专利名称：新型有机化合物及利用该化合物的放射性卤素标记有机化合物的制造方法
技术领域：
本发明涉及可以作为前体有效地用于制造放射性面素标记有机化 合物的有机化合物及使用了该化合物的放射性卣素标记有机化合物的 制造方法。
在以正电子发射层析术(以下称为PET )和单光子发射计算机断层 照相术(以下称为SPECT)为代表的核医学检验中，对于诊断以心脏 疾病和癌症为代表的各种疾病是有效的。这些方法包括给药用特定放射 性同位素标记的药剂(以下称为"放射性药品，，)，检测从该药剂直接或 间接释放出的y射线的方法。核医学检验不仅具有对疾病的特异性和敏 感度高的优良性质，而且具有可以获得有关病变部位功能的信息的其它 检测方法所不具有的特征。
例如，作为PET检查中使用的放射性药品之一的rF2-氟-2-脱氧 -D-葡萄糖(以下称为""F-FDG，，)，具有聚集在糖代谢旺盛的部位的性 质，因此可以特异地检测糖代谢旺盛的肿瘤。
核医学检验是通过追踪给药的放射性药品分布而进行的方法，因此 所得的信息随着》欠射性药品的性质而改变。因而，开发了以各种疾病为 对象的放射性药品，其中一部分正在进行临床应用。例如，开发了各种 肺瘤诊断剂、血流诊断剂、受体定位剂等。
近年来，作为新型放射性药品设计了以["F-l-氨基-3-氟环丁烷羧酸 (以下称为["F卜FACBC)为代表的经放射性卤素标记的一系列氨基酸 化合物，进行了应用于临床的研究(专利文献1、非专利文献1)。 [18F-FACBC由于具有特异性进入氨基酸载体的性质，因而认为其作为 增殖能力高的肿瘤的诊断剂是有效的。
专利文献1:特表2000-500442号^^才艮
非专利文献l:
Jonathan McConathy et al, "Improved synthesis of ant卜[18F]FACBC :improved preparation ofabeling precursor and automated radiosynthesis."， Applie d Radiation and Isotopes, (Netherlands), 2003, 58， p.657-66
发明内容
发明要解决的课题
以["F]-FACBC为代表的放射性囟素标记l-氨基-3-闺代环丁烷羧 酸从结构上看存在反式(anti)体和顺式(syn )体2种立体异构体。在 上述专利文献l和非专利文献l中虽然公开了制造反式体的方法，但并 未公开选择性制造顺式体的方法。
本发明鉴于上述事实而完成，其目的在于提供用于选择性制造以顺 式-["F-FACBC为代表的防射性卤素标记的顺式-1-氨基-3-卤代环丁烷 羧酸的标记前体化合物以及使用了该前体化合物的放射性面素标记顺 式-l-氨基-3-卤代环丁垸羧酸的制造方法。
解决课题的方法
发明人等进行了深入的研究，结果发现，通过使用以环状酰亚胺基 为氨基保护基的标记前体，可以选择性制造放射性卤素标记顺式-l-氨基 -3-卣代环丁烷羧酸，进而完成了本发明。
本发明一方面提供了下述式(1)所示的有机化合物，
<formula>formula see original document page 6</formula> ( i )
(式中，&为直链或支链的碳数1 10的烷基或芳香族取代基，R2 为直链或支链的碳数1 10的卣代烷基磺酸取代基、直链或支链的碳数 1 10的烷基磺酸取代基或芳香族磺酸取代基，R3为环状酰亚胺取代基)。 另外，本发明另 一方面提供放射性囟素标记有机化合物的制造方 法，其特征在于，包括以下步骤通过在下述通式(1)所示的标记前 体化合物的3位碳原子上引入放射性卣素原子，获得下述式(2)所示
的化合物的步骤；对所得化合物进行脱保护获得下述式(3)所示的化 合物的步骤。
<formula>formula see original document page 7</formula> (工)
