗪在乙腈、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺溶剂发生烷基化生成长链芳香哌嗪酰胺，最后以1摩尔的长链芳香哌嗪酰胺与0.5～5摩尔的氢化铝锂在四氢呋喃中于回流下还原生成长链芳香哌嗪度洛西汀类似化合物。
上述的长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物的应用，是以其游离碱或盐的形式用于制备抗抑郁症的药物，所述的化合物的盐为盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐的无机盐，或者为三氟醋酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐的有机盐。
上述的化合物的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、或马来酸盐。
本发明的优点在于其制备过程简单、易操作。所制得的产物可同时具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制备抗抑郁症的药物。
具体实施例方式
中间体的制备N-2-氯乙酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(中间体1)度洛西汀(860mg，2.9mmol)，溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三乙胺(0.6mL，4.4mmol)，25℃下保持搅拌，在冰水浴下20min滴加氯乙酰氯(0.25ml，3.2mmol)，25℃反应1.5h，减压蒸出溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得浅黄色胶状物(880mg，81.3％)。
N-3-氯丙酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(中间体2)度洛西汀(860mg，2.9mmol)，溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三乙胺(0.6mL，4.4mmol)，30℃下保持搅拌，在冰水浴下20min滴加3-氯丙酰氯(0.24ml，3.2mmol)，25℃反应1.5h，减压蒸出溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得浅黄色胶状物浅黄色胶状物(10.5g，94.6％)。
N-4-氯丁酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(中间体3)度洛西汀(860mg，2.9mmol)，溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三乙胺(0.6mL，4.4mmol)，20℃下保持搅拌，在冰水浴下20min滴加4-氯乙酰氯(0.25ml，3.2mmol)，25℃反应1.5h，减压蒸出溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得浅黄色胶状物浅黄色胶状物(438.1mg，99.3％)。
实施例1N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺将中间体1(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量无水碘化钠，20℃搅拌下加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反应4h，减压蒸出溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得浅黄色胶状物，PTLC分离(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到浅黄色胶状物(303.6mg，47.6％)。
实施例2N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺将中间体1(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量无水碘化钠，25℃搅拌下加入1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反应4h，减压蒸出溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得浅黄色胶状物，PTLC分离(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到浅黄色胶状物(320.0mg，52.7％)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19-8.11(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，Nap-H)，7.51-7.41(m，4H，-Ar-H)，7.37-7.27(m，3H，-Ar-H)，7.17(m，1H，-Ar-H)，7.10-7.02(m，2H，-Ar-H)，6.98-6.91(m，2H，-Ar-H)，5.07(m，1H，-OCH)，4.50-4.25(m，2H，-COCH2)，3.94(m，2H，-PhNCH2)，3.59-3.52(m，2H，-PhNCH2)，3.43-3.21(m，6H，-CH3NCH2，-CH2N(CH2)2)，2.99-2.89(m，3H，-NCH3)，2.43-1.91(m，2H，-OCHCH2)。
实施例3N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺将中间体1(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量无水碘化钠，30℃搅拌下加入1-(2-嘧啶基)哌嗪(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反应4h，减压蒸出溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得浅黄色胶状物，PTLC分离(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到浅黄色胶状物(340.6mg，55.3％)实施例4N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺将中间体2(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量无水碘化钠，室温搅拌下加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反应4h，减压蒸出溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得浅黄色胶状物，PTLC分离(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到浅黄色胶状物(319.2mg，25.0％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.09(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，-Nap-H)，7.52-7.41(m，3H，-Ar-H)，7.36-7.26(m，2H，-Ar-H)，7.09-6.88(m，7H，-Ar-H)，5.05-4.95(m，1H，-OCH)，3.89(s，3H，-OCH3)，3.55-2.78(m，17H，-CH2NCH3，-COCH2CH2，-Pip-H)，2.47-2.33(m，2H，-OCHCH2)。
