专利名称：用于制备盐酸西那卡塞晶型Ⅰ的方法
技术领域：
本发明涉及制备盐酸(11)-0(-曱基-^[3-[3-(三氟甲基)笨基]丙基]-1-
萘甲烷胺晶型的方法。
背景技术：
(R)-oc-甲基-N-[3-[3-(三氟曱基)苯基]丙基]-l-萘甲烷胺(本文"西那 卡塞(Cinacalcet)"或"CNC" )CAS号为226256-56-0,分子式为C22H22F3N 以及具有以下结构 <formula>formula see original document page 5</formula>
西那卡塞是盐酸西那卡塞(cinacalcet hydrochloride )(本文 "CNC-HC1")的游离碱形态，盐酸西那卡塞具有CAS号364782-34-3 和以下结构
5.HCl
CNC-HC1作为SENSIPARTm被出售，在称为拟钙剂(calcimimetics) 的一类化合物中是被FDA批准的笫一种药物。拟钙剂是通过激活钙受 体减少曱状旁腺激素("PTH")的分泌的一类口服活性的小分子。PTH 的分泌通常由4丐敏受体调节。拟钙剂增加这种受体对钙的敏感性，这抑 制曱状旁腺激素的释放，并在几小时内降低甲状旁腺激素的水平。拟钙 剂被用于治疗曱状旁腺功能亢进，这是一种特征在于由于甲状旁腺上的 钙受体对血液中钙失去正常响应而导致PTH过量分泌的病症。升高水平 的PTH,其是继发性甲状旁腺功能亢进的指示，伴随着改变的钙和磷的 代谢作用，可能导致骨痛、骨折以及增大的心血管死亡风险。作为拟钙 剂，CNC-HC1已被批准用于治疗正在进行透析的慢性肾病患者的继发性 甲状旁腺功能亢进。用CNC-HC1治疗降低了 PTH以及钙/磷离子产物的 血清水平，其是血液中钙和磷数量的度量。
在美国专利6,011,068中披露了无机离子受体活性分子，尤其是钙 受体活性分子，例如具有西那卡塞一般结构的那些。美国专利6,211,244 披露了涉及西那卡塞的4丐受体活性化合物以及制造这样的化合物的方 法 采用美国专利6,211,244; Z)尺[/GS (9尸FLT[//^, 27 (9)， 831 (2002);美国专利5,648,541、 4,966,988以及7Wra/ze^o" L"fe^ (2004)45: 8355,脚注12披露的过程，可以用各种方法制备西那卡塞及其对映体。
本发明涉及盐酸西那卡塞的固态物理性能。通过控制以固态形式获 得盐酸西那卡塞的条件能够影响这些性能。固态物理性能包括例如粉碎 固体的流动性、在含水流体中的溶解速率、压实行为以及储存稳定性。 制备这些多晶型物的新方法的发现提供了提高药物产物性能特征的机 会。
FDA出版的Summary Basis of Approval of New Drug Application # 21688提及盐酸西那卡塞在环境温度下仅有一种稳定的晶型。然而，现 有技术没有披露用于制备结晶盐酸西那卡塞的方法。因此，在本领域需
要用于制备结晶盐酸西那卡塞的额外方法。
发明概述
本发明涉及用于制备特征在于粉末X射线衍射峰位于约13.9、 19.0、 21.3和25.5 ±0.2度26的盐酸西那卡塞晶型(命名为晶型I)的方法。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸西那卡塞晶型I的方法， 其包括提供西那卡塞碱在溶剂中的溶液，其中盐酸西那卡塞在该溶刑中 具有低溶解度；用盐酸酸化该溶液以得到反应混合物；保持该反应混合 物以得到沉淀；和回收沉淀的盐酸西那卡塞晶型I。
在本发明的一个实施方案中，本发明包括制备盐酸西那卡塞晶型I 的方法，其包括提供无定形盐酸西那卡塞在选自水、MTBE和Cs Cs烷 烃的溶剂中的浆液(slurry);在约室温到回流温度的温度下保持该浆液 约2到30小时；和回收盐酸西那卡塞晶型I。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸西那卡塞晶型I的方法，
