作为药物剂的氮杂卓并吲哚衍生物的制作方法

专利名称：：作为药物剂的氮杂卓并吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明提供了用于调节受体活性和用于治疗、预防或改善与这些受体活性相关的疾病或功能紊乱的一种或多种症状的化合物、组合物和方法。
背景技术：
：核受体核受体是在结构和功能上相关的调节蛋白超家族，并且是例如类固醇、类视黄醇、维生素D和甲状腺激素之类的受体(参见，例如，Evans(1988)Sc/e"ce240:889-895)。这些蛋白质与其靶基因的启动子中的顺式作用元件结合，并且在对受体配体的应答过程中调节基因表达。根据核受体的DNA结合特性，可将其分类(参见，例如，Evans，同上；以及Glass(1994)五"必cr.i^v.15:391-407)。例如，一类核受体包括糖皮质激素、雌激素、雄激素、黄体激素和盐皮质激素受体，它们以同源双体的形式与激素效应元件(HRE)结合构成反向重复序列(参见，例如Glass,见上)。第二类受体包括被视黄酸、甲状腺激素、维生素D3、脂肪酸/过氧化物酶体增生子(即，过氧化物酶体增生子活化的受体或PPAR)和蜕皮激素活化的那些受体，它们与共同伴侣类视黄醇X受体(即，RXR，也称为9-顺式视黄酸受体)以异二聚体形式与HRE结合(参见，例如Levin等人(1992)A^we355:359-361和Heyman等人(1992)CW/68:397-406)。在核受体之中，RXR是独特的，因为它们以同源双体的形式与DNA结合，并且需要作为许多其它核受体的异二聚伴侣形式与DNA结合(参见，例如，Mangelsdorf等人(1995)CW/S3:841-850)。后一种受体，被称为II类核受体亚家族，其包括许多被确定或暗示为基因表达的重要调节剂的受体。存在三种编码RXRa、-(3和-y的RXR基因(参见，例如Mangelsdorf等人(1992)Ge"^Z)ev.6:329-344)，它们均能够与任何II类受体进行异二聚化，尽管在体内其似乎是不同的RXR亚型通过伴侣受体的优先选择(参见，例如Chiba等人(1997)Mo/.CW/.所o/.〃3013-3020)。在成人肝脏中，RXRa是三种RXR中最丰富的(参见，例如Mangelsdorf等人(1992)Ge"asDev.6:329-344)，表明其在涉及II类核受体调节的肝脏功能中可能具有突出的作用。还参见，Wan等人(2000)Mo/.Ce〃.20:4436-4444)。孤儿核受体调节蛋白的核受体超家族中包括配体已知的核受体和那些缺少己知配体的核受体。后者类型范围内的核受体被称为孤儿核受体。对于孤儿受体的激活物的寻找已经发现了以前未知的信号通路(参见，例如Levin等人(1992)，见上，和Heyman等人(1992)，见上)。例如，已经报道了参与生理学过程如胆固醇分解代谢的胆汁酸是法尼醇X受体(farnesoidXreceptor)的的配体(见下文)。由于已知在细菌和酵母中，中间代谢产物充当转录调节剂，因此这种分子在高等生物体中可能提供类似的功能(参见，例如Tomkins(1975)5We"ce7卵760-763禾卩O，Malley(1989)五"docW"o/ogy"5:1119-1120)。例如，在高等真核生物中，一种生物合成途径是甲羟戊酸途径，该途径引起胆固醇、胆汁酸、卟啉、多祐醇、泛醌、类胡萝卜素、类视黄醇、维生素D、类固醇激素和法尼基化(famesylated)蛋白的合成。法尼醇X受体法尼醇X受体(最初分离为RIP14(类视黄醇X受体-相互作用蛋白-14)，参见例如Seol等人，(1995)Mo/.￡m/ocn'"o/.9:72-85}是核激素受体超家族的成员，其主要在肝脏、肾脏和肠内表达(见，例如，Seol等人，见前；和Forman等人，(1995)Ce〃81:687-693)。其作为与类视黄醇X受体(RXR)的异二聚体发挥作用，并与靶基因启动子中的反应元件结合以调节基因转录。法尼醇X受体-RXR异二聚体以最高的亲和力与倒位重复-1(IR-1)反应元件结合，其中通过一个核苷酸来分离共有受体结合六聚体。法尼醇X受体是相关过程的一部分，在该过程中该受体被胆汁酸(胆固醇代谢的最终产物)活化(见，例如，Makishima等人，(1999)5We"ce284:1362-1365;Parks等人，(1999)Sc/e"ce284:1365-1368;Wang等人，(1999)Mo/.CW/.3:543-553)，其作用是抑制胆固醇代谢。也参见，Urizar等人，(2000)/所o/.Ozem.275:39313-39317。核受体和疾病核受体活性，包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体活性，涉及多种疾病和功能紊乱，这些疾病和功能紊乱包括但不限于高脂血症和高胆固醇血症及其并发症，包括不限于冠状动脉疾病、心绞痛、颈动脉疾病、中风、脑动脉硬化和脂肪性纤维瘤(参见，例如，国际专利申请第WO00/57915号)、骨质疏松症和维生素缺乏症(参见，例如，美国专利第6,316,5103号)、高脂蛋白血症(参见，例如，国际专利申请第WO01/60818号)、高甘油三酯血症、脂肪营养障碍、周围血管闭塞性疾病、缺血性发作、高血糖症和糖尿病(参见，例如，国际专利申请第WO01/82917号)、与胰岛素抵抗相关的功能障碍包括组成"X综合征"的疾病状态、病症或功能障碍的症候群如葡萄糖耐受不良、血浆甘油三酯增加核高密度脂蛋白胆固醇浓度降低、高血压、高尿酸血症、较小的致密低密度脂蛋白颗粒、以及纤维蛋白酶原激活物抑制剂-1的较高循环水平、动脉粥样硬化和胆结石(参见，例如，国际专利申请第WO00/37077号)、皮肤和粘膜病症(参见，例如美国专利第6,184,215号和第6,187,814号和国际专利申请第WO98/32444号)、肥胖症、痤疮(参见，例如，国际专利申请第WO00/49992号)、以及癌症、胆汁郁积、帕金森氏病和阿尔茨海默病(参见，例如，国际专利申请第WO00/17334号)。已经发现核受体(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体)的活性与一些生理学过程有关，这些生理学过程包括但不限于甘油三酯的代谢、分解代谢、转运或吸收；胆汁酸的代谢、分解代谢、转运、吸收、重吸收或胆汁池组成；胆固醇的代谢、分解代谢、转运、吸收或重吸收。胆固醇7a-羟化酶基因(CYP7Al)转录的调节(参见，例如，Chiang等人(2000)J.Biol.Chem.275:10918-10924)、HDL代谢(参见，例如，Urizar等人(2000)J.Biol.Chem.275:39313-39317)、高脂血症、胆汁郁积以及胆固醇外流增加和ATP结合盒转运蛋白(ABQ)的表达增加(参见，例如国际专利申请第WO00/78972号)也受法尼醇X受体的调节或受其影响。因此，需要调节核受体(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体)的化合物、组合物和方法。这些化合物有效地用于治疗、预防或改善与核受体活性有关的疾病或功能紊乱的一种或多种症状。共同拥有的于2002年5月24日提交的题为"核受体的氮杂卓并口引哚和吡啶并卩引哚调节剂"的Martin等人的美国专利申请第60/383,574号和于2003年5月27日提交的题为"核受体的氮杂卓并吲哚和吡啶并吲哚调节剂"的美国专利申请第10/447,302号，公开了与法尼醇X受体结合的新型化合物，这些申请通过引用整体并入本文。本发明人已经识别了一类显示与法尼醇X受体具有非常高的亲和力和在体内的高效作用的新型化合物。出乎意料的是，这些化合物显示了在正常和高脂血症动物模型中降低血浆甘油三酯和胆固醇水平的能力。
发明内容本发明提供了用于调节核受体活性的药物组合物和方法。具体来说，提供了在用于调节法尼醇X受体和/或孤儿核受体的组合物和方法中使用的化合物。在一个实施方案中，本文所提供的化合物是法尼醇x受体的激动剂。在另一个实施方案中，本文提供的化合物是法尼醇X受体的拮抗剂。在另一个实施方案中，本文提供的化合物是法尼醇X受体的反激动剂、部分激动剂或部分拮抗剂。在某些实施方案中显示低功效的激动剂是拮抗剂。在一个实施方案中，用于本文所提供的组合物和方法中的化合物具有式(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>或其药学可接受的衍生物；其中r!是-c(j)r11、-c(j)or11、或画c(j)n(r,(r");j是直接键、0或nr^n是0至4;r3是氢、-c(o)r9、或con(ru)(r12》116或仗7独立地是任选取代的垸基、任选取代的环烷基、或任选取代的环垸基烷基；r8选自羟基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环垸基垸基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-oc(0)n(r15)(r16)、-oc(o)r11、或-or20;W选自任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基、or"和n(ru)(r13》111{)独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基；任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基；每个r"独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环垸基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-or"和-N(R,(R);R^和R"各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环垸基、任选取代的环烷基垸基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；R10、R11、R'2和R'3如下面的(a)或(b)所述进行选择(a)R10、R11、R^和R"各自独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基垸基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳垸基；或(b)R1Q、R11、R^和R'3与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环；且其它R，R11、R^和R"如上面的(a)所述进行选择；每个R"独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环垸基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基垸基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、-OR18、-SR18和-N(r2。)(R21)！R"和R"各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环垸基、任选取代的环垸基垸基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基垸基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-OR18、-SR18和-顺20)(1^21);或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基环或任选取代的杂芳基环；1117是氢、任选取代的垸基、任选取代的链烯基、或任选取代的炔基；每个R"独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环垸基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；R"是亚烷基或直接键；112()和R"各自独立地选自氢、任选取代的垸基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳垸基；或者R^和R21与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；每个R"独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环垸基、任选取代的环垸基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基垸基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、-R19-OR23、-R19-N(R23)(R24)、-R19-C(J)R23、-R19-C(J)OR23和-R9-C(J)N(R23)(R24);每个R"和R^各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基垸基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-R19-OR25、-R19-N(R25)(R26)、-R19-C(J)R25、-R19-C(J)OR25和_R19-C(J)N(R25)(R26);或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；每个R"和R^各自独立地选自氢、任选取代的垸基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基垸基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；每个W-R26，当被取代时，被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Q1;其中Q是卣素、伪卣素、羟基、氧代、硫杂、腈、硝基、甲酰基、巯基、氨基、羟烷基、羟烷基芳氧基、羟芳基、羟烷基芳基、羟基羰基、羟基羰烷基、垸基、卤代烷基、多卤代垸基、氨基垸基、二氨基烷基、含有1至2个双键的链烯基、含有1至2个三键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基垸基、芳基、联芳基、羟基芳基、烷基芳基、杂芳基、芳垸基、芳基烯基、芳基炔基、垸基芳烷基、杂芳基垸基、三烷基甲硅垸基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅垸基、三芳基甲硅院基、亚烷基、芳基亚烷基、垸基羰基、烷基芳基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、杂芳基羰基、杂芳基垸氧基羰基、垸氧基羰基、烷氧基羰基烷基、垸氧基羰基芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、杂环基羰基烷基芳基、芳垸氧基羰基、芳垸氧基羰基垸基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基垸基氨基羰基、垸氧基、芳氧基、卤代烷氧基、烷氧基芳氧基、院基芳氧基、二芳氧基、烷基芳氧基烷基、烷基二芳氧基、全氟垸氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基烷氧基、芳垸氧基芳氧基、垸基芳基环烷氧基、杂环氧基、烷氧基垸基、垸氧基烷氧基垸基、垸基杂芳氧基、垸基环垸氧基、环垸氧基、杂环氧基、芳烷氧基、卤代芳氧基、杂芳氧基、烷基杂芳氧基、烷氧基羰基杂环氧基、烷基羰基芳氧基、垸基羰氧基、芳基羰氧基、芳垸基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、垸氧基芳氧基、芳烷氧基羰氧基、脲基、烷基脲基、芳基脲基、氮基、氨基烷基、烷基氨基烷基人二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基人烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代垸基氨基、卤代垸基芳基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、芳烷基氨基、烷基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、卣代烷基羰基氨基、垸氧基羰基氨基、芳垸氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基垸基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基幾基氨基、芳氧基拨基氨基、亚烷基二氧基垸基、二烷基亚烷基二氧基烷基、垸基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、叠氮基、二烷基膦酰基、垸基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、垸硫基、芳硫基、全氟烷硫基、羟基羰基烷硫基、硫氰基、异硫氰基、烷基亚硫酰基、垸基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或垸基芳基氨基磺酰基；或者取代了1，2位或1,3位的原子的两个Qi基团一起形成亚垸基二氧基(即，-0-(CH2)z-0-)、硫代亚烷基二氧基(SP，-S-(CH2)z-0-)、或亚垸基二硫基(即，-S-(CH2)z-S-)，其中Z是1或2;禾口每个Q1独立地不被取代或者被一个或多个取代基取代，在一个实施方案中，每个Q'被一个至三或四个取代基取代，每个取代基独立地选自Q2，其中(52是卤素、伪卤素、羟基、氧代、硫杂、腈、硝基、甲酰基、巯基、氨基、羟基烷基、羟基芳基、羟基羰基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基垸基、二氨基垸基、含有1至2个双键的链烯基、含有1至2个三键的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、垸氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳基羰基烷基、氨基羰基、垸氧基、芳氧基、芳烷氧基、亚烷基二氧基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、芳垸基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、垸硫基或芳硫基。这些化合物可与法尼醇X受体以高亲和力结合，并可调节其活性。一般这些化合物显示的EC5Q或IC5Q小于0.5pM，且在某些实施方案中，小于大约250nM、100nM或50nM。还感兴趣的是本文所述的化合物的任何药学可接受的衍生物，包括其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、溶剂化物、水合物和前体药物。药学可接受的盐包括但不限于，胺盐，例如但不限于N，N'-二节基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其它羟垸胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、l-对-氯苄基-2-吡咯垸-l'-基甲基苯丙咪唑、二乙胺和其它烷胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠盐；碱土金属盐，例如但不限于钡、药和镁盐；过渡金属盐，例如但不限于锌、铝盐；以及其它金属盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；还包括但不限于矿物酸的盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；以及有机酸盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和延胡索酸盐。本发明也提供了配制以用于通过适当途径和工具给药的、含有有效浓度的一种或多种本文所提供的化合物或其药学可接受的衍生物的药物组合物，该药物组合物递送有效地治疗、预防或改善受核受体活性(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体活性)介导或与核受体活性(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体活性)有关的疾病或功能障碍的一种或多种症状的量。有效量和有效浓度有效地改善上述疾病或功能障碍中任意一种的任意症状。本发明提供了治疗、预防、抑制或改善受核受体活性(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体活性)调节或受核受体活性影响或者与核受体活性(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体活性)有关的疾病或功能障碍的一种或多种症状的方法。此类方法包括使用一种或多种本文所提供的化合物或其药学可接受的衍生物来治疗、预防和改善高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、脂肪营养障碍、高血糖症、糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化、胆结石病、寻常痤疮、痤疮样皮肤病、糖尿病、帕金森氏病、癌症、阿尔茨海默病、炎症、免疫功能障碍、脂质紊乱、肥胖症、以表皮屏障功能障碍为特征的病症、高脂血症、胆汁郁积、周围血管闭塞性疾病、缺血性发作、表皮或粘膜分化紊乱或过度增生的病症或心血管疾病的一种或多种症状的方法。本发明还提供了使用本文所提供的化合物和组合物来调节核受体(包括法尼醇x受体和/或孤儿核受体活性)活性的方法。本文所提供的化合物和组合物在测量核受体(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体活性)活性的检验中是有活性的，包括本文所提供的各种检验。这些方法包括抑制和上调核受体(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体活性)的活性。本发明还提供了通过给予一种或多种本文所提供的化合物或组合物来减少需要此方法的受试者的胆固醇水平的方法。本发明提供了使用本文所提供的化合物和组合物来调节胆固醇代谢的方法。本发明还提供了通过给予一种或多种本文所提供的化合物和组合物来治疗、预防、抑制或改善受胆固醇、甘油三酯或胆汁酸水平影响的疾病或功能障碍的一种或多种症状的方法。本发明提供了通过给予本文所提供的要求保护的化合物和组合物来降低血浆胆固醇水平和直接或间接调节胆固醇代谢、分解代谢、合成、吸收、重吸收、分泌或排泄的方法。本发明提供了通过给予本文所提供的要求保护的化合物和组合物来减少血浆甘油三酯水平和直接或间接调节甘油三酯代谢、分解代谢、合成、吸收、重吸收、分泌或排泄的方法。本发明提供了通过给予本文所提供的要求保护的化合物和组合物来降低胆汁酸水平和直接或间接调节胆汁酸代谢、分解代谢、合成、吸收、重吸收、分泌、排泄或胆汁酸池组成的方法。本发明提供了通过使用本文所提供的化合物和组合物来治疗、预防、抑制或改善影响胆固醇、甘油三酯或胆汁酸水平或其任意组合影响的疾病或功能障碍的一种或多种症状的方法。本发明提供了用于治疗、预防、抑制或改善高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常和脂肪营养障碍的一种或多种症状的方法，以及治疗上述疾病或功能障碍的并发症的方法。本发明提供了用于治疗、预防、抑制或改善动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性疾病、动脉粥样硬化性疾病事件和动脉粥样硬化性心血管疾病的一种或多种症状的方法。另外，本发明还提供了用于预防、抑制或减少动脉粥样硬化性疾病事件的首发或继发风险的方法，该方法包括给予处于此类事件风险中的患者以预防有效量的本发明的化合物或组合物。该患者可以在给药时已经患有动脉粥样硬化性疾病，或可以处于发生动脉粥样硬化性疾病的风险中。在另一个方面，本发明的方法也可用来从患有表现为诸如心绞痛、跛行、杂音之类的临床征象的动脉粥样硬化性疾病的患者、患有心肌梗塞或短暂性缺血发作的患者或通过血管造影术、超声检查或MRI诊断有动脉粥样硬化性疾病的患者的组织沉积物(如动脉粥样硬化斑块或脂肪性纤维瘤)中去除胆固醇。本发明还提供了使用本文所提供的化合物和组合物来治疗、预防、抑制或改善糖尿病的一种或多种症状的方法，以及治疗糖尿病的并发症的方法。本发明还提供了使用本文所提供的化合物和组合物来治疗、预防、抑制或改善胰岛素不敏感或抵抗的一种或多种症状的方法，以及治疗胰岛素不敏感或抵抗的并发症的方法。本发明还提供了使用本文所提供的化合物和组合物来治疗、预防、抑制或改善高血糖症的一种或多种症状的方法，以及治疗高血糖症的并发症的方法。本发明提供了治疗、预防、抑制或改善与糖尿病、高血糖症或胰岛素抵抗相关的任意功能障碍(包括组成"X综合征"的疾病状态、病症或功能障碍的症候群)的方法。另外，本发明还提供了用于预防、抑制或减少患者发生高血糖症、胰岛素抵抗或糖尿病的风险的方法，该方法包括给予处于此类事件风险的患者以预防有效量的本发明的化合物或组合物。本发明进一步提供了通过给予本文所提供的化合物或组合物来治疗、预防、抑制或改善胆汁郁积的一种或多种症状以及治疗胆汁郁积的并发症的方法。因此，本文提供的化合物或组合物可用于治疗、预防、抑制或改善肝内或肝外胆汁郁积的一种或多种症状，所述肝内或肝外胆汁郁积包括不限于胆道闭锁、妊娠期胆汁郁积、新生儿期胆汁郁积、药物引起的胆汁郁积、由丙型肝炎感染引起的胆汁郁积、慢性胆汁郁积性肝病如原发性胆汁性肝硬变(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)。本发明进一步提供了通过给予本发明的化合物或组合物来治疗肥胖症以及治疗肥胖症的并发症的方法。本文也预期将本文所提供的一种或多种化合物或组合物或其药学可接受的衍生物与下列药剂中的一种或多种联合使用的联合疗法抗高血脂剂、抗高血脂剂、升血浆HDL剂、抗高胆固醇剂、胆固醇生物合成抑制剂(如HMGCoA还原酶抑制剂，如洛伐他汀、斯伐他汀(simvastatin)、帕伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)和利伐他汀(rivastatin))、脂酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、丙丁酚、雷洛昔芬、烟酸、烟酰胺、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂(如阴离子交换树脂，或季胺(例如，消胆胺或考来替泊(colestipol))、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特(benzofibrate)、西波贝特(cipofibrate)、吉非贝齐、维生素B6、维生素B,2、抗氧化性维生素、(3阻滞剂、抗糖尿病剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血小板聚集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、LXRa或(3激动剂、拮抗剂或部分激动剂、阿斯匹林或纤维酸衍生物。本文所提供的化合物或组合物或其药学可接受的衍生物在一种或多种上述药剂的给药同时、之前或之后给药。本发明还提供了含有本文所提供的化合物和一种或多种上述药剂的药物组合物。在实施上述方法的过程中，给予显示下列疾病或功能障碍的症状的个体以有效量的化合物或含有治疗有效浓度的化合物的组合物，以治疗由核受体(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体)介导的疾病或功能障碍或与核受体活性(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体活性)有关的疾病或功能障碍，该化合物或组合物配制为全身递送(包括胃肠外、口服或静脉内递送)、或者局部或局灶应用，上述疾病或功能障碍包括但不限于高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、脂肪营养障碍、高血糖症、糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化、胆结石病、寻常痤疮、痤疮样皮肤病、糖尿病、帕金森氏病、癌症、阿尔茨海默病、炎症、免疫功能障碍、脂质紊乱、肥胖症、以表皮屏障功能障碍为特征的病症、高脂血症、胆汁郁积、周围血管闭塞性疾病、缺血性发作、表皮或粘膜分化紊乱或过度增生的病症、或心血管疾病。本发明提供了制造含有包装材料、在该包装材料内的本文所提供的化合物或组合物或其药学可接受的衍生物、以及标签的制成品，上述本文所提供的化合物或组合物有效地用于调节核受体(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体)的活性或用于治疗、预防或改善由核受体(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体)介导的疾病或功能障碍或与核受体活性(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体活性)有关的疾病或功能障碍的一种或多种症状，且上述标签说明上述化合物或组合物或其药学可接受的衍生物用于调节核受体(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体活性)的活性或用于治疗、预防或改善由核受体(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体)介导的疾病或功能障碍或与核受体活性(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体活性)有关的疾病或功能障碍的一种或多种症状。图1:化合物在非高脂性(Normolipidemic)小鼠中的效应图1显示了与单独媒介物(实心正方形)相比，每天通过经口管饲用化合物A(图1A)或化合物B(图1B)进行处理的雄性C57BL/6小鼠(『6/组)的血浆甘油三酯水平，其中经口管饲以0.1毫克/千克/天(实心三角形)、1.0毫克/千克/天(实心倒三角形)、或10毫克/千克/天(菱形)的剂量进行7天。图2:化合物在饮食性高脂血症LDLRV-小鼠中的效应图2A显示了与用媒介物处理的对照组(实心正方形)相比，每天通过经口管饲来用化合物C(实心三角形)进行处理的雄性LDLR-A小鼠(n-9-10/组)的血浆甘油三酯水平，该小鼠在用化合物C进行处理之前两周和处理期间，随意进食"Western"膳食(~21%脂肪，0.02%胆固醇，w/w)，其中经口管饲以10毫克/千克/天的剂量进行7天。图2B显示了与用媒介物处理的对照(实心正方形)相比，用化合物C(实心三角形)处理的相同小鼠的血浆胆固醇水平。图3:化合物在饮食性高脂血症LDLR-A小鼠中的长期效应图3A显示了与媒介物处理的对照(实心正方形)相比，通过经口管饲来用化合物B处理的雄性0)1^-/-小鼠(11=12-16/组)的血浆甘油三酯水平，该小鼠在用化合物B进行处理之前8周和处理期间，随意进食"Western"膳食(21%脂肪，0.02%胆固醇，w/w)，其中经口管饲以10毫克/千克/天的剂量进行6周。图3B显示了与媒介物处理的对照(实心正方形)相比，用化合物B(实心三角形)处理的相同小鼠的血浆胆固醇水平。具体实施方式A.定义除非另外指明，本文所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所述领域中普通技术人员所普遍理解的含义相同。所有专利、申请、公开的申请和其它出版物均通过引用整体并入本文。在对于本文中有多种定义的术语，除非另外指明，以本章节中的定义为主。本文所使用的核受体是调节蛋白超家族成员，其是，例如，类固醇、类视黄醇、维生素D和甲状腺激素的受体。这些蛋白与其靶基因的启动子中的顺式作用元件结合，并响应其配体而调节基因表达。核受体可根据其DNA结合特性来分类。例如，糖皮质激素、雌激素、雄激素、黄体激素和盐皮质激素作为同型二聚体与构成反向重复序列的激素效应元件(HRE)结合。另一实例是一些受体，包括那些被视黄酸、甲状腺激素、维生素D3、脂肪酸/过氧化物酶体增殖物和蜕皮素活化的受体，它们与共有伴侣视黄醇X受体(RXR)作为异二聚体与HRE结合。法尼醇X受体属于后一种受体。本文所使用的孤儿核受体是具体体现被识别的核受体的结构特征的基因产物，但没有任何现有技术说明该核受体与推定配体的关系和/或其天然配体未知。在此定义下，孤儿核受体包括但不限于法尼醇X受体、肝X受体(LXRa&卩)、视黄醇X受体(RXRa、|3&力和过氧化物酶体增殖物受体(PPARa、卩&y)(参见，Giguere，五wfocn'"eiev/ews(1999),Vol.20，No.5:pp.689-725)。本文所使用的法尼醇X受体是指此受体的所有哺乳动物形式，包括，例如，可选择剪接异构型同种型和天然同种型(参见，例如，Huber等人，(2002)，Vol.290，pp.:35-43)。代表性的法尼醇X受体物种包括但不限于受体的大鼠形式(GenBank登记号NM_021745)、小鼠形式(Genbank登记号NM—009108)和人形式(GenBank登记号NM—005123)。本文所使用的化合物的药学可接受的衍生物包括其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、乙縮醛、縮酮、原酸酯(orthoester)、半缩醛、半縮酮、酸、碱、溶剂化物、水合物或前体药物。这些衍生物可由本领域技术人员容易地使用用于此衍生作用的公知方法来制备。产生的化合物可给予动物或人类，而基本上没有毒副作用，并且是有药学活性的或是前体药物。药学可接受的盐包括但不限于，胺盐，例如但不限于N,N'-二苄乙烯二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其它羟垸胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基苯丙咪唑、二乙胺和其它烷胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠盐；碱土金属盐，例如但不限于钡、钙和镁盐；过渡金属盐，例如但不限于锌、铝盐；以及其它金属盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；同时也包括但不限于矿物酸盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；以及有机酸盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和延胡索酸盐。药学可接受的酯包括但不限于酸性基团的垸基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基和杂环基酯，所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、磺酸、亚磺酸和硼酸。药学可接受的烯醇醚包括但不限于式C-C(OR)的衍生物，其中R是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳垸基、环垸基或杂环基。药学可接受的烯醇酯包括但不限于式C=C(OC(0)R)的衍生物，其中R是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳垸基、杂芳烷基、环垸基或杂环基。药学可接受的溶剂化物和水合物是化合物与一个或多个溶剂或水分子，或i至大约100，或1至大约10，或1至大约2、3或4个溶剂或水分子的配合物。含有羰基、羧酸、胺、脒的药物的衍生作用对于本领域普通技术人员是公知的。CamilleGeorgesWermuth，so/MWc/w"/CTzem/Wo;(药物化学实践)，，，第二版(2003);Shan,D.,Nicolau,M.,Buchardt,R.,Wang,B.,J尸/7arm.&/，86(7):765-767(1997);基于分子内环化反应的前体药物策略；前体药物通过代谢转化转变为活性药物。药物活化如用于几种官能团的载体连接前体药物、载体连接双前体药物(bipartiteprodrug)或三联药物(tripartitedrug)的各种机制是公知的。DeClerq,E.等人，AnitviralDrugs-developmentofsuccessfulprodrugstrategiesforantiviralchemotherapy,//Vwrw.,147:1-11(2006);Silverman,R"Ogam'cC7zew旨yo/Z>wgD&sz.gZ>wg」c//ow,2nded.。具有-OH、-NH-、-SH或-COOH部分的本发明的化合物可附着以前体药物形成部分，该部分通过代谢过程被去除以在体内释放具有游离-OH、-NH-、-SH或-COOH部分的本发明的化合物。前体药物用于调节本发明或其盐的诸如溶解性、疏水性、胃肠道内的吸收、生物利用度、组织穿透力和清除率的药物动力学特性。本领域普通技术人员掌握足够的知识和工具来达到此目的而不需要过多的试验。各种形式的前体药物在本领域中是公知的。此类衍生物的实例，参见，例如，a)DesignofProdrugs,Bundgaard,A.Ed"Elsevier,1985禾口MethodinEnzymology，Widder，K.等人，Ed.;Academic,1985，vol.42，p.309396。本文所使用的治疗是指改善或有益地改变疾病或功能障碍的一种或多种症状的任意方式。治疗也包括本文所述的组合物的任意药学应用，如用于治疗核受体介导的疾病或功能障碍，或涉及核受体活性(包括法尼醇X受体或孤儿核受体活性)的疾病或功能障碍。本文所使用的通过给予特定化合物或药物组合物来改善特定功能障碍的症状是指可归因于该组合物的给药或与该组合物的给药有关的任意症状减轻，不论持久的或暂时的、持续的或短促的。本文所使用的ic5Q是指特定的检测化合物在检测某种反应的试验中达到最大反应的50%抑制作用时的用量、浓度或剂量，所述反应如核受体包括法尼醇x受体的活性的调节。本文所使用的EC5c是指特定检测化合物在50%的最大特定反应表现时引起剂量依赖性反应的剂量、浓度或用量，所述反应是由所述特定检测化合物诱导、引起或加强。本文所使用的前体药物是在体内给药后通过一个或多个步骤或过程代谢或另外转化为该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。为了产生前体药物，药学活性化合物被改性使得该活性化合物将通过代谢过程被再生。前体药物可被设计为改变药物的代谢稳定性或转运特征以掩盖副作用或毒性、改善药物的味道、或改变药物的其它特征和特性。出于对体内药物动力学过程和药物代谢的了解，本领域专业技术人员一旦了解了药学活性化合物，就可以设计出该化合物的前体药物(参见，例如，Nogrady(1985)Afecf/c/wa/C7zemz.Wr;;5/oc/ze附/ca/^4/7/raac/z,OxfordUniversityPress,NewYork,388-392页)。本文所使用的术语"前体药物"意欲包括任意共价结合的载体，当此前体药物给予患者时其在体内释放本发明的活性母体药物。由于已知前体药物能提高药品的大量所需品质(即，溶解性、生物利用度、生产等)，本发明的化合物可以以前体药物形式递送。因此，本领域技术人员会理解，本发明包括本发明要求保护的化合物的前体药物，其递送方法和含有该前体药物的组合物。本发明的前体药物通过将化合物中存在的官能团进行修饰而制备，其方式使得以常规操作或体内可将此修饰作用裂解以形成母体化合物。体内转化作用可以是，例如一些代谢过程的结果，这些代谢过程如羧酸、磷酸或硫酸酯的化学或酶致水解，或敏感官能团的还原或氧化。前体药物包括其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合的本发明的化合物，当本发明的前体药物给予患者时，其裂解分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。可通过代谢裂解迅速转化的官能团在体内形成一类与本发明的化合物的羧基反应的基团。这些基团包括但不限于下列的基团烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基和类似基团)、未取代和取代的芳酰基(如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)、垸氧基羰基(如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(如三甲基-和三乙基甲硅垸基)、与二羧酸(如丁二酰基)形成的单酯和类似基团。由于根据本发明可用的化合物的代谢可裂解基团在体内很容易被裂解，携带此类基团的化合物可用作前体药物。携带代谢可裂解基团的化合物具有的优势是由于代谢可裂解基团的存在而赋予母体化合物以较大溶解性和/或较高吸收速率，因此它们可显示较高的生物利用度。对前体药物的详细讨论提供在下列文献中DesignofProdrugs,H.Bundgaard,ed.，Elsevier,1985;Me//zo<iyz>五"z拜o/ogy，K.Widder等人，Ed.，AcademicPress,42，p.309396，1985;ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krogsgaard-LarsenandH.Bundgaard，ed.，Chapter5;"DesignandApplicationsofProdrugs"p.113191，1991;WvawcedZ)ragDe//v"Wev/e丽，H.Bundgard,8，p.138，1992;Jbw""/o/尸/wrwacei^/ca/5"c/e"ces，77，p.285，1988;Chem.Pharm.Bull.,N.Nakeya等人，32,p.692，1984;Pro-drugsasNovelDeliverySystems,T.HiguchiandV.Stella,Vol.14oftheA.C.S.iS>w/as7'Mm5"en.&s,andBioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche,ed.，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987;Bundgaard,H.,AdvancedDrugDeliveryReview,1992,8,138.，这些文献通过引用并入本文。当本文所述化合物含有烯属双键或几何不对称的其它中心时，且除非另外说明，其是指该化合物包括E和Z两种几何异构体。同样，也指包括所有互变异构形式。要理解的是本文所提供的化合物可含有手性中心。此手性中心可以是(R)或(S)构型，或可以是其混合物。因此，本文所提供的化合物可以是对映体纯的，或是立体异构体或非对映异构体的混合物。在氨基酸残基的情况下，这些残基可以是L-或D-型。天然氨基酸残基的构型通常是L型。当未说明时，残基是L型。本文所使用的术语"氨基酸"是指a-氨基酸，其是外消旋的、或是D-或L-构型。氨基酸名称前的名称"d"(例如，dAla、dSer、dVal等)是指氨基酸的D-异构体。氨基酸名称前的名称"dl"(例如，dlPip)是指氨基酸的L-和D-异构体混合物。要理解的是本文所提供的化合物的手性中心可在体内经历差向异构化作用。正是如此，本领域专业技术人员会认识到对于在体内经历差向异构化作用的化合物，给予(R)形式的化合物与给予(S)形式的化合物是等同的。可使用手性合成子或手性试剂，或使用常规技术如反相HPLC解析，来制备旋光(+)和(-)、(R)-和(S)-、或者(D)-和(L)-异构体。本文所使用的基本上纯是指具有足够的同质性，从而通过标准的分析方法测定显示不含有很容易检测到的杂质，上述标准分析方法如本领域专业技术人员用来测定此纯度的薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳法、高效液相色谱法(HPLC)和质谱测定法(MS)，或足够纯使得进一步纯化将不会可察觉地改变该物质的物理和化学特性，如酶学和生物学活性。用于纯化化合物以产生基本上化学纯的化合物的方法是本领域专业技术人员所公知的。但，基本上化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在此情况中，进一步纯化可增加该化合物的比活性。本文所使用的"烷基"、"链烯基"和"炔基"是直链或支链的烃链，如果未说明，则含有1-20个碳原子或2-20个碳原子，优选1-16个碳原子或2-16个碳原子。在某些实施方案中，具有2-20个碳原子的链烯基碳链含有1-8个双键，且在某些实施方案中，具有2-16个碳原子的链烯基碳链含有1-5个双键。在某些实施方案中，具有2-20个碳原子的炔基碳链含有1-8个三键，且在某些实施方案中，具有2-16个碳原子的链烯基碳链含有1-5个三键。本文中垸基、链烯基和炔基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、烯丙基(丙烯基)和炔丙基(丙炔基)。本文所使用的低级垸基、低级链烯基和低级炔基是指具有大约1或大约2个碳原子至大约6个碳原子的碳链。本文所使用的"(烯)(炔)烃基"是指含有至少一个双键和至少一个三键的烃基。本文所使用的"亚烷基(alkylene)"是指直链、支链或环状的二价脂肪族烃基，其中亚垸基与分子的其它部分通过亚烷基中的两个不同的键相连。在一个实施方案中，亚烷基具有l-大约20个碳原子，在另一个实施方案中，亚烷基具有1-12个碳。术语"低级亚垸基"是指具有l-6个碳的亚垸基。在某些实施方案中，亚烷基是低级亚烷基，包括具有1-3个碳原子的亚烷基。本文所使用的"亚烷基(alkylidene)"是指二价基团，如<^1^，其中亚垸基与另一基团的原子通过亚烷基中相同的碳相连接，形成双键。亚烷基包括但不限于亚甲基^CH2)和亚乙基^CHCH3)。亚烷基可以任选地被卤素、氰基、硝基、卣代垸基或伪卤素取代基取代。本文所使用的"芳基亚垸基"是指其中Rp或Rq是芳基的亚烷基；"杂芳亚烷基"是指其中RP或Rq是杂芳基的亚垸基；"环亚烷基"是指其中RP和Rq与它们所连接的碳一起形成环垸基，或其中rp和Rq至少一个是环烷基环的亚垸基；和"杂环亚垸基(heterocydylidene)"是指其中Rp和Rq与它们所连接的碳一起形成杂环基，或其中rp和Rq至少一个是杂环基环的亚烷基。本文所使用的"脒基"是指具有式C(^NR，N(Rn)R。的基团，其中Rm、Rn和R。各自独立地是氢或烷基。本文所使用的"芳烷基"是指式-RaRd的基团，其中Ra是如上所定义的烷基，被Rd取代，Rd是如本文所定义的芳基基团，例如苄基。烷基和芳基基团两者可如本文所述任选地不被取代或取代。如本文所述的"芳基"是指含有6-19个碳原子的芳族单环或多环环系，其中环系可以是部分或完全饱和的。芳基包括但不限于如不饱和的或饱和的銜基、不饱和或饱和的苯基以及不饱和的或饱和的萘基。本文所使用的"环烷基"是指饱和的单环或多环环系，在某些实施方案中具有3-10个碳原子，在其它实施方案中具有3-6个碳原子；环烯基和环炔基是指分别包括至少一个双键和至少一个三键的单环或多环环系。环烯基和环炔基在某些实施方案中可以含有3-10个碳原子，在进一步的实施方案中，环烯基含有4-7个碳原子，且在进一步的实施方案中，环炔基含有8-10个碳原子。环垸基、环烯基和环炔基的环系可由一个环或两个或多个环组成，两个或多个环可以稠环、桥环或螺环的连接方式连接在一起。"环(烯X炔)烃基"是指含有至少一个双键和至少一个三键的环烃基。本文所使用的"环烷基烷基"是指式-RaRb基团，其中Ra是如上所定义的垸基，且Rb是如上所定义的环垸基。垸基基团和环垸基可如上所述任选地不被取代或取代。本文所使用的"胍基"是指具有式N(Rp)C(=NRq)NRfRs的基团，其中RP、Rq、Rr和RS各自独立地是氢或烷基。本文所使用的"杂芳烷基"是指式-RaRe的基团，其中Ra是如上所定义的垸基基团，且Re是如本文所定义的杂芳基基团。垸基基团和杂环基基团可如本文所定义任选地不被取代或取代。本文所使用的"杂芳基"是如本文中所定义的单环或多环芳香族杂环基，在某些实施方案中，为大约5-大约15元环，其中环系中的一个或多个原子，在一个实施方案中是l-3个，是杂原子，即，除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。杂环基可以任选地与苯环稠合或不稠合。杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、喹啉基和异喹啉基。本文所使用的"杂芳基鑰"基团是在一个或多个杂原子上带正电荷的杂芳基。本文所使用的"杂环基"是指稳定的3-18元环基团，其由碳原子和从l-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成。对本发明的目的而言，杂环基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠环或桥环系统；杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化或不被氧化；氮原子可以任选地不被或被季铵化；且杂环基可以是芳香族的或部分或完全饱和的。