MS m/z(FAB)80.2(63)，154.1(100)，307.1(11)，400.2(22)，544.1(M+1，22)。
实施例5N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺将中间体2(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量无水碘化钠，室温搅拌下加入1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反应4h，减压蒸出溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得浅黄色胶状物，PTLC分离(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到浅黄色胶状物(125mg，25.0％)。
MS m/z(FAB)76.8(63)，136.0(73)，243.1(100)，424.1(39)，568.1(M+1，39)。
实施例6N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺将中间体2(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量无水碘化钠，25℃搅拌下加入1-(2-嘧啶基)哌嗪(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反应4h，减压蒸出溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得浅黄色胶状物，PTLC分离(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到浅黄色胶状物(180.0mg，23.0％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.47(m，2H，-Pm-H)，8.19-8.09(m，1H，-Nap-H)，7.80(m，1H，-Nap-H)，7.50-7.41(m，3H，-Ar-H)，7.36-7.27(m，2H，-Ar-H)，7.07-7.02(m，1H，-Ar-H)，6.96-6.91(m，2H，-Ar-H)，6.77(m，1H，-Ar-H)，5.01-4.93(m，1H，-OCH)，3.56-2.64(m，17H，-CH2NCH3，-COCH2CH2，-Pip-H)，2.47-2.31(m，2H，-OCHCH2)。
MS m/z(FAB)80.2(50)，154.1(100)，307.1(15)，372.1(9)，516.1(M+1，9)。
实施例7N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)-丙胺将中间体3(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量无水碘化钠，30℃搅拌下加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反应4h，减压蒸出溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得浅黄色胶状物，PTLC分离(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到浅黄色胶状物(1.20g，62.6％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.09(m，1H，-Nap-H)，7.80(m，1H，-Nap-H)，7.52-7.41(m，3H，-Ar-H)，7.36-7.25(m，2H，-Ar-H)，7.07-6.68(m，6H，-Ar-H)，4.99-4.93(m，1H，-OCH)，3.89(s，3H，-OCH3)，3.48(m，4H，-PhN(CH2)2)，3.38-3.05(m，8H，-CH3NCH2，-CH2N(CH2)2)，2.96-2.83(m，3H，-NCH3)，2.45-1.78(m，6H，-COCH2CH2，-OCHCH2)。
MS m/z(FAB)58.3(12)，136.0(73)，154.0(100)，288.9(6)，307.0(8)，414.0(10)，558.0(M+1，5)。
实施例8N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺将中间体3(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量无水碘化钠，20℃搅拌下加入1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反应4h，减压蒸出溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得浅黄色胶状物，PTLC分离(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到浅黄色胶状物(445.6mg，68.1％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.09(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，-Nap-H)，7.45-7.41(m，4H，-Ar-H)，7.36-7.27(m，4H，-Ar-H)，7.17(m，1H，-Ar-H)，6.97-6.90(m，3H，-Ar-H)，3.94(m，2H，-PhNCH2)，3.54-3.48(m，2H，-PhNCH2)，3.31-3.08(m，8H，-CH3NCH2-CH2N(CH2)2)，2.92-2.78(m，3H，-NCH3)，2.35-1.82(m，6H，-COCH2CH2，-OCHCH2)。
MS m/z(FAB)76.3(28)，154.1(100)，299.1(16)，366.0(10)，452.1(34)，596.1(M+1，40)。
实施例9N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺将中间体3(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量无水碘化钠，28℃搅拌下加入1-(2-嘧啶基哌嗪)哌嗪(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反应4h，减压蒸出溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得浅黄色胶状物，PTLC分离(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到浅黄色胶状物(386.7mg，51.2％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.46(m，2H，-Pm-H)，8.17-8.09(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，-Nap-H)，7.52-7.43(m，3H，-Ar-H)，7.36-7.25(m，2H，-Ar-H)，7.07-7.02(m，1H，-Ar-H)，6.97-6.91(m，2H，-Ar-H)，6.78(m，1H，-Ar-H)，4.98-4.94(m，1H，-OCH)，3.54-3.44(m，-PhN(CH2)2)，3.83-2.80(m，11H，-CH3NCH2，-CH2N(CH2)2，-NCH3)，2.47-1.81(m，6H，-COCH2CH2，-OCHCH2)。