其包括提供盐酸西那卡塞在选自C^6酮或C广C5直链或支链醇的溶剂中
的溶液；将该溶液与逆溶剂(anti - solvent)合并；4呆持该溶液以得到 沉淀；和回收盐酸西那卡塞晶型I。
附图简述
图1示出盐酸西那卡塞晶型I的XRD衍射图。 图2示出盐酸西那卡塞晶型I的DSC热分析图。 图3示出盐酸西那卡塞晶型I的TGA热分析图。 图4示出无定形盐酸西那卡塞的X射线粉末衍射图。
发明详述
如本文所用，"RT，，指室温并意味着表示约18。C到约25。C，优选 约20°C到约22'C的温度。
如本文所用，"盐酸西那卡塞晶型I"指特征在于位于约13.9、 19.0、 21.3和25.5±0.2度26的粉末X射线衍射("XRD")峰的盐酸西那 卡塞晶型。
如本文所用，"无定形盐酸西那卡塞"指特征在于基本如图4中所
示粉末XRD图案的盐酸西那卡塞形态，其能够用共同未决的美国临时 申请60/739,215和60/742,626披露的方法制备。
目前作为SENSIPARTM出售的结晶盐酸西那卡塞特征在于位于约 13.9、 19.0、 21.3和25.5 土0.2度2 6的粉末XRD峰。可以用具有位于约 15.0、 15,5、 16.0、 17.9、 23.7和24.3 土 0.2度2 6峰的粉末XRD图案或 者基本如图1中所示的粉末XRD图案进一步表征此晶型。基本上如图3 所示，该晶型的差示扫描量热法("DSC")热分析图显示在约160'C 到约17(TC和在约175。C到约185。C的两个吸热峰。基本上如图4中所 示，此晶型的热重分析("TGA")热分析图显示少于1%的失重，因 而可以认为此晶型是无水的。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸西那卡塞晶型I的方法， 其包括提供西那卡塞碱在溶剂中的溶液，其中盐酸西那卡塞在该溶剂中 的溶解度很低；用盐酸酸化该溶液以得到反应混合物；保持该反应混合 物以得到沉淀；和回收沉淀的盐酸西那卡塞晶型I。
盐酸西那卡塞在其中具有低溶解度的溶剂包括但不限于水、C3~C6 酮、C广C8脂肪烃或芳烃、除乙酸乙酯外的C广Q酯、C广Cs醇、C2~C5 醚、二曱基乙酰胺("DMAc" ) 、 二甲基甲酰胺("DMF" ) 、 二甲 基亚砜("DMSO" ) 、 N-甲基-2-他咯烷酮("NMP")及它们的混合 物。优选地，该溶剂选自水、丙酮、正庚烷、正戊烷、二乙醚、乙酸异 丁酯、甲苯、甲基叔丁基醚("MTBE")、乙醇、DMF、 DMSO、 NMP、 乙腈、DMA、 DMAc、正戊烷、正己烷和环己A克。更优选地，该溶剂选 自水、甲苯、丙酮和MTBE。最优选地，该溶剂为MTBE。
在约室温下以至少足以获得溶液的量将西那卡塞碱和溶剂合并。
可以用气态的或含水的盐酸酸化该混合物。优选地，当用含水盐酸 酸化该溶液时，酸的量足以与基本上全部西那卡塞碱反应，更优选地， 对于每摩尔西那卡塞碱，酸的量为约1到约2摩尔。该水溶液可以滴加 或一次性加入。优选地，当用气态盐酸酸化该溶液时，持续对溶液进行 酸化至没有更多沉淀形成。
优选地，将添加盐酸后得到的反应混合物搅拌约20分钟到约72小时。
可以用本领域已知的任何方法，例如过滤、洗涤(优选地用所使用 的溶剂洗涤)并千燥，回收盐酸西那卡塞晶型I。在降低的压力下，优
选地在约45。C到约55'C的温度，最优选在约50'C的温度下，实施千燥， 优选实施干燥直至获得恒定的重量。
在本发明的一个实施方案中，按一方法制备西那卡塞晶型I，该方 法包括提供无定形盐酸西那卡塞在选自水、MTBE和Cs C8烷烃的溶剂 中的浆液；在约室温到回流温度的温度下保持该浆液约2到30小时； 和回收盐酸西那卡塞晶型I。