这种杂环基的实例包括，但不局限于氮杂卓基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并喷哚基、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofliranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊基(benzodioxolyl)、苯并二氧六环基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基(benzofUranonyl)、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[l,2-a]吡啶基；咔唑基、噌啉基、二氧杂环戊基(dioxolanyl)、二苯并呋喃基、十氢异喹啉基(decahydroisoquinolyl)、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基(isothiazolidinyl)、刚哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基(indolinyl)、异二氢吲哚基(isoindolinyl)、吲嗪基(indolizinyl)、异噁唑基、异噁唑烷基(isoxazolidinyl)、吗啉基、萘啶基、噁二唑基(oxadiazolyl)、八氢吲哚基(octahydroindolyl)、八氢异吲哚基(octahydroisoindolyl)、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯垸基、2-氧代氮杂卓基(2-oxoazepinyl)、噁唑基、噁唑垸基、环氧乙烷基(oxiranyl)、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基、吡咯基、吡咯垸基、吡唑基、吡唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻唑烷基、噻二唑基(thiadiazolyl)、三唑基、四唑基、四氢呋喃基、三嗪基、四氢吡喃基、苯硫基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、硫吗啉基亚砜和硫吗啉基砜。本文所使用的"杂环基烷基"是指-RaRe基团，其中Ra是如上所定义的烷基，和Re是如本文所定义的杂环基基团。烷基和杂环基基团可如本文所述任选地不被取代或取代。本文所使用的"芳烷基"是指式-RaRd的基团，其中Ra是如本文所定义的烷基，且Rd是如本文所定义的芳基。垸基和芳基可如本文所述任选地不被取代或取代。本文所使用的"卤代"、"卤素"或"卤化物"是指F、Cl、Br或I。本文所使用的伪卤化物或伪卤素基团是基本上与卤化物性质类似的基团。这些化合物可以与卤化物相同的方式使用和处理。伪卤化物包括但不限于氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、硒氰酸盐、三氟甲氧基和叠氮化物。本文所使用的"卤代垸基"是指其中一个或多个氢原子被卤素代替。此类基团包括但不限于氯甲基、三氟甲基和l-氯-2-氟乙基。本文所使用的"腙"是指如-NNRt的二价基团，其与另一基团的碳原子连接形成双键，其中Rt是氢或烷基。本文所使用的"亚胺基"是指如-NR的二价基团，其与另一基团的碳原子连接形成双键，其中R是氢或垸基。"任选取代的烷基"、"任选取代的链烯基"和"任选取代的炔基"是指分别可任选地不被取代或被一个或多个取代基取代的如本文所定义的垸基基团、链烯基基团和炔基基团，所述取代基独立地选自硝基、卤素、叠氮基、氰基、环烷基、杂芳基、杂环基、ORx、N(Ry)(Rz)、SRx、C(J)Rx、C(J)ORx、C(J)N(Ry)(Rz)、C(J)SRx、S(O)tRx(其中t是1或2)、OC(J)Rx、OC(J)ORx、OC(J)N(Ry)(Rz)、-OC(J)SRx、N(Rx)C(J)Rx、N(Rx)C(J)ORx、N(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、N(Rx)C(J)SRx、Si(Rw)3、N(Rx)S(0)2Rw、N(Rx)S(0)2N(Ry)(Rz)、S(0)2N(Ry)(Rz)、N(Rx)C(J)Rx、P(0)(Rv)2、OP(0)(Rv)2、C(J)N(Rx)S(0)2Rx、C(J)N(Rx)N(Rx)S(0)2Rx、C(Rx)-N(ORx)禾卩C(Rx)=NN(Ry)(Rz)，其中各个Rx独立地是氢、垸基、链烯基、炔基、环烷基、环垸基烷基、杂环基、杂环基垸基、芳基、芳垸基、杂芳基或杂芳垸基；Ry和Rz独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环垸基烷基、杂环基、杂环基垸基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂杂烷基；或Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基；各个Rw独立地是垸基、链烯基、炔基、环垸基、环垸基垸基、杂环基、杂环基垸基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；各个Rv独立地是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基垸基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、ORx或N(Ry)(Rz);且各个J独立地是O、NRx或S。"任选取代的芳基"、"任选取代的芳烷基"、"任选取代的环烷基"、"任选取代的环烷基烷基"、"任选取代的杂芳基"、"任选取代的杂芳烷基"、"任选取代的杂环基"和"任选取代的杂环基浣基"是指分别任选地不被取代或被一个或多个取代基取代的如本文所定义的芳基、芳烷基、环烷基、环垸基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳垸基基团，所述取代基选自硝基、卤素、叠氮基、氰基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环垸基、环垸基垸基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳垸基、杂芳基、杂芳烷基、-Ru-ORx、-Ru-N(Ry)(Rz)、-Ru-SRx、-Ru-C(J)Rx、-Ru-C(J)ORx、-Ru陽C(J)N(Ry)(Rz)、-Ru-C(J)SRx、-Ru-S(O)tRx(其中t是1或2)、-Ru-OC(J)Rx、-Ru-OC(J)ORx、画Ru-OC(J)N(Ry)(Rz)、-Ru-OC(J)SRx、-Ru画N(Rx)C(J)Rx、陽Ru-N(Rx)C(J)ORx、-Ru-N(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、-Ru-N(Rx)C(J)SRx、陽Ru-Si(Rw)3、-Ru-N(Rx)S(0)2Rw、-Ru-N(Rx)S(0)2N(Ry)(Rz)、陽Ru-S(0)2N(Ry)(Rz)、-Ru-N(Rx)C(J)Rx、-Ru陽P(0)(Rv)2、-Ru-0P(0)(Rv)2、陽Ru画C(J)N(Rx)S(0)2Rx、-Ru-C(J)N(Rx)N(Rx)S(0)2Rx、-Ru-C(Rx"N(ORx)和-Ru-C(Rx)-NN(Ry)(Rz)，其中各个Ru独立地是亚烷基或直接键；各个Rv独立地是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳垸基、羟基、ORx或N(Ry)(Rz);各个Rw独立地是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基垸基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；各个Rx独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环垸基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳垸基；Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基垸基、杂环基、杂环基垸基、芳基、芳垸基、杂芳基、或杂芳烷基;或Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基；且各个J是O、NRx或S。除非在说明书中另外具体说明，要理解的是取代可发生在芳基、芳烷基、环垸基、环垸基垸基、杂环基、杂环基垸基、杂芳基和杂芳垸基基团的任意原子上。任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的芳基可任选地不被取代或在其各自环系的饱和碳上被氧代、硫代、亚胺基、肟或腙取代。本文所使用的"肟"是指如-N-OH的二价基团，其与另一基团的碳原子连接形成双键。本文所使用的"氧代"是指与碳双键连接的氧原子。本文所使用的伪卤化物或伪卤素基团是基本上与卤化物性质类似的基团。这些化合物可以与卤化物相同的方式使用和处理。伪卤化物包括但不限于氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、硒氰酸盐、三氟甲氧基和叠氮化物。本文所使用的"硫代"是指与碳双键连接的硫原子。当没有指明任意给出的取代基的数目(例如，卤代烷基)时，可以存在有一个或多个取代基。例如，"卤代垸基"可包括一个或多个相同或不同的卤素。作为另一实例，"Cl-3垸氧基苯基"可包括一个或多个相同或不同的含有l、2或3个碳的烷氧基基团。除非另外指明，本文所使用的任意保护基团、氨基酸和其它化合物的縮写符合其通用用途、公认的縮写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见，(1972)Biochem.11:942-944)。如果在本文中被采用，下列的术语具有其在化学文献中的公认含义。AcOH乙酸CDI碳二亚胺CHC13氯仿cone浓縮的DBU1，8-二氮杂双环[5.4.0]H^—碳-7-烯DCM二氯甲垸DDQ2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌D正A二异丙基乙胺DMAP4-(二甲基氨基)吡啶DME1，2-二甲氧基乙烷DMFiV,A^二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜ELSD蒸发光散射检测器EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇(100%)Et20二乙醚HBTUl-H-苯并三氮唑，l-[二(二甲基氨基)亚甲基]-六氟磷酸酯(l-)，3-氧化物O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N',N'四甲基脲六氟磷酸酯Hex己烷H2S04硫酸LDA二(异丙基)酰胺锂MeCN乙腈MeOH甲醇NaBH3CN氰基硼氢化钠Pd/C活性炭载钯TEA三乙胺THF四氢呋喃TFA三氟乙酸B.药物组合物的制剂本文所提供的药物组合物含有治疗有效量的一种或多种本文所提供的核受体活性调节剂，这些调节剂用于预防、治疗或改善与核受体活性(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体活性)有关的疾病或功能障碍的一种或多种症状。这些疾病或功能障碍包括但不限于高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、脂肪营养障碍、高血糖症、糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化性疾病事件、胆结石病、寻常痤疮、痤疮样皮肤病、II型糖尿病、帕金森氏病、癌症、阿尔茨海默病、炎症、免疫功能障碍、脂质紊乱、肥胖症、以表皮屏障功能障碍为特征的病症、高脂血症、胆汁郁积、周围血管闭塞性疾病、缺血性发作、表皮或粘膜分化紊乱或过度增生的病症和心血管疾病。本文所提供的药物组合物进一步含有治疗有效量的一种或多种本文所提供的核受体活性调节剂，这些调节剂用于预防、治疗或改善与核受体不直接相关的疾病或功能障碍的一种或多种症状，但可使用本发明要求保护的化合物和组合物治疗该疾病或功能障碍的并发症。作为实例而非限制，囊性纤维化一般与核受体活性无关，但可导致胆汁郁积，后者可用本发明的化合物和组合物来治疗。上述组合物含有一种或多种本文所提供的化合物。化合物优选被配制成合适的药物制剂如用于口服的溶液、混悬液、片剂、可溶散片、丸剂、胶囊、散剂、持续释放剂型或酏剂或用于胃肠外给药的无菌溶液或混悬液，酏剂透皮贴剂和干粉吸入剂。一般使用本领域所公知的技术和步骤将上述的化合物配制成药物组合物(参见，例如，AnsdIntroductiontoPharmaceuticalDosageForms,FourthEdition1985,126)。在该组合物中，有效浓度的一种或多种化合物或药学上可接收的衍生物与合适的药物载体或媒介物混合。如上所述，该化合物在被配制为制剂之前可被衍生为相应的盐、酯、烯醇醚或酯、酸、碱、溶剂化物、水合物或前体药物。组合物中化合物的浓度在给药后有效地递送能治疗、预防或改善与核受体活性相关或涉及核受体活性的疾病或功能障碍的一种或多种症状的量。这些疾病或功能障碍包括但不限于高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、脂肪营养障碍、高血糖症、糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化性疾病事件、胆结石病、寻常痤疮、痤疮样皮肤病、II型糖尿病、帕金森氏病、癌症、阿尔茨海默病、炎症、免疫功能障碍、脂质紊乱、肥胖症、以表皮屏障功能障碍为特征的病症、高脂血症、胆汁郁积、周围血管闭塞性疾病、缺血性发作、表皮或粘膜分化紊乱或过度增生的病症和心血管疾病。组合物一般被配制用于单剂给药。为配制组合物，将一定重量份的化合物以有效浓度溶解、悬浮、分散或另外混合在所选择的媒介物中，使得被处理的病症减轻或改善。适合用于本文所提供的化合物的给药的药物载体或媒介物包括本领域专业技术人员已知的适于特殊给药方式的任何载体。另外，化合物可被配制为在组合物中仅有药学活性成分或可与其它活性成分合并在一起。脂质体悬液，包括组织靶向脂质体，如肿瘤靶向脂质体，也可适于用作药学可接受的载体。它们可根据本领域技术人员已知的方法来制备。例如，脂质体剂型可如美国专利第4,522,811号所述进行制备。简言之，脂质体如多层泡囊(MLV's)可通过将卵磷脂和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比例)在烧瓶内脱水而形成。将本文所提供的化合物的溶液加入至不含二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，并震荡烧瓶直至脂质膜被分散。洗涤所得囊泡以去除未被包封的化合物，离心成团，然后重悬在PBS中。活性化合物以足以对被治疗的患者发挥治疗有益效应且没有不合乎需要的副作用的量包含在药学可接受的载体中。治疗有效浓度可根据经验通过在本文和国际专利申请99/27365和00/25134中所述的体内和体外系统中检测化合物，然后从其推断出用于人类的剂量而确定。在药物组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、灭活和排泄速率、化合物的物理化学特征、剂量日程表和给药量，以及本领域技术人员已知的其它因素。例如，被递送的量足以改善如本文所述的与核受体活性有关或涉及核受体活性的疾病或功能障碍的一种或多种症状。一般治疗有效剂量应该产生的活性成分的血清浓度为从大约0.1纳克/毫升至大约50-100克/毫升。药物组合物一般应该提供的剂量为大约0.001毫克-大约2000毫克化合物/千克体重/天。药物剂量单位形式被制成以提供大约1毫克-大约1000亳克，优选大约10-大约500毫克基本活性成分或基本活性成分组合/剂量单位形式。活性成分可一次性给药，或可分成许多较小的剂量间隔给药。要理解的是准确的用药量和治疗持续时间是要被治疗的疾病的函数，且可使用已知的检测方案通过经验或通过体内或体外检测数据推算来确定。要注意的是浓度和用药量的数值也会随着要减轻的病症的严重程度而发生变化。要进一步理解的是对于任何具体的受试者，具体的用药方案应该根据个体的需要和管理或指导该组合物的给药的人的专业判断而随时间变化进行调整，且本文所提出的浓度范围仅是示例性的，不希望限制本发明要求保护的组合物的范围或实施。药学可接受的衍生物包括酸、碱、烯醇醚和酯、盐、酯、水合物、溶剂化物和前体药物形式。衍生物的选择要使得其药物动力学特性优于相应的中性化合物。因此，本文所述的一种或多种化合物或其药学可接受的衍生物的有效浓度或用量与用于全身、局部或局灶给药的合适的药物载体或媒介物混合以形成药物组合物。包含的化合物的量能有效用于改善如本文所述的与核受体活性相关或涉及核受体活性的疾病或功能障碍的一种或多种症状，或用于治疗或预防与核受体活性相关或涉及核受体活性的疾病或功能障碍。组合物中活性化合物的浓度将取决于该活性化合物的吸收、灭活、排泄速率、剂量日程表、给药量、具体剂型以及本领域技术人员己知的其它因素。组合物要通过合适的途径给药，所述途径包括经口、经胃肠外、经直肠、经局部和局灶。对于口服给药，目前优选胶囊和片剂。组合物可以液体、半液体或固体形式，且以适于每种给药途径的方式配制。优选的给药方式包括胃肠外和口服的给药方式。目前最有效的是口服给药。用于胃肠外、皮内、皮下或局部应用的溶液或混悬液可包括下列的任一组分无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸(EDTA);缓冲剂如乙酸盐、拧檬酸盐和磷酸盐；和用于调节张力的药剂如氯化钠或右旋糖。胃肠外制剂可包封在安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑料或其它合适的材料制成的单或多剂量瓶中。在化合物显示溶解性不足的情况下，可使用使化合物增溶的方法。此类方法是本领域技术人员所公知的，且包括但不限于使用助溶剂如二甲基亚砜(DMSO)，使用表面活性剂如TWEEN,或在碳酸氢钠水溶液中的溶解。也可在配制有效的药物组合物中使用化合物的衍生物，如化合物的前体药物。在混合或添加(多种)化合物后，所得混合物可以是溶液、混悬液、乳液或类似物。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期给药方式和在所选择的载体或媒介物中化合物的溶解性。有效浓度足以改善要治疗的疾病、功能障碍或病症的症状，且可以通过经验来确定。药物组合物以单位剂型如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或混悬液、和口服溶液或混悬液、和含有合适量的化合物或其药学可接受的衍生物的油水乳液提供用于人和动物的给药。药学治疗活性化合物及其衍生物一般以单位剂型或多次剂型配制和给药。本文所使用的单位剂量形式是指如本领域所公知的适于人和动物受试者且单独包装的物理独立单位。每个单位剂量含有足以产生所需治疗效应的预定量的治疗活性化合物，以及所需的药物载体、媒介物或稀释剂。单位剂型的实例包括安瓿和注射器和单独包装的片剂或胶囊。单位剂型可以其各部分或多个单位剂型给药。多次剂型是包装在单个容器中的要以单个单位剂型给药的多个相同的单位剂型。多次剂型的实例包括装有多个片剂或胶囊的小药瓶、瓶子或多品脱或多加仑的瓶子。在此，多次剂型是在包装中不被分隔开的多个单位剂量。组合物可与活性成分一起含有稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙、或羧甲基纤维素；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石；和粘合剂如淀粉、天然树胶如阿拉伯胶、明胶、右旋糖、糖蜜、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素及其衍生物、聚维酮、交聚维酮和本领域技术人员公知的其它此类粘合剂。可给药的液体药物组合物可通过例如，如上所述，将活性化合物和任选的药物辅料在载体中溶解、分散或另外混合从而形成溶液或混悬液来制备，所述载体如，例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇和类似物。如果需要，要给药的药物组合物也可含有最小量的无毒的辅料如湿润剂、乳化剂或增溶剂、pH缓冲剂和类似物，例如，乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯和其它此类药剂。制备此类剂型的实际方法对于本领域技术人员是已知的或是显而易见的；例如，参见Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton，Pa.,第15版，1975。无论何种情况，要给药的组合物或剂型将含有一定量的活性化合物，其量足以减轻要治疗的受试者的症状。可制备含有0.005%-100%范围的活性成分的剂型或组合物，余量由无毒性载体补充。对于口服给药，通过加入任意的通常采用的赋形剂来形成药学可接受的无毒性组合物，所述赋形剂如，例如制药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羟甲纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠。此类组合物包括溶液、混悬液、片剂、胶囊、散剂和持续释放制剂，例如但不限于埋植剂和微囊递送系统，和生物可降解的、生物相容的聚合物，如胶原、乙烯乙酸乙酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸和其它物质。用于制备这些组合物的方法是本领域技术人员所公知的。预期的组合物可含有0.001%-100%的活性成分，优选0,1-85%,一般为75-95%。可使用能保护化合物以免迅速从体内清除的载体制备活性化合物或药学可接受的衍生物，所述载体如延时释放制剂或包衣。组合物可包括其它活性化合物以获得所需的特性组合。本文所提供的化合物或如本文所述的其药学可接受的衍生物也可有益地与本领域已知的在治疗上面提到的一种或多种疾病或医学病症中有价值的另一药剂一起给药以用于治疗或预防目的，所述疾病或医学病症如与核受体活性有关或涉及核受体活性的疾病或功能障碍。要理解的是此类联合疗法构成了本文所提供的组合物和治疗方法的另一方面。用于口服给药的组合物口服药物剂型是固体、凝胶或液体。固体剂型是片剂、胶囊、颗粒剂和整装散剂。口服片剂的类型包括压制的、咀嚼锭剂和可包以肠溶包衣、糖包衣或薄膜包衣的片剂。胶囊可以是硬或软明胶胶囊，同时颗粒剂和散剂可与本领域技术人员所公知的其它成分组合以非泡腾或泡腾形式提供。在某些实施方案中，剂型是固体剂型，优选胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、含片和类似剂型可含有任意的下列成分或具有类似性质的化合物粘合剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂；和调味剂。粘合剂的实例包括微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸转、石松子和硬脂酸。稀释剂包括，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括交联羟甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括，例如，任意的已批准注册的水溶性FD和C染料、其混合物；和悬浮在氧化铝水合物上的不溶于水的FD和C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人工甜味剂如糖精；和任意数量的喷雾干燥调味剂。调味剂包括从植物如水果中提取的天然调味剂和能产生快感的化合物的人造掺合物，例如但不限于薄荷和水杨酸甲酯。湿润剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醚(polyoxyethylenelauralether)。肠溶包衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化虫胶(ammoniatedshdlac)和邻苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。如果需要口服给药，化合物可以能保护其免受胃的酸性环境破坏的组合物提供。例如，组合物可配制在肠溶包衣内，该包衣在胃内保持其完整性，并在肠内释放活性化合物。组合物也可与抗酸剂或其它此类成分组合配制。当剂量单位是胶囊时，其除上述类型的材料以外可含有液体载体如脂肪油。另外，剂量单位可含有各种能修饰剂量单位的物理形式的其它材料，例如，糖包衣和其它肠内吸收剂。化合物也可作为酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂、撒剂、口香糖或类似物的组分给药。糖浆剂除了活性化合物以外可含有蔗糖作为甜味剂和某些防腐剂、染料和着色剂以及调味剂。活性物质也可与其它不损害所需作用的活性物质，或与补充所需作用的物质如抗酸剂、H2阻断剂和利尿剂，混合。活性成分是如本文所述的化合物或其药学可接受的衍生物。可包含较高浓度直至大约98wtM的活性成分。包含在片剂中的药学可接受的载体包括粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂。肠溶包衣片剂由于具有肠溶包衣，能抵抗胃酸的作用，并在中性或碱性的肠内溶解或崩解。糖包衣片剂是应用了不同层的药学可接受的物质的压缩片剂。薄膜包衣片剂是已经用聚合物或其它合适的包衣包被的压縮片剂。多重压缩片剂是采用以前提到的药学可接受的物质通过一个以上的压縮循环制成的压縮片剂。在上述剂型中也可使用着色剂。调味剂和甜味剂可用于压縮片剂、糖包衣、多重压缩和咀嚼片剂中。调味剂和甜味剂特别用于形成咀嚼片剂和锭剂。液体口服剂型包括水溶液、乳液、混悬液、从非泡腾颗粒剂重新溶解配制的溶液和/或混悬液以及由泡腾颗粒剂重新溶解配制的泡腾制剂。水溶液包括，例如，酏剂和糖浆剂。乳液是油包水或水包油的。酏剂是清亮的、有甜味的、含水酒精制剂。在酏剂中使用的药学可接受的载体包括溶剂。糖浆剂是糖(例如，蔗糖)的浓縮水溶液，且可含有防腐剂。乳液是双相系统，其中一种液体以小球的形式遍布地分散在另一种液体种。乳液中使用的药学可接受的载体是无水液体、乳化剂和防腐剂。混悬液使用药学可接受的悬浮剂和防腐剂。在要被重新溶解配制成为液体口服剂型的非泡腾颗粒剂中使用的药学可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。要被重新溶解配制成为液体口服剂型的泡腾颗粒剂中使用的药学可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂用于所有上述剂型中。溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。在乳液中使用的无水液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、膨润土，和表面活性剂如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、粘胶质、西黄蓍胶、硅酸镁铝和阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人造甜味剂如糖精。湿润剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何已批准注册的水溶性FD和C染料及其混合物。调味剂包括从植物如水果中提取的天然调味剂，和能产生愉快味觉的化合物的人造掺合物。对于固体剂型，在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液或混悬液优选被包封在明胶胶囊中。此类溶液和制剂，及其包封公开在美国专利4,328,245;4,409,239;和4,410,545中。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可用足量的药学可接受的液体载体，例如水稀释，从而很容易地被度量以用于给药。可选地是，液体或半固体口服制剂可通过将活性化合物或盐溶解或分散在植物油、乙二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如，碳酸丙烯酯)和其它此类载体中，并将这些溶液或混悬液包封在硬或软明胶胶囊壳内而制备。其它有用的剂型包括在美国专利Re28，819和4，358，603中提到的那些。简言之，此类剂型包括但不限于那些含有本文提供的化合物、二烷基化单-或聚-亚烷基二醇、和一种或多种抗氧化剂的剂型，所述二烷基化单-或聚-亚烷基二醇包括但不限于1,2-二甲氧基甲垸、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量；所述抗氧化剂如丁羟甲苯(BHT)、丁羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、硫二丙酸及其酯、和二硫代氨基甲酸酯。其它剂型包括但不限于含醇水溶液包括药学可接受乙縮醛。在这些剂型中使用的醇是任意的药学可接受的具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。乙缩醛包括但不限于，低级烷基酸的二(低级烷基)乙縮醛如乙醛二乙縮醛。在所有实施方案中，片剂和胶囊剂型可如本领域技术人员所公知的那样被包被以便改变或维持活性成分的溶解性。因此，例如，它们可包被以传统的肠溶包衣，如水杨酸苯酯、蜡和邻苯二甲酸乙酸纤维素。可注射剂型、溶液和乳液本文中也考虑胃肠外给药，其特征通常是通过注射给药，或是经皮下、肌肉内或静脉内。可注射剂型可以传统的形式作为液体溶液或混悬液、适用于溶液或混悬液的注射前用于液体中的固体形式或作为乳液制备。合适的赋形剂是，例如，水、盐水、葡萄糖、甘油或乙醇。另外，如果需要，要给药的药物组合物也可含有最小量的无毒辅料物质如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其它此类药剂，例如，乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。本文也考虑缓释或持续释放系统的植入，使得保持恒定的剂量水平(参见，例如，美国专利3，710，795)。简言之，本文提供的化合物分散在内部的固体基质中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，该固体基质被外聚合膜包绕，在体液中是不溶的，所述聚合膜如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙酯离聚物、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。化合物通过外聚合膜以释放速率控制的步骤扩散。包含在此胃肠外组合物中的活性化合物的百分比高度取决于其具体性质以及该化合物的活性和受试者的需求。组合物的胃肠外给药包括静脉内、皮下和肌肉内给药。用于胃肠外给药的制剂包括注射用无菌溶液、无菌干燥的可溶产品如仅在使用之前用于与溶剂合并的冻干粉末，包括皮下注射片、注射用无菌混悬液、仅在使用前用于与媒介物合并的无菌干燥的不溶产品和无菌乳液。溶液可以是含水的或无水的。如果经静脉内给药，合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)和含有增稠剂和增溶剂，如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。在胃肠外制剂中使用的药学可接受的载体包括含水媒介物、无水媒介物、抗菌剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、乳化剂、分离剂或螯合剂和其它药学可接受的物质。含水媒介物的实例包括氯化钠注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸盐林格氏注射液。无水胃肠外媒介物包括植物来源的不挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。抗菌剂必须以抑菌或抑真菌浓度加入至包装在多剂量容器的胃肠外制剂中，其包括酚或甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、氯化苄垸铰和氯化苄乙铵。等渗剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(TWEEN⑧80)。金属离子的分离或螯合剂包括EDTA。药物载体也包括用于水溶性媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇和用于调节pH的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。调节药学活性化合物的浓度使得注射液能提供产生所需药理学效应的有效量。如本领域所公知的确切的用药量取决于患者或动物的年龄、体重和病情。单位剂量胃肠外制剂包装在安瓿、小玻璃瓶或带有针头的注射器中。如本领域所公知和实施的那样，用于胃肠外给药的所有制剂必须是无菌的。作为说明，含有活性化合物的无菌水溶液的静脉或动脉内输注是给药的有效方式。另一实施方案是根据需要以产生所需药理学效应的含有活性物质的无菌水溶液或油性溶液或混悬液。可注射剂型设计用于局部和全身给药。一般治疗有效剂量被配制为含有浓度为至少大约0.1%w/w至大约90。/。W/W或更多，优选大于1Q/。W/W的活性化合物至被治疗的组织。活性成分可一次性给药，或可分成许多较小的剂量间隔给药。要理解的是准确的用药量和治疗持续时间是要被治疗的疾病的函数，且可使用己知的检测方案通过经验或通过体内或体外检测数据推算来确定。要注意的是浓度和用药量的数值也会随着要治疗的个体的年龄而发生变化。要进一步理解的是对于任何具体的受试者，具体的用药方案应该根据个体的需要和管理或指导该组合物的给药的人的专业判断而随时间变化进行调整，且本文所提出的浓度范围仅是示例性的，不希望限制本发明要求保护的剂型的范围或实施。化合物可以微粒化或其它合适的形式悬浮或可被衍生以产生更易溶的活性产物或产生前体药物。所得混合物的形式取决于许多因素，包括给药的预期方式和在所选择的载体或媒介物中化合物的溶解性。有效浓度足以改善病症的症状，且可以通过经验来确定。冻干粉末本文感兴趣的还有冻干粉末，其可被重新溶解为溶液、乳液和其它混合物用于给药。它们液可被重新溶解和配制成为固体或凝胶。无菌冻干粉末通过将本文所提供的化合物或其药学可接受的衍生物溶解在合适的溶剂中而进行制备。溶剂可含有能改善粉末或粉末的其它药理学组分或由该粉末制备的再配制溶液的稳定性的赋形剂。可使用的赋形剂包括但不限于右旋糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它合适的药剂。溶剂也可含有一般为大约中性pH的缓冲剂，如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员所公知的其它此类缓冲剂。随后再本领域技术人员公知的标准条件下通过冻干无菌过滤该溶液而提供所需的剂型。一般，所得溶液被分配至用于冻干的小玻璃瓶中。每个小瓶将含有单剂量(10-1000毫克，优选100-500毫克)或多剂量的化合物。冻干粉末可再适当的条件下储存，如大约4。C至室温。用注射用水重新配制此冻干粉末得到用于胃肠外给药的剂型。对于重新配制，每毫升无菌水或其它合适的载体加入大约l-50毫克，优选5-35毫克，更优选大约9-30毫克冻干粉末。准确的用量取决于所选择的化合物。此量可根据经验来确定。局部给药如对于局部和全身给药所述的那样制备局部用混合物。所得混合物可以是溶液、混悬液、乳液或类似物，且被配制为霜剂、凝胶、软膏、乳剂、溶液、酏剂、洗剂、混悬液、酊剂、糊剂、泡沬、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片或任意的适合于局部给药的其它剂型。化合物或药学可接受的衍生物可配制为用于局部应用的气溶胶，如通过吸入应用(参见，美国专利4,044,126、4,414,209和4,364,923，其描述了用于递送类固醇以治疗炎性疾病，尤其是哮喘的气雾剂)。这些用于呼吸道给药的剂型可以是气雾剂或喷雾器用溶液的形式，或作为用于吹入的微细粉末，单独或与惰性载体如乳糖组合。在这种情况下，剂型的颗粒一般直径小于50微米，优选小于10微米。化合物可被配制用于局灶或局部应用，如局部应用于皮肤和粘膜上，如用于眼中，以凝胶剂、霜剂、和洗剂的形式，以及应用于眼中或池内或椎管内应用。局部给药考虑用于透皮递送，且也考虑用于眼或粘膜给药，或用于吸入治疗。也可给予活性化合物单独或与其它药学可接受的赋形剂组合的鼻用溶液。这些溶液，尤其是那些打算用于眼部应用的溶液，可配制为带有合适盐的0.01°/。-10%等渗溶液，pH为大约5-7。用于其它给药途径的组合物本文也考虑了其它给药途径，如局部应用、透皮贴剂和直肠给药。透皮贴剂，包括离子导入和电泳装置，对于本领域技术人员是公知的。例如，此类贴剂公开在美国专利6,267,983、6,261,595、6,256,533、6,167,301、6,024,975、6,010715、5,985,317、5,983,134、5,948,433和5,860,957。用于直肠给药的药物剂型是直肠栓剂、用于全身效应的胶囊和片剂。本文使用的直肠栓剂是指用于插入至直肠内的实心体，其在体温下熔化或软化，释放一种或多种药理学或治疗活性成分。直肠栓剂中使用的药学可接受的物质是基质或媒介物和提高熔点的药剂。基质的实例包括可可脂(可可豆油)、甘油胶、碳蜡(聚氧乙烯二醇)和脂肪酸单甘油酯、甘油二酯和甘油三酯的适当混合物。可使用各种基质的组合。提高栓剂熔点的药剂包括鲸蜡和蜂蜡。直肠栓剂可以通过压制法或通过模制来制备。直肠栓剂的典型重量为大约2-3克。使用与用于口服给药剂型的相同的药学可接受的物质和相同方法来制造用于直肠给药的片剂和胶囊。靶向剂型本文提供的化合物或其药学可接受的衍生物也可被配制为耙向待治疗的受试者机体的特殊组织、受体或其它区域。许多此类的靶向方法对于本领域技术人员是公知的。在本文中所有此类靶向方法都被考虑用于本发明的组合物。对于靶向方法的非限制性实例，参见，例如，美国专利6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6，139，865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6，004，534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5，709，874。在一个实施方案中，脂质体悬液包括组织靶向的脂质体，如肿瘤靶向的脂质体，也可适合用作药学可接受的载体。可根据本领域技术人员己知的方法来制备这些脂质体。例如，可如美国专利4,522,811中所述制备脂质体剂型。简言之，脂质体如多层泡囊(MLV's)可通过将卵磷脂和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比例)在烧瓶内脱水而形成。将本文所提供的化合物的溶液加入至不含二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，并震荡烧瓶直至脂质膜被分散。洗涤所得囊泡以去除未被包封的化合物，离心成团，然后重悬在PBS中。制成品化合物或其药学可接受的衍生物可包装为含有包装材料、在该包装材料内的本文所提供的化合物或其药学可接受的衍生物、以及标签，所述化合物或其药学可接受的衍生物能有效地调节核受体(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体)，或用于治疗、预防或改善受核受体(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体)介导的疾病或功能障碍或涉及核受体活性(包括法尼醇x受体和/或孤儿核受体活性)的疾病或功能障碍的一种或多种症状，所述标签说明该化合物或组合物或其药学可接受的衍生物用于调节核受体(包括法尼醇x受体和/或孤儿核受体)的活性，或用于治疗、预防或改善核受体(包括法尼醇x受体和/或孤儿核受体)介导的疾病或功能障碍或涉及核受体活性(包括法尼醇x受体和/或孤儿核受体活性)的疾病或功能障碍的一种或多种症状。本文提供的制成品含有包装材料。用于包装药品的包装材料是本领域技术人员所公知的。参见，例如，美国专利5,323,907、5，052，558和5,033,252。药品包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶和适用于所选择的剂型和预期给药方式和治疗的任意包装材料。本文提供的化合物和组合物的大量剂型被考虑用于其中核受体活性(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体活性)被认为是介质或症状诱因或病因的任意疾病或功能障碍的各种治疗中。C.化合物活性的评价存在标准生理学、药理学和生化方法可用于检测化合物以识别具有调节核受体(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体)的活性的那些化合物。此类测定包括，例如生化测定，例如结合测定、荧光偏振测定、基于FRET的辅激活因子募集测定(通常参见Glickman等人，/历omo/ecw/w7，No.1，3-10(2002))和基于细胞的测定包括共转染测定、使用LBD-Gal4嵌合体和蛋白-蛋白相互作用测定(参见，Lehmann.等人，所o/Ozem.，272(6),3137-3140(1997))。在市场上有能使这些测定以高通量模式运转的高通量筛选系统(参见，例如，ZymarkCorp.,Hopkinton,MA;AirTechnicalIndustries,Mentor,OH;BeckmanInstrumentsInc.,Fullerton，CA;PrecisionSystems,Inc.，Natick,MA)。这些系统通常自动完成整个操作过程，包括所有样品和试剂的吸取、液体分配定时孵育和最终在适用于测定的检测器上微量板的最终读数。这些可配置系统提供高通量和快速起动以及高度的灵活性和个性化。此类系统的生产商为各种高通量系统提供了详细实验方案。因此，例如ZymarkCorp.提供了描述用于检测基因转录调节、配体结合等的筛选系统的技术报告。对于此类高通量筛选系统，优选无需洗漆或液体分离步骤的测定，包括生化测定例如荧光偏振测定法(参见，例如，Owicki，J.，Biomol.Screen2000Oct,5(5):297)、闪烁迫近测定法(SPA)(参见，例如Carpenter等人，MethodsMol.Biol.2002;190:31-49)和荧光共振能能量转移(PRET)或基于时间分辨FRET的辅激活因子募集测定法(Mukherjee等人，5"&ra/(iMo/.所o/.2002July;81(3):217-25;(Zhou等人，Mo/,f"cfocr/"o/.1998Oct,12(10)1594-604)。通常，可用全长受体或分离的配体结合域(LBD)进行此类测定。在法尼醇X受体的情况中，LBD包括全长序列的氨基酸188-447。如果有荧光标记配体可供使用，通过测量因化合物置换痕量的标记配体而发生的荧光偏振改变，荧光偏振测定提供了检测化合物与目标核受体结合的方法。此外，该方法还可用于监测荧光标记辅激活肽与目标核受体的配体依赖性关系，以检测与目标核受体的配体结合。可在匀相测定模型中，通过用闪烁迫近测定(SPA)评价化合物可与具有已知的受体亲合力的放射性标记配体竞争的程度来测量该化合物与受体或具有RXR的异二聚体复合物结合的能力。在该方法中，当使它与闪烁体例如与核受体结合的含YSI-铜的珠接近时，放射性标记化合物发射的放射性产生光信号。如果从核受体中置换出放射性标记化合物，由结合核受体的闪烁体发射的光量则减少，且这可使用标准微量板液体闪烁板读数仪例如WallacMicroBeta读数仪很容易地检测到。也可通过荧光共振能转移(PRET)或时间分辨FRET监测本文提供的化合物与法尼醇X受体或其它核受体结合的能力，来测量法尼醇X受体与RXRa的杂二聚化。两种方法都依据下面的事实仅当供体和受体非常接近时，才会发生能量由供体分子向受体分子的转移。通常，用生物素标记目的核受体的纯化LBD，然后与化学计量的铕标记的抗生物素蛋白链菌素(Wallaclnc.)混合，并用合适的荧光团例如CY5TM标记RXRa的纯化LBD。将等摩尔量的每种修饰的LBD混合在一起，并使其平衡至少1小时，然后加入至要测定亲合力的不同浓度或恒定浓度的样品中。平衡后，用荧光板读数仪对时间分辨的荧光信号进行定量。然后由荧光-加入化合物浓度的曲线来估计化合物的亲合力。也可使用该方法来测量辅激活肽与核受体的配体依赖性相互作用，以便表征本文中所公开的化合物的激动剂或拮抗剂活性。通常，在该情况下，该测定涉及使用重组谷胱甘肽-S-转移酶(GST)-核受体配体结合域(LBD)融合蛋白和由辅激活肽例如类固醇受体辅激活蛋白l(SRC-l)的受体相互作用结构域测序生成的合成生物素化肽。通常，通过铕标记的抗-GST抗体用铕螯合剂(供体)标记GST-LBD，并经抗生物素蛋白链菌素-生物素连接用别藻蓝蛋白标记辅激活肽。在核受体的激动剂存在下，将该肽募集至GST-LBD，使铕和别藻蓝蛋白相互接近，使能量从铕螯合剂转移至别藻蓝蛋白。用340nm的光激发该复合物后，铕螯合剂吸收的激发能转移至别藻蓝蛋白部分，导致在665nm处发射。如果不使铕螯合剂与别藻蓝蛋白部分靠近，则很少有或无能量转移，而激发铕螯合剂则导致在615nm处发射。因此，在665nm处发射的光强度提供了蛋白-蛋白相互作用强度的指标。可通过测定化合物竞争性抑制核受体激动剂活性的能力(即，ICso)来测量核受体拮抗剂的活性。另外，多种基于细胞的测定方法可成功地用于识别和研究本发明化合物特异性的筛选测定中。这些方法包括共转染测定、易位测定、互补测定和使用基因激活技术过度表达内源性核受体。共转染测定策略存在三种基本变化形式使用全长核受体的共转染测定、使用包括与异源DNA结合域融合的目的核受体的配体结合域的嵌合核受体的共转染测定，和基于有关使用哺乳动物双杂交测定系统的测定。基础的共转染测定基于用含报告基因的报告质粒共转染到表达质粒的细胞中，以在细胞中表达目的核受体，报告基因的表达受能够与该核受体相互作用的DNA序列控制(参见，例如美国专利第5,071,773号；第5,298,429号、第6，416，957号、WO00/76523)。用核受体的激动剂处理转染细胞增加该受体的转录活性，反映为报告基因的表达增加，其可通过多种标准方法来测量。对于作为具有RXR的异二聚体发挥作用的那些受体如法尼醇X受体，共转染测定通常包括使用同时用于目的核受体和RXR的表达质粒。典型的共转染测定需要获得全长核受体和能提供足够筛选灵敏性和对目的核受体有特异性的合适反应元件。适用于共转染研究和分析本文中所述化合物的编码以下前述蛋白全长的基因，包括大鼠法尼醇X受体(GenBank登记号NM—021745)、人法尼醇X受体(GenBank登记号NM—005123)、人RXRa(GenBank登记号NM—002957)、人RXR(3(GenBank登记号XMJ)42579)、人RXRy(GenBank登记号XM—053680)、人LXRa(GenBank登记号NM—005693)、人LXRp(GenBank登记号NM—007121)、人PPARoc(GenBank登记号NM—005036)和人PPAR5(GenBank登记号NM—006238)。报告质粒可以使用标准分子生物技术通过将编码报告基因的cDNA放置在合适的最小启动子的下游来构建。例如，荧光素酶报告质粒的构建可通过将编码萤火虫荧光素酶的cDNA放置在疱疹病毒胸苷激酶启动子(位于胸苷激酶核苷酸序列的核苷酸残基-105至+51处)的下游，该启动子依次与各反应元件连接。共转染表达和报告质粒的许多方法对于本领域技术人员是已知的，并且可用于共转染试验，以将质粒引入到合适的细胞类型中。一般此类细胞不会内源性地表达与用于报告质粒中的反应元件相互作用的核受体。许多报告基因系统在本领域是已知的，并且包括例如，碱性磷酸酶(参见，Berger,J.等人，(1988)Gene，^，1-10;Kain,S.R.，(1997)Methods.Mol.Biol.，49-60)、(3-半乳糖苷酶(参见，1991年12月3日授权的Nolan等人的美国专利第5，070，012号，和Bronstein，I.等人，(1989)J.Chemilum.Biolum.，4，99-111)、氯霉素乙酰转移酶(参见Gorman等人，Mol.CellBiol.(1982)，2,1044-51)、卩-葡糖苷酸酶、过氧化酶、P-内酰胺酶(美国专利第5,741,657号和第5,955,604号)、催化抗体、荧光素酶(美国专利第5,221,623号；第5,683,888号；第5,674,713号；第5,650,289号和第5,843,746号)和天然荧光蛋白质(Tsien,R.Y.,(1998)Annu.Rev.Biochem,,釔509-44)。对于被确定DNA结合域识别的确定DNA结合元件，通过直接激活核受体，使用包括目的核受体的配体结合域(LBD)至异源DNA结合域(DBD)的嵌合体，能扩展基于细胞的试验的通用性(参见WO95/18380)。在使用天然DNA结合域的生物学反应或筛选窗不满意的情况下，这种试验能扩展基于细胞的共转染试验的应用性。通常，该方法与基础共转染试验所使用的方法相似，不同之处在于使用了嵌合构建物来代替全长核受体。正如全长核受体的情况一样，用核受体LBD的激动剂处理转染细胞能提高异源DNA结合域的转录活性，其反映为如上所述的报告基因表达增加。一般对于这种嵌合构建物，使用来自确定核受体或酵母或细菌来源的转录调节剂如GAL4和LexA/Umud超家族成员的DNA结合域。用于筛选本发明化合物的第三种基于细胞的试验是哺乳动物双杂交试验，其能测量在配体存在下核激素受体与辅因子相互作用的能力。(参见，例如美国专利第5,667,973号、第5,283,173号和第5,468,614号)。基础方法是产生三个质粒构建物，其能使核受体与要连接的相互作用蛋白相互作用至活细胞内的转录水平。第一个构建物是用于表达融合蛋白的表达质粒，该融合蛋白包括相互作用蛋白，或与GAL4DNA结合域融合的含有相互作用结构域的蛋白的一部分。第二个表达质粒包括编码与强转录激活区如VP16融合的目的核受体的DNA，第三个构建物包括报告质粒，其包括带有最小启动子和GAL4上游激活序列的报告基因。一旦所有的三种质粒被导入到细胞中，在第一个构建物中编码的GAL4DNA结合域能使融合蛋白与最小启动子上游的GAL4位点特异地结合。然而，因为在分离中GAL4DNA结合域一般没有强转录激活特性，报告基因的表达仅以低水平发生。在配体的存在下，核受体-VP16融合蛋白可与GAL4-相互作用蛋白融合蛋白结合，使强转录激活物VP16接近GAL4结合位点和报告基因的最小启动子区域。这种相互作用显著地增强了报告基因的转录，对于如上所述的各种报告基因都可测量到。因此，可通过相互作用蛋白和目的核受体以配体依赖方式相互作用来驱动报告基因的转录。作为活化法尼醇X受体的候选物的任何化合物可通过这些方法来进行检测。通常，在几种不同浓度下检测化合物以优化将检测和识别到受体活化(如果存在的话)的机会。试验一般每个进行三次，且实验误差的变化小于15%。对于类似的结果，各个实验一般重复三次或更多次。可以方便地将报告基因的活性标准化为内参照，且以相对于未处理细胞的激活倍数对数据进行绘图。可包括阳性对照化合物(激动剂)以及DMSO用做测定数据标准化的高和低对照。同样，可通过测定化合物竞争性抑制激动剂活性的能力来测量拮抗剂活性。另外，使用Northern印迹、RTPCR或寡聚核苷酸微阵列分析分析RNA水平可以评价化合物和组合物增加或减少已知在体内受法尼醇X受体和其它核受体调节的基因表达的能力。Western印迹分析可用于测量法尼醇X受体耙基因编码的蛋白质的表达。已知受法尼醇X受体调节的基因，包括胆固醇7(x-羟化酶(CYP7Al)，胆固醇转化为胆汁酸中的限速酶、小异源二聚体伴侣-l(SHP-1)，胆盐输出泵(BSEP、ABCB11)、小胆管胆酸输出蛋白、牛黄胆酸钠同向转运多肽(NTCP,SLC10A1)和肠胆酸结合蛋白(I-BABP)。对于与本发明要求保护的化合物直接相关的大量疾病，已建立了动物模型，且它们可用于进一步分析和表征本发明要求保护的化合物。这些模型系统包括使用Zucker(fa/fa)大鼠或(db/db)小鼠的糖尿病性血脂异常、使用载脂蛋白E缺陷性小鼠(ApoE,的自发性高脂血症、使用低密度脂蛋白受体缺陷性小鼠(LDR,的饮食性高脂血症、和使用饲喂西方饮食(21%脂肪，0.05%胆固醇)的ApoE(一)和LDLR(—A)小鼠的动脉粥样硬化。另外，法尼醇X受体或LXR动物模型(例如，基因敲除小鼠)可用于进一步在体内评价本发明的化合物和组合物(参见，例如Sinai等人，Ce〃,Vol.102:731-744)(2000)，Peet等人，Ce〃,93:693-704(1998)。D.化合物和组合物的应用方法