MS m/z(FAB)66.3(43)，123.1(100)，233.1(40)，386.0(74)，530.1(M+1，75)。
实施例10N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺将氢化铝锂(205mg，5.4mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，于搅拌回流下(64℃)，在30min内滴加N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氢呋喃(30mL)溶液。滴毕，在64℃下回流反应12h。冷却，依次缓慢加入蒸馏水(2mL)，15％氢氧化钠(2mL)，蒸馏水(6mL)，混合物激烈搅拌30min，减压过滤，用二氯甲烷洗滤饼至浅白色。滤液加入蒸馏水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得到黄色粘稠油状物(740mg，68.9％)。
实施例11N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺将氢化铝锂(205mg，5.4mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，于搅拌回流下(64℃)，在30min内滴加N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氢呋喃(30mL)溶液。滴毕，在64℃下回流反应12h。冷却，依次缓慢加入蒸馏水(2mL)，15％氢氧化钠(2mL)，蒸馏水(6mL)，混合物激烈搅拌30min，减压过滤，用二氯甲烷洗滤饼至浅白色。滤液加入蒸馏水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得到黄色粘稠油状物(0.3g，90.22％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.45(m，2H，-Pm-H)，8.19-8.11(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，-Nap-H)，7.53-7.41(m，3H，-Ar-H)，7.38-7.31(m，2H，-Ar-H)，7.11-7.07(m，1H，-Ar-H)，6.97-6.89(m，2H，-Ar-H)，6.77(m，1H，-Ar-H)，4.94(m，1H，-OCH)，3.57-3.43(m，4H，(CH2)2NPh)，3.1 7-3.04(m，10H，-CH2NCH2，-CH2N(CH2)2)，2.73(m，3H，-NCH3)，2.63(m，2H，-OCHCH2)，1.81-1.70(m，4H，-NCH2CH2CH2CH2N)实施例12N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺将氢化铝锂(205mg，5.4mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，于搅拌回流下(64℃)，在30min内滴加N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氢呋喃(30mL)溶液。滴毕，在64℃下回流反应12h。冷却，依次缓慢加入蒸馏水(2mL)，15％氢氧化钠(2mL)，蒸馏水(6mL)，混合物激烈搅拌30min，减压过滤，用二氯甲烷洗滤饼至浅白色。滤液加入蒸馏水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得到黄色粘稠油状物(0.18g，49.82％)。
实施例13N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(15b)将氢化铝锂(205mg，5.4mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，于搅拌回流下(64℃)，在30min内滴加N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)-丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氢呋喃(30mL)溶液。滴毕，在64℃下回流反应12h。冷却，依次缓慢加入蒸馏水(2mL)，15％氢氧化钠(2mL)，蒸馏水(6mL)，混合物激烈搅拌30min，减压过滤，用二氯甲烷洗滤饼至浅白色。滤液加入蒸馏水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得到黄色粘稠油状物(0.18g，49.82％)。
实施例14N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(15c)将氢化铝锂(205mg，5.4mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，于搅拌回流下(64℃)，在30min内滴加N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丙酰基]-N-甲基3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氢呋喃(30mL)溶液。滴毕，在64℃下回流反应12h。冷却，依次缓慢加入蒸馏水(2mL)，15％氢氧化钠(2mL)，蒸馏水(6mL)，混合物激烈搅拌30min，减压过滤，用二氯甲烷洗滤饼至浅白色。滤液加入蒸馏水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得到黄色粘稠油状物(0.12g，59.79％)。
实施例15N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)-丙胺(15a)将氢化铝锂(205mg，5.4mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，于搅拌回流下(64℃)，在30min内滴加N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氢呋喃(30mL)溶液。滴毕，在64℃下回流反应12h。冷却，依次缓慢加入蒸馏水(2mL)，15％氢氧化钠(2mL)，蒸馏水(6mL)，混合物激烈搅拌30min，减压过滤，用二氯甲烷洗滤饼至浅白色。滤液加入蒸馏水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸出溶剂，得到黄色粘稠油状物(0.26g，37.69％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19-8.13(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，-Nap-H)，7.50-7.42(m，4H，-Ar-H)，7.38-7.24(m，2H，-Ar-H)，6.97-6.89(m，6H，-Ar-H)，5.12-5.06(m，1H，-OCH)，3.80(s，3H，-OCH3)，3.51(m，4H，(CH2)2NPh)，3.25-3.00(m，10H，-CH2NCH2，-CH2N(CH2)2)，2.78-2.74(m，5H，-NCH3，-OCHCH2)，2.21-2.16(m，2H，-NCH2CH2CH2N)。