优选地，所述溶剂选自水、MTBE和正己烷。优选地，按每克无定 形盐酸西那卡塞约5到约25ml的量使用溶剂。
优选地，保持该浆液至少约2小时，更优选地约2到约24小时。
回收步骤可包括过滤、洗涂和干燥。优选地在降低的压力下，优选 在真空下，在约40°C到约6(TC的温度，更优选约45°C到约50'C的温 度，进行干燥。优选地，将产物干燥至少约5小时，且更优选地，干燥 约7到约24小时。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸西那卡塞晶型I的方法， 其包括提供盐酸西那卡塞在选自CV6酮或C广C5直链或支链醇的溶剂中
的溶液；将该溶液与逆溶剂合并；保持该溶液以得到沉淀；和回收盐酸 西那卡塞晶型I。
优选地，所述溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇("IPA")和甲醇。 优选地，溶剂的量是至少足以获得溶液，优选地，溶剂量是每克盐酸西 那卡塞约3到约33ml
所述逆溶剂是盐酸西那卡塞在其中具有低溶解度的溶剂。优选地，
逆溶剂选自水、环状或非环状C广C8烃、脂肪族或支化C广C5醚及它们
的混合物。更优选地，逆溶剂是基本不溶解盐酸西那卡塞的溶剂，例如 水、正庚烷、正己烷、正戊烷、二乙醚、MTBE、环己烷或它们的混合物。
溶液与逆溶剂的合并可以一次性的进行或以滴加方式合并。优选地 按照从约4体积到约IOO体积溶液的量添加逆溶剂。添加逆溶剂后得到 的反应混合物优选地搅拌至少约10分钟，更优选地约10分钟到约24小时。
可以用本领域已知的任何方法，例如过滤、洗涤(优选地用所4吏用 的溶剂洗涤)并干燥，回收盐酸西那卡塞晶型I。在降低的压力下，优 选地在约45。C到约55。C的温度，更优选在约5(TC的温度下，进行干燥， 优选地进行干燥直至获得恒定的重量。
已参照某些优选的实施方案描述了本发明，根据说明书对本领域技 术人员而言其它实施方案将变得显而易见。
通过参照详细描迷本发明制备方法的下列实施例，进一步详细说明 本发明。对所属领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的范围的 情况下，可以实施对材料和方法的许多改进。
实施例
由无定形盐酸西那卡塞制备盐酸西那卡塞晶型I 实施例1
0.5克无定形盐酸西那卡塞在4ml水中的浆液于回流温度下搅拌 23.5小时，然后冷却至室温。通过过滤分离产物，用2ml水洗涂，然后 在真空烘箱中于5(TC下干燥23小时，提供0.43克盐酸西那卡塞晶型I。
实施例2
0.3克无定形盐酸西那卡塞在4ml MTBE中的浆液于室温下搅拌 18.5小时 然后通过过滤分离产物，用2mlMTBE洗涤，然后在真空烘 箱中于5(TC下干燥7小时，提供0.26克盐酸西那卡塞晶型I。
实施例3
0.3克无定形盐酸西那卡塞在6ml MTBE中的浆液于回流温度下搅 拌2小时，冷却至室温，然后在室温下再搅拌16小时。通过过滤分离 产物，用4mlMTBE洗涤，然后在真空烘箱中于5(TC下千燥7小时，提 供0.19克盐酸西那卡塞晶型I。
实施例4
0.3克无定形盐酸西那卡塞在6ml正己烷中的浆液于回流温度下搅 拌4小时，然后冷却至室温。通过过滤分离产物，用5ml正己烷洗涤， 然后在真空烘箱中于45'C下千燥15小时，提供0.23克盐酸西那卡塞晶 型I。
由西那卡塞碱制备盐酸西那卡塞晶型I
实施例5
将l.Og西那卡塞碱溶解在4ml无水乙醇中形成西那卡塞碱溶液。然 后将15ml 1N盐酸("HC1")滴加到该溶液中。所得混合物在环境温 度下搅拌20小时，产生沉淀。通过过滤分离产物，用6ml水洗涂，然 后在真空烘箱中于50'C下干燥24小时，产生0.97g盐酸西那卡塞。用 粉末XRD分析最终产物。图2中图示的所得粉末XRD衍射图显示产物 为盐酸西那卡塞晶型I。