(式中，R为直链或支链的碳数1~10的烷基或芳香族取代基，R2 为直链或支链的碳数1 10的卣代烷基磺酸取代基、直链或支链的碳数 1 10的烷基磺酸取代基或芳香族磺酸取代基,R3为环状酰亚胺取代基)，
<formula>formula see original document page 7</formula>(2)
(式中，X为放射性卣素取代基，Ri为直链或支链的碳数1 10的 烷基或芳香族取代基，R3为环状酰亚胺取代基)，<formula>formula see original document page 7</formula>(3)
(式中，X为放射性卣素取代基)。
上述式(l)中，Rt为直链或支链的碳数1 10的烷基或芳香族取代 基，其中优选使用选自甲基、乙基、叔丁基和苯基的取代基。
式(1 )中，R2选自直链或支链的碳数1~10的卣代烷基磺酸取代基、 直链或支链的碳数1~10的烷基磺酸取代基和芳香族磺酸取代基，其中 可以优选使用选自曱磺酸、曱M酸、硝基M酸、M酸、三氟甲磺 酸、氟磺酸和全氟烷基磺酸的取代基。
式(1 )中，R3为环状酰亚胺取代基，表示将通式(8 ): R4-CONHCO-R5 (式中R4和Rs相互键合形成环)所示化合物除去氢原子的残基，且上 述通式(8)所示氮原子键合在上述通式(1)和(2)中所示的环丁烷 环的l位碳原子上。上述通式(8)中，R4和Rs优选为碳原子或硫原子， 优选R4和Rs相互键合形成五元环的环状酰亚胺。只要Rj和Rs相互键 合，则还可以具有其它取代基。具体地说，作为该环状酰亚胺取代基， 可以使用碳环状二甲酰亚胺、脂肪族饱和二甲酰亚胺或脂肪族不饱和二
甲酰亚胺。
作为碳环状二甲酰亚胺可以使用各种化合物，优选使用选自邻苯二
曱酰亚胺、卣代邻苯二曱酰亚胺、硝基邻苯二甲酰亚胺、环丙烷-l，2-二 甲酰亚胺、环戊烷-l，2-二甲酰亚胺、环己烷-l，2-二甲酰亚胺和异喹啉-1，3-二酮，更优选使用邻苯二曱酰亚胺、四氯邻苯二甲酰亚胺、四氟邻苯二 甲酰亚胺或4-硝基邻苯二甲酰亚胺，特别优选使用邻苯二甲酰亚胺。
作为脂肪族饱和二甲酰亚胺可以使用各种化合物，优选使用选自琥 珀酰亚胺、二石危代琥珀酰亚胺和戊二酰亚胺，更优选4吏用二石克代琥珀酰 亚胺。
作为脂肪族不饱和二曱酰亚胺可以使用各种化合物，优选使用各种 马来酰亚胺、更优选使用2，3-二苯基马来酰亚胺。
另外，在本发明的放射性卣素标记有机化合物的制造方法中，上述 脱保护只要是将环状酰亚胺取代基转换为伯胺取代基、且将羧酸酯取代 基转换为羧酸，则可以通过任何方法进行。
具体地说，通过将含有上述式(2)所示化合物的溶液应用于酸性 条件，可以实施上述脱保护。使上述溶液成为酸性条件的方法并无特别 限定，优选使用在含有上述式(2)所示化合物的溶液中添加酸的方法。 此时所添加的酸可优选使用选自盐酸、硫酸、甲磺酸、甲酸和乙酸。
作为进行脱保护的其它方法，可以使用包括以下步骤的方法将含 有上述式(2)所示化合物的溶液应用于还原条件而进行环状酰亚胺保 护基的脱保护的步骤，接着通过水解对羧酸酯进行脱保护的步骤。赋予 还原条件的方法可以使用各种方法，例如可以优选使用在含有上述式 (2)所示化合物的溶液中添加还原剂的方法。此时所添加的还原剂可 以优选使用选自肼、甲基肼、苯肼、乙二胺、硼氢化钠。
另外，水解可以使用通常广泛使用的水解方法。该步骤通过将上述 还原剂与水一起添加到反应液中，还可以与环状酰亚胺保护基的脱保护 步骤同时地进行。
发明效果
通过使用本发明的有机化合物及使用了该化合物的制造方法，可以
选择性地制造放射性闺素标记顺式-1-氨基-3-卣代环丁烷羧酸。
图1为表示实施例1流程的图。 图2为表示实施例2流程的图。 图3为表示实施例3流程的图。
具体实施例方式
以下以反式-l- (N-邻苯二甲酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰氧}-环丁烷-l-曱酸甲酯为例，说明本发明化合物的制造方法。