技术领域：
：本发明也提供了本文所提供的化合物和组合物的应用方法。该方法涉及体内和体外使用该化合物和组合物以改变核受体活性(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体活性)，并用于治疗、预防或改善受核受体活性(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体活性)介导或涉及核受体活性(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体活性)的疾病或功能障碍的一种或多种症状。这些化合物或组合物一般在本文所述的体外测定之一中显示法尼醇X受体激动剂、部分拮抗剂或拮抗剂活性。本发明提供了通过将受体与一种或多种本文提供的化合物或组合物接触而改变核受体活性(包括法尼醇X受体和/或孤儿核受体活性)的方法。本发明通过给予本文所提供的要求保护的化合物和组合物提供了减少血浆胆固醇水平和直接或间接调节胆固醇代谢、分解代谢、合成、吸收、重吸收、分泌或排泄的方法。本文提供了使用该化合物和组合物减少膳食胆固醇吸收的方法(参见，国际专利申请00/40965)。本发明还提供了使用本发明要求保护的化合物和组合物增加ATP-结合盒(ABCA1)表达，从而增加哺乳动物细胞内胆固醇逆行转运的方法(见，例如，国际专利申请公开号第WO00/78972号)。本发明通过给予本文所提供的要求保护的化合物和组合物提供了减少血浆甘油三酯水平和直接或间接调节甘油三酯代谢、分解代谢、合成、吸收、重吸收、分泌或排泄的方法。本发明通过给予本文所提供的要求保护的化合物和组合物提供了减少胆汁酸水平和直接或间接调节胆汁酸代谢、分解代谢、合成、吸收、重吸收、分泌或排泄的方法。胆汁酸脱氧鹅胆酸(CDCA)是FXR的有效配体，EC50在胆汁酸的生理学水平的范围内。Parks,D.J.等人，Bileacids:Naturalligandsforanorphannuclearreceptor.5We"ce.284:1365-1368(1999);Makishima，M.等人，Identificationofanuclearreceptorforbileacids.5We"ce.284:1362-1365(1999).Wang,H.等人，EndogenousbileacidsareligandsforthenuclearreceptorFXR/BAR.Mo/.Ce〃.3:543-553(1999)。人体研究显示给予人CDCA显著地降低了高甘油三酯血症患者中的血浆甘油三酯水平。识别FXR作为胆汁酸感受器的地位证明了该效应是通过FXR受体介导的。CamarriE.等人，Hypotriglyceridemiceffectofchenodeoxycholicacidafterashorttimeofadministration,/C7z.w户/^rmaco/历op/7^附.Nov:16(11):527-8(1978);CamarriE.等人，Influenceofchenodeoxycholicacidonserumtriglyceridesinpatientswithprimaryhypertriglyceridemia,/"f/C7z'"尸/zarmaco/Wqp/zarm.，Nov:16(11):523誦6(1978);CamarriE.等人，ThehypotriglyceridemiceffectofchenodeoxycholicacidintypeIVhyperlipemia,ThehypotriglyceridemiceffectofchenodeoxycholicacidintypeIVhyperlipemia.所ome力'c/"e,Oct:29(6):193-8(1978).用胆汁酸UDCA治疗缺乏对血浆脂质的效应与FXR在CDCA介导的血浆脂质调节中的地位是一致的，因为UDCA不是FXR的配体。CarulliN.等人，Chenodeoxycholicacidandursodeoxycholicacideffectsinendogenoushypertriglyceridemias.Acontrolleddouble-blindtrial./C7/wP/zarmaco/.，Oct:21(10):436-42(1981);Tint等人，Effectofursodeoxycholicacidchenodeoxycholicacidoncholesterolandbileacidmetabolism.Gos/erae欣ra/ogy,91:1007-1018(1986);Iser禾口Sali，Chenodeoxycholicacid:areviewofitspharmacologicalpropertiesandtherapeuticuse.21:90-119(1981);Angelin等人，Effectsofcholestyramineandchenodeoxycholicacidonthemetabolismofendogenoustriglycerideinhyperlipoproteinemia./o/Xz>/<iW^seoTr/z,19:1017-1023(1978)。FXR在调节脂质代谢中的地位。例如，FXR可上调PPARa。PPARa的活化已知能降低血浆脂质，以及改善胰岛素抵抗和葡萄糖代谢。PinedaTorraI,等人，Bileacidsinducetheexpressionofthehumanperoxisomeproliferator-activatedreceptoralphageneviaactivationofthefarnesoidXreceptor.,M/jEWoct/"o/.Feb;17(2》259-72(2003)。FXR敲除小鼠显示血浆非-HDL胆固醇和甘油三酯、含apop的脂蛋白合成和肠胆固醇吸收增加，表明FXR功能的丧失是潜在致动脉粥样硬化的。因此，用激动剂活化FXR具有致动脉粥样硬化效应。LambertG.等人，TheFamesoidX陽receptorisanessentialregulatorofcholesterolhomeostasis,/5/o/C/zem.Jan24;278(4):2563-70(2003);SinaiCJ，TohkinM,等人，TargeteddisruptionofthenuclearreceptorFXR/BARimpairsbileacidandlipidhomeostasis,Ce〃，Sep15;102(6):731-44(2000);EdwardsP.A.等人，BAREingitall:theadoptionofLXRandFXRandtheirrolesinlipidhomeostasis,J丄z)9z'di^es.Jan:43(1):2-12(2002);KastH.R.等人，FamesoidX-activatedreceptorinducesapolipoproteinC-IItranscription:amolecularmechanismlinkingplasmatriglyceridelevelstobileacids，M/.Oct;15(10):1720-8(2001)。本发明提供了使用本文所提供的化合物和组合物治疗、预防或改善影响胆固醇、甘油三酯或胆汁酸水平或其组合的疾病或功能障碍的一种或多种症状的方法。本发明提供了用于治疗、预防或改善高脂血症、高胆固醇血症、血脂异常和脂肪营养障碍的一种或多种症状，以及治疗上述疾病或功能障碍的并发症的方法。术语"高脂血症"是指血液中存在异常的较高水平的脂类。高脂血症可以至少三种形式出现(l)高胆固醇血症，即，较高的LDL胆固醇水平(120毫克/dL及以上)；(2)高甘油三酯血症，即较高的甘油三酯水平；(150毫克/dL及以上)和(3)混合性高脂血症，即，高胆固醇血症和高甘油三酯血症的组合。术语"血脂异常"表示血浆中脂蛋白水平异常，包括较低和/或较高水平的脂蛋白(例如，较高水平的低密度脂蛋白(LDL)，极低密度脂蛋白(VLDL)和较低水平的高密度脂蛋白(HDL)(小于40毫克/dL)。本发明还提供了治疗、预防或改善动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性疾病、动脉粥样硬化性疾病事件和动脉粥样硬化性心血管疾病的一种或多种症状的方法。动脉粥样硬化是在动脉内壁内沉积脂肪物质、胆固醇、细胞废物、钙和其它物质累积物的过程。此累积物称为斑块。其最初影响大和中等动脉。当人年龄增长时经常发生一些动脉的硬化。斑块可长大至足以明显地降低动脉通过的血流。但当动脉壁变得脆弱和破裂时也会发生对机体的明显损害。破裂的动脉粥样硬化斑块可引起血凝块形成，从而可阻断血流或中断至机体另一部分的运输。如果任一情况发生，且血凝块阻断供应心脏的血管，则可引起心脏病发作。如果血凝块阻断了供应脑的血管，则可引起中风。且如果至四肢的血供减少，则可引起步行困难并最终发生坏疽。因此动脉粥样硬化的范围包括由于原发病形式所引起的血管疾病和病症。在相关医学领域中工作的医生可理解和识别动脉粥样硬化性心血管疾病，此类疾病且包括不限于，血管成形术操作后的再狭窄、冠心病(又称为冠状动脉心脏病或缺血性心脏病)，脑血管疾病包括缺血性中风、多发性梗塞性痴呆和周围血管性疾病包括勃起机能障碍。在有冠状动脉心脏病事件、脑血管事件和/或间歇性跛行的危险存在的情况下，可给予本发明的化合物或组合物以防止或减少发作危险或复发。冠状动脉心脏病(CHD)事件要包括CHD死亡、心肌梗塞(g卩，心脏病发作)和冠状动脉重建术。脑血管事件要包括缺血性或出血性中风(也称为脑血管意外)和短暂性缺血发作。间歇性跛行是周围血管疾病的临床表现。预期以前经历过一次或多次非致命的动脉粥样硬化性疾病事件的人存在有此种事件复发的可能性。要用本发明的疗法治疗的人包括那些处于发生动脉粥样硬化疾病的危险和患有动脉粥样硬化性疾病事件的人。典型的动脉粥样硬化性疾病风险因素对于在相关医学领域中实践的一般医生是公知的。这些已知的风险因素包括但不限于高血压、吸烟、糖尿病、高密度脂蛋白胆固醇水平低、低密度脂蛋白胆固醇水平高和动脉粥样硬化性心血管疾病家族史。巳公布的用于判断人是否处于发生动脉粥样硬化疾病风险和患有动脉粥样硬化性疾病事件的原则可见ThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram,ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofhighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII),NationalInstitutesofHealth,NationalHeartLungandBloodInstitute,NIHPublicationNo.01-3670，May2001;NationalCholesterolEducationProgram,SecondreportoftheExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelII),NationalInstituteofHealth,NationalHeartLungandBloodInstitute,NIHPublicationNo.93-3095，September1993;abbreviatedversion:ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults,Summaryofthesecondreportofthenationalcholesteroleducationprogram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanel11)，JAMA,1993,269,pp.3015-23。被认为具有以上所述风险因素的一个或多个的人，以及已经患有动脉粥样硬化的人都要包括在被认为处于具有动脉粥样硬化性疾病事件的风险的人群之内。冠状动脉心脏病事件要包括冠状动脉心脏病死亡、心肌梗塞和冠状动脉重建术。脑血管事件要包括缺血性或出血性中风(也称为脑血管意外)和短暂脑缺血发作。间歇性跛行是周围血管疾病的临床表现。本文所使用的术语"动脉粥样硬化性疾病事件"要包括冠状动脉性心脏病事件、脑血管事件和间歇性跛行。预期以前经历过一次或多次非致命的动脉粥样硬化性疾病事件的人存在有此类事件复发的可能性。另外，本发明也提供了预防或减少动脉粥样硬化性疾病事件首次出现或随后发作的风险的方法，该方法包括给予处于此类事件风险的患者以预防有效量的本发明的化合物或组合物。该患者在给药时可以已经具有动脉粥样硬化疾病，或可以处于其发生的风险中。发生动脉粥样硬化性疾病事件的风险因素包括较大年龄(65岁和以上)、男性、动脉粥样硬化性心血管疾病事件的家族史、高血液胆固醇(特别是LDL或"不良的"胆固醇超过100毫克/dL)、吸烟和接触烟雾、高血压、糖尿病、肥胖症和缺乏运动。在另一方面，本发明的方法也用于从患有表现为诸如心绞痛、跛行、杂音之类的临床征象的动脉粥样硬化性疾病的患者、患有心肌梗塞或短暂性缺血发作的患者或通过血管造影术、超声检查或MRI诊断有动脉粥样硬化性疾病的患者的组织沉积物(如动脉粥样硬化斑块或脂肪性纤维瘤)中去除胆固醇。本发明还提供了使用本文所提供的化合物和组合物治疗、预防或改善糖尿病的一种或多种症状以及治疗糖尿病的并发症的方法(参见，例如，国际专利申请公开号WO01/82917)。糖尿病是指以葡萄糖产生和利用的代谢缺陷从而导致不能维持机体内合适的血糖水平为一般特征的疾病或病症(参见，例如，LeRoith，D.等人，(主编)，DIABETESMELLITUS(Lippincott-RavenPublishers,Philadelphia,Pa.U.S.A.1996)。在2型糖尿病的情况下，其特征是胰岛素抵抗，其中胰岛素丧失了其在大范围浓度内发挥生物学效应的能力。此种对胰岛素反应性的抵抗导致了胰岛素对肌肉内葡萄糖的摄取、氧化和储存的活化不足和胰岛素不能充分地抑制脂肪组织中的脂解作用和肝脏内的葡萄糖产生和分泌(参见，例如，Reaven,G.M.,J.Basic&Clin.Phys.&Pharm.(1998)9:387-406和Flier,J.AnnRev.Med.(1983)34:145-60)。生成的病症是血糖升高，其被称为"高血糖症"。不受控制的高血糖症与由于微血管和大血管疾病的风险增加所引起的较高和过早死亡率有关，所述微血管和大血管疾病包括视网膜病(由于眼内血管损害造成视力损害或丧失)，神经病(由于供应至神经系统的血管损害引起的神经损害和足部问题)；和肾病(由于肾内血管损害引起的肾脏疾病)、高血压、脑血管疾病和冠状动脉心脏病。因此控制葡萄糖稳态是治疗糖尿病的重要途经。本发明还提供了使用本文所提供的化合物和组合物治疗、预防或改善胰岛素不敏感或抵抗的一种或多种症状以及治疗胰岛素不敏感或抵抗的并发症的方法(参见，例如，国际专利申请公开号WO01/82917)。本发明还提供了使用本文所提供的化合物和组合物治疗、预防或改善高血糖症的一种或多种症状以及治疗高血糖症的并发症的方法(参见，例如，国际专利申请公开号WO01/82917)。已有人假设将胰岛素抵抗与高血压、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、较高的甘油三酯水平和较低的HDL胆固醇水平、以及中心性和整体性肥胖的症候群统一起来。胰岛素抵抗与葡萄糖耐受不良、血浆甘油三酯增加和高密度脂蛋白胆固醇浓度下降、高血压、高尿酸血症、较小的较致密的低密度脂蛋白颗粒、和较高循环水平的纤维蛋白酶原激活物抑制剂-1的关联性，己经被称为"X综合征"(参见，例如，Reaven，G.M.,Physiol.Rev.(1995)75:473-486)。因此，本发明提供了治疗、预防或改善与包括组成"X综合征"的疾病状态、病症或功能障碍的症候群的糖尿病、高血糖症或胰岛素抵抗相关的任何功能障碍的方法。另外，本发明还提供了预防或减少患者发生高血糖症、胰岛素抵抗或糖尿病的风险的方法，该方法包括给予处于此类事件风险的患者以预防有效量的本发明的化合物或组合物。该患者可以已经是肥胖的(BMI为30.0或更高)、超重的(BMI为25.0-30.0)或具有发生糖尿病的其它危险因素(包括年龄、家族史和运动缺乏)。本发明进一步提供了使用本文所提供的化合物或组合物治疗、预防或改善胆汁郁积的一种或多种症状，以及治疗胆汁郁积的并发症的方法。胆汁郁积一般是由肝脏内(肝内)或肝脏外(肝外)因素引起的，且导致血流中的胆盐、胆汁色素和脂质的积聚而不是被正常地清除。肝内胆汁郁积的特征是小胆管的广泛阻塞或诸如损害了机体清除胆汁的能力的肝炎的功能障碍。肝内胆汁郁积也可由酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬变、已经从机体的另一部位播散(转移)的癌症、原发性硬化性胆管炎、胆石病、胆绞痛和急性胆囊炎引起。它也可作为手术、严重创伤、囊性纤维化、感染或静脉内营养的并发症发生或是药物引起的。胆汁郁积也可作为妊娠的并发症发生，且经常在妊娠末两个月和三个月期间发生。肝外胆汁郁积最常见地由胆总管石病(胆管结石)、良性胆管狭窄(总胆管的非癌性狭窄)、胆管癌(导管癌)、和胰腺癌引起。肝外胆汁郁积可作为许多药物治疗的副作用而发生。因此，本文所提供的化合物或组合物可用于治疗、预防或改善肝内或肝外胆汁郁积的一种或多种症状，所述肝内或胆汁郁积包括但不限于胆道闭锁、妊娠胆汁郁积、新生儿期胆汁郁积、药物造成的胆汁郁积、丙型肝炎感染引起的胆汁郁积、慢性胆汁郁积性肝病如原发性胆汁性肝硬变(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)。本发明进一步提供了通过给予本文所提供的化合物或组合物治疗肥胖症以及治疗肥胖并发症的方法。术语"肥胖"和"肥胖症"是指根据世界卫生组织，体重指数(BMI)男性大于27.8kg/m2，女性大于27.3kg/m2(BMI等于重量(kg)/身高(m肥胖症与许多医学病症包括糖尿病和动脉粥样硬化性疾病事件有关(参见，例如，Barrett-Conner,E.，Epidemol.Rev.(1989)11:172-181;和Knowler等人，Am.JClin.Nutr.(1991)，53:1543-1551)。因此，本发明要求保护的化合物或组合物可用于治疗肥胖症或其并发症，且可如前所述被识别、配制和给药。E.联合治疗本文中还考虑到的是本发明的一种或多种化合物或组合物，或其药学可接受的衍生物与下列药剂中的一种或多种的联合应用抗高血脂药剂、升高血浆HDL-的药剂、抗高胆固醇血症药物、胆固醇生物合成抑制剂(例如HMGCoA还原酶抑制剂，如洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿伐他汀和利伐他汀)、脂酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、丙丁酚、雷洛昔芬、烟酸、烟酰胺、.胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂(如阴离子交换树脂，或季胺(例如，消胆胺或考来替泊)、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、西波贝特、吉非贝齐、维生素B6、维生素B,2、抗氧化性维生素、p阻滞剂、抗糖尿病剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血小板聚集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、LXRa或p激动剂、拮抗剂或部分激动剂、阿斯匹林或纤维酸衍生物。本文所提供的化合物或组合物或其药学可接受的衍生物在一种或多种上述药剂的给药同时、之前或之后给药。本发明还提供了含有本文所提供的化合物和一种或多种上述药剂的药物组合物。联合治疗包括包含本发明的化合物和一种或多种其它活性药剂的单一药学剂型的给药，以及本发明的化合物和每种活性药剂以其自身的独立药学剂型的给药。例如，本发明的法尼醇X受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂和HMG-CoA还原酶抑制剂可以单一口服剂量组合物如片剂或胶囊一起给予患者，或每种药剂以单独的口服剂型给药。当使用独立剂型时，本文所述的化合物和一种或多种其它活性药剂可在基本上相同的时间给药，即同时给药，或在交错的时间给药，即序贯给药；联合治疗理解为包括所有这些用药方案。调节或防止动脉粥样硬化的症状或相关并发症发作的联合疗法的实施例是与下列活性药剂的一种或多种一起给药抗高血脂药剂；升高血浆HDL-的药剂；抗高胆固醇血症药物，如胆固醇生物合成抑制剂(例如羟甲基戊二酰(HMG)CoA还原酶抑制剂(也称为他汀类药物)，如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿伐他汀)、HMG-CoA合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、或角鲨烯合成酶抑制剂(也称为鲨烯合成酶抑制剂)；脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如甲亚油酰胺；丙丁酚；烟酸及其盐和烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂，如J3-谷甾醇；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂，如消胆胺、考来替泊或交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；贝特类药物(fibrate)，如氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特和吉非贝齐；维生素B6(也称为吡眵醇)及其药学可接受的盐，如HC1盐；维生素B,2(也称为氰钴维他命)；维生素B3(也称为烟酸和烟酰胺，见前)；抗氧化性维生素，如维生素C和E和(3-胡萝卜素；p阻滞剂；LXRa或(3激动剂、拮抗剂或部分激动剂；血管紧张素II拮抗剂；血管紧张素转换酶抑制剂；和血小板聚集抑制剂，如纤维蛋白原受体拮抗剂(g卩，糖蛋白1Ib/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂)和阿斯匹林。本发明的化合物优选与胆固醇生物合成抑制剂，尤其是HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用。术语HMG-CoA还原酶抑制剂要包括化合物的所有药学可接受的盐、酯、游离酸和内酯形式，其具有HMG-CoA还原酶抑制活性，并因此此类盐、酯、游离酸和内酯形式的用途包括在本发明的范围内。可使用本领域公知的测定很容易地识别其它HMG-CoA还原酶抑制剂。例如，合适的测定描述或公开在美国专利第4,231,938号和WO84/02131中。合适的HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括，但不局限于洛伐他汀(MEVACOR⑧；参见美国专利第4,231,938号)；辛伐他汀(ZOCOR⑧；参见美国专利第4,444,784号)；普伐他汀钠(PRAVACHOL⑧；参见美国专利第4,346,227号)；氟伐他汀钠(LESCOL⑧；参见美国专利第5,354,772号)；阿托伐他汀钙(LIPITOR;参见美国专利第5,273,995号)和利伐他汀(也称为西立伐他汀(cerivastatin);参见美国专利第5,177,080号)。可用于本发明的方法中的这些和其它HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式描述在M.Yalpani，"CholesterolLoweringDrugs,"CAew/5t7c&pp.85-89(1996年2月5日)的87页。在一个实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀和辛伐他汀。对于HMG-CoA还原酶抑制剂的剂量信息在本领域中是公知的，因为在美国市场上有几种HMG-CoA还原酶抑制剂销售。尤其是，HMG-CoA还原酶抑制剂的每天用药量可与用于抗高胆固醇血症治疗的用量相同或相似，且描述在尸/z;w'cZara'^/erewce(PDR)中。例如，参见PDR,1996(MedicalEconomicsCo)的第50版；尤其是，参见；216页的标题为"Hypolipidemics"，子标题为"HMG-CoAReductaseInhibitors"，和本文中引用的参考页数。优选，HMG-CoA还原酶抑制剂的口服剂量为大约1-200毫克/天，和更优选大约5-160毫克/天。但，剂量将根据所使用的特定HMG-CoA还原酶抑制剂的功效以及如上所述的其它因素而变化。具有足够较高的功效的HMG-CoA还原酶抑制剂可以低于毫克的日剂量给药。作为实例，对于辛伐他汀的每天用药量可选自5毫克、10毫克、20毫克、40毫克、80毫克和160毫克，对于洛伐他汀为10毫克、20毫克、40毫克和80毫克；对于氟伐他汀钠为20毫克、40毫克和80毫克；和对于普伐他汀钠为10毫克、20毫克和40毫克。对于阿托伐他汀钙的每天用药量可以在1毫克至160毫克的范围内，更优选5毫克至80毫克。口服给药可以是单次剂量或每天两次、三次或四次的多次剂量，尽管每天单次剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂是优选的。糖尿病患者有可能过早发生动脉粥样硬化性疾病事件和具有较高的心血管和周围血管疾病的发生率。高脂血症和血脂异常是这些疾病的重要促发因素。参见，例如，Wilson，J.等人，(主编)，DisordersofLipidMetabolism,Chapter23，TextbookofEndocrinology,9thEdition,(W.B.SandersCompany,Philadelphia,Pa.U.S.A.1998)。血脂异常的特征是血浆中脂蛋白水平异常(例如，较高的LDL、VLDL水平和较低的HDL水平)，且已显示是增加冠状动脉事件发病率和糖尿病患者死亡的主要因素之一(参见，例如，Joslin,E.Ann.Chim.Med.(1927),5:1061-1079)。后来的流行病学研究已经确定了该关联性，并显示当与非糖尿病受试者比较时，糖尿病受试者中冠状动脉死亡增加了好几倍(参见，例如，Garcia,M.J,等人，Diabetes(1974)23:105-11(1974);以及Laakso,M.禾口Lehto，S.,DiabetesReviews(1997)5(4):294-315)。根据所需的靶点治疗，本发明的方法可有效地与一种或多种其它活性抗糖尿病药物联合使用(见，例如，Turner,N.等人，Prog.DrugRes.(1998)51:33-94;Haffher，S,DiabetesCare(1998)21:160-178;和DeFronzo，R.等人(主编)，DiabetesReviews(1997)Vol.5No.4)。对与口服药物联合治疗的益处已经进行了大量的研究(见，例如，Mahler，R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)84:1165-71;UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudyGroup:UKPDS28，DiabetesCare(1998)21:87-92;Bardin,C.W.(主编)，CURRENTTHERAPYINENDOCRINOLOGYANDMETABOLISM,第6版(Mosby--YearBook,Inc.,St.Louis,Mo.1997);Chiasson，J.等人，Ann.Intern.Med.(1994)121:928-935;Coniff，R.等人，Clin.Ther.(1997)19:16-26;Coniff，R.等人，Am.J.Med.(1995)98:443-451;和Iwamoto,Y.等人，Diabet.Med.(1996)13:365-370;Kwiterovich，P.Am.J.Cardiol(1998)82(12A):3U-17U)。这些研究表明调节与糖尿病有关的高脂血症可进一步改善糖尿病的治疗转归。因此，本发明要求保护的另一联合疗法适于治疗糖尿病及其相关症状、并发症和功能紊乱，且包括本文所提供的化合物或组合物与例如下列的药物的共同给药磺酰脲类(例如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、对乙酰苯磺酰环已脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列齐特、glynase、格列美脲，和格列吡嗪)，双胍类(例如二甲双胍)，噻唑垸二酮类(例如环格列酮、匹吡列酮、曲格列酮和罗格列酮)；和相关胰岛素敏化剂，例如PPARa、PPAR(3/5和PPARy的选择性和非选择性活化剂；LXRa或卩激动剂、拮抗剂和部分激动剂、脱氢表雄酮(也称为DHEA或其共轭硫酸酯，DHEA-S04);抗糖皮质激素；TNFa抑制剂；a-糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖)、普兰林肽(人激素胰岛淀粉样多肽的合成类似物)、其它胰岛素促分泌素(例如瑞格列奈、格列喹酮和那格列奈)、胰岛素，以及上述讨论到的用于治疗动脉粥样硬化的活性药剂。本文所要求保护的联合疗法的另一实施例是本发明要求保护的化合物或组合物与用于治疗肥胖症或肥胖症相关功能障碍的化合物或组合物的联合给药，其中本发明要求保护的化合物可有效地与例如，苯丙醇胺、苯丁胺、安非泼拉酮(diethylpropion)、氯苯咪吲哚(mazindol);芬氟拉明、右旋芬氟拉明、phentimmine、p3肾上腺素能受体激动剂；西布曲明、胃肠脂肪酶抑制剂(例如奥利斯特)、LXRa或(3激动剂、拮抗剂和部分激动剂、和来普汀。用于治疗肥胖症或肥胖症相关功能障碍的其它药剂包括神经肽Y、肠抑素(enterostatin)、缩胆囊素(cholecytokinin)、蛙皮素、胰岛淀粉样多肽、组胺H3受体、多巴胺02受体、促黑素细胞激素、促肾上腺皮质激素释放因子，促生长激素神经肽(galanin)和y氨基丁酸(GABA)。本发明要求保护的联合疗法的另一实施例是本发明要求保护的化合物或组合物与用于治疗胆汁郁积及其相关症状、并发症和功能障碍的化合物或组合物的联合给药。此类共同给药的化合物包括，例如，用于治疗、预防或改善肝内或肝外胆汁郁积的一种或多种症状的熊去氧胆酸(熊脱氧胆酸-UDCA)、皮质类固醇、抗感染剂(利福平一Rifampin、Rifadin、Rimactane)、抗病毒剂、维生素D、维生素A、苯巴比妥、消胆胺、UV光、抗组胺剂、口服阿片受体拮抗剂和磷酸氢盐。这些药剂的剂型在本领域中是公知的。F.优选实施方案在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中式(I)化合物，其中R'是-C(J)OR";J是O;R3是COR9;119是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；W或W是任选取代的烷基；n是0-3;RS是任选取代的烷基或卤素，优选氟、氯或溴。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中W是任选取代的垸基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或戊基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中W是任选取代的杂芳基、选不被取代或取代的杂芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中W是任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳垸基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中^是任选取代的杂环基或任选取代的杂环基垸基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中R"是任选取代的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或戊基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中R'是-C(J)OR";J是O;re是CON(R")(R12》R"是氢或任选取代的焼基；仗12是任选取代的垸基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环垸基、任选取代的环烷基垸基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；W或R"是任选取代的垸基；且n是0-3。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中R"和RU连接在一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂环基院基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中R11和R12连接在一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，任选不被取代或被一个或多个(^取代。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，当RS是CON(R")(R^)时；R"是氢且R"选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基、二甲基氨基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、2_吗啉_4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、3-吗啉-4-基丙基)氨基、和哌啶基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中R"和1112连接在一起形成任选取代的杂环基或任选取代的选自吡咯垸-l-基、4-吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、4-甲基哌嗪-l-基、4-乙基哌嗪-l-基、4-哌嗪-l-基、4-丙基哌嗪-l-基、哌啶-3-基、哌啶基、(1S,4S)画5扁甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基和氮杂环庚垸基的杂环基烷基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中W是任选地不被取代或被一个或多个Q'取代的芳基或芳垸基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中(^选自甲基、乙基、丙基、二乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙氧基甲基、苯基、苯甲基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、2-氧-2-吡咯烷-1-基乙基和吗啉代-4-甲基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中Q'选自羟基、氰基、2-甲基；3-甲基；甲基哌嗪基、3-氯甲基、3，4-二氟；3-甲基、4-甲基；2-甲氧基；3-甲氧基；4-甲氧基；3-氟-4-甲基；4-氟-3-甲基；2-三氟甲氧基；2-氯；3-氯；4-氯；2，4-二氯；2-氯-3,6-二氟、3-氯-2，6-二氟、2画氟;3-氟;2-溴;3-三氟甲基;2，3-二氟;2.4-二氟;2,5-二氟;2，6-二氟;3,4-二氟;3，6画二氟;3，4-二氟;2，3-二氟_4-三氟甲基；2-氟-4-三氟甲基；2-氟-3-三氟甲基；3-氟-5-三氟甲基；2.5-双三氟甲基；3,5-双三氟甲基；3-氯-2-氟-4-三氟甲基；3-氟-4-三氟甲基；4-氟-3-三氟甲基;4-氟-2-三氟甲基;2-氯-4-氟;3-氯-4-氟;2誦三氟甲基；4-三氟甲基;2,3，4-三氟;2,4，6-三氟;2,4，5-三氟;3，4-双(甲氧基)；3-苯基甲氧基；甲氧基苯基甲氧基、4-哌啶-4-基、3-哌啶-4-基、3-哌啶_4_基甲基、哌啶-4-基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二甲基氨基乙氧基、二甲基氨基丙氧基、二乙基氨基丙氧基、4-甲基磺酰基哌嗪-l-基、3-氮杂环庚垸-l-基甲基、4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、3-吡咯烷-l-基乙基、4-甲基哌嗪-1-基甲基；4-乙基哌嗪-l-基甲基；3一哌嗪小基甲基；吗啉_4-基甲基；3-吗啉-4-基甲基；2-吗啉-4-基乙氧基；2-哌啶-l-基乙氧基;3-吗啉-4-基丙氧基1H-吡唑-l-基、4-三氟甲基-lH-吡唑-l-基、4-乙酰基哌嗪-l-基甲基；甲基苯并三唑基、二甲基乙氧基羰基哌嗪-l-基甲基、4-苯基磺酰基哌嗪-l-基甲基、4-氟苯基磺酰基哌嗪-l-基、4-乙基磺酰基哌嗪-l-基甲基、4-环丙基羰基哌嗪-l-基甲基、2-甲基丙酰基哌嗪-l-基甲基、4-苯基羰基哌嗪-l-基甲基、3-氮杂环辛烷-l-基甲基、4-乙酰基-l,4-二氮杂环庚垸-l-基、4-苯基氨基羰基哌嗪-l-基甲基；4-乙基氨基羰基哌嗪-l-基甲基；3-哌啶-l-基丙氧基、2-吡咯烷-l-基乙氧基；3-哌啶-1-基丙氧基；和3-吗啉-4-基丙氧基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中W是任选不被取代的或被一个或多个Q1取代的杂芳基或杂芳烷基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中Q'选自任选取代的烷基、卤素和卤代烷基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中W是任选不被取代的或被一个或多个Q'取代的杂环基或杂环基焼基o在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中Qi选自任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中W选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、环戊基、环己基、环庚基；二甲基氨基丙基、4-甲基戊基；(3s，5s，7s)-三环{3.3丄1~3,7]癸-1-基；1S,4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基];苯基、异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、苯并二氧杂环戊烯基和苯并三唑基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中Q'选自任选取代的垸基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、任选取代的杂环基和任选取代的杂环基垸基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中RS是羟基、卤素、任选取代的垸基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂环基院基o在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中RS选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中n是0、1、2、3或4。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中Re或f是任选取代的垸基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中R'是-C(J)OR11，且R"选自2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基；2-哌啶-l-基乙基氨基羰基；2，3-二羟基丙基或2-氟-1-(氟甲基)乙基、羟基乙基、苯基甲氧基乙基、3，4-二氟苯基羰氧基-1-甲基乙基和2-羟基-l-甲基乙基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中W是C(J)N(R,(R11)，且R"是任选取代的选自异丙基；卩-丙氨酸、2，3-二羟基丙基；和2-羟基-l-(羟甲基)乙基的烷基。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中Q'选自任选取代的垸基和卤素，优选甲基、氯、溴、氟或3，4-二氟。在一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中W是-C(J)OR11且R"是任选取代的垸基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；更优选异丙基；J是O;W或f是任选取代的垸基；优选甲基、乙基、或丙基，更优选甲基；n是0;R3是COR9，其中R9是任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，优选哌啶-3-基或哌啶-4-基；其中W是任选不被取代或被一个或多个Q'取代；其中Q'选自任选取代的烷基、卤素和卤代垸基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或甲基乙基二乙基氨基；更优选异丙基或甲基乙基二乙基氨基。在另一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中R'是-C(J)OR";R"是任选取代的垸基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基；更优选甲基；J是O;116或117是任选取代的烷基；优选甲基、乙基或丙基；更优选甲基；且n是0。W是COR9;W是任选取代的垸基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；更优选，W是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、环戊基、环己基、环庚基；二甲基氨基丙基、4-甲基戊基；或(3s,5s,7s)-三环[3.3丄1~3,7]癸-1-基；更优选丁基、环己基或环庚基。W是任选不被取代或被一个或多个Q'取代，Q'选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的环垸基烷基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基；更优选丁基、环己基或环庚基。在另一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中Ri是^C(J)OR1、RH是任选取代的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基；更优选甲基；J是O;R"W独立地是任选取代的烷基，优选甲基；n是0-3;RS是任选取代的垸基或卤素，优选氟、氯或溴；RS是CO(NR11)(NR12);其中R1'是氢或任选取代的烷基；优选氢、甲基或乙基；更优选氢；1112是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的环垸基、任选取代的环烷基垸基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基垸基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基、二甲基氨基、2-吗啉-4-基乙基、3_吗啉_4_基丙基、3-吗啉-4-基丙基)氨基或哌啶基。R"和R12连接在一起形成任选取代的杂环基、任选取代的杂环基垸基；优选吡咯烷-l-基、4-吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、4-甲基哌嗪-l-基、4-乙基哌嗪-l-基、4-哌嚷-l-基、4-丙基哌嗪-l-基、哌淀-3-基、哌啶基、(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基或氮杂环庚烷基；R11和R^—起任选地不被取代或被一个或多个Q1取代，Q1选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂环基烷基；优选甲基、乙基、丙基、二乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙氧基甲基、苯基、苯甲基、吡咯垸基、哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、2-氧-2-吡咯垸-l-基乙基、和吗啉代-4-甲基。在另一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式oo化合物，其中W是-C(J)OR1、R"是任选取代的垸基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基；更优选甲基；J是O;R^W独立地是任选取代的烷基，优选甲基；n是0-3;RS是卤素、优选氟、氯或溴；各个R"独立地是任选取代的烷基、优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基；更优选异丙基。