实施例6
室温下将0.93g西那卡塞碱溶解在50ml正庚烷中。然后将HC1气 体鼓泡到该溶液中，产生沉淀。添加HC1气体直至未观察到更多沉淀。 然后所得浆液在室温下搅拌0.5小时。通过过滤分离产物，用10ml正庚 烷洗涤，然后在真空烘箱中于50'C下干燥17小时，产生0.75g盐酸西 那卡塞晶型I。
实施例7
室温下搅拌在6ml正庚烷中的0.3g西那卡塞碱。然后将3ml 1N盐 酸一次性加入，导致立即产生沉淀。将所得混合物在室温下(即约20°C 到约25°C )搅拌过夜。通过过滤分离产物，用4ml正庚烷洗涤，然后在 真空烘箱中于50'C下干燥25小时，产生0.3g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例8
室温下将0.8g西那卡塞碱溶解在50ml正己烷中。然后将HC1气体 鼓泡到该溶液中，产生沉淀。添加HC1气体直至未观察到更多沉淀。然 后所得浆液在室温下搅拌20分钟。通过过滤分离产物，用10ml正己烷 洗涤，然后在真空烘箱中于50'C下干燥17小时，产生0.76g盐酸西那 卡塞晶型I。
实施例9
室温下将0.85g西那卡塞碱溶解在50ml环己烷中。然后将HC1气 体鼓泡到该溶液中直至得到油状沉淀。然后在室温下搅拌该混合物16 小时。通过过滤分离产物，然后在真空烘箱中于5(TC下干燥24小时，
产生0.54g盐酸西那卡塞晶型I。 实施例10
室温下将0.75g西那卡塞碱溶解在50ml 二乙醚中。然后将HC1气 体鼓泡到该溶液中以得到沉淀。所得浆液在室温下搅拌20分钟。然后 通过过滤分离产物，用10ml二乙醚洗涤，然后在真空烘箱中于5(TC下 干燥16小时，产生0.55g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例11
室温下(即约20。C到约25'C )将0.3g西那卡塞碱溶解在6ml二乙 醚中。然后将3ml 1N盐酸一次性加入溶液中，导致立即产生沉淀。所 得浆液在室温下(即约20。C到约25'C)搅拌过夜。通过过滤分离产物， 用5ml二乙醚洗涤，然后在真空烘箱中于50'C下干燥24小时，产生0.26g 盐酸西那卡塞晶型I。
实施例12
室温下搅拌在50ml水中的0.72g西那卡塞碱。然后将HC1气体鼓 泡到该溶液中以得到沉淀。所得浆液在室温下搅拌2.5小时。通过过滤 分离产物，用20ml水洗涤，然后在真空烘箱中于5(TC下干燥19小时， 产生0.56g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例13
室温下将l.Og西那卡塞碱部分溶解在30ml正戊烷中。然后将HC1 气体鼓泡到该溶液中，产生沉淀。添加HC1气体直至未观察到更多沉 淀。所得浆液在室温下搅拌0.5小时。通过过滤分离产物，用25ml正戊 烷洗涤两次，然后在真空烘箱中于50'C下千燥16小时，产生0.87g盐 酸西那卡塞晶型I。
实施例14
室温下将2.2克西那卡塞碱溶解在2ml丙酮中。然后将10ml 1NHC1 一次性加入，然后该混合物在室温下搅拌1小时，产生沉淀。通过过滤 分离产物，用10ml水洗涤，然后在真空烘箱中于50'C下干燥24小时，提供1.75克盐酸西那卡塞晶型I。纯度99.9HPLC面积百分比。 实施例15
将2.0克西那卡塞碱溶解在丙酮(10ml)中。然后将HC1气体(0.3g; 1.5eq,)鼓泡到该溶液中。所得溶液在降低的压力下蒸发至干燥，以获 得2.1g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例16