首先，将在饱和氢氧化钡溶液中溶解有反式-5- (3-苄氧基环丁烷) 乙内酰脲的溶液回流后，加入石克酸，将溶液的pH调整至约7。过滤该 溶液将滤液浓缩后，作为白色结晶析出反式-l- (N-氨基)-3-苄氧基环 丁烷-l-甲酸。用于调整pH的酸也可以是^L酸以外的酸，优选与钡形成 水难溶性无机盐的酸。
将所得的反式-l-氨基-3-苄氧基环丁烷小甲酸溶解在高沸点的有机 溶剂中后，在氩气气氛下添加邻苯二甲酸酐，加热回流进行反应后，浓 缩反应液，从而获得油状物的反式-l- (N-邻苯二曱酰亚胺)-3-苄氧基 环丁烷-l-甲酸。溶解反式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸的有机溶剂只 要是能使水共沸而馏出的高沸点有机溶剂则没有特别限定，可以优选使 用脱水甲苯等芳香族烃或二甲基甲酰胺。另外，邻苯二甲酸酐的添加量 优选相对于底物为1当量以上。
予以说明，在上述反应步骤中，优选在添加邻苯二甲酸酐的同时添 加三乙胺等碱而使反应更快地进行。此时，三乙胺等碱的添加量只要是 催化剂量以上即可，例如相对于底物为0.1当量以上即充分。
将所得的反式-l- (N-邻苯二甲酰亚胺)-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸溶 解在无水甲醇/无水四氢呋喃(1: l)混合液中，在所得的溶液中添加相 对于底物为1当量以上的(三曱硅基)重氮甲烷，在室温下搅拌使其反 应。通过将该溶液纯化和浓缩，获得反式-l- (N-邻苯二曱酰亚胺)-3-
节氧基环丁烷-l-甲酸曱酯
(下式(4))。
将上述合成的反式-l- (N-邻苯二甲酰亚胺)-3-千氧基环丁烷-1-曱 酸甲酯溶解在乙醇等醇溶剂或乙酸乙酯等乙酸酯溶剂中，在氢气气氛下 向所得溶液中加入钯-活性碳(添加量相对于底物为10w/w。/。以上)， 一边搅拌一边在室温下反应。之后，用硅藻土过滤反应液，将滤液浓缩 和纯化，从而获得反式-l- (N-邻苯二曱酰亚胺)-3-羟基环丁烷-1-甲酸 甲酯(下述通式(5))。
将上述合成的反式-l- (N-邻苯二甲酰亚胺)-3-羟基环丁烷-1-甲酸 曱酯溶解在无水二氯甲烷等卣代烃或二乙醚等醚中，在氩气气氛下与吡 啶等碱和无水三氟甲烷反应。在该反应液中加入水和酸，使其静置分离， 将有机层纯化、浓缩，从而获得反式-l-(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-{[(三 氟甲基)磺酰氧}-环丁烷-1-甲酸甲酯(下述通式(6))。
接着，对本发明的放射性卣素标记有机化合物的制造方法，以使用 反式-l- (N-邻苯二甲酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰1氧}-环丁烷-1-甲酸 甲酯作为标记前体制造顺式-["F-FACBC的情况为例，进行说明。
顺式-「F-FACBC的制造分2步骤进行在前体中添加放射性氟的 步骤，以及，对添加了放射性氟的前体化合物进行脱保护的步骤。
放射性氟可以通过公知的方法、例如通过以H2lsO浓缩水作为耙对 象进行质子照射的方法来获得，此时，放射性氟存在于作为靶对象的 H2lsO浓缩水中。将含有该放射性氟的H2lsO浓缩水流通过阴离子交换 柱，放射性氟被吸附捕集于该柱上，与H,0浓缩水分离。之后，在该 柱中流过碳酸钾溶液使放射性氟洗脱，加入相转移催化剂使其干燥，从 而活化放射性氟。
接着，将上述干燥的放射性氟溶解在乙腈中，加入到作为前体化合 物的反式-l- ( N-邻苯二甲酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰I氧卜环丁烷-1誦 甲酸曱酯中，使其在加热下反应，从而将放射性氟加成到该前体化合物 上，合成下述式(7)所示的顺式-l- (N-邻苯二曱酰亚胺)-3-[18^氟环 丁烷-l-曱酸甲酯。
