6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯里嗪-5-基乙酸的多晶型物的制作方法

专利名称：：6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯里嗪-5-基乙酸的多晶型物的制作方法6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-111-吡咯里溱-5-基乙酸的多晶型物发明详述本发明涉及称为多晶型物B的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-lH-吡咯里溱(pyrrolizin)-5-基乙酸(ML3000)的新多晶型物及其制备方法。ML3000(INN名称licofelone)是有前景的环加氧酶和5-脂加氧酶的抑制剂，该化合物适于治疗类风湿性疾病和预防性治疗变态反应诱导的疾病，关于上述参见，例如未来药物(DrugsoftheFuture)1995，20(10):1007-1009。在此文献中还描述了一种可行的制备路线。另外可行的制备路线在EP-A-397175、WO95/32970、WO95/32971、WO95/32972、WO03/018583、Archivderpharmazie312，896-907(1979)和321，159-162(1998)、J.Med.Chem.1994(37),1894-1897、Arch.PharmPharm.Med.Chem.330，307-312(1997)中进行了描述。在所有这些合成方法中，都是通过下面的流程图所示的方法构建基本的吡咯里溱结构通过与重氮基乙酸乙酯(diazoacteticester)或草酸单酯单酰氯(oxalicesterchloride)反应，接着进行水解并用肼还原酮基，从而在5位引入乙酸残基。WO95/32970、WO95/32971和WO95/32972描述了在与ML-3000结构上相关的化合物中引入乙酸残基的方法，这是通过将吡咯里溱化合物与草酰氯或草酰氯单乙酯进行反应实现的。如Arch.Pharm.312,896-907(1979)、WO95/32970、WO85/32971和WO95/32972中所述,对于ML3000的工业化生产，优选用草酰氯引入乙酸残基。接着用肼和氢氧化钾进行还原(黄鸣龙改良的Wolff-Kishner还原方法)。WO01/55149也描述了在草酰氯帮助下引入乙酸残基、接着用肼和氢氧化钾还原的方法。在反应完成后，加入与水不混溶或仅有限混溶的醚形成三相体系，ML3000存在于中间相中。酸化中间相可生成称为多晶型物A的晶体变形。多晶型物A在稳定性和纯度方面优于根据上面提到的现有技术获得的ML3000。然而，多晶型物A在体积和流动性质及药物制剂的加工性能方面仍不能令人满意。多晶型物A的颗粒大小通常在几百微米范围内展现出较大变化。为了得到有一致的溶出度和吸收特性的活性药物成分，必须通过孩先粉化4吏得到的颗粒大小不同的产品批次均质化。这增加了技术的复杂性，并引入另外的缺点，即微粉化后的产品带有很强的静电荷，这很大程度上阻碍了进一步加工。因此，本发明的目的在于提供另外的在体积和流动性质及药物制剂的加工性能方面提高的ML3000的变形。申请人现在令人惊奇地发现，通过称为多晶型物B的ML3000的新的变形达到了上述目的。因此，本发明涉及式I6-(4-氯苯基)-2,2-二曱基-7-苯基-2，3-二氢-lH-吡咯里溱-5-基乙酸的多晶型物B。图la:多晶型物A的粉末衍射图图lb:图la的放大图图2a:多晶型物B的粉末衍射图图2b:图2a的放大图图3:多晶型物B的固态"C-NMR语图图4:多晶型物A的固态"C-NMR镨图用BrukerAV-600波脊仗在600MHz质子频率和150MHzC13-碳原子频率下记录固态"C-NMR傳。用魔角旋转技术(MAS)在旋转速度15kHz和没有压制旋转边带情况下记录镨图。通过接触时间为1ms的线性斜坡电压交叉极化(linearlyrampedcrosspolarization)(CP)4支术进行信号放大。在数据采集中应用双脉沖相位调制(two-pulsephasemodulation)(TPPM)去偶。