室温下将西那卡塞碱(2.0g)溶解在丙酮(4ml)中。然后将1NHC1 (1.5eq.)和水(40ml)添加到该溶液中。所得混合物在室温下搅拌4 小时以获得沉淀。通过过滤分离产物，用水(10ml)洗涤，然后在真空 烘箱中于5(TC下干燥24小时以获得1.75g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例17
室温下(即约20。C到约25。C )将0.3g西那卡塞碱溶解在4ml乙酸 异丁酯中。然后将2ml 1NHC1—次性加入，然后混合物在室温下搅拌 过夜，产生沉淀。通过过滤分离产物，用5ml乙酸异丁酯洗涂，然后在 真空烘箱中于50'C下干燥24小时，产生0.12g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例18
室温下(即约20。C到约25°C )将0.49g西那卡塞碱溶解在10ml甲 苯中。然后将2ml 1NHC1—次性加入，然后所得混合物在室温下搅拌 过夜，产生沉淀。通过过滤分离产物，用10ml曱笨洗涤，然后在真空 烘箱中于50'C下干燥7小时，产生0.02g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例19
室温下将1.2g西那卡塞碱在20mlMTBE中进行搅拌。然后将10ml 1NHC1—次性加入。立即产生沉淀。混合物在室温下搅拌4小时。通过 过滤分离产物，用5ml MTBE洗涤，然后在真空烘箱中于50'C下干燥 16.5小时，产生0.58g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例20 室温下将0.83g西那卡塞碱溶解在50ml MTBE中。然后将HC1气 体鼓泡到该溶液中。溶液在室温下搅拌0.5小时以获得沉淀。通过过滤 分离产物，用8ml MTBE洗涤，然后在真空烘箱中于50'C下干燥15小 时，产生0.5g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例21
室温下将CNC碱(3.15g)溶解在MTBE (15vol.)中。将HC1气 体鼓泡到该得到的溶液中，产生沉淀。添加HC1气体直至未观察到更多 沉淀。浆液在室温下再搅拌1小时。然后通过过滤分离产物，用MTBE (2 x2ml)洗涂，然后在真空烘箱中于50。C下千燥16小时以获得1.93g 盐酸西那卡塞晶型I。
实施例22
室温下将CNC碱(3.0g)溶解在MTBE (20vol.)中。将HC1气体 鼓泡到该得到溶液中，产生沉淀。添加HC1气体直至未观察到更多沉 淀。浆液在室温下再搅拌1小时。然后通过过滤分离产物，用MTBE(2 x2ml)洗涂，然后在真空烘箱中于50'C下干燥15小时以获得2.08g盐 酸西那卡塞晶型I。
实施例23
室温下将0.75g西那卡塞碱溶解在3ml无水乙醇中。然后将14ml 1N HC1滴加到该溶液中，所得混合物在室温下搅拌3.5小时以获得沉淀。 通过过滤分离产物，用2ml水洗涤，然后在真空烘箱中于50'C下干燥 17小时,产生0.5g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例24
室温下将5g CNC碱溶解在5ml DMF中。然后用4分钟的时间将 50ml IN HC1滴加到该溶液中。所得浆液在室温下搅拌3小时，通过真 空过滤分离产物，用2xlOml水洗涤，然后于50。C下干燥14.5小时以 获得4.13g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例25
室温下将5g CNC碱溶解在5ml DMSO中。然后用IO分钟的时间 将50ml 1NHC1滴加到该溶液中。所得浆液在室温下搅拌3小时。通过 真空过滤分离产物，用2xl5ml水洗涤，然后于50。C下干燥14.5小时 以获得4.11g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例26