RS是CO(NR")(NR12》各个R11优选是氢或任选取代的浣基；更优选甲基或乙基；最优选氢；R^是任选取代的烷基、优选甲基、乙基、丙基；任选取代的环烷基或任选取代的环烷基烷基，优选环戊基、环己基、环庚基；或任选取代的芳基或任选取代的芳烷基，优选苯甲基或苯基。在另一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物，其中R"是-C(J)OR";R"是任选取代的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基；更优选甲基；J是O;W或W是任选取代的烷基；优选甲基、乙基或丙基；且n是0。W是COI^其中R9是任选取代的芳基或任选取代的芳垸基；优选苯基；其中W被一个或多个Q1取代，(^选自羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的垸基、烷氧基、氰基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；Q1优选为羟基、氰基、2-甲基；3-甲基；甲基哌嗪基、3-氯甲基、3，4-二氟；3-甲基、4-甲基；2-甲氧基;3-甲氧基;4-甲氧基;3-氟-4-甲基;4-氟-3-甲基;2-三氟甲氧基；2-氯;3-氯;4-氯;2,4-二氯;2-氯-3,6-二氟、3-氯-2,6-二氟、2-氟；3-氟;2-溴;3-三氟甲基;2,3-二氟;2,4-二氟;2,5-二氟;2,6-二氟;3，4-二氟；3,6-二氟；3，4-二氟；2，3-二氟-4-三氟甲基；2-氟-4-三氟甲基；2-氟-3-三氟甲基；3-氟-5-三氟甲基；2,5-双三氟甲基；3,5-双三氟甲基；3-氯-2-氟-4-三氟甲基；3-氟-4-三氟甲基；4-氟-3-三氟甲基；4-氟-2-三氟甲基；2-氯-4-氟;3-氯-4-氟;2-三氟甲基;4-三氟甲基;2,3,4-三氟;2,4，6-三氟；2，4，5-三氟；3，4-双(甲氧基)；3-苯基甲氧基或甲氧基苯基甲氧基。在另一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式(I)化合物,其中R'是-C(J)OR";J是O;Rn是任选取代的烷基、优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基；更优选甲基；RS或W是任选取代的烷基；优选甲基、乙基或丙基，更优选甲基；且n是0。RS是COR9其中W是任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基;更优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或甲基异噁唑-3-基；其中W任选不被取代或被一个或多个(^取代，(^选自任选取代的垸基、卤素或卤代垸基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基；更优选甲基、氟、氯或溴。在另一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中式I化合物，其中R'是-C(J)OR";J是O;RU是任选取代的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基；更优选甲基；RS或W是任选取代的烷基；优选甲基、乙基或丙基，更优选甲基；且n是0。RS是COR9其中W是任选取代的芳基或任选取代的芳垸基，优选苯基。R"壬选不被取代或被一个或多个Q'取代，Q1独立地选自任选取代的垸基、卤素、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；Q1优选为3，4-二氟；4-哌啶-4-基、3-哌啶-4-基、3-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二甲基氨基乙氧基、二甲基氨基丙氧基、二乙基氨基丙氧基、4-甲基磺酰基哌嗪-l-基、3-氮杂环庚烷-l-基甲基、4-甲基-1，4-二氮杂环庚垸-1-基、3-吡咯垸-l-基乙基、4-甲基哌嗪-l-基甲基；4-乙基哌嗪-l-基甲基；3-哌嗪_1_基甲基；吗啉_4一基甲基；3_吗琳一4_基甲基；2_吗脉_4_基乙氧基；2-哌啶-l-基乙氧基;3-吗啉-4-基丙氧基1H-吡唑-l-基、4-三氟甲基-lH-吡唑-l-基、4-乙酰基哌嗪-l-基甲基；甲基苯并三唑基、二甲基乙氧基羰基哌嗪-l-基甲基、4-苯基磺酰基哌嗪-l-基甲基、4-氟苯基磺酰基哌嗪-l-基、4-乙基磺酰基哌嗪-l-基甲基、4-环丙基羰基哌嗪-l-基甲基、2-甲基丙酰基哌嗪-l-基甲基、4-苯基羰基哌嗪-l-基甲基、3-氮杂环辛烷-l-基甲基、4-乙酰基-l，4-二氮杂环庚烷-l-基、4-苯基氨基羰基哌嗪-l-基甲基；4-乙基氨基羰基哌嗪-l-基甲基；3-哌啶-l-基丙氧基、2-吡咯垸-1-基乙氧基；3-哌啶-1-基丙氧基；或3-吗啉-4-基丙氧基。在另一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式I化合物，其中W是-C(J)OR";J是O;R"是任选取代的垸基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基；更优选甲基；RS或R"是任选取代的垸基；优选甲基、乙基或丙基，更优选甲基；且n是0。RS是COR9其中W是任选取代的芳基或任选取代的芳烷基，优选苯基。RM壬选不被取代或被-0-(CH2)p-R"取代。p是1-3;R"是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基垸基，优选R"是苯基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基、N-甲基氨基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基或4-甲氧基苯基o在另一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式I化合物，其中W是-C(J)OR";J是O;R"是任选取代的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基；更优选甲基；W或W是任选取代的垸基；优选甲基、乙基或丙基，更优选甲基；且n是0。RS是COR9其中W是任选取代的芳基、任选取代的芳烷基，优选苯基。R"壬选不被取代或被一个或多个Q1取代。R9任选不被取代或被-(CH2)P-R29取代，p是l-3;R"是卤素、任选取代的垸基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；优选R"是二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基、N-甲基氨基、氯、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪-l-基甲基、哌嗪-l-基乙基、吡咯垸基、吗啉基、甲氧基苯基；4-乙酰基呢嗪-1-基；4-甲基磺酰基哌嗪-1-基；氮杂环庚烷基；氮杂环辛烷-l-基；4-甲基-l,4-二氮杂环庚垸-l-基；4-乙酰基-l，4-二氮杂环庚烷-l-基；二甲基乙氧基羰基哌嗪-l-基；4-苯基磺酰基哌嗪-1-基；4-氟苯基磺酰基哌嗪-1-基；乙基磺酰基哌嗪-l-基；环丙基羰基哌嗪-l-基；2-甲基丙酰基哌嗪-1-基；苯基羰基哌嗪-l-基；4-苯基氨基羰基哌嗪-l-基；或4-乙基氨基羰基哌嗪-1-基；Q'是卤素或任选取代的烷基，优选甲基、氯、氟或溴；且m是0-3。在另一个优选的实施方案中，化合物是
发明内容中的式I化合物，其中I^是-C(J)ORU;J是O;W或W是任选取代的烷基；优选甲基、乙基或丙基，更优选甲基；且n是0。R是COW其中W是任选取代的芳基或任选取代的芳烷基，优选苯基。R9任选不被取代或被一个或多个(^取代。每个R"独立地是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基垸基。优选R"是2，2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基；2-哌啶-l-基乙基氨基羰基；2，3-二羟基丙基或2-氟-l-(氟甲基)乙基、羟基乙基、苯基甲氧基乙基、3，4-二氟苯基羰氧基-l-甲基乙基、2-羟基-l-甲基乙基；p是l-3;(^是卤素或任选取代的垸基，优选甲基、氯、氟、溴或3，4-二氟。在另一个实施方案，化合物是
发明内容中的式I化合物，其中R1是-C(J)N(R,(R");J是O;R^独立地是氢或任选取代的烷基，更优选氢；R11独立地是任选取代的烷基，优选异丙基；P-丙氨酸、2，3-二羟基丙基；或2-羟基-1-(羟甲基)乙基；116或117是任选取代的烷基；优选甲基、乙基或丙基，更优选甲基；且n是0-3;RS是任选取代的烷基或卤素，优选氯、溴或氟。W是COR9，其中W是任选取代的芳基或任选取代的芳垸基，优选苯基。W任选不被取代或被一个或多个(^取代，(^选自卤素和任选取代的烷基，优选甲基、氯、氟、溴或3,4-二在另一个实施方案中，W是-C(J)OR11，J是O;R"是任选取代的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基；更优选甲基；尺6或117是任选取代的烷基；优选甲基、乙基或丙基，更优选甲基；RS是OR，其中R独立地是氢、任选取代的垸基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。优选，R是2-(二甲基氨基)乙基氨基羰基；l,l-二甲基乙氧基羰基;2-二乙基氨基乙基氨基羰基；二甲基氨基丙基；二甲基氨基乙基；甲基氨基羰基；二乙基氨基乙基；甲氧基乙基；二甲基氨基丙基氨基羰基;苯甲基；羟基；或2-吡咯垸基-1-基氨基羰基；且n是l-3。R3是COR9其中W是任选取代的芳基或任选取代的芳垸基，优选苯基。R"壬选不被取代或被一个或多个Q'取代，Q'选自卤素和任选取代的烷基，优选甲基、氯、氟、溴和3,4-二氟。在实施方案l中，本发明提供了式Ia化合物，其中W和W各自独立地是任选取代的烷基；优选甲基；n是0;R11是任选取代的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；更优选甲基。W是任选取代的烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基垸基。优选，R"是哌啶-3-基或哌啶-4-基。W任选不被取代或被一个或多个Q1取代，Q选自任选取代的垸基、卤素和卤代烷基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或甲基乙基二乙基氨基；更优选甲基或甲基乙基二乙基氨基。实施方案1的优选化合物选自1，l-二甲基-3-[(l-甲基哌啶-3-基)羰基]-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；1,l-二甲基-3-[(l-甲基哌啶-4-基)羰萄-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酉旨；禾口3-[4-(二甲基氨基)丁酰基]-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯。在实施方案2中，本发明提供了式Ia化合物，其中W和W各自独立地是任选取代的烷基；优选甲基；n是O;119是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基；优选，R9是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、环戊基、环己基、环庚基；二甲基氨基丙基、4-甲基戊基；(3s，5s，7s)-三环[3.3丄13，7]癸-l-基；更优选丁基、环己基或环庚基。RM壬选不被取代或被一个或多个Qi取代，Qi选自任选取代的烷基、优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和戊基。每个R^独立地是任选取代的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基。实施方案2的优选化合物选自3-(环己基羰基)-l，l-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-乙酰基-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-丁酰基-l，l二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；1,l-二甲基-3-戊酰基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-(环戊基羰基)-l,l-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-(2,2-二甲基丙酰基)-1，1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-(2-乙基丁酰基)-l,l-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-(3-甲基丁酰基)-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-(环庚基羰基)-l，l-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]n引哚-5-甲酸1-甲基乙酯；i，l-二甲基-3-丙酰基-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；U-二甲基-3-[(3s,5s,7s)-三环[3.3丄l3，7]癸-l-基羰基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；禾口U-二甲基-3-(4-甲基戊酰基)-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯。在实施方案3中，本发明提供了式Ib化合物，其中RS和R独立地是任选取代的烷基，优选甲基；n是O;每个R"是氢或任选取代的垸基；优选氢、甲基或乙基；更优选氢；R^是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基、二甲基氨基、2-吗啉-4-基乙基、3_吗啉_4_基丙基、3-吗啉-4-基丙基)氨基或哌啶基。R"和R12连接在一起形成任选取代的杂环基、任选取代的杂环基垸基；优选吡咯垸-l-基、4-吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、4-甲基哌嗪-l-基、4-乙基哌嗪-l-基、4-哌嚷_1_基、4-丙基哌嗪"—基、哌啶-3-基、哌啶基、(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基和氮杂环庚垸基。R11和R12—起任选不被取代或被一个或多个Q1取代，Q1选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂环基烷基；优选甲基、乙基、丙基、二乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙氧基甲基、苯基、苯甲基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、2-氧-2-吡咯烷-1基乙基、和吗啉代-4-甲基。实施方案3的优选化合物选自l，l-二甲基-3-{[(lS,4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]羰基)-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]a引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-[(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)羰基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-(哌啶-l-基羰基)-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}羰基)-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}羰基)-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,l-二甲基-3-(吡咯烷-l-基羰基)-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]羰基}-1，2，3,6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]羰基}-1，2,3,6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(4-乙基哌嗪-l-基)羰基]-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚画5陽甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-(哌嗪-l-基羰基)-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基}羰基)-1,1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)-1,2,3,6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1，2，3,6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-[(4-丙基哌嗪-l-基)羰基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；9-氟-l，l-二甲基-3-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]-l)，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-{[4-(二乙基氨基)哌啶-l-基]羰基H,l-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；8-氟-l，l-二甲基-3-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-[(4-乙基哌嗪-l-基)羰基]-8-氟-l,l-二甲基-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]口引哚-5-甲酸1-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-{[4-(2-氧-2-吡咯垸-1-基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({4-[2-(二乙基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-{[3-(二甲基氨萄哌啶-l-基據基H,l-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-(氮杂环庚烷-l-基羰基)-l，l-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯;1，1-二甲基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚垸-1-基)羰基]-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,l-二甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-1，1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]U引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-(((3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-l-基〉羰基)-U-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({(311)-3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(二乙基氨基)羰基]-1，1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-1)]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[3-(吗啉-4-基甲基)哌啶-1-基]羰基}-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-U(3S)-哌啶-3-基氨基]羰基卜l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]口引哚-5-甲酸1-甲基乙酯；H[M([3-(二甲基氨基)丙基]氧基}甲基)哌啶-1-蜀羰基}-1，1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓射4，5七]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；U-二甲基-3-[(哌啶-3-基氨基)羰基]-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；U-二甲基-3-([(3R)-3-(吗啉-4-基甲基)哌啶-l-萄羰基)-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]H引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-([(3R)-3-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[4-(苯甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；禾口3-[(3'R)-l，3'-联哌啶-l'-基羰基]-l，l-二甲基-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]H引哚-5-甲酸l-甲基乙酯。在实施方案4中，本发明提供了式Ib化合物，其中116和117各自独立地是任选取代的烷基，优选甲基；n是O;每个111()独立地是任选取代的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基;更优选异丙基。每个R11优选是氢或任选取代的垸基;优选甲基或乙基;更优选氢；R^是任选取代的垸基，优选甲基、乙基、丙基；任选取代的环烷基或任选取代的环烷基垸基，优选环戊基、环己基、环庚基；任选取代的芳基或任选取代的芳烷基，优选苯甲基或苯基。实施方案4的优选化合物选自U-二甲基-3-[(丙基氨基)羰基]-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(环戊基氨基)羰基]-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-13]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(环己基氨基)羰基]-1，1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(环庚基氨基)羰基]-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-1^]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；和U-二甲基-3-([(苯甲基)氨基]羰基卜l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-甲酸1-甲基乙酯。在实施方案5中，本发明提供了式Ic化合物，其中W和W各自独立地是任选取代的烷基，优选甲基；n是0-3;RS是任选取代的烷基或卤素，优选氟、氯或溴；每个R"独立地是任选取代的垸基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基；更优选异丙基。Q1独立地是羟基、卤素、囟代烷基、卤代烷氧基、任选取代的烷基、垸氧基、氰基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂环基垸基；Q'优选是羟基、氰基、2-甲基；3-甲基;甲基哌嗪基、3-氯甲基、3,4-二氟；3-甲基、4-甲基；2-甲氧基；3-甲氧基；4-甲氧基;3-氟-4-甲基;4-氟-3-甲基;2-三氟甲氧基;2隱氯;3-氯;4-氯;2，4-二氯;2-氯-3，6-二氟、3-氯-2，6-二氟、2-氟;3-氟;2-溴;3-三氟甲基；2，3-二氟;2,4-二氟;2,5-二氟;2,6-二氟;3,4-二氟;3,6-二氟；3，4-二氟;2，3-二氟-4-三氟甲基;2-氟-4-三氟甲基;2-氟-3-三氟甲基；3-氟-5-三氟甲基;2,5-双三氟甲基;3,5-双三氟甲基;3-氯-2-氟-4-三氟甲基；3-氟-4-三氟甲基；4-氟-3-三氟甲基；4-氟-2-三氟甲基；2-氯-4-氟；3-氯-4-氟；2-三氟甲基；4-三氟甲基；2,3，4-三氟；2,4，6-三氟；2,4，5-三氟；3,4-双(甲氧基)；3-苯基甲氧基；或甲氧基苯基甲氧基；m是0-3。实施方案5的优选化合物选自3-[(2-氯-3,6-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；1，l二甲基-3-(苯基羰基)-l，2,3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-[(2-氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓射4，5-13]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-([2-(三氟甲基)苯基]羰基H,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，l-二甲基-3-([4-(三氟甲基傳基]羰基)-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]n引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2-氯苯基)羰基]-l，l-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2-溴苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-[(2-甲基苯基)羰基]-1，2，3，6-四氢氮杂卓射4,5-1)]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-([2-(甲氧基)苯基]羰基卜l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]刚哚一5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}羰基)-1,2，3，6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3陽[(2-氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-1)]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2，4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-1)]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2,3-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2，6-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2，5-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5七]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酉旨；U-二甲基-3-[(2,3，4-三氟苯基)羰基]-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚一5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-[(2，4，6-三氟苯基)羰基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；1,l-二甲基-3-[(2，4,5-三氟苯基)羰基]-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-[(3-氯苯基燥基]-l,l-二甲基-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b〗吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(4-氯苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并n引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,l-二甲基-3-[(3-甲基苯基)羰基]-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-[(4-甲基苯基)羰基]-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]刚哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[3-(甲氧基)苯基據基}-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-1)]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[4-(甲氧基)苯基]羰基}-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯;3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-N-(l-甲基乙基)-l，2，3，4，5，6-六氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酰胺；H[3A双(甲氧基)苯基豫基卜l,l-二甲基-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]，朵-5-甲酸l-甲基乙酯；l-(3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-基}乙酮；1,1-二甲基-3-[(5-甲基异噁唑-3-基)羰萄-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-1)]吲说明书第74/205页哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2-氯-4-氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-{[3-(氯甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5七]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；2-氯-l-(3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5陽b]刚哚-5-基}乙酮；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-1)]吲哚-5-甲酸甲酯；U-二甲基-3-((3-[(苯甲基)氧基]苯基)羰基)-l，2，3，6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-{[3-(三氟甲基)苯基據基}-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5七]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-氟-4-甲基苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓射4,5七]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并fl引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并n引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[2，5-双(三氟甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[2,3-二氟-4-(三氟甲基傳基據基}-1,1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-羟基苯基)羰基]-l，l-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-氰基苯基)羰基]-l,l-二甲基-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2,4-二氯苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-1)]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(4-氟-3-甲基苯基)羰基]-l，l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-[(3-氯-2,6-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-[(3,4-二氯苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-15]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(4-氯-2,5-二氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]H引哚-5-甲酸1-甲基乙酯;禾口3-{[3，4-二氟-5-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯。在实施方案6中，本发明提供了式Ia化合物，W和W各自独立地是任选取代的院基；优选甲基；n是O;W是任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基垸基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基。优选，W是1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或甲基异噁唑-3-基。W任选不被取代或被一个或多个Qi取代，Q'选自任选取代的烷基、卣素和卤代烷基；优选甲基或卤素，更优选甲基、F、Cl或Br。实施方案6的优选化合物选自3-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)-l，l-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2,2-二氟-l,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基藤基]-U-二甲基-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2，2-二氟-l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基燥基]-l，l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；禾口U-二甲基-3-[(5-甲基异噁唑-3-基據基]-l，2,3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯。在实施方案7中，本发明提供了式Ic化合物，116和117独立地是任选取代的烷基，优选甲基；n是O;每个R"独立地是任选取代的垸基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基；更优选异丙基。Q1独立地是任选取代的垸基、卤素、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；m是0-3;Q1优选是3,4-二氟；4-哌啶-4-基、3-哌啶-4-基、3-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二甲基氨基乙氧基、二甲基氨基丙氧基、二乙基氨基丙氧基、4-甲基磺酰基哌嗪-l-基、3-氮杂环庚垸-l-基甲基、4-甲基-l，4-二氮杂环庚垸-l-基、3-吡咯烷-l-基乙基、4-甲基哌嗪-l-基甲基；4-乙基哌嗪-1-基甲基；3-哌嗪-1-基甲基；吗啉-4-基甲基；3-吗啉-4-基甲基；2-吗啉-4-基乙氧基；2-哌啶-l-基乙氧基；3-吗啉-4-基丙氧基-lH-吡唑-l-基、4-三氟甲基-lH-吡唑-l-基、4-乙酰基哌嗪-l-基甲基；甲基苯并三唑基、二甲基乙氧基羰基哌嗪-l-基甲基、4-苯基磺酰基哌嗪-l-基甲基、4-氟苯基磺酰基哌嗪-l-基、4-乙基磺酰基哌嗪-l-基甲基、4-环丙基羰基哌嗪-l-基甲基、2-甲基丙酰基哌嗪-1-基甲基、4-苯基羰基哌嗪-l-基甲基、3-氮杂环辛烷-l-基甲基、4-乙酰基_1,4_二氮杂环庚烷_1_基、4-苯基氨基羰基哌嗪-l-基甲基；4-乙基氨基羰基哌嗪-l-基甲基；3-哌啶-l-基丙氧基、2-吡咯垸-l-基乙氧基；3-哌啶-l-基丙氧基；或3-吗啉-4-基丙氧基。实施方案7的优选化合物选自U-二甲基-3-[(4-哌啶-4-基苯基)羰基]-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酉旨；1,l-二甲基-3-[(3-哌啶画4-基苯基)羰基]-l,2,3，6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酉旨；3-({4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(二乙基氨基)甲基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[3-(吡咯垸-1-基甲基)苯基]羰基}-1，2,3,6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-{[3-(哌啶-1-基甲基)苯基]羰基}-1,2,3，6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1醫二甲基-3-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]羰基}-1，2,3，6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)羰基]-1，1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1陽二甲基-3_{[4-(111-吡唑-1-基)苯基]羰基}-1,2，3,6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-1，1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1_二甲基_3_[(3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-(氮杂环庚垸-1-基甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({3-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚垸-1-基)甲基]苯基}羰基)-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[2-氟-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[4-氟-3-(吗啉-4-基甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-[(l-甲基-lH-l，2，3-苯并三唑-5-基)羰基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-(H-[4-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基]苯基〉羰基)-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({3-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]n引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[2-氟-5-(哌啶-1-基甲基)苯萄羰基}-1，1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[4-氟-3-(哌啶-1-基甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(4-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-U-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-[(3-{[4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1,2,3，6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-({4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-，引哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-[(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1，1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；l，l-二甲基-3-[(3-{[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-[(3-{[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-(氮杂环辛垸-1-基甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚垸-1-基)甲基]苯基}羰基)-1，1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-1^引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-{[3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]羰基}-1,2,3,6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3，4-二氟-5-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3,4-二氟-5-[(2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]刚哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({3-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]苯基}羰基)-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[3-({4-[(苯基氨基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]羰基}-1，2，3，6-四氢氮杂卓射4,5七]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-({4-[(乙基氨基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓射4,5-13]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({3-[(3-哌啶-1-基丙基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]U引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)羰基]-1，1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[3-(二乙基氨基)丙基]氧基}苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({4-[(3-哌啶-1-基丙基)氧基]苯基}羰基)-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；禾口1,1-二甲基-3-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]苯基}羰基)-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯。在实施方案8中，本发明提供了式Id化合物，其中W和W各自独立地是任选取代的烷基，优选甲基。每个RU独立地是任选取代的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基；更优选异丙基；p是l-3;m是0-3;Q1是任选取代的烷基或卤素；R"是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，优选R"是苯基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基、N-甲基氨基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基或4-甲氧基苯基。