对于多晶型物A的谱图累积了1024个单独FIDs，对于多晶型物B的语图累积了2048个FIDs。在两种情况下，脉冲间的延迟时间选择为3s，谱宽选择为50kHz。用金刚烷(在29.45ppm的CH基团)作为化学位移的外标。用固态"C-NMR谱中的179.8-180.2ppm的峰对多晶型物B进行鉴定。在固态13C-NMR谱中，多晶型物B优选在下面的位置显示信号(单位是ppm):25.1、29.0、30.5、41.6、44.1、58.1、115.2、117.6、123.4、124.3、127.3、128.0、129.5、132.7、133.9、136.4、137.3、180.0。特别是在固态"C-CPMAS谱中的在180.0、136.4、127.3、117.6、58,1、44.1、41.6的信号峰位置(单位是卯m)是多晶型物B的典型峰位。为了指出与多晶型物A的区别，在下面的表l中对多晶型物A和B的固态13C-NMR谱中的特征峰进行了比较。表l固态"C-NMR信号位置。用星号(*)标出边带信号(旋转边带信号)(CPMAS测定冲支术的假信号)。它们不能用于多晶型物的指认。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>也可以用X-射线衍射图(粉末衍射图)对多晶型物B进行鉴定。它具有下面的特征性2她，8.2、9.7、12.8、18.8和19.3，这些数值是使用STOE粉末衍射系统(得自Stoe(Darmstadt)的粉末衍射仪)用单色CuKal射线测定的。多晶型B优选具有图2a和2b中所示的X-射线衍射图。下面的表2比较了多晶型物A和B的粉末衍射数据。表2两种多晶型物A和B的粉末衍射数据(29和格空间d)的比较多晶型物A多晶型物B28相对强度29d相对强度7.5",9100加8.210.8的.O9.79.170.410.88.28.3".27.9化.66.940.313,83.412.314.95.912.715.45.824.215.95.610.016.35.323.415.75.351.018.15.020.117.45.126.918.24.920.119.04.727.4化,84.7100,019,94.516,819.34,332.02D.14.420.220.44.48.320.84,330.021.24.268.520.94.366.421.44.1524.422.0i4.110.821,84.138.622.44,033,322.83.912.522.93.922.3.23.73.711.923.43.313.924.43.67.725.73.514.&26,43.43.025.83.415.627.23.3".327.93,28.227.73217.027.23.314.328.43.120>230,43.07,829.43.016.930.72,99.430,52.910.731,22.95,130.92.S11,032.32.88.632.52.710.233.72.79.033.32.78.733.92.67.0I!38.82.35,5多晶型物B具有较窄的颗粒大小分布dnrd卯-1.8jam-15.9pm。平均颗粒大小为6.7jim。通过使用Helios-Sympatec系统干法分散系统RODOS;焦距50mm的激光衍射光i普测定颗粒大小。将多晶型物B的一些特征性质总结于下面的表3中，并与多晶型物A比较表3<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>多晶型物B具有晶体结构和高纯度。由于其有晶体结构，多晶型物B在干燥和贮存过程中是稳定的。没有观察到相变和二级聚集现象。多晶型物B展示了具有相对较小表面积的紧密晶体结构。与多晶型物A相比，如产生静电荷、粘附、吸附等表面现象发生程度明显较小。另外该晶体结构可导致高的化学稳定性。由于与多晶型物A相比多晶型物B有较窄的颗粒大小分布，所以可将该物质直接用于制备药物制剂。从而不需要另外的研磨步骤。可以用ML3000与芳香烃的半溶剂合物作为原料制备多晶型物B。适当的芳香烃特别为二曱苯(异构体混合物或单独的异构体)，优选甲苯。