<formula>formula see original document page 11</formula>
对于所得的顺式-l- (N-邻苯二甲酰亚胺)-3-["FI氟环丁烷-l-甲酸 曱酯，例如赋予酸性条件而进行脱保护，从而可以以单一步骤获得作为 目标物的顺式-["F-FACBC。酸性条件可以通过各种方法提供，例如可 以通过在含有顺式-l- (N-邻苯二甲酰亚胺)-3-[18"氟环丁烷-1-甲酸甲 酯的溶液中添加酸的方法来提供的。所添加的酸的量只要是可以赋予脱 保护步骤以充分酸性条件的量则没有特别限定，相对于底物优选为3当 量以上。
另外，还可以代替在酸性条件下进行脱保护的方法，而采用在还原 条件下对酰亚胺保护基进行脱保护、然后通过水解对酯进行脱保护的方 法。
以下记载实施例，更加详细地说明本发明，但本发明并不局限于这 些内容。
予以说明，在实施例中使用的NMR使用日本电子林式会社制核磁 共振波i普4义(型号JNM-ECP-500、共振频率500MHz)，化学位移
值用ppm表示。在使用CDCl3作为溶剂的NMR测定中，使用四甲基 硅烷作为内标物。
另外，柱色谱中的填充剂使用硅胶60N (商品名，关东化学林式会 社制)。制备HPLC中使用的色i普柱为CAPCELL PAK C18 UG805jim (商品名，抹式会社资生堂制、尺寸15mm(|)x250mm)。
实施例1
反式-l- (N-邻苯二曱酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰氧}-环丁垸-1-曱酸甲酯的合成
反式-l- ( N-邻苯二甲酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰1氧}-环丁烷-1-甲酸甲酯的合成流程示于图1。
反式-5-( 3-千氧基环丁烷)乙内酰脲根据文献"Jonathan McConathy et al， Applied Radiation and Isotopes, 2003， 58， p. 657-666"所记载的方 法合成。
将碳酸铵397.0g和氯化铵88，4g溶解在水2.86L中，在该溶液中滴 加在乙醇2.86L中溶解有3-千氧基环丁烷l-酮72.8g(相当于0.413 mol) 的溶液，在室温下搅拌30分钟。向该混合液中加入氰化钠121.0g，在 60。C下搅拌过夜。浓缩反应液，用水1.06L洗涤所得的黄色固体，除去 盐。将其与甲醇927mL共沸蒸馏后，利用硅胶柱色谱(洗脱液二氯 甲烷/曱醇=98/2)进行纯化，以11.9%的收率获得反式-5- (3-苄氧基环 丁烷)乙内酰脲。
将合成的反式-5- (3-苄氧基环丁烷)乙内酰脲984mg (相当于 4mmo1)溶解在饱和氢氧化钡溶液50mL中，在密闭条件下加热回流20 小时(油浴温度约110°C )。搅拌该溶液，然后加入lmol/L盐酸10mL 过滤，将滤液浓缩，作为白色结晶获得反式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸(收量971mg)。
将反式-l-氨基-3-千氧基环丁烷-l-甲酸663mg溶解在脱水曱苯 80mL中，在氩气气氛下加入三乙胺42pL (相当于0.3mmo1)和邻苯二 曱酸酐444mg(相当于3mmo1)，加热回流5小时(油浴温度约140°C )。 之后，浓缩反应液，作为淡黄色的油状物获得反式-l-氨基-3-爷氧基环丁 烷-l-甲酸(收量896mg)。在氩气气氛下将反式-l-氨基-3-苄氧基环丁烷-l-甲酸896mg溶解在 无水甲醇/无水四氢呋喃(1: 1)混合液50mL中，加入(三甲珪基)重 氮甲烷3mL (相当于6mmo1)，在室温下搅拌3小时。之后，浓缩反 应液，使用硅胶柱色i普(洗脱液己烷/乙酸乙酯=3/1)纯化，获得反式 -1- ( N-邻苯二甲酰亚胺)-3-爷氧基环丁烷-1-甲酸甲酯(收量855mg )。
所得化合物的^-NMR测定的结果如下所述。