实施方案8的优选化合物选自1,1-二甲基-3-({3-[(苯甲基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3，6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)羰基]-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({3-[(2-哌啶-1-基乙基傳基]苯基}羰基)-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({3-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1，2，3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3,4-二氟-5-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5七]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3,4-二氟-5-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}羰基)-l,l-二甲基-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3，4-二氟-5-[(2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,2，3,6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氧萄苯基}羰基)-1,2，3，6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({3-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({3-[(3-哌啶-1-基丙基)氧萄苯基}羰基)-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[3-(二乙基氨基)丙基]氧基}苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)羰基]-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({4-[(2-吡咯垸-1-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({4-[(3-哌啶-1-基丙基)氧基]苯基}羰基)-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]口引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；禾口1,1-二甲基-3-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>在实施方案9中，本发明提供了式Ie化合物，其中RS和W各自独立地是任选取代的烷基，优选甲基；n是O;每个R"独立地是任选取代的垸基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基;更优选异丙基；p是l-3;R"是卤素、任选取代的垸基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基垸基;优选R"是二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基、N-甲基氨基、氯、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪-l-基甲基、哌嗪-l-基乙基、吡咯烷基、吗啉基、甲氧基苯基；4-乙酰基哌嗪-l-基；4-甲基磺酰基哌嗪-l-基；氮杂环庚垸基；氮杂环辛垸-l-基；4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基；4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基；二甲基乙氧基羰基哌嗪-l-基；4-苯基磺酰基哌嗪-l-基；4-氟苯基磺酰基哌嗪-l-基；乙基磺酰基哌嗪-l-基；环丙基羰基哌嗪-l-基；2-甲基丙酰基哌嗪-l-基；.苯基羰基哌嗪-l-基；4-苯基氨基羰基哌嗪-l-基；或4-乙基氨基羰基哌嗪-1-基；Q'是卤素或任选取代的烷基，优选甲基、氯、氟或溴；m是0-3。实施方案9的优选化合物选自3-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-([3-(氯甲基)苯基]羰基)-U-二甲基-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-({3-[(二乙基氨基)甲基]苯基}羰基)-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-{[3-(吡咯垸-1-基甲基)苯基]羰基}-1,2，3,6-四氢氮杂卓并W,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-{[3-(哌啶-1-基甲基)苯基]羰基}-1，2,3，6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]羰基}-1，2，3，6-四氢氮杂卓并吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-[(3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]Q引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-(氮杂环庚垸-1-基甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({3-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯基}羰基)-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[2-氟-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[4-氟-3-(吗啉-4-基甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[2-氟-5-(哌啶-1-基甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[4-氟-3-(哌啶-1-基甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]U引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(4-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-U-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-[(3-{[4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-({4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-1)]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1，1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]H引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-[(3-{[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-l-基]甲基〉苯基)羰基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-[(3-{[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-(氮杂环辛垸-1-基甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯基}羰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓射4，5-13]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]羰基}-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]刚哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-{[3-({4-[(苯基氨基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]羰基〉-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]Q引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；和3-{[3-({4-[(乙基氨基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-1]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯。在实施方案10中，本发明提供了式IIa化合物，其中W和f各自独立地是任选取代的烷基，优选甲基；n是O;每个R"独立地是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂环基烷基。优选，R"是2,2-二甲基-l,3-二氧戊环-4-基；2-哌啶-l-基乙基氨基羰基；2,3-二羟基丙基或2-氟-l-(氟甲基)乙基、羟基乙基、苯基甲氧基乙基、3，4-二氟苯基羰氧基-1-甲基乙基、2-羟基-l-甲基乙基；p是l-3;Q是卣素或任选取代的烷基，优选甲基、氯、氟、溴或3，4-二氟；m是0-3。实施方案10的优选化合物选自3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-15]吲哚-5-甲酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-13]吲哚-5-甲酸2，3-二羟基丙酯；3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-1)]吲哚-5-甲酸(2R)-2,3-二羟基丙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-1)]吲哚-5-甲酸2-氟-1-(氟甲基)乙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-8-({[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]羰基}氧基)-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-甲酸(2S)-2,3-二羟基丙酯；3_[(3,4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-1)]吲哚-5-甲酸2-羟基-1-甲基乙酯；3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-甲酸2-{[(3,4-二氟苯基)羰基]氧基}-1-甲基乙酯；3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-13]吲哚-5-甲酸2-[(苯甲基)氧基]乙酯；禾口3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-甲酸2-羟基乙酯。o在实施方案11中，本发明提供了式lib化合物，其中W和W各自独立地是任选取代的垸基，优选甲基；n是0-3;R8是任选取代的烷基或卤素，优选氯、溴或氟。每个R"独立地是任选取代的烷基，优选异丙基；卩-丙氨酸、2，3-二羟基丙基；或2-羟基-1-(羟甲基)乙基；(^是卤素或任选取代的烷基、优选甲基、氯、氟、溴或3，4-二氟；m是0-3。实施方案11的优选化合物选自N-((3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l，2,3,4,5，6-六氢氮杂卓并[4，5-b]引哚-5-基}羰基)-|3-丙氨酸；N-((3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-基)羰基)-p-丙氨酸；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-^[(2，3-二羟基丙基)氧基]-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-羧酰胺；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-N-(2，3-二羟基丙基)-l，l-二甲基-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-羧酰胺；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-^[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-1，1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酰胺；禾口3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-N-(l-甲基乙基)-l，2，3,4，5,6-六氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-羧酰胺。在实施方案12中，本发明提供了式III化合物，其中W和W各自独立地是任选取代的烷基，优选甲基；R"是任选取代的芳基。优选3，4-二氟苯基；每个R独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基垸基。优选，R是2-(二甲基氨基)乙基氨基羰基；l，l-二甲基乙氧基羰基；2-二乙基氨基乙基氨基羰基；二甲基氨基丙基；二甲基氨基乙基；甲基氨基羰基；二乙基氨基乙基；甲氧基乙基；二甲基氨基丙基氨基羰基;苯甲基；羟基；2-吡咯垸基-l-基氨基羰基。每个R"独立地是任选取代的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基；更优选异丙基。实施方案12的优选化合物选自3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-8-[({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基)氧基]-U-二甲基-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-8-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-1,1-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]H引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；8-[({[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}羰基)氧基]-3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-8-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-15]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-8-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-13]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-8-{[(甲基氨基)羰基]氧基}-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；8-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}-3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-13]卩引哚-5-甲酸1-甲基乙酯；8-{[3-(二乙基氨基)丙基]氧基}-3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-13]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-8-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-1,2,3，6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；8-[({[3-(二乙基氨基两基]氨基}羰基)氧萄-3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-9-[(苯甲基)氧基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-9-羟基-l，l-二甲基-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]口引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；禾口3-[(3,4-二氟苯基燥基]-1,1-二甲基-8-({[(2-吡咯垸-1-基乙基)氨基]羰基}氧基)-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯。在实施方案12中，本发明提供了式I化合物，其中W或W是任选取代的烷基，优选甲基；W是C(J)R1、其中J是O且R"是任选取代的烷基，优选甲基；n是0且W是氢。具体来说，表2的化合物不包括在本发明的范围内<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>8-{[(环丙基氨基)羰基]氧基}-3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓射4，5七]吲哚-5-甲酸乙酯;_3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-8-{[(甲基氨基)羰基]氧基}-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]n引哚-5-甲酸乙酯;_3_[(3，4-二氟苯基燥基]-1，1-二甲基-8-({[(吡啶-2-基甲基)氨基]羰基}氧基)-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-甲酸乙酯;_3-[(4-氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-9-({[(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}氧基)-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯;_3-[(4—氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-9-({[(吡啶-2-基甲基)氨基]羰基)氧基)-l,2,3,6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-甲酸乙酯;_3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-8-{[(丙基氨基)羰基]氧基}-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯；,_3_[(3，4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-8-({[(苯甲基)氨基]羰基〉氧基)-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸乙酯；__3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-8-{[(苯基氨基)羰基]氧基}-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸乙酯;_3-[(3，4-二氟苯基)幾基]-8-[(爪4-氟苯基)甲基腐基)羰基)氧萄-l,l-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸乙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-8-[(([(lR)-l-苯基乙基]氨基}羰基)氧基]-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯;_3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-8-[(U(lS)-l-苯基乙基]氨基}羰基)氧基]-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸乙酯;_3-[(4-氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-8-({[(苯甲基)氨基]羰基}氧基)-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯;_3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-8-({[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基}氧基)-1,1-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯;_8-({[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基}氧基)-3-[(4-氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，54]吲哚-5-甲酸乙酯;_3-[(4-氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-8-[(([(lS)-l-苯基乙基]氨基}羰基)氧基]-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]H引哚-5-甲酸乙酯;_8-{[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基氨基)羰基]氧基}-3-[(4-氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸乙酯;_8-{[(二甲基氨基)羰基]氧基}-3-[(4-氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯；<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>8-{[(环丙基氨基燥基]氧基}-3-[(4-氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯;_8-({[乙基(1-甲基乙基)氨基據基}氧基)-3-[(4-氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5七]吲哚-5-甲酸乙酯;_3-[(4-氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-8-({[(吡啶-2-基甲基)氨基]羰基}氧基)-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯;_3-[(4-氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-8-({[(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基}氧基)-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯;_3-[(4-氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-8-({[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]羰基}氧基)-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸乙酯;_3-[(4-氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-8-({[(2-苯基乙基)氨基]羰基}氧基)-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯;_3-[(4-氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-8-({[(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}氧基)-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸乙酯;_3-[(4-氟苯基)羰基]-8-({[(呋喃-2-基甲基)氨基]羰基}氧基)-1,1-二甲基H3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸乙酯;_8-{[(环丁基氨基燥基]氧基}-3-[(4-氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5七]吲哚-5-甲酸乙酯;_8-{[(环戊基氨基)羰基]氧基}-3-[(4-氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯;_8-{[(环己基氨基)羰基]氧基}-3-[(4-氟苯基燥基]-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]n引哚-5-甲酸乙酯;_3-[(4-氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-8-[({[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]氨基}羰基)氧基]-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸乙酯;_3-[(4-氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-8-{[(甲基氨基)羰基]氧基}-1,2,3，6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯;_3-[(4-氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-8-({[(1-甲基乙基)氨基]羰基}氧基)-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸乙酯;_3-[(3,4-二氟苯基燥基]-9-氟-l,l-二甲基-N-(l-甲基乙基)-l，2,3，6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-羧酰胺;_3陽[(3,4-二氟苯基)羰基]-U-二甲基-N-(l-甲基乙基)-l，2,3，6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-羧酰胺;_3-(l，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)-l-甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸乙酯；<table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>本发明的化合物的制备本文提供的合成实施例中的起始原料或是获自商业来源或经文献步骤获得(例如，Marchy^rawcedOgam'cC/7em/sfr7:7eac"ora,Mec/z謹im51,朋d5^wc^,，(1992)她Ed.;WileyInterscience,NewYork)。除非另外指明，所有市售化合物均不需进一步纯化就可使用。如所说明的那样，在所有试验中使用CDC13(99.8%D，CambridgeIsotopeLaboratories)。在BrukerAvance400MHzNMR光谱仪上记录质子^H)核磁共振(NMR)光谱。列出有意义的峰，一般包括质子数、和多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，宽的单峰)。化学位移报告为相对于四甲基硅烷的百万分数(5)。获得低分辨率质谱(MS)作为电喷射离子化(ESI)质谱，其是在Perkin-ElmerSCIEXHPLC/MS仪器上使用反相条件(乙腈/水，0.05%三氟乙酸)记录的。使用MerckSilicaGel60(230-400目)遵照标准试验方案(Still等人，(1978>/Og.C/zem.W:2923)进行快速色谱。要理解的是在下面的描述中，取代基的组合和/或所绘结构式的变化形式仅在这些作用在标准条件下产生了稳定的化合物时才是允许的。本领域专业技术人员也要理解的是在下面所述的方法中，中间化合物的官能团可能需要用合适的保护基团进行保护。此类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的合适保护基团包括三烷基甲硅垸基或二芳烷基甲硅垸基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅垸基)、四氢吡喃基、苄基和类似基团。氨基、脒基和胍基的合适保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧基羰基和类似基团。巯基的合适保护基团包括-C(O)-R(其中R是烷基、芳基或芳垸基)、对甲氧基节基、三苯甲基和类似基团。羧酸的合适保护基团包括烷基、芳基或芳烷基酯类。可根据标准的技术加入或去除保护基，这些标准的技术对于本领域专业技术人员是公知的，且如本文中所述。保护基团的使用详述在Green，T.W.禾口P.G.M.Wutz，/V她c"'veOo，CVgaw/c5y"/Zzes/s(1991)，第二版，Wiley-Interscience中。在下面的示意图中，除非另外注明，则各个取代基R1—26和R32—34如上面
发明内容中所定义，X是卤素且Y是O、N或S，且A是S、0或NH。下列示意图中的R8基团也对应于
发明内容中的R8基团，其更具体地标为R83、R8b、R"和RSd。本领域普通技术人员可很容易地确定对于每个示意图的反应条件可能选择的每种取代基。而且，根据本领域普通技术人员所公知的合成方案，如此前说明书中所注明的那样从各成分中选择取代基，且取代基可连接在起始原料、中间体和/或最终产物上。也要理解的是，许多产物可作为一种或多种异构体存在，即E/Z异构体、对映体和/或非对映体。下面的示意图1描绘了式①化合物的合成。一般而言，杂芳-3-基-2-乙胺(1)与卤代酮(2)(或卤代醛)縮合，并经历随后的重排得到氮杂卓(azepine)(3)，后者然后与亲电子试剂反应得到式I的产物(4)。具体来说，杂芳-3-基-2-乙胺1(如上的R、RS)由任选不被取代或取代的色胺(A=NH)、苯并呋喃-3-基(A=0)和苯并[b]噻吩-3-基-2-乙胺(A=S)组成。例如，卤代酮2可以是氯代-或溴代丙酮酸酯(Ri-C02R和I^-H)，且亲电子试剂可以是酰基氯或磺酰氯、氯甲酸酯或异氰酸酯或异硫氰酸酯(R3分别为COR、S02R、C02R、CONRR，和CSNRR，)。许多卤代酮2(例如R1和112=烷基或芳基)是市售的，且可很容易地经普通文献步骤进行制备。另外，如下面的示意图2所绘，可通过相应醇(^OH)与3-卤代丙酮氯(5)的酯化制备各种3-卤代丙酮酸酯(6，R2=H)(Teague等人，所ow^.&MedCTzem.丄e仏1995,5,2341-2346)。示意图2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>如下面的示意图3中所绘，较高级的3-卤代丙酮酸酯6b(例如，R、垸基)可经a-羟基酯(7)的氧化溴化而合成(77"eTOC_yc/es1991,32,693)。尽管非氢f取代基可被加入式I(例如，4)的最终氮杂卓产物中，但下列的示意图所显示的实施例已经通过去除W而简化。示意图3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>一些取代的色胺(l1,A=NH)是市售的，尽管许多可以由吲哚(8，A二NH)如下面的示意图4所绘而进行制备。例如，吲哚8可被甲酰基化得到醛(9，A=NH)(Mor等人，J!MedC/2亂1998，仏3831-3844)。这些3-醛基吲哚9可与l-硝基烷经历Henry反应(RosiniCowp.Og.1991,2,321-340)，得到硝基烯烃(IO，A=NH)，后者可被还原(g卩，催化氢化或氢化铝锂)，然后用HCl处理得到盐酸色胺ll。同样，其他取代的杂芳-3-基-2-乙胺11(八=0或S)可从其相应的杂环8，即苯并呋喃和苯并噻吩合成。也可经Fischer喷哚合成(Smith&March,Mwc/^j(iva"ce<i(9rga"z.cC72emz>/r_y，5thEd"JohnWileyandSons:NY，2001,ppM53-M)来制备各种吲哚。POCI,DMF示意图4HA'R4vN021081)H;rPd/C或LiA恥2)HCI11如下面的示意图5所绘，也可制备其他的取代色胺(16)。例如，用Boc(叔丁氧羰基)保护3-吲哚基乙腈(14)，然后通过单-或二焼基化，然后去保护可产生取代的3-吲哚基乙腈(15)。例如，用氢化铝锂还原15，然后用HC1处理得到盐酸色胺16。因此，例如，可通过加入l当量的烷基卤制备单垸基物种15(例如，R2=H,R6)。偕二垸基物种15(R=R6=R,可由2当量的烷基卤制备，且可在相继加入1当量的两种垸基卤的每种后制备杂二烷基物种15(R2=R6,R7)。中间体14可很容易地从芦竹碱(13)制备，后者是市售的或从吲哚(12)合成(Brown和Carrison，J.CTz謡.C7zem.Soc.1955,77，3839-3842)。通常，戸竹碱(13)可用甲基碘处理以形成季铵盐，后者可用氰化物置换得到3-吲哚基乙腈14。可使用类似的方法制备苯并呋喃-3-基和苯并[b]噻吩-3-基乙胺7(A=0和S)，其中不需要保护和去保护步骤。.CH20,NHMe2AcOH示意图<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>色胺的螺环类似物(18)的制备也可如下面的示意图6来实现。例如，中间体14可用苄基溴保护，然后用垸基二卤，例如l,4-二溴丁烷垸基化，以得到相应的中间体(17,11=2)。随后17可被还原、去保护(例如，用液氨中的金属钠)，并用HC1处理以生成螺-取代的盐酸色胺18。示意图6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>如下面的示意图7中所绘，取代的色胺(21,A=NH)的制备也可通过3-吲哚基乙腈(19,A=NH)与醛的Knoevenagd縮合得到丙烯腈(20，A=NH)。随后还原，例如，兰尼镍，并用HC1处理可得到盐酸色胺21。也可使用类似的方法制备类似的苯并呋喃-3-基和苯并[13]噻吩-3-基乙胺21(八=0禾卩S)。示意图7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>如下面的示意图8所绘，式I化合物中的氮杂卓环(例如，23)可通过Pictet-Spengler反应和随后的重排而实现。因此，例如，色胺l(A-NH)可与酮如3-卤代丙酮酸酯6反应得到p-咔啉中间体(22)，后者在碱性条件下，艮卩，与TEA或在吡啶中加热，得到氮杂卓(23)(Kuehne等人，(1985>/CTzem.50:919-924)。随后用亲电子试剂，艮P，酰基氯或磺酰氯、异氰酸酯和氯甲酸酯，在碱如TEA的存在下处理23，得到终产物24。这些中间体23和产物24可进一步衍生以得到式I的其他化合物，如随后的示意图中所述。另外，氮杂卓并[4,5-6]苯并呋喃(24，A=0)和氮杂卓并[4,5-6]苯并噻吩(24,A=S)可以相似的方式从各自的杂芳-3-基-2-乙胺1(A-O和S)制备。示意图82324同样，其他的卤代酮25(例如，R1=烷基或芳基)可经历相似的反应顺序以得到相应的氮杂卓(26)，如下面的示意图9中所绘。示意图912526如下面的示意图10中所绘，六氢氮杂卓并化合物(25)可通过氮杂卓23的还原而合成。例如，四氢氮杂卓并[4,5-W吲哚23可用NaBH3CN还原以得到六氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚25(Kuehne等人，(1985>/Org.CTzem.50:919-924)，其可用亲电子试剂，例如酰基氯处理，以得到相应的氮杂卓产物(26)。g意图10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>如下面的示意图11中所绘，5-酯27可经多步骤反应顺序转化为5-酰胺(30)。氮杂卓27可用各种胺处理以得到相应的酰胺(29)，然后其与亲电子试剂如酰氯反应以得到相应的酰胺(29b)。然后29b与次氯酸叔丁酯的氧化(Kuehne等人(1985y:Og.CTzem.50:919-924)可得到氮杂卓产物(30)。:意图11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>更为通用的5-酯基团改性的方法描绘在下面的示意图12中。氮杂卓28可被皂化以得到各自的酸(31)。例如，可使用羰基二咪唑(CDI)将亲核试剂RYH(g卩，醇、酚、胺、硫醇)与3偶联，然后与次氯酸叔丁酯氧化得到氮杂卓(33)。示意图12杂环基基团可从酸31的5-位被导入。例如，如下面的示意图13所绘，通过从各自的氨基醇和酸31形成酰胺(34)而制备噁唑啉。然后所得的酰胺34可被环化，例如，经用亚硫酰氯处理，然后用强碱处理，以得到相应的杂环(36)。可在反应条件下发生中间体(35)(未分离)的卤化和随后的脱卤化氢。对于其他的杂环，即，咪唑啉和噻唑啉可想象使用类似的反应。进一步的氧化作用也将得到相应的杂芳族产物，例如，噁唑。示意图1323的5-酯基团可被水解以得到5-羧酸(38)。但，直接水解得到的38收率低。因此，如下面的示意图14中所绘，氮杂卓23被转化成为3-Boc-保护的化合物(37)，其可在标准的碱性条件下使用Boc脱除被水解，以得到38。如下面的示意图5中所绘，氮杂卓23可用Lawesson试剂处理(Curphey,等人，乂Og.CTzem.2002，67，6461-6473)以得到O-烷基硫酯(39)，其可例如，被酰化以得到氮杂卓产物(40)。示意图15223940下面的示意图16描绘了3-烷基/芳基基团的加入。例如，氮杂卓23可用碱，例如，NaH处理，然后用烷基卤(iex)处理以得到3-垸基氮杂卓(41)。可经27与硼酸的偶联而导入芳基或杂芳基(R"(Lam等人，re/ra/zec/ra"2001，W,3415-3418)，然后氧化中间体(42)以生成相应的氮杂卓产物(43)。示意图16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>2-取代的氮杂卓(44)的衍生描绘在下面的示意图17中。二酯(44)可被部分水解以生成酸(45)，其可例如使用CDI，转化成为酰胺(46)。中间体46可在加入亲电子试剂，例如，酰基氯后被进一步取代，以生成相应的二酰胺(47)。示意图17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>如下面的示意图18所绘，醇(48)可通过加入亲电子试剂(g卩，酰基氯、氯甲酸酯或异氰酸酯)而被衍生。例如，48可在碱的存在下被酯化以生成二酯(49)，尽管可生成含有二酯-酰胺(50)的混合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>如下面的示意图19中所绘，氧代氮杂卓(oxoazepine)(52)可被用作导入其他官能团的关键中间体。例如，氮杂卓(51)可被氧化，例如，用DDQ以生成l-氧氮杂卓52，其可被还原以生成相应的醇(53)。用三氟甲磺酸酐处理53，然后加入亲核试剂RYH(醇、硫醇、胺、羟胺和肼)可生成相应的氮杂卓产物(54)。如下面的示意图20所绘，例如，用二甲基苯基硅垸/TFA可将1-氧氮杂卓52转化为相应的氮杂卓(55)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>示意图20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>同样，如下面的示意图21所绘，可在酸催化下用乙二醇处理1-氧氮杂卓52以形成环縮醛(56)。52也可用胺、羟胺和肼处理以分别得到亚胺(57，YR=NR15)、月亏(57，YR=NOR")和腙(57，YR=NNR15R16)。而且52可经受Wittig或Homer-Wadsworth-Emmons反应(Maercker(1965)Og.":270-490;Wadsworth，Jr.(1977)Og.Z5:73-253)以生成环外亚烷基(57，例如YR=CRR，)。示意图21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>如下面的示意图22所绘，吲哚环上的取代基可经，即Suzuki交叉偶联和芳基胺化反应从相应的芳基溴(59)导入。溴取代的吲哚59可经吲哚(58)与NBS的直接溴化或从市售的色胺进行制备。这些中间体59可用于在Suzuki交叉偶联反应中(Miyaura等人，CTzem.1995,956,2457-2483)与硼酸生成，例如，芳基取代产物(60，R8=芳基)和在芳基胺化反应中(Wolfe等人，J!Org.Ozew.2000,65,1144-1157)生成氨基取代产物(60，R8二NR28R29)。示意图22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>如下面的示意图23所绘，例如，在氮杂卓(61)的吲哚环上可实现官能团的其他转化。在适当条件下可去除氮杂卓61的含氧、硫或氮的取代基上的保护基团，如烷基和芳基以得到氮杂卓(62)。用亲电子i式剂如氨甲酰氯处理62可得到相应的氮杂卓(63)，对于后者在此代表性实施例中取代基R8是C(0)NR321133。示意图23亲电子试剂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>pg=保护基团如下面的示意图23所绘，例如，在氮杂卓(61)的吲哚环上可实现官能团的其他转化。在适当条件下可去除氮杂卓61的含氧、硫或氮的147Suzuki偶联或芳基胺化COR59R6,R7R4HCO,R160R6R7R4,N—R3HCO,R160R6R7R4,N—R3取代基上的保护基团，如烷基和芳基以得到氮杂卓(62)。用亲电子试剂如氨甲酰氯处理62可得到相应的氮杂卓(63)，对于后者在此代表性实施例中取代基R8是C(0)NR32R33。如下面的示意图24所绘，用BOC酐在DMAP/TEA的存在下处理3-氰基甲基-吲哚-l-羧酸(64)以提供3-氰基甲基-吲哚-l-羧酸叔丁酯(65)。然后将此产物溶解在二甲基乙酰胺，然后溶解在NaOH和碘甲烷中以获得3-(氰基-二甲基甲萄』引哚-1-羧酸叔丁酯(66)。在兰尼镍的存在下加入氢氧化铵水溶液。滤出催化剂并用甲醇漂洗以获得3-(2-氨基隱1，1-二甲基-乙基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(67)。产物用HCl/二噁烷和二氯甲垸处理，得到2(l-H』引哚-3-基)-2甲基-丙-1-胺(68)。将异丙基-3-溴-2-氧丙醛(oxopropionale)(69a)和异丙基_3_氯_2_氧丙醛(oxopropionale)(69b)加入至(68)以产生1,l-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-羧酸异丙酯。示意图24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>如示意图25中所绘，用Boc酐在TEA、DMAP和DCM的存在下处理2(1H』引哚-3-基)乙腈(72)，得到3-(氰基甲基)-l-H』引哚-l-羧酸叔丁酯(73)。然后羧酸酯与氢氧化钠、甲基碘、水和DMA反应以获得3-(2-氰基丙-2-基)-lH-吲哚-l-羧酸叔丁酯(74)，然后与兰尼镍、氢氧化铵、甲醇和四氢呋喃反应获得3-(l-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-lH-吲哚-l-羧酸叔丁酯(75)。产物用4M盐酸和二噁烷处理以提供3-(2-氰基丙烷-2-基)-lH-吲哚-l-羧酸叔丁酯(76)。加入(2,2二甲基-l,3-二氧戊环-4-基)甲基-3-溴-2-丙酮酸酯以提供(2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基醇1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-6]吲哚-5-羧酸酯(77)。加入1N盐酸和四氢呋喃以提供1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸2，3二羟丙酯(78)。向所得产物中加入3，4二氟苯甲酰氯以提供2，3-二羟丙基_3_(3,4-二氟苯甲酰基-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸酯(79)。示意图25如示意图26中所绘，如下制备2,3-二羟丙基-3-(3,4-二氟苯甲酰基隱l,l-二甲基醇1,2，3，6四氢氮杂卓并[4，5-b]n引哚-5-羧酸酯2，2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基醇和溴丙酸在氯二甲氧基甲烷的存在下反应以产生(2，2-二甲基-l,3-二氧戊环-4-基)甲基醇3溴-2-丙酮酸酯。盐酸2-(lH』引哚-3基)-2-甲基-丙-l-胺用(2,2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-基)甲基醇3-溴-2-丙酮酸酯处理以形成(2-甲基-l,3-二氧戊环-4-基)甲基醇1,1-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸酯。然后其用二氟苯甲酰氯以产生(2,2-二甲基-l,3-二氧戊环-4-基)甲基醇3-(3,4-二氟苯甲酰基)-l,l-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-羧酸酯。此产物用1N盐酸和四氢呋喃处理以产生3-(3,4-二氟苯甲酰基)-l，l-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-13]吲哚-5-羧酸2，3-羟丙酯。如示意图27中所绘，3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-6]tl引哚-5-羧酸2-羟基-l-甲基乙酯如下制备3-溴-2-丙酮酸用叔丁氧基-丙-2-醇和氯二甲氧基甲烷处理以产生叔丁氧基丙-2-基3-溴-2-丙酮酸叔丁氧酯。此产物与盐酸2-(lH』引哚-3基)-2-甲基-丙-l-胺反应以产生l-羟基丙-2-基醇U-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-6]吲哚-5-羧酸酯。然后此产物用二氟苯甲酰氯在D正A和DCM的示意图26存在下处理以产生l-羟基丙-2-基醇3-(3,4-二氟苯甲酰基)-l，l-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸酯。示意图27如示意图28中所绘，如下制备2-[(苯基甲基)氧基]乙基醇3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-U-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸酯3-溴-2-丙酮酸与2苄氧基乙醇在氯二甲氧基甲烷的存在下反应以产生2-(苄氧基)乙基醇3-溴-2-丙酮酸酯。该产物与盐酸2-(lH-吲哚-3基)-2-甲基-丙-l-胺反应以产生2-(苄氧基)1，1--二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-羧酸酯。