实施例16抗抑郁活性实验通过测定受试化合物对标准品(3H-8-OH-DPAT与3H-paroxetine)与两种受体结合的抑制率来评价抗抑郁活性，若受试化合物对标准品与受体结合均有抑制率，则说明受试化合物对两种受体均具有亲合性，从而具有抗抑郁活性。
1.膜的制备大鼠断头，冰上操作，迅速取脑皮层，称重。加20倍体积的冰冷蔗糖溶液0.32mol/Lploytron 5档10s匀浆，70g，4℃离心10min，弃沉淀，上清于45000g，4℃离心15min，沉淀用10倍体积的0.05mol/L Tris缓冲液混悬，37℃温孵15min，然后于45000g，4℃再离心15min，沉淀加适量体积的组织贮存缓冲液悬浮，使浓度为50mg湿组织/mL，分装，-20℃储存备用。
2.化合物与5-HT1A受体结合实验第一步各反应管分别加入放射性配体3H-8-OH-DPAT 100μL(终浓度1nmol/L)；第二步总结合管(TB)加入100μL试验缓冲液，非特异性结合管(NB)加入50μL冷药8-OH-DPAT(终浓度10μmol/L)和50μL试验缓冲液，各化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-6M)；第三步各反应管分别加入膜制备物200μL(终浓度10mg湿组织/ml)、及不同浓度的待试药100μL，非特异性结合管另加一固定浓度的8-OH-DPAT 50μL(终浓度10μmol/L)第四步补充试验缓冲液至总体积1mL(各反应管均设3个平行管，加样时各管置于冰上)。
第五步将各反应管37℃温孵15min，然后4℃，4000rpm离心10min；第六步各反应管重置于冰上，尽量吸除上清，加入冰冷的试验缓冲液重悬沉淀，充分洗涤；第七步各反应管4℃，4000rpm再次离心10min，尽量吸除上清；第八步各反应管加入1mL无水乙醇重悬沉淀，并移入盛有5mL甲苯闪烁液的闪烁瓶中并混匀；第九步将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
化合物与5-HT转运体结合实验第一步各反应管分别加入放射性配体3H-paroxetine20μL(终浓度0.2nmol/L)；第二步总结合管(TB)加入100μL试验缓冲液，非特异性结合管(NB)加入100μL冷药fluoxetine(终浓度10μmol/L)，各化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-6M)；第三步各反应管分别加入膜制备物200μL(终浓度10mg湿组织/ml)第四步补充试验缓冲液至总体积1mL(各反应管均设2-3个平行管，加样时各管置于冰上)。
第五步将各反应管23℃温孵60min，然后4℃，4000rpm离心10min；第六步各反应管重置于冰上，尽量吸除上清，加入冰冷的试验缓冲液重悬沉淀，充分洗涤；第七步各反应管4℃，4000rpm再次离心10min，尽量吸除上清；第八步各反应管加入1mL无水乙醇重悬沉淀，并移入盛有5mL甲苯闪烁液的闪烁瓶中并混匀；第九步将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
3.抑制率计算公式Inhibiting rate＝1-[(CPMSB-CPMNB)/(CPMTB-CPMNB)]％4.实验结果
由结果可以看出，受试化合物对标准品与受体结合均有一定程度的抑制率，说明受试化合物对两种受体都具有一定的亲合性，从而都具有不同程度的抗抑郁作用。
权利要求
1.一种长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物，其特征在于结构式如下 其中Ar为 R2为氢、C1-C3的烷基、五元脂肪环、六元脂肪环、含S、N、O的五元杂环、含S、N、O的六元杂环、苯基、取代苯基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；R1为氢、C1-C3的烷基或C1-C3的酰基；X、Y为C、S、N或O；Z为羰基或亚甲基；n＝1～4。
2.按权利要求1所述的长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物，其特征在于R2为氢、C1-C3的烷基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；X、Y为C或N；R1为氢或甲基；n＝1～3。
3.按权利要求1所述的长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物，其特征在于衍生物包括以下化合物N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；N-[4-(3三氟甲基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)3(2噻吩基)丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺。
4.一种按权利要求1所述的长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物的制备方法，其特征在于制备通式为 制备过程包括以1摩尔的度洛西汀或N-R1取代的度洛西汀和1～1.3摩尔的氯代酰氯在氯仿中于室温在三乙胺或吡啶等缚酸剂存在下反应1～10小时生成酰胺；1摩尔的酰胺与1～1.5摩尔的芳香哌嗪发生烷基化生成长链芳香哌嗪酰胺，反应溶剂为乙腈、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺溶剂；1摩尔的长链芳香哌嗪酰胺用0.5～5摩尔的氢化铝锂在四氢呋喃中于回流下还原生成长链芳香哌嗪度洛西汀类似化合物。
5.权利要求1所述的长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物的应用，其特征在于该化合物是以其游离碱或盐的形式用于制备抗抑郁症的药物，盐为盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐的无机盐，或者为三氟醋酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐的有机盐。
6.按权利要求5所述的长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物的应用，其特征在于盐为盐酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、或马来酸盐。
全文摘要
本发明公开了一种长链芳香哌嗪修饰的度洛西汀类似化合物及制备方法和应用，属于具有抗抑郁活性的药物化学领域。所述化合物特征在于结构式如(Ⅰ)其中Ar为(Ⅱ)该化合物的制备过程包括度洛西汀或N－R
文档编号C07D295/00GK1935808SQ20061015327
公开日2007年3月28日 申请日期2006年9月19日 优先权日2006年6月15日
发明者李爱军, 刘东志, 周雪琴 申请人:天津大学