'H—NMR(CDC1 , 500MHz): 5 7,83-7.71 (m、 4H) 、 7.34—7.26(m、 5H)、 4.47 (s, 2H)
3
、4.23—4.17(q、 2H)、 3.73 (s、 3H) 、 3.58—3.54 (m、 2H) 、 2.95—2.90 (m、 2H) 接着，将合成的反式-l- (N-邻苯二曱酰亚胺)-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸曱酯160mg (相当于0.4mmo1)溶解在无水甲醇35mL中，加入钯 -活性炭(钯含量10%) 35mg，在氢气气氛、室温条件下搅拌5小时。 之后，用硅藻土过滤该溶液，将滤液浓缩后，使用硅胶柱色镨(洗脱液 己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，获得反式-l- (N-邻苯二甲酰亚胺)-3-羟基 环丁烷-l-甲酸甲酯(收量96mg)。
所得的反式-l- (N-邻苯二甲酰亚胺)-3-羟基环丁烷-1-甲酸曱酯的 'H-NMR测定结果如下所示。
^-NMR(CDC1 , 500MHz): 5 7.86-7.75 (m、 4H)、 4.42 (broad s， 1H)、 3.85-3.83(
3
q、 2H)、 3.76 (s、 3H)、 3.43-3.39 (m、 2H) 、 2.87-2.83(m、 2H)
接着，将反式-l- (N-邻苯二甲酰亚胺)-3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯 卯mg(相当于0.3mmol)溶解在无水二氯甲烷33mL中，在氩气气氛中、 水浴的条件下加入吡啶1.2mL (14mmo1)和三氟甲磺酸酐410jiL (相 当于2.4mmo1)，直接在水浴下搅拌30分钟。之后，在反应液中加入 水33mL,再加入lmol/L盐酸33mL和水33mL使其静置分离。浓缩有 机层，通过硅胶柱色谗(洗脱液己烷/乙酸乙酯=2/1)纯化，获得反式 -1- ( N-邻苯二甲酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰氧}-环丁烷-1-曱酸甲酯 (收量124mg)。总收率约为62%。
所得的反式-l- (N-邻苯二甲酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰氧}-
环丁烷-l-曱酸甲酯的！H-NMR测定结果如下所示。
!H-画R(CDC1 , 500MHz): S 7.88-7.70 (m、 4H) 、 5.42—5.36 (q, 1H)、 3.87—3.83(m
3
、2H)、 3.79 (s、 3H) 、 3.36-3.31 (m、 2H)
实施例2
顺式-l-氨基-3-氟环丁烷-l-甲酸的合成
为了确认使用本发明的制造方法可以制造顺式-FACBC ，进行使用 非放射性氟的顺式-l-氨基-3-氟环丁烷-l-甲酸的合成实验。
图2表示顺式-l-氨基-3-氟环丁烷-l-甲酸的合成流程。
将反式-l- (N-邻苯二曱酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰氧}-环丁烷 -l-甲酸曱酯146mg (相当于0.4mmo1)溶解在1，2-二氯乙烷2.6mL中， 加入三曱胺三氬氟酸盐164nL (相当于lmmol)和三乙胺165pL (相当 于1.2mmo1)，在氩气气氛下加热回流3小时(油浴温度约90。C)。在 反应液中加入氯仿50mL稀释，加入水100mL使其静置分离。浓缩有 机层，通过硅胶柱色i普(洗脱液己烷/乙酸乙酯=2/1)纯化，获得顺式 國l画(N-邻苯二甲酰亚胺)-3-氟环丁烷-1-甲酸甲酯(收量97mg)。