该产物用二氟苯甲酰氯处理以产生2-(苄氧基)乙基醇3-(3，4-二氟苯甲酰基)-l，l-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸酯。示意图28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage152</formula>如示意图29中所绘，2-氟-l-(氟甲基)乙基醇3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-U-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-Z^引哚-5-羧酸酯如下制备3-溴-2-丙酮酸与1，3-二氟丙-2-醇反应以产生1，3-二氟丙-2-基-3-氯-2-丙酮酸酯。该产物与盐酸2-(lH』引哚-3基)-2-甲基-丙-l-胺反应以产生1,3-二氟丙-2-基醇U-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-6]吲哚-5-羧酸酯。该产物然后在DIEA和DCE的存在下用二氟苯甲酰氯处理以得到1,3-二氟丙-2-基醇3-(3,4-二氟苯甲酰基)-1,1二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸酯。示意图29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>如示意图30中所绘，1-{3-[(3，4-二氟苯基燥基]-1，1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-叩引哚-5-基}乙酮如下制备双乙酰与亚硫酰氯和苯回流产生1氯丁垸2,3-二酮。此产物用盐酸2-(lH-吲哚-3基)-2-甲基-丙-l-胺处理以得到l-(l，l-二甲基-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-6]B引哚-5-羧酸酯。然后该产物用二氟苯甲酰氯处理获得l-(3-(3,4-二氟苯甲酰基H,1—二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-Z^引哚-5-羧酸酯。:意图30S0Cl2/苯回流下面的实施例仅提供用于说明的目的，并不是要限制本发明的范围。实施例实施例l1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-6]卩引哚-5-羧酸1-甲基乙酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula>如示意图24中所绘制备标题化合物^NMR(400MHz,CDC13):S10.98(s，1H),7.88(d，《/=8.0Hz,1H),7.78(d,8.0Hz,1H)，7.32(d,/=8.0Hz，1H)，7.05(t，《/=6.8Hz，1H)，6.99(td，《/=7.8，1.2Hz,1H)，5.29(brs,1H),5.16(sept.,/=6.4Hz,1H),3.27(brs，2H),1.56(s，6H),1.33(s，3H),1.32(s,3H);C18H23N202的MS(EI)，299.2(MH+)。制备例13-氰基甲基-刚哚-l-羧酸叔丁酯向3-吲哚基乙腈(64)(53.4g，0.342mol)在二氯甲垸(800mL)中的冷(冰水浴)搅拌溶液中加入三乙胺(84mL，0.603mol)和二甲基氨基吡啶(2.64g,0.0216mol)。BOC酐(88.4g,0.405mol)在温水浴中稍加热熔化，然后缓慢地作为液体加入至反应混合物中。加入结束后，去除冰浴并在室温下持续搅拌2-3小时，或直至通过TLC检测没有较多的起始吲哚的存在(用25%EtOAc/己烷洗脱)。反应物用INHC1(2x400mL)禾口盐水洗涤，然后用Na2S04干燥，过滤，真空浓缩以得到淡黄色固体的3-氰基甲基』引哚-1-羧酸叔丁酯(65)(87.2g,100%)。H-NMR(400MHz，CDC13):8.18-8,16(d，1H)，7,64(s,1H)，7.53-7.51(dd,1H)，7.40-7,36(m，1H),7.32-7.26(m,1H),3.78(s，2H),1.68(s,9H)。制备例23-(氰基-二甲基-甲基)』引哚-l-羧酸叔丁酯溶解在N，N-二甲基乙酰胺(400mL)中的3-氰基甲基-吲哚-l-羧酸叔丁酯(65J(40.0g,1.0当量)在冰水浴中在0。C下冷却，然后向溶液混合物中逐滴加入溶解在H20(18.728mL)中的NaOH(18.728g，3.0当量)。搅拌10分钟后，缓慢地加入Mel(66.46g,3.0当量)，同时将反应混合物继续在0°C下冷却。加入后，将该混合物缓慢地升温至室温，并搅拌过夜(16小时)。观察到沉淀物，通过LC/MS和TLC(R/=0.37;10:90EtOAc/Hex)认为反应结束。向该反应混合物中加入水(250mL)，通过过滤收集沉淀物，然后用H20漂洗几次以去除残余的NaOH和DMA。在滤液中形成更多的沉淀物，并如上所述再次过滤收集一次。然后用小量的己烷漂洗沉淀物，真空干燥过夜得到灰白色固体的3-(氰基-二甲基-甲基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(66)(31.8g71.7%)。'H-画R(400MHz,CDC13):8.18-8.16(brd,1H),7.83-7.81(dd，1H),7.53(s，1H),7.39-7.28(m,2H),1.85(s,6H)，1.68(s，9H)。制备例33-(2-氨基-l,l-二甲基-乙基)』引哚-l-羧酸叔丁酯在1-LParrshaker烧瓶中，将3-(氰基-二甲基-甲基)-吲哚-l-羧酸叔丁酯(6(5)(19.1g,0.067mol)溶解在2:1MeOH/THF溶液(375mL)中。加入氢氧化铵水溶液(28-30%)(9.8mL,0.067mol)，然后加入大约19mL兰尼镍(水浆)。在室温下在Parr装置中，以45psi.的H2进行反应。3小时后完成反应。滤出催化剂，并用MeOH漂洗，并将所得滤液真空浓縮。残余的粗油吸收入二氯甲垸(400mL)中，并用水(2x250mL)和盐水洗涤，然后用无水Na2S04干燥，过滤，并真空浓縮得到黄色油状的3-(2-氨基-1,1-二甲基-乙基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(67)。'H-NMR(柳MHz，CDC13):8.18(brs，1H)，7.72-7.70(d，1H)，7.36(brs，1H)，7.32-7.28(m，1H),7.23-7.19(m,1H)，3.00(s,2H)，1.67(s,9H),1.40(s，6H)，1.03(brs，2H)。制备例4盐酸2-(lH-吲哚-3-基)-2-甲基-丙胺前面步骤所得的黄色油3-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)』引哚-1-羧酸叔丁酯(67)立即接触4MHCl/二噁烷(200mL)，并在室温下搅拌过夜(16小时)。此次后，观察到白色沉淀物。加入小量的二氯甲垸使固体松解。然后过滤该固体，用二氯甲烷漂洗，并真空干燥过夜以得到白色固体的2-(lH』引哚-3-基)-2-甲基-丙胺(68)(16.0g,〉99。/。)。HPLC纯度98.4%(=254nM)。'H-画R'H-NMR(400MHz,A-DMSO):11.08(s，1H)，7.80(brs,3H),7.73-7.71(d，1H)，7.40-7.38(d，1H)，7.15-7.14(d,1H)，7.11-7.07(m，1H),7.01-6.97(m,1H)，3.13-3.12(d,2H),1.44(s,6H).元素分析Cl21H16N2.HC1.0.65H2O计算值60.96%C，7.80%H，11.85%N，14.99%C1;实测值61.13%C，7.06%H，11.37%N，14.51%Cl。制备例53-溴-2-氧-丙酸异丙酯和3-氯-2-氧-丙酸异丙酯3-溴-2-氧-丙酸(14.8g,88.6mmol,1当量)溶解在异丙醇(50ml)中，然后在冰浴中冷却该混合物。逐滴加入亚硫酰氯(31.6g,265mmol,19.4ml，3当量)，并将反应温度保持在5°C以下。在30分钟内完成滴加操作。在加入亚硫酰氯结束后，将反应物从冰浴中去除，并在室温下搅拌3小时。反应混合物在rotovap上浓缩以去除过量的异丙醇和亚硫酰氯。然后将粗产物混合物进行真空蒸馏。馏出初级馏分(30。C，4.3torr)后，在68-75°C(4.3torr)之间的温度下收集产物69a和69b(12.89g,88。/。)为3:2混合物。'HNMR(400MHz，CDC13):5.21(m,1H)，4.59(s,2Hcompound69b),4.32(s，2H,化合物69a)，1.37(d,6H)ppm。制备例6U-二甲基-l，2,3，6-四氢-氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸异丙酯向圆底烧瓶中加入盐酸2-(lH-吲哚-3-基)-2-甲基-丙胺(68)(3.0g,13.4mmol,1当量)、异丙醇(30ml)、3-溴-2-氧-丙酸异丙酯(69a)和3-氯-2-氧-丙酸异丙酯(69b)(3.2g,1.5当量，基于69b的MW)的2:3混合物和活性炭(10wtc/。，0.3g)。在氮气气氛中将该混合物在回流下加热2小时。根据中间体l-(溴甲基)-4，4-二甲基-2,3,4,9-四氢-lH-吡啶并[3，4-6]吲哚-l-羧酸异丙酯(70a)和l-(氯甲基)-4，4-二甲基-2，3,4,9-四氢-lH-吡啶并[3,4-6]吲哚-l-羧酸异丙酯(70b)的形成和起始原料〈68)的消耗通过LCMS监测反应。然后将反应物冷却至室温，并加入吡啶(2.65g，2.68ml,33.4mmol，2.5当量)以及DMAP(260mg,9wt。/。)(注意DMAP可以不是必不可少的，但在一些情况下发现其能缩短反应时间)。将反应物回流过夜，结束后冷却反应物，并通过硅藻土(celite)过滤。用300mlDCM冲洗硅藻土，蒸发滤液至干燥。TLC表明在DCM中Rf^0.85，附近没有杂质，且就此而言，可以使用柱子或二氧化硅塞。如果使用二氧化硅填料，应该考虑DCM/己烷的50:50混合物。将暗褐色固体上柱，使用biotage系统，DCM作为洗脱液，提供的产物为从柱中收集的第一馏分。真空去除溶剂后，加入己烷以洗去小量杂质，得到黄色固体的产物(7"(2.98g,75。/。收率)？HNMR(400MHz,CDC13):10.99(bs,1H)，7.85(d，1H),7.78(m,1H),7.32(d,1H),7.03(m,1H),6.99(m,1H),5.28(bs,1H),5,15(m，1H),3.22(bs,2H),1.53(s，6H)，1.32(d,6H);C18H22N202MS(EI):335.1(MlT);C18H22N2020.1H2O分析计算值C，72.02;H,7.45;N,9,33。实测值C，71.78;H，7.64;N，9.23。实施例1A1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5B]吲哚-5-羧酸乙酯的制备无水乙醇中的盐酸色胺(1.96g，10mmol)、3-溴丙酮酸乙酯(1.67mL,1.2当量)和脱色活性炭(0.5g)在氮气气氛中加热至回流。加入TEA，并另外将反应混合物加热至回流7.5小时。冷却后，过滤去除活性炭，并用乙醇洗涤。真空浓縮滤液，并用水(20mL)稀释。然后用EtOAc(3x30mL)萃取，并用盐水洗涤合并的有机层，并经MgS04干燥。蒸发溶剂，并从DCM-己烷重结晶得到标题化合物(1.17g)。'H-NMR(CDC13):S10.49(1H,brs),7.79(1H,d),7.43(1H,d),7.43(1H,d),7.06(2H,m),5.27(1H,brs),4.29(2H，q)3.58(2H，m)，3.17(2H,m),1.36(3H,t);MS(ES):257(MH+)。A.3-溴丙酮酸'水合物(3.34g，20mmol)置于烧瓶中，并在20°C下加入1,1-二氯甲基甲醚(3.7mL,20mmol)。将该混合物加热至50°C并搅拌，在IO分钟内获得清亮的溶液。继续加热2h。高真空去除溶剂得到3-溴氯化丙酮酸(6g,'HNMR测得90%纯)，且该化合物不需进一步纯化就可使用。实施例21,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5B]吲哚-5-羧酸异丙酯的制备B.在-5。C下向异丙醇中逐滴加入3-溴氯化丙酮酸物(5g)，并将该溶液在20。C下搅拌过夜。蒸发溶剂得到3-溴丙酮酸异丙酯(3.5g)，后者在下一步骤中不需进一步纯化就可使用。C.盐酸色胺(1.96g,10mmol)、3-溴丙酮酸异丙酯在异丙醇(1.67mL，1.2当量)中的混合物和脱色活性炭(0.5g)在氮气中加热至回流过夜。加入TEA并将反应混合物加热至回流另外7.5小时。冷却后，过滤去除活性炭，并用乙醇洗涤。滤液真空浓縮，并用水(20mL)稀释。然后通过EtOAc(3x30mL)萃取，并用盐水洗涤合并的有机层，并经MgS04干燥。蒸发溶剂，并从DCM-己烷重结晶得到标题化合物;'H-丽R(DMSO):S10.61(1H,brs)，7.81(1H,s)，7.67(1H,m),7.28(2H,m),6.83(1H,m),4.96(1H,brs),3.39(2H，m)，3.27(1H，m),2.93(2H,m)1.20(6H，d);MS(ES):271(MH^。3-苯甲酰基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5B]吲哚-5-羧酸异丙酯的制备A.向1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-6]吲哚-5-羧酸异丙酯(52mg,0.2mmol)在DCM中的溶液中加入苯甲酰氯(36^L,0.2mmol)和TEA(56pL，0.4mmo1)，并将该混合物在20°C下震荡过夜。加入三羟甲基氨基甲烷树月旨(Trisamineresin)(50mg)，并将该混悬液在20°C下震荡2小时。通过Florisi1⑧cartridge过滤去除树脂。蒸发溶剂得到粗产物，该粗产物用甲醇研磨纯化得到标题化合物；'H-NMR(CDC13):S10.48(1H,brs):7.98(1H,s),7.47(2H，m)，7.41(2H，m),7.40(2H,m),7.30(1H，m),7.15(1H,m)，6.99(1H，m),5.04(1H,m),4.15(2H,t),3.2(2H,d),U0(6H,d);MS(ES):375(MH+)。以类似的方式，但用适当取代的酰基氯、氯甲酸酯、异氰酸酯或磺酰氯代替苯甲酰氯，制备下列的化合物实施例33-(4-氟苯甲酰基)-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸异丙酯;!H陽丽R(CDC13):S10.43(1H,brs)，7.86(1H，s),7.50(2H，m),7.41(1H,d))，7.26(1H，d)，6.98-7.15(4H，m)，5.02(1H,m)，4.10(2H,t)，3.2(2H，d)，1.09(6H，m);MS(ES):393(MH+);3-(4-茴香酰基)-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸异丙酯;'H-丽R(CDC13):510.45(1H，brs)，8.27(1H,s),7.47(1H,d),7.22(1H，d),7.03(1H,m)，6.90(4H，m)，6.77(2H,m)，5.07(1H，m)，3.99(2H，m),3.11(2H,d)，1.21(6H,d);MS(ES):421(MlT);3-胡椒酸酰基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-6]吲哚-5-羧酸异丙酯;'H-丽R(CDC13):S10.52(1H，brs),8.04(1H，s)，7.48(1H，d),7.33(1H，d),7.15(1H,m)，7.08(3H,m)，6.82(1H，8.5),6.02(2H,s)，5.17(1H，m),4.17(2H,d)，3,11(2H，d)，1.20(6H,d);MS(ES):419(MH4");3-苯氧基羰基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-6]吲哚-5-羧酸异丙酯;'H-丽R(CDC13):510.47(1H,brs),8.29(1H，s)，7.38(1H,d)，7.23-7,31(3H，m)，7,16(1H，d),7.06(3H,m)，6.97(1H，m),5.10(1H，m),4.02(2H,m)，3.13(2H,d)，1.24(6H，d);MS(ES):391(MH+);3-(2,4-二氯苯基氨甲酰基)-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-6]吲哚-5-羧酸异丙酯；'H-NMR(CDC13):510.41(1H，brs),8.06(1H，d),7.92(1H,s)，7.31(1H,d),7.07-7.21(4H,m)，6.90(1H,m),6,97(1H,m),5.07(1H，m)，3.89(2H,t)，3.04(2H,t)，1.18(6H,d);MS(ES):458(MH+);3-(4-叔丁基苯磺酰基)-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸异丙酯；'H-画R(CDC13):510.52(1H，brs)，8.43(1H，d)，7.79(2H，d),7.56(2H,d)，7.40(1H,d)，7.33(1H,d),7.15(1H,m)，7.05(1H，m),5.23(1H，m),3.84(2H,t)，3.00(2H,t)，1.41(6H,d),1,33(9H,s);MS(ES):467(MH+);3-(4-氣苯甲酰基)-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]口引哚-5-羧酸异丙酯;MS(ES):409(MKT);3-苯基氨甲酰基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]fl引哚-5-羧酸异丙酯;MS(ES):390(MH+);3-(4-氯苯基氨甲酰基)-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-卬引哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES):424(MH+);3-对甲苯基氨甲酰基-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES):404(Mtf);3-苯基乙酰基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES):389(MlT);3-(4-甲氧基苯甲酰基)-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES):405(Mf);1，6-二氢-2/7-氮杂卓并[4,5-6]fJ引哚-3,5-二羧酸3-(4-氯苯基)酯5-异丙酯；MS(ES):425(MH+);1,6-二氢-2//-氮杂卓并[4,5-6]吲哚-3,5-二羧酸5-异丙酯3-对甲苯基酯MS(ES):405(MH");3-(4-甲氧基苯基氨甲酰基)-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES):420(MlT);3-壬酰基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-6]吲哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES):411(Mf);3-(2-甲氧基苯甲酰基)-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-6]tl引哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES):405(Mtf);3-(3-苯基丙酰基)-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-6]H引哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES):403(MW);3-(甲苯-4-磺酰基)-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES):425(MH+);3-(4-氯苯磺酰基H,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-6]B引哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES):445(MH+);3-(4-甲氧基苯磺酰基)-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸异丙酉旨；MS(ES):441(MH+);3-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES):471(MH+);3-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-6]吲哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES):495(MlT);3-(2，4-二氯苯甲酰基)-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-6]吲哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES):443(MH+);3-(3-甲氧基苯甲酰基)-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-6]吲哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES):405(MH+);禾口3-(苯并[l，3]二氧杂环戊烯-5-羰基)-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-6]n引哚-5-羧酸异丙酯；MS(ES):419(MH")。3-苯甲酰基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5B]吲哚-5-羧酸正丙酯的制备A.以与实施例1A所述的相似方式，但使用3-溴丙酮酸正丙酯和正丙醇，制备下列的化合物1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸正丙酯；'H-NMR(CDC13):510.41(1H,brs),7.74(1H，d),7.35(1H，s)，7.56(1H，d)，7.26(1H，d)，7.09(m，m),5.23(1H，brs)，4.11(2H，d)，3.54(2H,brs),3,12(2H，brs),1.68(2H，m),0.95(3H，t);MS(ES):271(MH+)。B.以与实施例2A中所述的相似方式通过使用1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]fJ引哚-5-羧酸正丙酯(步骤A的化合物)和苯甲酰氯制备标题化合物；'H-丽R(CDC13):510.55(1H，brs)，8.07(1H，s),7.52-7.58(4H,m)7.47(2H，m)，7.33(1H,d),7.21(1H，m)，7.12(1H，m)，4.23(2H,t)，4.13(2H,m)，3,28(2H,m),1.56(2H,m),1.40(3H,t);MS(ES):375(MH+)。实施例41,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5B]吲哚-5-羧酸的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage162</formula>用迪安-斯脱克分离器(Dean-Starktrap)将1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸甲酯(1.21g,5mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.69g，1.5当量)和二异丙基乙基胺(1.3mL,1.5当量)在苯中的混合物加热至回流48实施例4小时。冷却后，去除溶剂，粗产物再溶解在DCM中，并通过硅胶塞，并用DCM洗脱。蒸发溶剂得到胶样产物(l,6-二氢-2F-氮杂卓并[4,5-6]H引哚-3,5-二羧酸3-叔丁酯5-甲酯)；'H-NMR(CDC13):510.52(1H，brs)，8.40(1H,s),7.47(2H,d),7.34(1H，m),7.15(lH,dd)，7.07(lH,dd),3.97(2H,t),3.87(3H，s),3.14(2H,t)，1.57(9H,s)，1.52(3H,t)。向1,6-二氢-27/-氮杂卓并[4,5-6]吲哚-3，5-二羧酸3-叔丁酯5-甲酯(0.293g，0.62mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入4NNaOH(2mL)，并将该混合物在氮气中加热5小时。冷却后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。用AcOH将水层酸化。过滤收集沉淀物，并用水和醚洗涤，并在高真空中干燥得到标题化合物(70mg);'H-NMR(DMSO醫d6):S11.40(1H,s),10.73(1H，brs),7.83(1H，m),7.73(2H,d),7.38(1H,m),7.25(1H，m),6.88(2H,m),3.45(2H，t),3.87(3H，s),3.2.98(2H,t)，MS(ES):229(MH+)。实施例4A二乙基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5B]吲哚-2,5-二羧酸酯的制备以与实施例1A中所述相似的方式，但用合适的色氨酸甲酯-HCl代替盐酸色胺，制备下列的化合物1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-2,5-二羧酸二乙酯；'H-NMR(CDC13):10.44(1H,brs),7.86(1H,d),7.48(1H，m)，7.33(1H,d),7.09(2H,m)，6.10(1H,d)，4.29(4H，m),4.10(1H,m),3.84(1H,d)，2.97(1H，dd)，1.33(6H，m);MS(ES):329(MfT)。实施例53隱(3，4-二氟苯甲酰基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5B]吲哚-5-使用CDI和异丙醇将3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1-二甲基-1，2,3,4，5，6-六氢-氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸乙酯皂化，转化为相应的异丙酯，然后氧化得到标题化合物；'H-NMR(DMSO-^):5S10.83(1H，s),7.76(1H:d),7.71(1H,appt),7.64(1H，s),7.52-7.61(2H，m)，7.40(1H,m),7.08(1H,appt)，6.98(1H，appt),5.05(1H,sept),1.52(6H，s)，1.18(6H，d);MS(ESI):439(MH+)。实施例61，1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓射4，5-卩]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯类似物的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage164</formula>向U-二甲基-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-(3]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯(1.0当量)在DCM中的溶液中加入相应的酰基氯(1.5当量)和二异丙基乙胺(1.S当量)，并将该混合物在室温至50°C下搅拌1h至过夜。通过旋转蒸发器将反应混合物浓缩，并通过快速柱色谱纯化以中等至良好的收率得到相应的产物。使用相同或类似的合成计数和/或用替换以可替换的试剂，制备本发明的下列化合物3-[(2-氯-3，6-二氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]H引哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz，CDC13):510.63(s,羧酸异丙酯的制备1H),7.85(d,1H),7.60(s,1H)，7.37(d，1H),7.18(t,1H),7.08(m，3H)，5.05(m，1H)，4.11(bs，1H),1.67(d,6H),1.17(t,6H);C25H23C1F2N203MS(EI):473.1(MH")。U-二甲基-3-(苯基羰基)-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯'H画R(400MHz，CDC13):S10.73(bs，1H),8.12-7.06(m,IOH)，5.11(m,1H)，4.05(bs，2H),1.64(s,6H),1.17(d,J=6.0Hz,6H);C25H26N203MS(EI):403.3(MH")。3-[(2-氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-13]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:H画R(400MHz，CDC13):S10.71(bs，1H),7.84-7.05(m，9H),5.08(m1H)，4.06(bs,1H),1.64(s，6H)，1.16(d，J=6.0Hz，6H);C25H26FN203MS(EI):421.3(MH+)。1,1-二甲基-3-{[2-(三氟甲基)苯基]羰基}-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,CDC13):S10.65(s,1H)，7.92(s，1H)，7.82(m,3H)，7,68(s,1H),7.58(t,1H),7.40(d,1H)，7.20(t,1H)，7.10(t,1H),5,15(m,1H),4.10(bs,2H),1.64(s，6H)，1.21(s,/=6,26Hz,6H);C26H25F3N203MS(EI):471.2(MH+)。1,1-二甲基-3-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基}-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]U引哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,CDC13):510.68(s，1H)，8.28(d,1H)，7.82(m,2H)，7.71(m,3H)，7.40(d，1H)，7.19(t,1H),7.09(t，1H),5.11(m,1H)，4.11(bs，1H),1.64(s,6H),1.17(d，J=6.26Hz,6H);C26H25F3N203MS(EI):471.2(MH")。3-[(2-氯苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5七]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯iHNMR(400MHz,DMSO):S10.81.bs,1H)，7.84-7.45(m,7H)，7.05-6.95(m2H),4.96(m，1H),1.64(s，6H)，1.09(d，J=6.0Hz,6H);C25H26C1N203MS(EI):437.3(MlT)o3-[(2-溴苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-1^引哚-5-羧酸l-甲基乙酉旨]HNMR(400MHz,DMSO):510.83(bs,1H),7.83-7,07(m,9H),4.96(m,1H),1.70(s，6H)，1.10(d,J=6.0Hz,6H);C25H26BrN203MS(EI):482.3(MH")。U-二甲基-3-[(2-甲基苯基)羰基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5陽羧酸l-甲基乙酯&画R(400MHz,DMSO):S10.69(bs，1H),7.76-6.97(m,9H),4.95(bs，1H),4.00(bs，2H),2.22(s,3H),1.54(s，6H)，1.11(bs，6H);C26H28N203MS(EI):417.3(MlT)。1,1-二甲基-3-{[2-(甲基氧基)苯基]羰基}-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-羧酸l-甲基乙酯iHNMR(400MHz,DMSO):510.83(bs，1H),7.75-6.92(m，9H)，4.93(bs，1H),3.67(s，3H)，(s,3H),1,52(s，6H)，1.06(s，6H);C26H28N204MS(EI):433.3(MH+)。1,1-二甲基-3-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]fl引哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz，DMSO):510.82(bs,1H)，7.74-7.42(m,7H)，7.05-6.95(m，2H),4.92(bs,1H),3.98(bs,2H)，1.54(s,6H)，1.52(s,6H),1.04(s,6H);C26H25F3N204MS(EI):487.4(MH+)。3-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b〗n引哚-5-羧酸l匿甲基乙酯、HNMR(400MHz,CDC13):510.65(bs,1H),7.92-7.82(m,3H),7.73(s,1H),7.41-7.08(m,4H),5.16(m,1H)，4.05(bs，2H),1.64(s,6H),1.21(d,J=6.4Hz，6H);C26H24F4N203MS(EI):489.4(Mtf)。3-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'HNMR(400MHz，CDC13):510.65(bs，1H),7.84-7.07(m，8H)，5.12(m,1H)，4.08(bs，2H)，1.64(s，6H)，1.20(d，J=6.4Hz,6H);C26H24F4N203MS(EI):489.4(MH+)。1,l-二甲基-3-[(4-呢啶4基苯基)幾基]-l，2,3，6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'HNMR(400MHz,DMSO-d6):S10,85(bs,1H)，8.74(bs,1H),8.50(bs，1H),7.76-6.98(m，9H)，5.02(m,1H)，3.98(bs，2H),2.99(m,4H),2.09-1.84(m，4H)，1.53(s,6H)，1.14(d,J=6.4Hz,6H);C25H33N303MS(EI):487.2(Mlf)。U-二甲基-3-[(3-哌啶-4-基苯基)羰基]-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'H丽R(400MHz,DMSO-d6):S10.85(bs，1H),8.76(bs，1H)，8.48(bs，1H)，7,78-6,97(m，9H)，5.03(m,1H)，3.98(bs,2H),3.71(m，1H)，2.95(m，4H)，1.99-1.78(m，4H),1.53(s,6H),1.13(d，J=6.4Hz，6H);C25H33N303MS(EI):487.2(MH+)。3-({4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}羰基)-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]H引哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz,DMSO-d6):S10.86(bs,1H)，7.76-6.98(m,9H),5.02(m，1H),3.98(bs,2H),3.45(s,2H):2,15(s,6H)，1.53(s,6H)，U3(d,J=6.4Hz,6H);C28H33N303MS(EI):460.4(]VffiT)。3-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,DMSO-d6):510.85(bs，1H),7.74-6.96(m，9H)，4.98(m，1H)，3.96(bs，2H)，3.40(s，2H):2.09(s,6H),1.57(s,6H)，1.10(d，J=6.4Hz,6H);C28H33N303MS(EI):425.4(MI^)。3_[(3,4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-9-[(苯基甲基)氧基]-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz，CDC13):510.57(s，1H),7.73(s,1H)，7.49(d,2H)，7.39(t，1H)，7.32(m,7H),7.21(t,1H)，6.96(m，1H)，5.13(m，1H)，4.06(bs，2H)，1.57(s,6H)，1.22(d，6H);C32H30F2N2O4MS(EI):545.4(MH^)。3画[(3，4-二氟苯基)羰基]-9-羟基-l，l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,CDC13):510.56(s,1H)，7.74(s，1H)，7.51(m，1H),7,34(m,1H)，7.25(m,2H)，7.22(m，1H),6.78(dd，1H),5.14(m,1H),4.47(s,1H)，4.05(bs，2H),1,57(d,/=11.5Hz，6H),1.22(d，J=6.25Hz，6H);forC25H24F2N204:MS(EI)455.2(MH^。1，1-二甲基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]H引哚-5-羧酸l-甲基乙酯'H薩R(400MHz,CDC13):S10.68(s,1H),7.80(m，5H)，7.60(t,lH),7.39(d，1H)，7.20(t,1H),7.09(t,1H)，5.13(m，1H)，4.09(bs，2H),1.65(s,6H)，1.17(d,6H);C26H25F3N203MS(EI):471.1(MJT)。1，l-二甲基-3-([4-(lH-吡唑-l-基)苯基]羰基)-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]H引哚-5-羧酸l-甲基乙酯画R(400MHz,CDC13):510.72(s，1H)，8.00(d，1H)，7.85(m，2H),7.82(d，1H)，7.78(m,2H),7.72(m，2H),7.40(d，1H)，7.19(t,1H),7.09(t，1H)，5.13(m,1H),4.11(bs，2H)，1.64(s，6H)，1.20(d,/=5.86Hz，6H);C28H28N403MS(EI):469.3(MH+)。3-[(3-氰基苯基)羰基]-l,l-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5隱羧酸l-甲基乙酯:'HNMR(400MHz,CDC13):510.65(s,1H),7.92(s，1H),7.82(m，3H),7.69(s,1H),7.58(t,1H),7.40(d,IH)，7.21(t,IH)，7.10(t，1H),5.15(m，1H),4.12(bs,2H),1.64(s,1H)，1.21(d，6H);C26H25N303MS(EI):428.3(MJT)。3-[(2,4-二氯苯基)羰基]-l,l-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5画羧酸l画甲基乙酯&画R(400MHz,CDC13):510.65(s,1H),7.84(d,1H)，7.51(d,2H),7.37(q,3H),7,17(t,1H),5.06(m,1H)，4.07(bs,1H),1.67(s，6H)，1.17(s，6H);C25H24C12N203MS(EI):471.0(M+)，473.1(M+2)。3-[(3,4-二氯苯基)羰基]-l，l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'H丽R(400MHz,CDC13):510.67(s，1H),7.82(d，1H),7.74(m,2H)，7,52(d，1H),7.41(m,2H)，7.20(t，1H)，7.09(t，1H),5.16(m,1H),4.11(bs，2H)，1.62(s,6H),1.23(d,6H);C25H24C12N203MS(EI):471.2(M+),473.3(M+2)。3-[(4-氯-2,5-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-羧酸l-甲基乙酯！H画R(400MHz,CDC13):510.65(s,1H),7,82(d,1H)，7.63(m，1H)，7.37(m，1H),7.34(m,2H),7.18(t,1H)，7.07(t，1H)，5.13(m,1H),4.10(bs，2H),1,62(s，6H),1.22(s，6H);C25H23C1F2N203MS(EI):473.3(MH+)。1，l-二甲基-3-[(l-甲基-lH-l，2，3-苯并三唑-5-基)羰基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,CDC13):510.70(s,1H),8.32(s，1H),7.81(m,3H)，7.58(d，1H),7.41(d,1H),7.20(t,1H),7.09(t,1H),5.09(m，1H)，4.35(s,3H),4.13(bs，2H),1.66(s，6H)，1.12(d，6H);C26H27N503MS(EI):458.2(MH+)。1,l-二甲基-3-((4-[4-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基]苯基〉羰基)-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯卄HNMR(400MHz，CDC13):510.72(s，1H),7.82(m，2H)，7.74(m，3H)，7.60(dd,2H)，7.40(dd,1H)，7.20(t，1H)，7.09(t，1H),6.87(s,1H),5.12(m,1H),1.66(s,6H),1.20(d,6H);C29H27F3N403MS(EI):458.2(MH+)。3-[(3-氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-13]吲哚-5-羧酸l画甲基乙酯丽R(400MHz,CDC13):510.82(s,1H),7.83(d,/=8.4Hz，1H),7.79(s，1H),7.41(m，3H),7.33(m，3H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.08(t,/=7.2Hz,1H)，5.13(sept.,/=6.4Hz,1H),4.11(brs,2H)，1.63(s,6H)，1.20(s,3H)，1.19(s,3H);C25H25FN203MS(EI):421.2(MH")。3-[(2，4-二氟苯基)羰基H,l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:&NMR(400固z，CDC"):S10.62(s,1H)，7.82(d，J=8.4Hz,1H)，7.69(brs,1H)，7.52(q,J=7.2Hz,1H),7.37(d，/=8.0Hz,IH)，7.17(td,/=6.8Hz，IH)，7.07(t，《/=7.2Hz,1H),7.02(t,/=1.6Hz，1H),6.90(t,/=2.4Hz,IH)，5.11(m，1H),4,06(brs,2H),1.62(s，6H),1.20(s,3H),1.19(s，3H);C25H25F2N203MS(EI):439.2(Mtf)。3-[(2,3-二氟苯基)羰基H,l-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5陽羧酸l-甲基乙酯:'HNMR(400MHz,CDC13):S10.69(s，1H),7.83(d，/=8.0Hz，1H),7.68(brs,IH)，7.37(d，8.0Hz，1H),7.33(m，1H),7.23(m,2H)，7.17(t，/=8.0Hz，IH)，7.07(t,/=7.2Hz,1H),5.10(brs，IH)，4.07(brs,2H,)1.63(s,6H),1.18(s，6H);C25H25F2N20MS(EI)3:439.2(Mf)。3-[(2，6-二氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯！HNMR(400固z，CDC13):510.66(s，IH)，7.848.0Hz，1H),7.71(s,IH)，7.47(m，IH)，7.36(d，《/=8.0Hz，IH)，7.17(t,/=7,6Hz,IH)，7.04(m，3H),7,02(t，《/=1.6Hz，1H),5.06(sept.，/=6.4，IH)，4.13(brs，2H),1,66(s,6H),1.16(s，3H),1.14(s,3H);C25H25F2N203MS(EI):439.2(MH^。3-[(2,5-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯！HNMR(400MHz,CDC13):510.69(s，1H),7.82(d，J=8.0Hz，1H),7.68(brs,IH)，7.37(d，《/=8,0Hz,IH)，7.17(m，4H),7.07(t，《/=7.2Hz,IH)，5.10(brs,1H),4.06(brs,2H),1.64(s,6H),1.19(s，6H);C25H25F2N203MS(EI):439.2(MH")。1,l-二甲基-3-[(2，3,4-三氟苯基)羰基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]口引哚-5誦羧酸l-甲基乙酯:'HNMR(400MHz，CDC13):510.66(s，1H),7.82(d，J=8.0Hz,1H),7.64(brs，1H),7.37(m,IH)，7.18(t，■/=7.6Hz，1H),7.12(t，/=7.9Hz，1H),7.08(t,/=7.2，1H),5,13(m,IH)，4.06(brs，2H)，1.63(s,6H),1.23(s，3H),1,21(s,3H);C25H24F3N203MS(EI),457.2(MlT)。1,l-二甲基-3-[(2，4,6-三氟苯基)羰基]-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]口引哚-5-羧酸l-甲基乙酯:NMR(400MHz,CDC13):510.64(s，1H),7.84(d,/=8.0Hz,1H),7.66(s，1H),7.37(d，《/=8.0Hz，1H),7,66(s,IH):7.37(d，《/=8.0Hz，1H),7.18(t,/=8.0Hz，1H),7.07(t，/=8,0Hz,IH)，6.79(t，/=8.0Hz,2H),5,09(s印t，/=6.0Hz,1H)，4.09(brs，2H),1.65(s，6H),1.20(s,3H)，1.19(s,3H);MS(EI)forC25H24F3N203,457.2(MH+)。