通过用升高的温度进行处理，可以从与芳香烃形成的半溶剂合物中获得多晶型物B，升高的温度特别是指30'C-80'C，优选35。C-70。C。在升高的温度下处理的持续时间依赖于所用的温度。通常，处理时间为3小时到4天。优选在减压条件下对半溶剂合物进行处理，压力通常为1-500mbar，特别是5-200mbar。用溶于适当有机溶剂的ML3000溶液作为原料，制备ML3000与芳香烃的半溶剂合物。适当的溶剂特别是例如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二嗯烷的醚和例如乙酸乙酯的酯。然后通过加入芳香烃，从溶液中得到半溶剂合物。可以通过加入过量的芳香烃使半溶剂合物沉淀。或者，可以通过加入更少量的芳香烃，使半溶剂合物从芳香烃和用于溶解ML3000的溶剂中结晶出来。如果需要的话，在加入芳香烃之前和/或之后，可以蒸出部分溶剂。优选在o-iox:下进行半溶剂合物的结晶。例如，ML3000与甲苯形成半溶剂合物，该半溶剂合物在DSC(差示扫描量热法)中在最大温度为95-97。C的90"C以上的温度范围内去溶剂化。进一步吸热发生在160-175°C。采用下面的反应流程图所示的式IV化合物作为原料，可以方便地进行6-(4-氯苯基)-2,2-二曱基-7-苯基-2，3-二氢-lH-吡咯里嗪-5-基乙酸(ML3000)的制备该方法在WO01/55149中进行了详细说明。在此将WO01/55149的内容引入本文作为参考。另外可行的制备方法在文中开头引用的现有技术中进行了描述，同样这些现有^L术也在此引入本文作为参考。已经证明本发明化合物(多晶型物B)是有效的环加氧酶和/或脂加氧酶抑制剂。该化合物有显著的强镇痛作用并对环加氧酶(CO)和脂加氧酶(LO)有相似的抑制作用(ICsoLO/IC5()CO1)。因此，可以将它用于治疗与花生四烯酸代谢相关的疾病。特别可以提及的是类风湿性疾病和变态反应诱导的疾病的预防。因此，发明的化合物是有效的抗炎、镇痛、解热和抗过敏反应药，并具有抗支气管收缩活性，另外还可用于预防血栓形成；预防过敏性和脓毒性休克；治疗皮肤疾病，如银屑病、荨麻渗、过敏性和非过敏性引起的急性和慢性疹病。此外，还可将它用于治疗高胆固醇血症。本发明的化合物可以作为单独的治疗活性成分或与其它治疗活性成分的混合物给药。虽然可以如上所述进行给药，但通常将其以药物组合物形式给药，例如以活性成分与药学上可接受的赋形剂(特别是载体、稀释剂和/或添加剂)的混合物形式。化合物或组合物可以如口服或经直肠的肠内给药，或如经皮下、静脉内或肌内的胃肠外给药，但是优选以口服制剂形式给药。药物组合物和药物栽体或稀释剂的性质依赖于所需给药模式。口服组合物可以为如下形式，例如片剂或胶嚢并可以包含常规赋形剂，例如粘合剂(如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮)、填充剂(如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钓、山梨醇糖或甘氨酸)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化珪)、崩解剂(如淀粉)或润湿剂(如十二烷J^克酸钠)。口服液体产品可以为下列形式，包括水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂、酏剂或喷雾剂等，或着可以为可用水或其它适当的载体重构(reconstitution)的干燥粉末形式。上述液体产品可以包含常规的添加剂，例如助悬剂、矫味剂、稀释剂或乳化剂。可将含有常规药物载体的溶液或混悬液进行肠胃外给药。将通常根据药学实践制成制剂的有效量的化合物给予被治疗的个体(优选哺乳动物，特别是人类)，从而用本发明的化合物进行治疗。是否需要及用何种形式进行上述治疗，依赖于个体情况并需进行医学评估(诊断)，所述诊断要考虑已有的体征、症状和/或功能失常和*中的特殊体征、症状和/或功能失常的危险性以及其它因素。治疗通常为每日单剂量或多剂量给药，需要时，还可与其它活性成分或含有活性成分的产品一起使用或与前述两者之一一起^f吏用，将日剂量约10-2000mg、特别是10-1000mg应用于被治疗的个体。