向所得的顺式-l- (N-邻苯二甲酰亚胺)-3-氟环丁烷-1-曱酸甲酯 29mg (相当于O.lmmol)中加入水合肼200jiL和水lmL，在75。C加热 回流2小时。之后，浓缩反应液用制备型HPLC纯化，获得顺式-l-氨 基-3-氟环丁烷-l-曱酸(收量14mg)。
所得顺式-1-氨基-3-氟环丁烷-l-曱酸的^-NMR及19F-NMR测定结
果如下所示。
'H-NMR(D 0, 500MHz): <5 5.37—5.21 (dq、 1H) 、 3.14-3.08(m、 2H)、 2.76—2.68 (m、
2
2H)
19F-NMR(D 0, 500MHz): 5 -164.77 (dtt, J=50.6、 25.29、 9.48Hz)
2
实施例3
顺式-["F卜FACBC的合成 将顺式-「F]-FACBC的合成流程示于图3。
使向H2180浓缩水(180浓度99.9%以上)照射质子而产生的含放 射性氟H2180浓缩水0.2mL (放射性活度193.7MBq )流入到填充有 强酸性阳离子交换树脂(AG50W-X8、 BIO RAD) 0.5mL的色傳柱中， 然后流入到填充有弱碱性阴离子交换树脂(AG4-X4、 BIO RAD ) 0.2mL 的色镨柱中。接着，在上述弱碱性阴离子交换树脂中流过66mmol/L碳
酸钾溶液0.3mL，使吸附在弱碱性阴离子交换树脂上的["F氟化物离子 洗脱，将洗脱液回收到5mL的玻璃瓶中。
之后，在该洗脱液中加入在lmL乙腈中溶解有Kryptofix 222 (商 品名，222六氧二氮双环二十六烷，默克7>司制)13.3mg (相当于 35.4fimo1)的溶液1.5mL，在氩气气流下在110。C加热10分钟，使水和 乙腈蒸发。接着，重复2次加入乙腈lmL在110。C下加热5分钟的操作， 使其蒸发干燥。在所得残渣中加入在lmL乙腈中溶解有反式-l- (N-邻 苯二甲酰亚胺)-3-{[(三氟甲基)磺酰I氧卜环丁烷-l-曱酸甲酯16mg (相 当于40fimo1)的溶液，在80。C下加热15分钟。重复2次浓缩反应液、 加入二乙醚3mL后流入Silica S印Pak (商品名，日本waters 乂>司制) 的操作，获得顺式-l- (N-邻苯二甲酰亚胺)-3-[18巧氟环丁烷-1-甲酸甲 酯的二乙醚溶液(放射性活度(换算为在制造开始时)76.8MBq)。
将所得的顺式-l- (N-邻苯二甲酰亚胺)-3-18^氟环丁烷-1-甲酸甲 酯的二乙醚溶液浓缩后，加入水合肼100nL，在75。C下搅拌10分钟进 行脱保护，获得顺式-["F-FACBC。
将反应液在下述条件下进行TLC，使用下述数学式(1 )求得放射 化学纯度。结果，顺式-["F-FACBC的放射化学纯度为96.9%。
数学式(1):
放射化学纯度(％)=(顺式-「F-FACBC峰的放射性活度/TLC 板上的总放射性活度)xi00 TLC分析条件
展开相乙腈/水/曱醇/乙酸乙酯=20/5/5/1
TLC板硅胶60F254 (商品名，膜厚0.25mm，默克公司制) 展开3巨离10cm
产业实用性
本发明对于选择性制造可作为放射性药品使用的放射性面素标记 顺式-1 -氨基-3-卤代环丁烷羧酸是有用的，可以在核医学的领域中应用。
权利要求
1.下述式(1)所示的有机化合物，id="icf0001" file="S200680017927XC00011.gif" wi="62" he="14" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，R1为直链或支链的碳数1～10的烷基或芳香族取代基，R2为直链或支链的碳数1～10的卤代烷基磺酸取代基、直链或支链的碳数1～10的烷基磺酸取代基或芳香族磺酸取代基，R3为环状酰亚胺取代基。
2. 权利要求l所述的有机化合物，其中，环状酰亚胺取代基为五元 环的环状酰亚胺。
3. 权利要求1或2所述的有机化合物，其中，环状酰亚胺取代基为 碳环状二甲酰亚胺、脂肪族饱和二曱酰亚胺或脂肪族不饱和二甲酰亚 胺。