1,l-二甲基-3-[(2,4,5-三氟苯基)羰基]-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'HNMR(400MHz,CDC13):S10.67(s，1H)，7.82(d，/=8.0Hz，1H),7.65(brs,1H),7.40(m,2H),7.18(t,J=6.8Hz,1H),7.08(t,■/=6.8Hz,1H)，7,01(m,1H),5.14(sept"J=5.6Hz，1H),4.05(brs，2H)，1.62(s，6H),1.23(s，3H),1.22(s，3H);C25H24F3N203MS(EI),457.2(MlT)。3-(l，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)-l，l-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]n引哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz,CDC13):S10.71(s，1H),7.87(s，IH)，7.82(d,■/=8.0Hz,IH),7.39((!，/=8.4Hz,1H),7.14(m，4H),6.81(d,/=8.0Hz，IH),6.04(s，2H)，5.16(sept.，J=6.0Hz,IH),4.06(brs，2H)，1.61(s，6H)，1.25(s，3H),1.23(s,3H)。3-[(3-氯苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-13]11引哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'H丽R(400MHz，CDC13):510.70(s，IH),7.83(d,=8.0Hz,IH)，7.79(s，IH),7.60(s，IH)，7.51(d，/=7.8Hz，IH),7.45(d，J=8.0Hz，IH)，7.38(m,2H),7.19(d，/=8.0Hz，IH),7.08(d，J=7.8Hz，IH),5.14(sept.，/=6.4Hz，IH)，4.08(brs，2H),1.63(s,6H),1.21(s,3H),1.20(s,3H);CaEbCliNAMS(EI),437.2(MH^)。3-[(4-氯苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓射4,5七]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:丽R(400MHz,CDC13):S10.69(s,IH),7.82(dd,/=8.0，0.8Hz，IH),7.76(s,IH),7.54(m，2H),7.41(m,3H),7.19(t，《/=7.6Hz，IH),7.08(t,J=7.8Hz,IH),5.14(sept.，《/=6.4Hz,IH),4.07(brs，2H),1.62(s,6H),1.22(s，3H)，1,21(s，3H);CmH^NAMS(EI)，437.2(MH+)。1，l-二甲基-3-[(3-甲基苯基)羰基]-l,2,3，6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5画羧酸l画甲基乙酯'HNMR(400MHz,CDC13):S10.73(s，IH)，7.86(s,IH),7.83(d，J=8.0Hz,IH),7.35(m，5H),7.18(t,J=7.6Hz,IH)，7.08(t,/=7.6Hz，IH)，5.12(sept"/=6.4Hz，IH),4.08(brs,2H),2.38(s，3H)，1.64(s，6H),1.19(s，3H),1.17(s，3H);C26H29N203MS(EI),417.2(MH+)。U-二甲基-3-[(4-甲基苯基)羰基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯'H画R(400MHz,CDC13):510.72(s,IH)，7.86(s,IH),7.82(d,J=8.0Hz，IH)，7.49(d，《/=8,0Hz，2H)，7.39(dt，J=8.0,1.2Hz，1H)，7.23(dt,/=7.6,0.8Hz，2H),7.17(t，J=7.8Hz,1H)，7.08(t,/=8.4Hz,1H),5.12(sept"/=6.4Hz,1H)，4.09(brs,2H),2.41(s，3H),1.63(s,6H)，1.20(s，3H),1,19(s,3H);C26H29N203MS(EI)，417.2(Mlf)。1，1-二甲基-3-{[3-(甲基氧基)苯基]羰基}-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚陽5-羧酸l陽甲基乙酯NMR(400MHz，CDC13):S10.72(s,IH)，7.86(s，1H),7.83(d，■/=8.0Hz，1H),7.39(d,■/=8.0Hz，1H),7.32(t,J=7.8，Hz,1H),7.17(m,2H)，7.08(m,3H),5.12(sept.，《/=6.4Hz,IH)，4.01(brs,2H)，3.83(s，3H)，1.64(s,6H)，1.20(s，3H),1.18(s，3H);C26H29N204MS(EI)，433.2(MI^)。1，1-二甲基-3-{[4-(甲基氧基)苯基]羰基}-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]H引哚-5-羧酸l-甲基乙酯:!HNMR(400MHz，CDC13):510.73(s,IH)，7.89(s,1H),7.82(d,/=8.0Hz，1H),7.60(d,J=8.8Hz，IH)，7.39(d:/=8.0，Hz，2H),7.18(ddd，</=8.0，7.2,1.2Hz,IH)，7.08(ddd,/=7.6,7.2，1.2Hz,1H),6.92(d，/=9.2Hz,2H),5.12(sept.，6.4Hz，IH)，4.09(brs，2H),3.82(s,3H)，1.62(s,6H)，1.22(s,3H),1.21(s,3H);C26H29N204MS(EI),433.2(MH+)。3-[(2,2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)羰基]-1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz，CDC13):510.71(s,1H),7.84(dd，/=8.0，0.8Hz,1H)，7.74(s,1H),7.39(d,/=8.4Hz,1H)，7.31(dcU=7.4，1,6Hz,1H),7.21(m，3H),7.08(t，J=7.6Hz，IH)，5.15(sept.，《/=6.4Hz,1H),4.08(brs,2H)，1.64(s,6H),1.19(s，3H),1.17(s，3H);C26H25F2N205MS(EI),483.2(MH+)。3-[(2,2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:HNMR(400MHz,CDC13):S10.67(s,1H),7,82(d，/=8.0Hz,1H),7.76(s，1H),7.39(m,2H)，7,36(dd/=8.2,2.0Hz，1H),7.19(t,J=7.4Hz，IH)，7.09(m，ZH),5.16(sept.，/=6.4Hz，IH)，4.08(brs,2H)，1.62(s，6H)，1.24(s,3H)，1.22(s,3H);C26H25F2N205MS(EI)，483.2(顧+)。3-{[3，4-二(甲基氧基)苯基據基}-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5隱b]H引哚-5画羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz，CDC13):510.71(s,1H)，7.91(s,1H)，7.83(d,J=8.0Hz，1H)，7.39(d,>/=8.4Hz，1H)，7.24(d:J=2.0,Hz,1H),7.18(m，2H),7.08(t,■/=7.8Hz,IH)，6.84(d,/=8.0Hz,1H)，5.15(sept.，6.0Hz，1H),4.09(brs,2H),3.93(s，3H),3.90(s，3H),1.63(s，6H),1.23(s,3H),1.21(s,3H);C27H31N205MS(EI),463.2(MH^。1，1-二甲基-3-[(5-甲基异噁唑-3-基)羰基]-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,CDC13):S10.73(s,1H),8.48(s，1H),7.80(d，8.4Hz，1H)，7.37(dd,8.4,0.8Hz,1H),7.17(t，《/=7.4Hz,1H)，7.06(t,/=7.8，Hz，1H)，6.46(s，1H)，5.22(sept"/=6.0Hz，1H)，4.13(brs,2H)，2.52(s,3H),1,57(s,6H)，1.36(s，3H),1.35(s，3H);C23H26N304MS(EI)，408.2(MH^。3-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz，CDC13):510.63(s,1H)，7.83((!，/=8.4Hz,1H)，7.51(d，>/=7,2Hz,1H)，7.48(s，lH),7.37(s,IH)，7.34(m，2H),7.17(t,/=7.2Hz,1H),7.08(t，《/=7,6,Hz,1H),5.03(sept.，/=6.0Hz，1H),4.01(brs,2H),1.66(s，6H),1.14(s，3H)，1.13(s，3H);C26H25F4N203MS(EI)，489.1(MlT)。3-[(2-氯-4-氟苯基燥基]-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚陽5-羧酸l-甲基乙酯:'HNMR(400MHz,CDC13):510.67(s，IH)，7.83(d，/=8.0Hz,1H),7.56(s，1H),7.40(t,/=6.0Hz，1H),7.36(t,/=8.0Hz，IH)，7.14(m，4H),5.06(m,IH)，4.09(brs,2H),1.67(s,6H)，1.17(s,3H),1.15(s,3H);C25H25C1FN203MS(EI)，455.1(MH+)。1，1-二甲基-3-(4-甲基戊酰基)-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5七]口引哚-5-羧酸l画甲基乙酯^NMR(400MHz,CDC13):S10.70(s，1H),8.11(brs,IH)，7.79(d,J=8.0Hz，IH)，7.36(d，《/=8.0Hz，IH)，7.16(t,/=7.2Hz，IH)，7.05(t，《/=8.0Hz,1H),5.25(sept,J=6.4，IH)，3.89(brs,2H)，2.61(t，《/=8.4Hz,2H)，1.62(m，IH)，1.58(s,3H)，1.55(s,3H),1.40(s，3H),1.38(s，3H),1.35(m,IH)，0.94(s,3H),0.93(s,3H);C24H33N203MS(EI),397.1(MH+)。3-{[3-(氯甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5七]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'HNMR(400MHz，CDC13):510.73(s,1H),7.83(d,/=8,0Hz，1H),7.79(s，1H),7.60(s,1H),7.55(m，2H)，7.42(m，2H),7.19(t，J=7.2Hz，1H),7.09(t，/=8.0Hz,1H),5.11(sept.,6.0,IH)，4.58(s,2H),4,10(brs,2H),1.64(s,6H)，1,19(s，3H),1.18(s,3H);C26H28C1N203MS(EI),451.1(MH+)。3-[(3-氟-4-甲基苯基)羰基]-l,l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-羧酸l-甲基乙酯:，H丽R(400MHz,CDC13):510.70(s,1H),7.82(m,2H),7.39(d，《/=8.4Hz，1H)，7.30(d,■/=9.2Hz,1H)，7.25(m，2H)，7.18(t，6.8Hz，1H)，7.08(t,/=8.0Hz，1H),5.14(sept"/=6.4，1H)，4.09(brs，2H)，2.34(s，3H),1.62(s，6H)，1.22(s，3H),1.20(s,3H);C26H28FN203MS(EI):435.2(MH^。3-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-羧酸l-甲基乙酯！HNMR(400MHz,CDC13):510.66(s,1H),7.84(d,/=8.0Hz，1H)，7.60(m，3H),7.44(d，8.8Hz,1H)，7.37(d，/=8.0Hz,1H),7.18(t，6.8Hz，1H),7.08(t,■/=7.2，Hz，1H),5.07(m，1H),4.10(brs,2H),1.66(s,6H)，1.14(s,3H),1.13(s,3H);C26H25F4N203MS(EI):489.2(MPf)。3-{[3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]U引哚-5-羧酸l-甲基乙酯:!HNMR(400MHz，CDC13):S10.64(s,1H),7.85(m，2H),7.70(s，1H)，7.57(s,1H),7.37(d，/=8.0Hz，1H),7.19(t，/=6.8Hz，1H),7.08(t，/=7.2，Hz,1H)，5.11(m,1H)，4.10(brs，2H)，1.66(s，6H)，1.18(s,3H)，1.17(s,3H);C26H24C1F4N203MS(EI):523.1(MH+)。3-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz，CDC13):510.68(s，1H)，7.81(m,2H),7.72(t,/=6,4Hz,1H)，7.62(s，1H)，7.40(m,2H)，7,18(t，/=7.2Hz,1H)，7.07(t，《/=7.6，Hz,1H),5.09(m，1H),4,11(brs，2H),1.66(s，6H),1.14(s,3H)，1.13(s,3H);C26H25F4N203MS(EI):489.2(MH+)。3-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz,CDC13):S10.65(s,1H),7.83((!,/=8.0，1H)，7.71(s，1H)，7.63(s，1H)，7.52(t，《/=9.6Hz,2H)，7.40((!,/=8.0Hz,1H)，7.20(t,/=7.6Hz,1H)，7,10(t,/=8.0，Hz，1H)，5.15(sept.，/=6.4Hz，1H),4.09(brs,2H),1.65(s,6H),1.21(s,3H)，1.19(s,3H);C26H25F4N203MS(EI):489.2(MH+)。3-{[3,5-二(三氟甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,CDC13):510.64(s,1H)，8,06(s,2H),8.05(s，1H),7.84(d，《/=8.0Hz，1H),7.68(s,1H),7.40(d,/=8.0Hz，1H)，7.21(t,/=7.6Hz,1H),7.10(t,/=8.0，Hz,1H),5.15(sept,/=6.4Hz，1H),4.11(brs,2H),1.66(s,6H)，1.18(s，3H),1.17(s,3H);C27H25F6N203MS(EI):539.2(NfflO。3-{[2,5-二(三氟甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]H引哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz,CDC13):510.63(s,IH)，7.91(m，3H),7.62(s，IH),7.45(s,IH),7.37(d,/=8.4Hz，IH)，7.19(t，/=7.6Hz，IH),7.09(t,8.0Hz，IH),5.15(sept,，/=6.4Hz,IH),4.10(brs,2H),1.69(s,6H)，1.09(s，3H),1.07(s,3H);C27H25F6N203MS(EI):539.1(MH+)。3-{[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]口引哚-5-羧酸l-甲基乙酉旨'HNMR(400MHz,CDC13):510.63(s，1H)，7.84(d，7.6Hz,1H)，7.53(m,2H)，7.37(m，2H),7.19(t,J=8.0Hz,1H)，7.08(t，/=7.6Hz，1H)，5,09(m,1H)，4.10(brs，2H)，1.66(s，6H),1.18(s,3H),1.16(s，3H);C26H24F5N203MS(EI):507.0(MH^。3-[(4-氟-3-甲基苯基)羰基]-U-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:!HNMR(400MHz,CDC13):510.70(s,1H)，7.83(s，1H),7.82(d,/=7.2Hz，1H),7.49(dd，《/=7.2,1.6Hz,1H)，7.40(m，2H)，7.18(t,/=7.4Hz,1H)，7.08(t,/=7.4Hz,1H)，7.05(t,/=9.2Hz，1H),5.15(sept.，/=6,4Hz，1H),4.08(brs,2H)，2.30(s,3H)，1.63(s,6H)，1.22(s,3H)，1.20(s,3H);C26H28FN203MS(EI):435.3(MtT)。3-[(3-氯-2,6-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]fl引哚-5-羧酸l-甲基乙酯！HNMR(400MHz,CDC13):S10.64(s,IH),7.84(s,IH)，7.84(d，8.0Hz,IH)，7.66(s，IH),7.53(m,2H)，7.37(d,/=8.0Hz,IH)，7.18(t，/=7.6Hz，IH),7.08(t,/=7.8Hz，IH),7.00(t/=8.8Hz,IH)，5.08(sept.,/=6,0Hz,IH),4.11(brs，2H)，1.66(s,6H)，1.18(s,6H);C25H24C1F2N203MS(EI):473.2(MH+)。3-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚画5-羧酸l-甲基乙酯:'HNMR(400MHz,CDC"):S10,67(s,IH),7.83(d,/=8.0Hz，IH)，7.76(s,IH)，7.72(dd,J=6.8,2.0Hz,IH),7.50(m，IH)，7.39(d,J=8.4Hz,IH),7.21(t,■/=8.4Hz，IH)，7,20(t,7,8Hz,IH),7.09(t，/=8.2Hz，IH),5.16(sept.，/=6.4Hz,IH)，4.07(brs，2H),1,63(s，6H)，1.24(s，3H),1.22(s,3H);C25H25C1FN203MS(EI):455.2(MH+)。3-[(3-溴-4-氟苯基濯基]-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5七]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:NMR(400MHz,CDC13):S10.68(s,1H),7.86(dd，J=6.6,2.4Hz,1H),8.10(m，1H),7.84(m，1H)，7.77(s,1H)，7.56(m,1H)，7.40(d，>/=8.4Hz，1H),7.34(m，1H)，7.20(t,/=7.8Hz，1H)，7.09(t,/=7.6Hz,1H)，5.16(sept.,/=6.4Hz，1H),4.08(brs,2H),1.63(s，6H),1.24(s,3H)，1.23(s,3H);C25H25BrFN203MS(EI):499.2(MH+)。1，1-二甲基-3-({3-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]n引哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,CDC13):510.72(bs，1H),7.84-7.00(m,14H)，5.12(m,1H),5.08(s，1H)，4.11(bs,2H),1.57(s，6H),1.19(d，J=6.4Hz,6H);C32H32N204MS(EI):509,3(MH^)。l-甲基乙基-3-(环己基羰基)-l,l-二甲基-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]H引哚-5-羧酸酯'HNMR(400MHz，CDC"):510.67(s，1H),8.18(s,1H)，7.78(d,1H)，7.36(d，2H)，7.20(t，1H)，7.12(t，1H)，5.22(m,1H),3.85(bs，2H),2.68(m,1H),1.84(s，2H),1.47(m，9H)，1.39(d，6H),1.22(m，5H);C25H32N203MS(EI):409.2(MH^。l-甲基乙基-l，l-二甲基-3-[(l-甲基哌啶-3-基)羰基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-羧酸酯:'H画R(400MHz，DMSO):58.01(bs,1H),7,96(s,1H),7.77-6.98(m，4H),5.26(m,1H),3.80-3.40(m,4H),3.40-3.08(m，2H),2.98(m,1H)，2.88(s，3H),2.10-1.60(m4H),1.52(m,6H),1.40(m,6H);C25H33N303MS(EI):424.2(MH^。3-乙酰基-l,l-二甲基-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯'H画R(400MHz,CDC13):510.70(s,1H),8.03(brs,1H)，7.79(d,/=8.4Hz，1H)，7.36(dd8.0，0.8Hz,1H)，7.16(t,/=8.2Hz,1H)，7.06(t，7.6Hz,1H)，5.24(sept.,/=6.4Hz，1H)，3.88(brs，2H)，2.39(s，3H)，1.56(s，6H),1.40(s,3H)，1.38(s,3H);C20H25N2O3MS(EI)，314.2(MH")。3-丁酰基-l，l-二甲基-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]ti引哚-5-羧酸1-甲基乙酯画R(400MHz,CDC13):S10.70(s,1H),8.10(brs,1H)，7.79(d，J=8.0Hz,1H)，7.36(d,/=8.0Hz，1H)，7,15(d,J=7.6Hz,1H),7.05(d,/:7.6,Hz，IH),5.24(sept"/=6.4Hz,IH)，3,90(brs，2H),2.59(t,/=7.2,Hz，2H),1.76(app.sext.，>/=7.6,2H)，1.55(s,6H)，1.40(s，3H)，1.38(s，3H)，1.00(t，/=7.2Hz,3H);C22H29N203MS(EI)，369.2(MH^。U-二甲基-3-戊酰基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯!H丽R(400MHz，CDC13):S10.70(s,1H),8.10(brs，1H),7.79(d,/=8.0Hz,1H)，7.36(dd，■/=8.0，0.8Hz，1H),7.16(t，/=6.8Hz,1H),7.05(t,/=7.2,Hz,1H),5.24(sept.,/=6.4Hz,1H),3.90(brs，2H)，2.59(t,/=7.2,Hz,2H),1.76(app.sext.，7.6，2H)，1.55(s,6H),1.39(m，8H)，1.00(t，《/=7.2Hz,3H);C23H31N203MS(EI)，383.2(MH^。1,l-二甲基-3-[(l-甲基哌啶-4-基)羰基]-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]H引哚一5画羧酸1-甲基乙酯'HNMR(400MHz，DMSO-d6):S10.91(bs,1H)，9.42(bs,1H),7.97(bs,1H)，7.72-6.97(m,4H)，5.15(m，1H),3.82(bs，2H),3,44(m,1H)，3.05(m,1H)，2.76(m,3H),2.0-1.75(m，4H)，1.44(s，6H)，1.37(d,J=6.4Hz,6H);C25H33N303MS(EI):424.2(MfT)。3-(环戊基羰基)-l,l-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'H丽R(400MHz,CDC13):510.69(s,1H),8.20(brs，1H)，7.78(d,J=8.4Hz,IH),7.36(d,J=8.4Hz，IH),7.15(t，J=8.0Hz,IH),7.05(t,J=8.0Hz,IH)，5.23(m，IH)，3.92(brs,2H),3.14(m，IH),1.90(brm，4H)，1.77(brm，2H),1.64(brm,2H),1.58—1.54(m,6H),1,40(s,3H)，1.38(s,3H);C24H30N2O3MS(EI)，395,2(MI^)。3-(2，2-二甲基丙酰基)-l，l-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚画5-羧酸l-甲基乙酯!HNMR(400MHz,CDC13):510.66(s,IH),8.36(s,IH)，7.78(d,J=8.0Hz,IH),7,36(d,J=8.0Hz,IH)，7,15(t,J=7.2Hz,IH),7.05(t,J=7,2Hz，IH)，5.24(m，IH),3.95(brs,2H),1.60—1.30(m，21H);C23H30N2O3MS(EI),383,2(MH+)。3-(2-乙基丁酰基)-1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-1)]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz,CDC13):510.69(s,IH),8.18(brs,IH)，7.79(d,/=8.4Hz,IH)，7.36(d，/=8.0Hz,IH),7.15(t,/=7.6Hz,IH)，7.05(t，/=7.2,Hz,IH),5.24(sept.，J=6.0Hz，IH)，3.93(brs,2H),2.69(brs,IH),1.76(m,2H)，1.58(m,2H),1.55(s,6H),1.40(s，3H)，1.39(s，3H)，0.93(t,/=7.6Hz,6H);C24H33N203MS(EI),397.2(MH^。1,1-二甲基-3-(3-甲基丁酰基)-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-13]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'HNMR(400MHz，CDC13):510.69(s，1H),8.09(brs，IH)，7.79(dd,8.4，0.8Hz,IH)，7.36(d,J=8.0Hz，IH),7.15(t,/=7.8Hz,IH)，7.05(t,/=7.4,Hz,IH),5.24(sept,/=6.4Hz，IH),3.93(brs,2H),2.49(d，7.2Hz,2H),2.22(sept"6.8Hz，IH),1.55(s,6H)，1.40(s，3H),1.38(s,3H),1.38(s,3H)，1.01(s,3H)，1.00(s,3H);C23H31N203MS(EI)，383.2(MET)。3-(环庚基羰基)-l,l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:H丽R(400MHz,CDC13):S10.70(s,1H),8.14(brs,1H)，7.79(d，《/=8.4Hz，1H),7.36(d,/=8.0Hz,1H),7.15(t，《/=7,2Hz，1H),7.05(t,/=7.2,Hz,1H),5.25(sept.,/=6.0Hz，1H),3.89(brs,2H),2.88(m,1H)，1.81(m,6H),1.60(m，6H),1.54(s，6H)，1.40(s,3H),1.38(s，3H);C26H35N203MS(EI),423.3(MlT)。U-二甲基-3-丙酰基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯'HNMR(400MHz，CDC13):S10.70(s,1H),8.11(brs，1H),7.79(d，/=8,0Hz,1H),7.36(d，《/=8.0Hz，1H)，7.16(t，/=7.6Hz,1H),7.05(t,/=6.8，Hz,1H)，5.24(sept.,/=6,4Hz，1H),3.90(brs,2H),2.64(q，《/=7.2Hz,2H),1.55(s，6H)，1.40(s，3H)，1.39(s,3H)，1.25(t，/=7.2，3H);C21H27N203MS(EI),355.3(Mtf)。3-[4-(二甲基氨基)丁酰基]-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'HNMR(400MHz，CDC13):510.67(s，1H)，7.97(brs，1H),7.78(d，/=8.0Hz,1H)，7.37(d，《/=8.4Hz,1H)，7.17(t,/=7.2Hz,1H)，7.06(t，■/=7.6,Hz，1H),5.24(sept.,6.4Hz，1H),3.90(brs,2H),2.93(t，/=7.2Hz，2H)，2.77(m,2H),2.68(s，，6H)，2.06(app.quint.,6.8，2H)，1.55(s，6H),1,41(s，3H),1.39(s，3H);C24H34N303MS(EI),412.3(MH+)。U-二甲基-3-[(3s,5s,7s)-三环[3.3丄l3,7]癸-l-基羰基]-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯！HNMR(400MHz,CDC13):510.66(s，1H)，8.50(s，1H),7,77(d,/=8,0Hz,1H)，7.36(dd,8.0,0.8Hz，1H)，7.15(t,■/=7.8Hz，1H)，7.05(t,/=8.4，Hz，1H),5.27(sept"/=6,0Hz,1H),3.94(brs,2H),2.06(m，5H)，1.93(m，2H)，1.73(m，8H)，1.50(s,6H)，1.40(s，3H)，1.39(s,3H);C29H37N203MS(EI),461.2(MJT)。实施例73-[(3-羟基苯基燥基]-l，l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-羧酸1-甲基乙酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage178</formula>3-[(3-羟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-1)]，朵-5-羧酸l-甲基乙酯在密封管中向1，1-二甲基-3-({3-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5七]卩引哚-5-羧酸1-甲基乙酯(1.075g，2.11mmol)在甲醇中的溶液中加入环己二烯(1.69g,21.1mmol)和Pd(OH)2/C。该反应混合物加热至64°C过夜。结束后，过滤该反应混合物，蒸发溶剂得到所需产物(0.82g，93%收率)NMR(400MHz，CDC13):510.71(bs,1H),7,83-6.99Cm，9H)，5.92(s,1H),5.13Cm，1H)，4.05(bs,2H),1,63(s,6H),1.20(d,J=6.4Hz,6H);C25H26N204MS(EI):419.3(MKO。实施例83-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage178</formula>3-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)羰基]-1，1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯向3-[(3-羟基苯基)羰基]-l，l-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯(150mg,0.36mmol)在THF中的溶液中加入2-二甲基氨基乙醇(35.14mg,0.39mmol)、偶氮二羧酸二异丙酯(80mg,0.39mmol)，随后加入三苯基膦苯乙烯(358mg，0.39mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤后，真空蒸发溶剂，残余物通过制备性液相色谱纯化，使用10%-90%梯度的含有0.05%TFA的ACN/H20进行11分钟。合并所需馏分，并用饱和NaHC03中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层经Na2S04干燥，并过滤。在旋转蒸发器上去除溶剂得到所需产物(26.4mg,15%收率):^画R(400MHz,CDC13):510.72(bs，1H),7.84-7.06(m，9H)，5.12(m,1H)，4.11(bs，2H)，4.08(t,J=5.6Hz，2H)，2.73(t，J=5.6Hz,2H)，2.32(s:6H)，1.63(s,6H)，1.19(d,J=6.4Hz,6H);C29H35N304MS(EI):490.2(Mtf)。使用相同或类似的合成技术和/或替换以可替代的试剂，制备本发明的下列化合物3-[(3-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz，CDC13):S10.72(bs，1H)，7.86-7.05(m,9H)，5.12(m，1H),4.06(bs,2H),4.03(t,J=6.4Hz,2H),2,43(t,J=7.2Hz,2H)，2.24(s，6H),1.95(m，2H)，1.63(s,6H),1.19(d,J=6.0Hz,6H);C30H37N3O4MS(EI):504.4(MH+)。1，1-二甲基-3-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}羰基)隱l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz,CDC13):510.72(bs,1H),7.84-7.08(m,9H),5.12(m，1H)，4.11(t,J=6.0Hz，2H)4.09(bs,2H),2.76(t,J=6.0Hz,2H),2.48(bs,4H)，1.63(s,6H),1.58(m,4H)，1.43(m,2H),1.19(d,J=6.0Hz，6H);C32H39N304MS(EI):530.4(MH^。1,1-二甲基-3-({3-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz，CDC13):510.71(bs，1H),7.84-7.06(m,9H),5.11(m，1H)，4.12(t，J=5,6Hz，2H)4.09(bs,2H),3.72(t，J=4.8Hz,4H),2.80(t，J=5.6Hz,2H),2.57(m,4H),1.63(s,6H),1.19(d,J=6.0Hz,6H);C31H37N305MS(EI):532.4(MH+)。3_{[3,4-二氟-5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz，CDC13):S10.68(bs,1H),7.82-6.68(m,11H),5.17(m,1H),5.04(s,2H),4.04(bs,2H)，3.69(s,3H),1.58(s,6H)，1.25(d，J=6.0Hz,6H);)C33H32F2N205MS(EI:575.4(MlT)。3-({3,4-二氟-5-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5七]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯^NMR(400MHz,CDC13):510.64(bs，1H)，7.83-7.03(m，7H),5.17(m，1H),4.17(bs，2H)，4.07(bs，2H),3.69(bs,4H)，2.82(bs,2H),2.56(bs，4H)，1.56(s，6H)，1.25(d,J=5.6Hz,6H);C31H35F2N305MS(EI):568.4(MH^。3-({3,4-二氟-5-[(2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1，1-二甲基-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯〗HNMR(400MHz,CDC13):510.65(bs,IH)，7.83-7.00(m,7H),5.17(m,1H),4.16(t,J=5.6Hz,2H),4.10(bs,2H)2.78(t,J=5.6Hz,2H)，2.47(m,4H),1.62(s,6H),1.55(m,4H)，1.42(m，2H),1.25(d，J=6.0Hz，6H);C32H37F2N304MS(EI):566.4(MH+)。1，1-二甲基-3-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}羰基)-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz,CDC13):510.72(bs，1H),7.88-6.93(m,9H)，5.15(m,1H),4.16(t，J=5.6Hz，2H)，4.10(bs，2H)3.74(m,4H),2.82(t，J=5.6Hz,2H)，2.58(m,4H)，1.62(s,6H)，1.22(d，J=6.0Hz,6H);C31H37N305MS(EI):532,4(MH+)。1,1-二甲基-3-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-羧酸l-甲基乙酯^NMR(400MHz,CDC13):S10.73(bs，1H),7.89-6.93(m，9H),5.14(m，1H),4.14(t，J=5.6Hz，2H)，4.13(bs,2H)3.74(m,4H)，2,78(t,J=5,6Hz，2H)，2.50(bs,4H)，1.62(m，10H),1.46(m，2H)，1.21(d,J=6.0Hz，6H);C32H39N304MS(EI):530.4(MH")。3-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'HNMR(400MHz，CDC13):S10.73(bs,1H),7.89-6.93(m,9H),5.14(m，1H),4.11(t,J=5.6Hz,2H),4.10(bs，2H),2.77(t，J=5.6Hz,2H)，2.36(s，6H)，1.62(s,6H),1.22(d,J=6.0Hz,6H);C29H35N304MS(EI):4卯.2(MH+)。3-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz,CDC13):510.73(bs,1H),7.90-6,92(m，9H),5.14(m,1H),4.10(bs,2H),4.06(t,J=6.40Hz，2H)，2.45(t，J=6.8Hz,2H),2.25(s,5H),1.97(dt，J=6.4,6,8Hz,2H)，1.62(s,6H),1.22(d,J=6,0Hz，6H);C30H37N3O4MS(EI):504.2(MlT)。1，1-二甲基-3-({4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz，CDC13):S10.73(bs,1H),7.89-6.93(m,9H)，5.14(m,1H)，4.15(t,J=5.8Hz,2H),4.15(bs，2H),2.92(t，J=5.8Hz,2H),2.63(m,4H),1.82(m，4H),1.62(s，6H),1.22(d,J=6.墨z，6H);C30H37N3O4MS(EI):516.2(MH^。1,1-二甲基-3-({4-[(3-哌啶-1-基丙基)氧基]苯基}羰基)-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]U引哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,CDC13):S10.73(bs，1H),7.90-6.92(m,9H),5.14(m，1H),4.10(bs，2H)，4.05(t,J=6.4Hz,2H),2.47(t,J=7.4Hz，2H),2.39(m，4H),1.99(dt,J=6.4,7.4Hz，2H)，1,62(s，6H),1.59(m,4H),1.44(m,2H),1.22(d,J=6.40Hz,6H);C33H41N304MS(EI):544.2(MH+)。1,1-二甲基-3-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]苯基}羰基)-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]H引哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz,CDC13):S10.72(bs,1H)，7.89-6.90Cm,9H)，5.15(m,1H)，4,09(bs,2H),4.07(t，J=6.2Hz，2H)，3.72(m,4H)，2,52(t，J=7.4Hz,2H),2.47(m,4H),1.99(dt，J=6.2,7.4Hz,2H),1.62(s,6H)，1.22(d,J=6.00Hz，6H);C32H39N305MS(EI):546.2(Mtf)。1,1-二甲基-3-({3-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]苯基}羰基)-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-6]卩引哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz,DMSO-^):510.84(s,1H)，7.76(d,/=8.0Hz，1H),7.70(s，1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.42(t,/=8.4Hz，1H),7.14(m，1H),7.08(m,2H),6,98(t,/=7.2Hz,1H)，5,03(sept,/=6.0Hz,1H),4.03(t,/=6.0Hz,2H),3.97(bs，2H)，3.53(bt,/=4.4Hz,4H)，2.39(bt，《/=7.2Hz,2H)，2.33(bs，4H),1.86(quint,J=7.2Hz，2H)，1.52(s，6H),1.15(d,J=6.4Hz，6H);C32H39N305MS(EI):546.3(MlT)。1，1-二甲基-3-({3-[(3-哌啶-1-基丙基)氧基]苯基}羰基)-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz,DMSO-^):S10.84(s，1H),7.76(d，/=8.0Hz,1H),7.70(s，1H)，7.55(d,/=8.0Hz,1H),7.41(t,/=8.4Hz，1H),7.15(m,1H),7.07(m,2H),6.98(t,/=7.2Hz,1H),5.03(sept，/=6.0Hz，1H),4.02(t，/=6.0Hz，2H)，3.97(bs,2H)，2.34(bt，/=7.2Hz,2H),2.33(bs，4H),1.84(quint,/=7.2Hz,2H)，1.52(s,6H)，1.45(m,4H),1.34(m,2H)，1.15(d,/=6.4Hz,6H);C33H41N304MS(EI):544.3(MH+)。3-[(3-{[3-(二乙基氨基)丙基]氧基}苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯]HNMR(400MHz，DMSO画^):510.84(s,1H),7.76(d,/=8.0Hz，1H),7.70(s，1H),7.55(d，/=8.0Hz,1H),7.42(t,J=8.4Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.06(m,2H),6.97(t，《/=7.2Hz，1H)，5.03(sept，《/=6.0Hz，1H)，4.03(t，/=6.4Hz,2H)，3.96(bs，2H),1.80(bquint，《/=6.0Hz，2H),1.52(s,6H)，1.22(m,4H)，1.15(d,/=6.4Hz,6H),0.91(bt，/=6.8Hz);C32H41N304MS(EI):532.3(MH+)。实施例9N-((3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l，2，3，4,5,6-六氢氮杂卓并[4，5-b]口引哚-5-基}羰基)-卩-丙氨酸的制备在室温下氰基硼氢化钠(0.137g，2.17mmol)加入至3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯(0.461g,1.09mmol)在冰乙酸(10mL)中的溶液中5小时。溶液清亮后，用2MHC1淬灭反应直至气体停止释放，然后倾倒在冰上。浆料用5M氢氧化铵中和至pH7，水相用CH2C12(4x50mL)洗漆。合并有机层并用盐水洗涤，然后分离并经Na2S04干燥，过滤，真空浓縮得到白色泡沫的3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l,2，3，4，5,6-六氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯(0.460g,99。/。收率)。粗残余物(0.460g，1.09mmol)溶解在THF(5.0mL)中，并加入2MNaOH(0.109mL，2.18mmol)溶液。反应物在室温下搅拌24小时或直至没有起始原料剩余，然后浓縮至最小体积。逐滴加入1MHC1将反应物酸化直至形成沉淀，真空过滤收集该沉淀物，并干燥得到灰白色固体的3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-l,2，3,4，5,6-六氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸(0.399g,92%收率)。在室温下将EDCI(0.130g，0.678mmol)加入至羧酸(0.090g,0.226mmol)和盐酸P-丙氨酸叔丁酯(0.082g,0.452mmol)和二异丙基乙胺(0.112mL,0.678mmol)在无水THF(1.0mL)中的溶液中。12小时后，真空浓縮反应物，残余物在反相HPLC(25mM乙酸铵:乙腈，20-90%梯度)上纯化。收集产物并冻干得到白色固体的AK(3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2，3，4，5，6-六氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-基}羰基)-卩-丙氨酸1，1-二甲基乙酯(60mg，51%收率)。通过在室温下用4MHCl/二噁烷(0.5mL)处理叔丁酯(0.042g,0.080mmol)在二噁烷(l.OmL)中的溶液30分钟获得标题化合物。