室温下将5g CNC碱溶解在5ml NMP中。然后用8分钟的时间将 50ml IN HC1滴加到该溶液中。所得浆液在室温下搅拌3小时。通过真 空过滤分离产物，用2xl0ml水洗涤，然后于50。C下干燥14.5小时以 获得4.31g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例27
室温下将5g CNC碱溶解在5ml乙腈中。然后用7分钟的时间将50ml 1NHC1滴加到该溶液中。所得浆液在室温下搅拌5小时。通过真空过滤 分离产物，用2x 10ml水洗涤，然后于50'C下干燥14.5小时以获得4.30g 盐酸西那卡塞晶型I。
实施例28
室温下将5gCNC碱溶解在5ml 二曱基乙酰胺中。然后用12分钟的 时间将50ml 1N HC1滴加到该溶液中。所得浆液在室温下搅拌4小时。 通过真空过滤分离产物，用2xlOml水洗涤，然后于5(TC下干燥14.5 小时以获得4.53g盐酸西那卡塞晶型I。
用溶剂/逆溶剂方法由盐酸西那卡塞制备盐酸西那卡塞晶型I 实施例29
室温下将0.3g盐酸西那卡塞溶解在7ml丙酮中。然后将35ml正庚 烷一次性加入，混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤分离产物，用 4ml正庚烷洗涤，然后在真空烘箱中于50'C下干燥23小时，产生0,26g 盐酸西那卡塞晶型I。
实施例30
室温下将0.3g盐酸西那卡塞溶解在9ml丙酮中。然后将45ml二乙
醚一次性加入，混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤分离产物，然 后在真空烘箱中于50'C下干燥23小时，产生0.18g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例31
室温下将l.Og盐酸西那卡塞溶解在18ml丙酮中。将所得溶液滴加 到300ml二乙醚中，混合物在室温下搅拌2小时。通过过滤分离产物， 然后在真空烘箱中于50'C下干燥16小时，产生0.53g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例32
室温下将0.3g盐酸西那卡塞溶解在9ml丙酮中。然后将50ml正己 烷一次性加入，混合物在室温下搅拌5小时。通过过滤分离产物，用2ml 正己烷洗涤，然后在真空烘箱中于5(TC下干燥16小时，产生0.3g盐酸 西那卡塞晶型I。
实施例33
室温下将0.3g盐酸西那卡塞溶解在9ml丙酮中。然后将70ml MTBE 一次性加入，混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤分离产物，然后 在真空烘箱中于50'C下干燥24小时，产生0.16g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例34
室温下将0.3g盐酸西那卡塞溶解在7ml丙酮中。然后将50ml环己 烷一次性加入，混合物在室温下搅拌4小时。通过过滤分离产物，用4ml 环己烷洗涤，然后在真空烘箱中于5(TC下干燥16小时，产生0.23g盐 酸西那卡塞晶型I。
实施例35
室温下将0.3g盐酸西那卡塞溶解在9ml丙酮中。然后将50ml正戊 烷一次性加入，混合物在室温下搅拌4小时。通过过滤分离产物，用3ml 正戊烷洗涤，然后在真空烘箱中于5CTC下干燥16小时，产生0.35g盐 酸西那卡塞晶型I。
实施例36