4. 权利要求3所述的有机化合物，其中，环状酰亚胺取代基为二硫 代琥珀酰亚胺、琥珀酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺。
5. 放射性卣素标记有机化合物的制造方法，其特征在于，包括以下 步骤通过在下述通式(1)所示化合物的3位碳原子上引入放射性卤素 原子，获得下述式(2)所示化合物的步骤；以及对所得化合物进行脱保护获得下述式(3)所示化合物的步骤，<formula>formula see original document page 2</formula>( i 〉式(1)中，Ri为直链或支链的碳数l 10的烷基或芳香族取代基， R2为直链或支链的碳数1 10的卤代烷基磺酸取代基、直链或支链的碳 数1~10的烷基磺酸取代基或芳香族磺酸取代基，R3为环状酰亚胺取代基；<formula>formula see original document page 3</formula> ( 2 }式(2)中，X为放射性卣素取代基，Ri为直链或支链的碳数1 10 的烷基或芳香族取代基，R3为环状酰亚胺取代基；<formula>formula see original document page 3</formula>(3)式(3)中，X为放射性囟素取代基。
6.权利要求5所述的放射性闺素标记有机化合物的制造方法，其 中，所述脱保护是通过将含有下述式(2)所示化合物的溶液应用于酸 性条件而进行的，<formula>formula see original document page 3</formula> ( 2 )式中，X为放射性卣素取代基，R为直链或支链的碳数1~10的烷 基或芳香族取代基，R3为环状酰亚胺取代基。
7，权利要求6所述的放射性卣素标记有机化合物的制造方法，其 中，所述酸性条件是通过在含有下述式(2)所示化合物的溶液中添加 酸来提供的，<formula>formula see original document page 3</formula> ( 2 )式中，X为放射性闺素取代基，！^为直链或支链的碳数1 10的烷 基或芳香族取代基，R3为环状酰亚胺取代基。
8. 权利要求7所述的放射性卣素标记有机化合物的制造方法，其 中，所添加的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、甲酸和乙酸。
9. 权利要求5所述的放射性卣素标记有机化合物的制造方法，其 中，所迷脱保护包括以下步骤将含有下述式(2)所示化合物的溶液应用于还原条件从而对环状 酰亚胺取代基进行脱保护的步骤；以及通过水解对羧酸酯进行脱保护的步骤，式中，X为放射性卣素取代基，R为直链或支链的碳数l 10的烷 基或芳香族取代基，R3为环状酰亚胺取代基。
10.权利要求9所述的放射性卣素标记有机化合物的制造方法，其 中，所迷还原条件是通过在含有下述式(2)所示化合物的溶液中添加 还原剂来提供的，式中，X为放射性囟素取代基，R!为直链或支链的碳数1~10的烷 基或芳香族取代基，R3为环状酰亚胺取代基。
11.权利要求10所述的放射性卣素标记有机化合物的制造方法，其 中，所添加的还原剂选自肼、甲基肼、苯肼、乙二胺和硼氢化钠。
全文摘要
本发明提供用于选择性制造被放射性卤素取代的顺式-1-氨基-3-环丁烷羧酸的标记前体化合物及使用该标记前体化合物的被放射性卤素取代的顺式-1-氨基-3-环丁烷羧酸的制造方法。标记前体中使用邻苯二甲酰亚胺基作为氨基的保护基。通过利用放射性卤素标记该标记前体，再进行脱保护，从而可以选择性制造被顺式的被放射性卤素取代的1-氨基-3-环丁烷羧酸。
文档编号C07D209/48GK101180272SQ20068001792
公开日2008年5月14日 申请日期2006年5月15日 优先权日2005年5月23日
发明者伊藤修, 外山正人, 林明希男, 黑崎文枝 申请人:日本医事物理股份有限公司