下面的实施例举例说明本发明，而没有限制本发明。实施例16-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-lH-吡咯里嗪经三次抽真空和充入N2后，将4.64kg(190.9mol)镁和18.8kg乙醚依次地加到250L反应器中。将醚回流。关闭搅拌器，加入0.03kg碘和0.5kg(4mol)的节氯，于是镁和卣化物的反应立即启动(脱色和混浊)。启动搅拌器，用加液器在2小时中将23.5kg(185.6mol)节氯的乙醚(37.8kg)溶液加入，在此期间黑灰色的混合物剧烈回流。加完样后，将Grignard溶液再回流2小时。然后，在回流温度下，用加液器在1.5小时内将17.7kg(134.6mol)的蒸馏过的4-氯-3,3-二甲基丁腈的乙醚(48.5kg)溶液加入。反应混合物再加热回流2小时。然后在大气压下将乙醚从浅灰色的混悬液中蒸出。蒸出54-59kg的馏出物(花费2小时)，反应混合物仍可搅动。向残留物中加入106.3kg的曱苯。内温为43'C。然后将^/甲苯混合物蒸出，直到内温达到85-90。C(大约36-训kg馏出物)。残留物变为稠密但仍可搅动的没有外皮的混悬液。将该混悬液转移到之前已经加有76.7kg水和38.5kg32。/。盐酸的反应器中。在转移期间，该相的内温从0。C升至23。C。7K相的卩11应当在0.5-1.5之间(口11=1.0)。在将反应器的内温加热至40-45"C后，通过搅拌将该相剧烈混合1.75-2小时。然后通过关闭搅拌器并在此温度下静置10-15分钟进行相分离。分离出含有本产品的7jc相(147kg)。在萃取装置中将水相冷却到-8至Or，然后用33.2kg24。/。氨7jc使成碱性，控制氨水的加入速度，以使内温最大不超过5'C。pH为10.5-11。通过在10-25。C下搅拌30_40分钟，将碱性水相和106.3kg的乙醚彻底混合，然后静置25-30分钟以进行相分离。将澄清浅黄色的水相(170kg)分离出来并弃去。澄清黄绿色的醚相在真空(0.7-0.8mbar)下彻底浓缩，得到95kg醚馏出物(1.40h)。蒸馏得到的残留物为20.6kg的浅绿色的油，其中含有86.7%的2-千基-4，4-二甲基-l-吡咯啉。将相当于17.9kg(95.5mol)2-爷基-4，4-二甲基-l-吡咯啉的20.6kg残留物(86.7%纯度)、29.7kg(127.2mol，1.33当量)~溴-4-氯-苯乙酮和226.6kg甲醇加入到反应器(500L)中。接着在17-24。C避光且搅拌条件下，加入12.7kg(151.2mol，1.58当量)碳酸氢钠，形成浅褐色混悬液。继续反应直到混合物中所剩的吡咯啉化合物的含量<5%。17h后，将样品取出并用气相色谦测定吡咯啉化合物的含量。分析显示含量为2%。然后在内温为18-22'C下，将混悬液离心，用14.4kg曱醇分两次将离心所得的固体洗涤。仍然潮湿的浅黄色粉末重为25.8kg。将仍然潮湿的粗产品(25.8kg)混悬在150kg的水中，然后在15分钟内加热至内温为50-60X:，并在该温度下搅拌40分钟。将冷至40"C的混悬液(40分钟)离心，将离心所得的浅黄色晶体状固体用27kg水分两次洗涤。将产品在50-60X:下真空干燥12-24小时。得到18.6kg6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢-lH-吡咯里溱，其灰份含量为0.33%，5-(4-氯苯基)-2,2-二曱基-7-苯基-2,3-二氢-lH-吡咯里噪异构体的含量为1.0%。实施例26-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氬-lH-吡咯里參5-基乙酸.1/2甲苯的制备。在回流(60L)情况下，将6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基画2,3-二氢画lH國吡咯里溱-5-基乙酸(4g)溶于由乙醚和甲苯1:1组成的混合溶剂(40ml)中。得到浅黄色的饱和溶液，在仍然热时加压快速过滤，然后加上回流冷凝管，浸入平衡为35'C的油浴中并在搅拌下慢慢冷却，最后关闭搅拌器冷至室温，冷却用了6小时。