室温下将0.3g盐酸西那卡塞溶解在2ml无水乙醇中。然后滴加15ml 正戊烷，混合物在室温下搅拌2.5小时。通过过滤分离产物，用2ml正 戊烷洗涤，然后在真空烘箱中于50'C下千燥18小时，产生0.24g盐酸
西那卡塞晶型I。
实施例37
室温下将0.5g盐酸西那卡塞溶解在3ml无水乙醇中。将所得溶液滴 加到300ml正戊烷中，混合物在室温下搅拌10分钟。通过过滤分离产 物，然后在真空烘箱中于50'C下干燥17.5小时，产生0.3g盐酸西那卡 塞晶型I。
实施例38
室温下将0.3g盐酸西那卡塞溶解在2ml无水乙醇中。然后滴加15ml 正戊烷，混合物在室温下搅拌3小时。通过过滤分离产物，用2ml正戊 烷洗涤，然后在真空烘箱中于50'C下干燥18小时，产生0.18g盐酸西
那卡塞晶型I。
实施例39
室温下将0.3g盐酸西那卡塞溶解在2ml无水乙醇中。然后滴加15ml MTBE,混合物在室温下搅拌3小时。通过过滤分离产物，然后在真空 烘箱中于50'C下千燥18小时，产生0.16g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例40
室温下将0.3g盐酸西那卡塞溶解在2ml无水乙醇中。然后滴加15ml 水，混合物在室温下搅拌3.5小时。通过过滤分离产物，用5ml水洗涤， 然后在真空烘箱中于50'C下干燥18小时，产生0.19g盐酸西那卡塞晶 型I。
实施例41
室温下将0.3g盐酸西那卡塞溶解在2ml无水乙醇中。然后滴加15ml 二乙醚，混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤分离产物，然后在真空烘箱中于50'C下千燥17小时，产生0.14g盐酸西那卡塞晶型I。 实施例42
室温下将0.24g盐酸西那卡塞溶解在1.5ml无水乙醇中。然后滴加 15ml正己烷，混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤分离产物，然后 在真空烘箱中于50'C下干燥17小时，产生0.23g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例43
室温下将0,4g盐酸西那卡塞溶解在13mlIPA中。然后将50ml正己 烷一次性加入，混合物在室温下搅拌6.5小时。通过过滤分离产物，然 后在真空烘箱中于50'C下干燥16小时，产生0.05g盐酸西那卡塞晶型I。
实施例44
室温下将0.3g盐酸西那卡塞溶解在10ml IPA中。然后将50ml正戊 烷一次性加入，混合物在室温下搅拌2.5小时。通过过滤分离产物，然 后在真空烘箱中于50'C下干燥17.5小时，产生O.lg盐酸西那卡塞晶型 I。
实施例45
室温下将0.64g盐酸西那卡塞溶解在2ml甲醇中。然后将15ml水一 次性加入，混合物在室温下搅拌50分钟。通过过滤分离产物，然后在 真空烘箱中于50'C下干燥17小时，产生0.4g盐酸西那卡塞晶型I。
显然本文公开的本发明经充分考虑以实现上迷目标，但应了解所属 领域技术人员可以提出许多改进和实施方案。因此，所附权利要求覆盖 所有这些落入本发明的主旨和范围的改进和实施方案。
权利要求
1.用于制备盐酸西那卡塞晶型的方法，其中盐酸西那卡塞的该晶型的特征在于位于约13.9、19.0、21.3、25.5±0.2°2θ的粉末XRD峰，该方法包括a.提供西那卡塞碱在溶剂中的溶液，其中在该溶剂中盐酸西那卡塞具有低溶解度；b.用盐酸酸化该溶液以得到反应混合物；c.保持该反应混合物以得到沉淀；以及d.回收沉淀的盐酸西那卡塞晶型I。
2. 权利要求1的方法，其中溶剂选自水、C广C6酮、Cs Cs脂肪烃 或芳烃、除乙酸乙酯以外的C3 C6酯、C2~C5醇、C2~C5醚、DMAc 、 DMF 、 DMSO、 NMP及它们的混合物。