然后将其在水箱中4'C下存放16小时。在N2加压下用G4过滤器过滤母液，将晶体滤出，将空气通过粉末层10分钟，除去粘附的母液残留。得到细微的白色晶体形式的甲苯溶剂合物，产率70%，纯度99.83%。实施例3通过从乙酸乙酯/甲苯中结晶制备6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-笨基-2，3-二氩-lH-吡咯里^5-基乙酸的多晶型物B。在40-50r和减压条件下，从6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢-lH-吡咯里溱-5-基乙酸粗品(12kg)的乙酸乙酯(125L)溶液中蒸馏出30L的乙酸乙酯，并用30L曱苯替换。接着，在真空下从混合物中再蒸出30L乙酸乙酯。通过离心、用甲苯(2L)洗涤、重新混悬在甲苯(11L)中和再次离心，将此期间形成的晶体移出。在用甲苯(1L)洗涤后，将多个批次中得到的晶体(甲苯溶剂合物)收集在一起，在氮气环境下混悬在乙酸乙酯(45L)中，并在0-5'C下搅拌2小时，接着离心。用乙酸乙酯(2x8L)洗涤离心物，并在0-5C下重新混悬在甲醇(60L)中3小时，最后离心，用甲醇(4L)洗涤离心物，将产品在20mbar的真空和50。C条件下干燥两天。以99.69%的纯度得到6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-lH-吡咯里嗪-5-基乙酸的多晶型物B。固态"C-NMRi普和X-射线衍射图分别显示在图2a、图2b和图3中。权利要求1、下式所示的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪-5-基乙酸的多晶型物B2、根据权利要求l的多晶型物，该多晶型物在固态"C-NMR语(金刚烷作外标；CH基团S=29.45ppm)中在179.8-180.2ppm处有峰。3、根据权利要求1或2的多晶型物，该多晶型物在固态"C-NMR谦(金刚烷作外标；CH基团5=29.45ppm)在下面的位置有峰(单位为ppm):41.6、44.1、58.1、117.6、127.3、136.4、180.0。4、根据权利要求1-3中的任何一项的多晶型物，该多晶型物在固态"C-NMR谱(金刚烷作外标；CH基团5=29.45ppm)在下面的位置有峰(单位为ppm):25.1、29.0、30.5、41.6、44.1、58.1、115.2、117.6、123.4、124.3、127.3、128.0、129.5、132.7、133.9、136.4、137.3、180.0。5、根据前述权利要求中的任何一项的多晶型物，该多晶型物基本上有图3所示的固态13C-NMR语图。6、根据前述权利要求中的任何一项的多晶型物，该多晶型物在X-射线衍射图中在下面的位置有特征峰(29值)8.2、9.7、12.8、18.8和19.3。7、根据前述权利要求中的任何一项的多晶型物，该多晶型物基本上有图2所示的X-射线衍射图。8、药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1-7中的任何一项的多晶型物和药学上可接受的赋形剂。9、根据权利要求1-7中的任何一项的多晶型物B在制备用于治疗类风湿性疾病的药物组合物中的用途。10、治疗类风湿性疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-lH-吡咯里^"5-基乙酸的多晶型物B给予需要这种治疗的人。全文摘要本发明涉及称为多晶型物B的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪-5-基乙酸的新的晶体变形。在固态¹³C-NMR谱图(金刚烷作外标；CH基团d＝29.45ppm)中，它在179.8-180.2ppm处有峰，并且可直接将它加工为药物制剂。文档编号C07D487/04GK101160311SQ200680009157公开日2008年4月9日申请日期2006年3月20日优先权日2005年3月21日发明者H-G·施特里格尔,P·默克勒,S·劳弗,T·卡默迈尔,W·阿尔布雷希特申请人:默克勒有限公司