3. 权利要求2的方法，其中溶剂选自水、丙酮、正庚烷、正戊烷、 二乙醚、乙酸异丁酯、甲苯、MTBE、乙醇、DMF、 DMSO、 NMP、乙 腈、DMAc、正戊烷、正己烷和环己烷。
4. 权利要求3的方法，其中溶剂选自水、曱笨、丙酮和MTBE。
5. 权利要求1到4中任一项的方法，其中盐酸为气态的或含水的。
6. 权利要求5的方法，进一步包括用气态盐酸酸化该溶液直至没有 额外的沉淀形成。
7. 权利要求1到6中任一项的方法，进一步包括保持反应混合物约 20分钟到约72小时。
8. 权利要求1到7中任一项的方法，进一步包括过滤、洗涤和千燥 沉淀以回收盐酸西那卡塞。
9. 权利要求8的方法，进一步包括在降低的压力下，在约45。C到 约55X:的温度下干燥沉淀。
10. 用于制备盐酸西那卡塞晶型的方法，其中所述盐酸西那卡塞的 特征在于位于约13.9、 19.0、 21.3、 25.5±0.2。2 6的粉末XRD峰，该方 法包4舌a. 提供无定形盐酸西那卡塞在选自水、MTBE和C5 Cs烷烃的溶剂 中的浆液，该无定形盐酸西那卡塞的特征在于具有基本上如图4所示的 XRD衍射图；b. 在约室温到回流温度的温度下保持该浆液约2到30小时；以及C.回收盐酸西那卡塞晶型I。
11. 权利要求10的方法，其中溶剂是水、MTBE或正己烷。
12. 权利要求lO和ll中任一项的方法，其中按照每克无定形盐酸 西那卡塞约5到约25ml的量使用溶剂。
13. 权利要求10到12中任一项的方法，其中保持浆液至少约2小时。
14. 权利要求13的方法，其中保持浆液约2到约24小时。
15. 权利要求10到14中任一项的方法，进一步包括过滤、洗涤和 干燥浆液以回收盐酸西那卡塞。
16. 权利要求15的方法，进一步包括在降低的压力下，在约40°C 到约6(TC的温度下干燥经过滤和洗涤的浆液。
17. 权利要求16的方法，进一步包括在约45。C到约50'C的温度下 干燥经过滤和洗涤的浆液。
18. 权利要求15到17中任一项的方法，进一步包括将经过滤和洗 涤的浆液干燥至少约5小时。
19. 权利要求15到17中任一项的方法，进一步包括将经过滤和洗 涤的浆液干燥约7到约24小时。
20. 用于制备盐酸西那卡塞晶型I的方法，包括a. 提供盐酸西那卡塞在选自C3"酮、C广Cs直链或支链醇及其混合 物的溶剂中的溶液；b. 将该溶液与逆溶剂合并；c. 保持该溶液以得到沉淀；以及 d回收盐酸西那卡塞晶型I。
21. 权利要求20的方法，其中溶剂选自丙酮、乙醇、IPA和曱醇。
22. 权利要求20和21中任一项的方法，其中逆溶剂是盐酸西那卡 塞基本不溶于其中的溶剂。
23. 权利要求20到22中任一项的方法，其中逆溶剂选自水、环状 或非环状C5~C8烃、脂族或支化C2~C5醚及它们的混合物。
24. 权利要求20到22中任一项的方法，其中逆溶剂选自水、正庚 烷、正己烷、正戊烷、二乙醚、MTBE、环己烷及它们的混合物。
25. 权利要求20到24中任一项的方法，其中按照约4体积到约100 体积溶液的量添加逆溶剂。
26. 权利要求20到25中任一项的方法，进一步包括保持该溶液以 通过搅拌至少约IO分钟来得到沉淀。
27. 权利要求20到25中任一项的方法，进一步包括保持该溶液以 通过搅拌约10分钟到约24小时来得到沉淀。
28. 权利要求20到27中任一项的方法，进一步包括过滤、洗涤和 干燥沉淀以回收盐酸西那卡塞。 .
29. 权利要求20到28中任一项的方法，进一步包括在降低的压力 下，在约45'C到约55X:的温度下干燥沉淀。
全文摘要
本发明提供用于制备盐酸西那卡塞晶型I的方法。
文档编号C07C211/30GK101180261SQ200680017939
公开日2008年5月14日 申请日期2006年5月23日 优先权日2005年5月23日
发明者R·利夫什茨-利伦, S·阿夫哈-麦丹 申请人:特瓦制药工业有限公司