真空浓縮相应酸，并从二噁烷和乙醚中沉淀以提供灰白色固体的标题化合物(O.OIOg,26%收率)]HNMR(400MHz，固SO-^):510.80(s，1H)，10.74(s，1H)，7.66(bd，《/=8.0Hz，1H)，7.52(m,2H),7.26(m，2H),6.98(t,/=7.2Hz,1H)，6.92(m，1H),3.92(bs，2H)，3.78(m,2H),3,52(t，/=6.0Hz，2H),3.18(m，1H)，3.06(bt,/=6.0Hz,2H),1.46(bs，6H);C25H25F2N304MS(EI):468.3(MH隱)。实施例IO3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-N-(l-甲基乙基)-l,2,3，4,5,6-六氢氮杂卓并[4,5-b]柳朵-5-羧酰胺的制备HATU异丙胺DMF/CH2C12HATU(0.338g，0,888mmol)加入至3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-l,2，3,4，5，6-六氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸(0.118g,0.291mmol)和异丙胺(200L，2.37mmol)在1:1的无水DMF:CH2C12中的溶液中。将反应烧瓶盖紧，并在室温下搅拌过夜。反应物经真空浓縮，并通过Si02短塞，残余物在反相HPLC(25mM乙酸铵:乙腈，20-90%梯度)上纯化。收集产物并冻干以提供白色固体的标题化合物(21mg,16%收率)HNMR(400MHz，DMSO-^):510.79(s，1H)，10.73(s，1H)，7.66(bd,/=8.0Hz,1H)，7.52(m,2H),7.26(m，2H),6.98(t,/=7.2Hz,1H),6.92(m，1H),3,96(m,1H)，3.92(s,1H),3.78(m,1H)，3.52(m,1H)，3.18(m,1H)，3.06(bt，/=6.0Hz,1H)，1.46(bs,3H)，1.19(bd，/=6.0Hz，3H),1.17(bs,3H)，1.11(bd,/=6.0Hz,3H);C25H27F2N302MS(EI):440.2(Mtf)。AKP-[(3,4-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲在室温下将DBU(570.381mmol)加入至N-(P-[(3,4-二氟苯基)羰基]-U-二甲基-l，2，3,4,5，6-六氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-基〉羰基)-卩-丙氨酸1，1-二甲基乙酯(40mg,0.0761mmol)和三氯溴甲烷(38pL,0.381mmol)在无水THF(1.0mL)中的溶液中。12小时后，真空浓縮反应物并在反相HPLC(25mM乙酸铵:乙腈，20-90%梯度)上纯化，得到黄色固实施例ll哚-5-基}羰基)+-丙氨酸的制备:体的N-((3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-基}羰基)-(3-丙氨酸1,1-二甲基乙酯(22mg,55%收率)。在室温下将三氟乙酸(ioohL)加入至叔丁酷(0.022g，0.0420mmol)在无水CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中。12小时后，用CH2C12(50mL)稀释反应物，并倒入水(50mL)中。分离有机层，用盐水(50mL)冲洗并经Na2S04干燥，过滤，并真空浓縮。残余物再溶解再最小量的CH2c12中并用己烷沉淀得到黄色固体状的标题化合物(2mg,10%收率)'H丽R(400MHz，CDC13):S10.31(s,1H),7.80(bd,J=7.6Hz，1H)，7,47(m，1H),7.38(bd,J=8.4Hz,1H),7.30(m，1H),7,17(m,1H),7.09(t，J=7.2Hz,1H)，6.96(bs，1H)，6.51(bs,1H)，4.03(bs,2H),3.60(m,2H)，2.67(t，J=6.0Hz,2H),1.60(bs，6H);C25H23F2N304MS(EI):468.1(MH")。实施例123-[(3,4-二氟苯基)羰基]-8-[({[2-(二甲基氨基)乙基廣基}羰基)氧基]-1,1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-&]卩引哚-5-羧酸1-甲基乙酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage185</formula>在]^2中在0°(:将三光气加入至3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-8-羟基-1，1-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并4,5-6]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯(100mg，0.23mmol)和二异丙胺(0,8mL,4.6mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中。所得混合物在室温下搅拌1.5h，加入N,N-二亚甲基二胺(125(iL，1.15mmol)，并使其升温至室温过夜。蒸发溶剂，并直接应用prep-LC，得到黄色固体的标题化合物(56mg，43。/。收率)！HNMR(400MHz，CDC13):S10.70(s,1H)，7.76(s,1H)，7.74(d,1H),7.50(t，1H)，7.39(m，1H),7.30(d，1H),7.20(s，1H)，6.82(dd,/=8.6，2.4Hz，1H),5.18(m,1H),4.10(br,2H)，3.64(m,2H)，3.30(m，2H)，2.93(s,6H),1.60(s，6H)，1.24(d,6.4Hz，6H);C30H34F2N4O5MS(EI):569.48(MH+)。使用相同或类似的合成技术和/或替代以可替代的试剂，制备本发明的下列化合物3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-8-{[(甲基氨基)羰基]氧基卜l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯]HNMR(400MHz，CDC13):S10.70(s,1H),7.74(s,1H),7.72(d，1H),7.50(m，1H),7.30(m，1H),7.20(d，1H),7.18(s，1H)，6.80(dd，1H)，5.18Cm，1H)，4.10(br，2H),2.90(s,3H)，1.60(s，6H)，1.23(d，6H);C27H27F2N305MS(EI):512.35(MH^。8-[({[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}羰基)氧基]-3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-羧酸l-甲基乙酯^NMR(400MHz,CDC13):S10,62(s，1H)，7.74(s，1H)，7.72(d，1H)，7.50(m，1H),7.39(m，1H),7.20(d,1H),7.18(s,1H)，6,82(dd，1H),5.18(m,1H),4.10(br，2H)，3.38(m,2H)，2.60(br,6H),1.78(br，2H),1.60(s，6H)，1.20(m,9H),1.02(t，3H);C33H40F2N4O5MS(EI):611.56(MlT)。3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-8-({[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]羰基}氧基)-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5七]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'H画R(400MHz，CDC13):S10.62(s,1H)，7.74(s,1H),7.72(d,1H),7,50(m，1H)，7.39(m,1H),7.20(d,1H),7.18(s,1H),6.82(dd，1H)，5,18(m，1H)，4.10(br,2H),3.58(m，2H),3.00(br，4H),2.00(br,6H)，1.60(s,6H)，1.23(d，6H);C32H36F2N405MS(EI):595.3(MH+)。3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-8-({[(2-哌啶-1-基乙基)氨蜀羰基}氧基)-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5七]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz,CDC13):S10.62(s，1H),7.74(s,1H)，7.72(d,1H),7.50(m,1H),7.39(m，1H),7.20(d,1H),7.18(s,1H)，6.82(dd,1H),5.18(m，1H)，4.10(br,2H)，3.78(m,2H)，3.20(m,2H)，2.10(br，4H),1.70(br,6H),1.60(s，6H)，1.23(d，6H);C33H38F2N405MS(EI):609.3(MH^。8-[({[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}羰基)氧基]-3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-U-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯HNMR(400MHz,CDC13):510.70(s，1H),7.76(s,1H),7.74(d,1H)，7.50(m，1H),7.39(m,1H)，7.30(m，1H),7,20(s，1H),6.82(dd，1H)，5.18(m,1H)，4.10(br,2H)，3.58(br，2H)，2.90(br，6H)，1.60(s,6H)，1.25(br,6H)，1.23(d,6H);C32H38F2N405MS(EI):567.52(MH^。实施例133-[(3，4-二氟苯基燥基]-8-({[(1,1-二甲基乙基)氧蜀羰基}氧基)-1,1-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-卬引哚-5-羧酸l-甲基乙酯的制备在室温下将Boc酐(76mg，0.36mmol)加入至3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-8-羟基-l,l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]口引哚-5-羧酸1-甲基乙酯(102mg，0.23mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中。所得混合物搅拌1.5h，并蒸发溶剂，并将其直接应用prep-LC以得到黄色固体状的标题化合物(52mg,40%收率)'HNMR(400MHz,CDC13):510.70(s，1H),7.76(s，1H)，7.74(d，1H),7.50(m，1H)，7.39(m,1H)，7.30(d，1H),7.20(s,1H),6.90(dd，1H)，5.18(m，1H),4.10(br,2H),2,93(s，6H),1.60(m,9H)，1.24(d,6H);C3。H32F2N206MS(EI):555.20(MlT)。实施例143-[(3，4-二氟苯基)羰基]-8-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓射4，5-1)]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯的制备在0°C，在N2中将三苯基膦(89.3mg，0.34mmol)、二甲胺乙醇(34.3ILiL,0.34mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(66jiiL,0.34mmol)相继地加入至3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-8-羟基-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯(100mg,0.23mmol)在无水甲苯(10mL)中的搅拌溶液中。使其升温至室温过夜。蒸发溶剂，并直接应用prep-LC以得到黄色固体状的标题化合物(43.0mg,36%收率)NMR(400MHz，CDC13):510.50(s，1H)，7.74(s，1H)，7.72(d，1H)，7.50(m，1H),7.39(m,1H)，7.20(d,1H),6.83(s，1H),6.78(dd，1H),5.18(m，1H)，4.20(m,2H)，4,10(br，2H)，2.85(br,2H)，2.42(s,6H),1.60(s，6H)，1.23(d,6H);C29H33F2N304MS(EI):526.42(画+)。使用相同或类似的合成技术和/或替代以可替代的试剂，制备本发明的下列化合物3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-8-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}-1，1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,54]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz，CDC13):S10.50(s,1H)，7.74(s,1H),7.72(d,1H),7.50(m，1H),7.39(m,1H)，7.20(d,1H)，6.83(s，1H)，6.78(dd，1H),5.18(m,1H)，4.10(m，2H),2,60(m，2H),2.38(s，6H)，2.10(m，2H),1.92(br,2H),1.60(s，6H),1.23(d,6H);C30H35F2N3O4MS(EI):540,44(MH+)。8-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}-3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-1]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz,CDC13):510.50(s,1H),7.74(s,1H)，7.72(d,1H),7.50(m，1H)，7.39(m,1H)，7.20(d，1H)，6.83(s，1H)，6.78(dd,1H)，5.18(m，1H)，4.20(m，3H),2.70(m，2H),2.60(m，3H)，2.00(m,2H),1.60(s，6H),1.23(d,6H)，1.02(t,6H);C31H37F2N304MS(EI):554.45(MJf)。8-{[3-(二乙基氨基)丙基]氧基}-3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯]HNMR(400MHz，CDC13):S10.50(s，1H)，7.74(s,1H),7,72(d,1H),7.50(m，1H)，7.39(m，1H)，7.20(d，1H),6.83(s，1H),6.78(dd，1H),5.18(m,1H)，4.18(m，2H),4.10(br，2H),2.98(m,2H)，2.70(m,4H),1.60(s，6H)，1.23(m,8H)，1.02(t，6H);C32H39F2N304MS(EI):568,48(MH+)。3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-8-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基〉-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz，CDC13):510.50(s,1H),7.74(s,1H),7.72(d,1H)，7.50(m，1H)，7.39(m,1H)，7.20(d，1H),6.83(s，1H),6.78(dd,1H)，5.18(m，1H)，4.18(m，2H)，4.10(br,2H),3.80(m，2H)，3.42(s,3H)，1.60(s,6H)，1.23(d,6H);C28H30F2N2O5MS(EI):513,45(固+)。实施例151，1-二甲基-3-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]羰基}-1,2,3,6-四氢氮杂卓并吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯的制备在室温下将吗啉(290nL,3.32mmol)加入至盐酸2(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-I-胺(IOOmg，0.23mmol)在乙腈二氯甲烷(5mL,5:1比例)中的搅拌溶液中。反应物搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物直接应用prep-LC以得到黄色固体状的标题化合物(41.5mg,36%收率)'HNMR(400MHz,CDC13):510.62(s,1H),7.82(d，1H),7.80(s，1H)，7.40(m,5H)，7.20(m，1H)，7.15(m,1H),5.18(m,1H)，4.10(br,2H)，3.62(s，4H)，3.50(s，2H)，2.40(s，4H)，1.60(s，6H),1.23(d，6H);C30H35N3O4MS(EI):502.3(MH+)。使用相同或类似的合成技术和/或替代以可替代的试剂，制备本发明的下列化合物3-({3-[(二乙基氨基)甲基]苯基}羰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz,CDC13):510.62(s，1H)，7,82(d,1H),7.80(s,1H),7.40(m,5H),7.20(m，1H)，7.15(m，1H)，5.18(m，1H),4.10(br,4H),2.80(br,4H)，1.80(br，6H),1.60(s，6H),1.23(d,6H);C30H"N3O3MS(EI):488.84(MH"")。3-{[2-氟-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz，CDC13):510.62(s，1H)，7.82(d,1H),7.80(s，1H),7.65(d,1H),7,45(m，1H)，7.40(d1H),7.20(t,1H)，7.10(m,2H),5.18(m，1H)，4.10(br,2H)，3.70(m,4H)，3.60(s,2H),2.40(m,4H),1.60(s，6H),1.23(d，6H);C30H34FN3O4MS(EI):520.30(MH+)。3-{[4-氟-3-(吗啉-4-基甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]fi引哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz,CDC13):510.62(s,1H),7.82(d,1H),7.70(br,1H),7.42(m，2H)，7.38(d，1H),7.18(m，1H)，7.10(m,2H),5.18(m，1H),4.10(br,2H),3.70(m,4H)，3.60(s，2H),2.40(m,4H)，1.60(s,6H),1.23(d,6H);C30H34FN3O4:MS(EI)520.30(MH^。3-{[2-氟-5-(哌啶-1-基甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'HNMR(400MHz,CDC13):S10.62(s,1H),7,82(d,1H),7,80(s,1H)，7.65(d，1H),7.45(m,1H),7.40(d1H)，7.20(t，1H),7.10(m，2H),5.18(m，1H)，4.10(br，2H),3.50(s，2H),2.40(s,4H)，1.60(s，6H)，1.45(m,4H)，1.40(m,2H)，1.20(d,6H);C31H36FN303MS(EI):518.30(MlT)。3_{[4_氟_3-(哌啶-1-基甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]U引哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz，CDC13):510.62(s，1H)，7.82(d，1H)，7.80(s,1H)，7.65(d,1H)，7.45(m,1H),7.40(d1H),7.20(t，1H)，7.10(m，2H),5.18(m,1H),4.10(br,2H),3.50(s，2H),2.40(s,4H)，1.60(s,6H)，1.45(m，4H)，1.40(m,2H)，1.20(d，6H);C31H36FN303MS(EI):518.30(MH+)。实施例161,1-二甲基-3-{[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]羰基}-1,2,3,6-四氢氮杂卓并W，5-b]n引哚-5-羧酸l-甲基乙酯的制备将3-{[3-(氯甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]tJ引哚-5-羧酸1-甲基乙酯(60.0mg，0.133mmol)溶解在2mLCAN中。将吡咯垸(142mg,2.00mmol)加入至该溶液中，并在室温下搅拌过夜。通过制备性液相色谱纯化样品，使用含有0.05%TEA的20%-55%梯度ACN/H20进行8分钟。合并所需馏分，并通过饱和NaHC03制成碱性，并用乙酸乙酯稀释。用水和盐水萃取有机层，然后经Na2S03干燥和过滤。将黄色溶液减至干燥，并在ACN/H20中冻干过夜以形成嫩黄色粉末状(25.9mg,40%收率)的标题化合物&NMR(400MHz,CDC13):S10,71(s，1H),7.83(d，/=8.0Hz，1H),7.78(s，1H),7.53(s，1H)，7.46(m,2H),7.39(d，/=8.0Hz,1H)，7.19(d,/=8.0Hz，1H)，7.09(d,J=8.0Hz,1H)，5.11(sept.,/=6.4,1H)，4.05(brs，2H)，3.75(brs,2H),2.57(brs,4H)，1.84(brs,4H),1.64(s,6H),1.18(s，3H)1.17(s,3H);C30H36N3O3MS(EI),486.2(MI^)。使用相同或类似的合成技术和/或替代以可替代的试剂，制备本发明的下列化合物1,1-二甲基-3-{[3-(哌啶-1-基甲基)苯基]羰基}-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b〗B引哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz，CDC13):510.72(s,1H),7.83(d，J=8,0Hz,1H),7.79(s,1H),7.57(brs,1H),7.51(s，1H),7.41(m，3H)，7.18(t，/=7.2Hz,1H),7.08(t，/=7.2Hz，1H)，5.09(sept"/=6.0，1H)，4.07(brs,2H)，3.56(brs，2H)，2.41(brs，4H),1.64(s,6H),1.43(brs，4H),1.26(s，2H),1.17(s，3H)1.16(s，3H);C31H38N303MS(EI),500.2(MJf)。1，1-二甲基-3-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,CDC13):S10.70(s,1H)，7.83(d，《/=8.0Hz,1H),7.79(s，1H)，7.54(s,1H)，7.46(m,2H)，7.40(d，/=7.6Hz,2H),7.18(t，J=6.8Hz,1H)，7.08(t,/=7.2Hz,1H),5.10(sept.,/=6.0,1H),4.06(brs，2H)，3.54(brs,2H),2.53(brs,8H),2,36(s,3H)，1.64(s,6H),1.17(s,3H)1.16(s,3H);C31H39N403MS(EI)，515.3(MlT)。3-({3-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz,CDC13):510.70(s,1H),7,83(d，8.0Hz,1H)，7.80(s,1H)，7.55(s，1H)，7.49(d，J=7.6Hz，2H)，7.43(d,/=7.6Hz,2H)，7.38(m，3H)，7.18(t，《/=7.2Hz，1H),7.08(t，/=8.0Hz，1H)，5.10(sept.,/=6.4，1H),4.06(brs,2H)，3.54(s,2H)，2.51(brs，8H)，2.43(q，/=7.2，2H),1.64(s,6H)，1.17(s，3H),U6(s，3H),1.09(t,J=7.2，3H);C32H41N403MS(EI)，529.3(MH+)。3-({3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz，CDC13):S10.67(s，1H),7.83(d，/=8.0Hz，1H)，7.79(s,1H)，7.55(s,1H)，7.50(d,/=7.6Hz,2H)，7.45(d，/=7.0Hz,1H),7.39(m，3H)，7.19(t,/=7.2Hz，1H)，7.09(t，/=7,4Hz,1H)，5.13(sept.，>/=6,4,1H)，4.09(brs,2H),3.59(t,/=3.6Hz,2H)，3.54(s，2H)，3.42(t，《/=3.6Hz，2H),2.41(m,4H)，2.07(m，4H),2.07(s,3H),1.64(s，6H)，1.18(s,3H)，1.16(s，3H);C32H39N404MS(EI)，543,2(Mrf")。1，1-二甲基-3-[(3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯}HNMR(400MHz,CDC13):510.69(s,1H)，7.83(d，J=8.0Hz,1H),7.76(s，IH),7.54(s,IH)，7.47(d，《/=7.2Hz,IH)，7.40(t，/=7.2Hz，IH)，7.196.8Hz,IH),7.09(t，/=8.0Hz，IH),5.11(sept.，《/=6.0Hz,IH)，4.10(brs,2H),3.58(s，2H),3.17(m，4H),2.67(s，3H)，2,53(t,/=4.4Hz,4H),1.65(s，6H),1.18(s，3H),1.16(s,3H);C31H39N405SMS(EI):579.4(MH^。3-{[3-(氮杂卓-1-基甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]刚哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz,CDC13):S10.66(s,IH)，8.02(brs，IH),7.83(d,J=8.0Hz，IH)，7.77(s，IH),7.73(brs,IH)，7.55(s,2H)，7.39(d，/=8.0Hz,IH)，7.20(t，/=6.8Hz,IH)，7,09(t,/=7.2Hz,IH),5.30(s,2H),5.13(m,IH),4.21(brm，4H)，3.52(brs,2H):2.82(brs,2H)，2.02(brs，2H),1.80(brs，2H)，1.64(s，8H),1.23(s，3H)，1.19(s,3H);C32H40N3O3MS(EI):514.3(MHT)。1，1-二甲基-3-({3-[(4-甲基-1，4-二氮杂卓-1-基)甲基]苯基}羰基)-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]n引哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz,CDC13):S10.69(s,IH)，7.83((!,/=8.0Hz,IH),7.77(s,IH),7.56(s，IH),7.48(t,7.2Hz，IH),7.40(t，/=7.6Hz,IH),7.19(t,/=6.8Hz:IH)，7.09(t,J-6.8Hz，IH),5.31(s，2H),5.11(sept.,/=6.0Hz,1H),4.10(brs,2H),3.70(s,2H)，2.94(brs，2H),2.84(brs,2H),2.72(t，《/=6.0Hz,2H)，2.42(s,3H),2.03(m,2H)，1.65(s,6H),1,18(s,3H),1.17(s，3H);C32H41N403MS(EI):529.4(]VfflT)。3-({3-[(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-l，l-二甲基-l，2，3,6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯〗HNMR(400MHz，CDC13):510.71(s,IH),7.83(d，/=8.0Hz，IH),7.79(s,IH),7.51(m,2H)，7.51(m，2H),7,41(m,3H)，7.18(t，《/=6.8Hz,IH)，7.09(t，/=7.2Hz，IH)，5.10(sept./=6.0Hz，IH),4.09(brs,2H)，3.53(s，2H)，3.40(m,4H)，2.36(m，4H),2.36(m,4H)，1.64(s，6H)，1.45(s，9H)，1.17(s,3H)，1.16(s,3H);C35H45N405MS(EI):601.4(MH+)。3-([3-(azocan-l-基甲基)苯基]羰基)-l，l-二甲基-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'HNMR(400MHz,CDC13):S10.71(s:1H),7,83(d,/=8.4Hz,1H),7.58(s,2H),7.38(d,■/=8.4Hz,3H),7.18(t,/=7.6Hz,IH)，7.08(t，/=7.2Hz,IH)，5.10(sept6.0Hz,1H),4.10(brs,2H),3.62(s,2H),2,52(s,2H),1.64(s,6H),1.59(s,2H)，1.51(s,8H),1.18(s，3H),1.16(s,3H);C34H43N404MS(EI):528.3(MH^。3-({3-[(4-乙酰基-1，4-二氮杂卓-1-基)甲基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-13]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz，CDC13):S10.68(s,IH)，7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.79(s，1H),7.55(s，2H)，7.44(brs,IH)，7.39(brs，1H),7.39((!，/=8.4Hz,2H),7.19(t,/=8.0Hz,1H),7.09(t,/=7.2Hz,IH)，5.11(m,1H),4.08(brs,2H),3.60(m,4H)，2.64(brm，2H)，2.08(s，3H)，1.64(s,6H)，1.17(m,6H);C33H42N303MS(EI):557.3(MH+)。实施例171，1-二甲基-3-[(3-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯基)羰基]-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯的制备将3-{[3-(氯甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-bp引哚-5-羧酸1-甲基乙酯(30.0mg，0.0666mmol)溶解在2mLTHF中。将N,N'-二异丙基乙胺(194mg,0.150mmol)和4-羟基-N-甲基哌啶(U5mg,0.998mmol)加入至搅拌溶液中。反应混合物的温度升至65°C，并搅拌4小时。通过制备性液相色谱纯化样品，使用含有0.05%TEA的20。/。-55Q/。梯度的ACN/H2O进行8分钟。合并所需馏分，并用饱和NaHC03制成碱性，并用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水萃取，然后经Na2SCb干燥和过滤。黄色溶液减至干燥，并在ACN/H20中冻干过夜以形成黄色粉末状(10.5mg,30%收率)的标题化合物1HNMR(400MHz,CDC13):510.64(s，1H),7.97(m,IH)，7.80(m，IH)，7,67(m，3H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.19(m，2H),7.08(t,/=8,0Hz,IH)，5.13(m,1H),4.06(brs，2H)，3,70(brs,4H)，2.05(m,4H)，1.66(s,3H),1.62(s,6H)1.21(m，6H);C32H40N3O4MS(EI)，530.3(Mtf)。实施例181,1-二甲基-3-[(3-{[4-(苯基磺酰萄哌嗪-1-蜀甲基}苯基)羰基]-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯的制备哌嗪-l-羧酸叔丁酯(1.00g,5.37mmol)溶解在lOmLCAN中。向该溶液中，加入N,N'-二异丙基乙胺(2.08g,16.1mmol)和苯磺酰氯(948mg:5.37mmol)，并搅拌1h。当TLC指示磺酰氯完全消失时，蒸发溶液至干燥。将白色粉末溶解在20mL丙酮中，并用20mL4NHCl/二噁垸稀释。20分钟后，过滤形成的盐酸N-苯基磺酰基哌嗪的白色沉淀物，并用冷丙酮洗涤。将3-{[3-(氯甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]tl引哚-5-羧酸1-甲基乙酯(80.0mg，0.177mmol)溶解在4mLDCE中。向搅拌的溶液中加入N,N'-二异丙基乙胺(344mg，2.66mmol)和盐酸N-苯基磺酰基哌嗪(699mg,2.66mmol)。使该混合物在室温下反应过夜。样品经MilliporeMillex-GN滤器过滤，然后通过制备性液相色谱纯化，使用含有0.05%TEA的50%-100%梯度的ACN/H20进行8分钟。合并所需馏分，并用饱和NaHC03制成碱性，并用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水萃取，然后经Na2S03干燥和过滤。黄色溶液减至干燥，并在ACN/H20中冻干过夜以形成黄色粉末状(114mg,38%收率)的标题化合物&画R(400MHz,CDC13):510.67(s,1H),7,83(d，/=8.0Hz,1H),7.73(s,3H),7.60(m,3H),7,52(m，3H),7,37(m，4H),7.19(t，/=7.2Hz，1H),7.09(t,J=8.0Hz,1H)，5.11(sept./=6.4Hz，1H)，4.05(brs，2H)，3.52(s，2H),3.01(brs,4H)，2.51(t，J=4.4Hz，4H),1.62(s，6H),1.17(s,3H),1.16(s,3H);C36H41N405SMS(EI):641.3(MI^)。使用相同或类似的合成技术和/或替代以可替代的试剂，制备本发明的下列化合物3-{[3-({4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯〗HNMR(400MHz，CDC13):S10.67(s，IH),7.83(d,/=8.0Hz，1H),7.73(m，3H)，7.47(m，2H)，7.38(m，3H)，7.19(m，2H)，7.09(t，J=6.8Hz,1H)，5.10(sept./=6.4Hz，1H)，4.08(brs，2H)，3.52(s,2H),2.99(brs,4H)，2.51(t，/=4.0Hz，4H)，1.62(s,6H),1.17(s，3H)，1.15(s,3H);C36H4()FN405SMS(EI):659.3(MH^。3-[(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1，1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,CDC13):S10.68(s,1H),7.83(d,J=7.6Hz，1H)，7.76(s,1H),7.55(s，1H),7.48(m,1H),7.40(m，2H)，7,31(s，1H)，7,19(t,/=8.0Hz，1H),7.09(t，《/=7.2Hz,1H)，5.12(sept./=6.4Hz，1H)，4,17(brs，2H),3.60(s,2H)，3.27(brs,4H),2,88(q,/=6.8Hz,2H)，2.53(m,4H),1.64(s，6H)，1.57(s，3H),1.18(s，3H),1.16(s，3H);C32H41N405SMS(EI):593,3(MET)。3-[(3-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-l，l-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-1):1吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,CDC13):S10.70(s,1H)，7,83((!,/=8.0Hz,1H),7.79(s，1H),7.55(s，1H)，7.51(d,/=7.2Hz,1H)，7.45((!，/=7.6Hz,1H),7.40(m，2H)，7.19(t，/=7.2Hz，1H)，7.09(t，《/=7.2Hz,1H)，5.11(sept.J=6.4Hz,1H)，4.08(brs，2H),3.63(d，/=14.4Hz，4H)，3.55(s,2H),2.43(d，/=23.6Hz,4H)，1.70(m，4H),1,64(s,6H),1.17(s，3H),1.16(s，3H)，0.98(s，2H)，0.75(s,2H);C34H41N404MS(EI):564.4(MH^。1,1-二甲基-3-[(3-{[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz，CDC13):S10.70(s,1H)，7.83(d,J=8.0Hz，1H),7.79(s，1H)，7.55(s，1H),7.50(d,J=7.6Hz，1H),7.45(d，《/=8.0Hz，1H)，7.39(m,2H),7.19(t，《/=7.6Hz，1H),7.09(t,/=7.6Hz,1H)，5.11(sept.J:6.4Hz，1H),4.06(brs,2H),3.60(brs，4H)，3.54(s，2H)，3.48(t，《/=4.8Hz,2H),2.76(q,6.4Hz,1H),2,41(t,/=4.4Hz，4H)，1.64(s,6H),1.18(s,3H)，1.16(s，3H)，1.12(s，3H)，1.11(s,3H);C34H43N404MS(EI):571.4(MH+)。1,1-二甲基-3-[(3-{[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯&丽R(400MHz,CDC13):510.69(s,1H),7.83(d,/=8.0Hz,1H),7.78(s，1H),7.52(m,3H),7.40(m，7H),7.19(t,/=8.0Hz,1H),7.09(t,J=7.2Hz,1H)，5.09(m，1H)，4.06(brs,2H),3.55(s,2H)，3.40(brs,4H),2.37(brs,4H)，1.64(s,6H),1.17(s，3H),1.16(s,3H);C37H41N404MS(EI):605.4(MH+)。实施例191-甲基乙基1,1-二甲基-3-{[3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]羰基}-1,2,3,6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-羧酸酯的制备将3-{[3-(氯甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-6]卩引哚-5-羧酸1-甲基乙酯(80.0mg，0.1774mmol)溶解在3mLDCE中。加入N,N'-二异丙基乙胺(344mg,2.6610mmol)和哌嗪-l-羧酸叔丁酯(496mg，2.66mmol)，并使其在室温下搅拌过夜。当TLC指示没有起始原料存在时，蒸发样品至干燥，并溶解在20mL丙酮中。向搅拌的溶液中加入20mL4NHCl/二噁烷，并使其在室温下反应2小时。过滤淡黄色沉淀物，并用冷丙酮洗涤，产生100.1mg(98n/。)的标题化合物画R(400MHz,CDC13):59.30(s,1H)，7.79(d，/=7.6Hz，1H)，7.74(s,1H),7.69(s,1H)，7.62(m，3H)，7.42(d,/=8.0Hz,1H),7.12(t,/=6.8Hz，1H),7.01(t，《/=8.0Hz,1H),5.13(m,1H)，3.54(s,4H)，3.30(s,4H)，1.62(s,6H),1,20(s,3H),1.18(s，3H);C30H37N4O3MS(EI):501,2(MH+)。实施例201,1-二甲基-3-{[3-({4-[(苯基氨基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]羰基}-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯的制备哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.00g，10.7mmol)溶解在10mLDCM中。加入异氰酸苯酯(1.66g,14.0mmo1)，将反应物搅拌1.5h。当LCMS指示有所需的物质时，将该溶液用50mL乙酸乙酯稀释，并用2x50mL水和lx50mL盐水萃取。有机层经Na2S03干燥并过滤。蒸发样品至无色油状，将其在20mL丙酮和20mL4NHCl/二噁烷中稀释。30分钟后，将形成盐酸哌嗪-l-羧酸苯胺白色沉淀物过滤，并用冷丙酮洗涤。3-([3-(氯甲基)苯基]羰基H,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯(100mg，0.221mmol)溶解在3mLDCE中。向该溶液中加入N，N'-二异丙基乙胺(860mg,6.65mmol)和盐酸哌嗪-l-羧酸苯胺(804mg,3.32mmo1)。.将该反应混合物在室温下搅拌过夜。样品通过MilliporeMillex-GN滤器过滤，然后通过制备性液相色谱纯化，使用含有0.05%TFA的20%-80%梯度的ACN/H20进行15分钟。合并所需馏分，并通过饱和NaHC03制成碱性，并用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水萃取，然后经Na2S03干燥并过滤。黄色溶液减至干燥，并在ACN/H20中冻干过夜以形成黄色粉末状的(137.3mg，28%收率)标题化合物NMR(400MHz,CDC13):510.67(s，1H),7.83(d，8.4Hz，1H),7.77(s,1H),7.40(m,8H),7.18(m，2H)，7.07(m，2H)，5.11(sept/=6.0Hz,1H)，3.51(brs,4H)，2.53(brs,4H)，1.65(s,6H),1.18(s,3H),1.17(s,3H);C37H41N504MS(EI):620.4(MH+)。使用相同或类似的合成技术和/或替代以可替代的试剂，制备本发明的下列化合物3-{[3-({4-[(乙基氨基潔基]哌嗪-1-基}甲基)苯萄羰基}-1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-13]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz,CDC13):510.69(s,1H),7.83(d,8.0Hz，1H),7.78(s，1H)，7,53(s,1H)，7.50(d,/=7.6Hz，1H),7.45((!，/=7.6Hz,1H),7.39(m,2H)，7.19(t,/=7.2Hz,1H)，7.09(d,/=6.8Hz,1H),5.11(sept"/=6.4Hz，1H)，4.04(brs，2H)，3.55(s，2H)，3.33(m,4H),2.70(m,2H)，2.41(m,4H):1.64(s,6H),1.18(s，3H),1.16(s，3H),1.14(s,3H);C33H41N504MS(EI):572.4(Mf)。实施例242-{[(3,4-D二氟苯基)羰基]氧基}-1-甲基乙基醇3-[(3，4-二氟苯基碟基]-U-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸酯的制备实施例253-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓射4，5-6]吲哚-5-羧酸2-羟基乙酯的制备实施例261,1-二甲基-3-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酰基)-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸(E)-异丙酯的制备向4-羟基苯甲酸甲酯(5g,32.86mmol)在丙酮(50mL)溶液中加入苄基溴(5.63g,32.86mmol)和碳酸钾(9.08g，65.72mmol)。将反应混合物加热至回流过夜并同时搅拌。12h后，反应物在旋转蒸发器上浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤。有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓縮得到7.29g产物。NMR(400MHz,CDC13):8.01-6.98(m,9H),5.12(s，lH)，3.89(s，3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage200</formula>向4-(节氧基)苯甲酸甲酯(7.29g,30.09mmol)在THF中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(12.0g,300mmo1/50mL)。反应混合物加热至64。C4h。反应完成后(如通过LC/MS监测)，用3NHC1水溶液中和反应混合物。过滤收集产物(6.79g)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage200</formula>在室温下向含有亚硫酰氯(15mL)的圆底烧瓶中加入4-(苄氧基)苯甲酸(1.44g,6.3mmol)。然后将反应混合物加热至回流2h。在旋转蒸发器上去除过量的亚硫酰氯，将残余物加入至1，1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-6]吲哚-5-羧酸CE)-异丙酯(DC文献中的大规模制备)在DCE(30mL)中的溶液中，并将2当量的二异丙乙胺加入至上述的反应混合物中。然后将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在水中洗涤后，使用硅胶柱色谱通过纯化分离产物(1.4g)，使用10%乙酸酯/己垸作为洗脱液'HNMR(400MHz,CDC13):510.73(bs，1H),7.89-6.90(m，13H)，5.13(m,3H)，4.09(bs，2H)，1.62(s,6H),1.22(d，J=6.00Hz，6H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage200</formula>在密封管中向1,1-二甲基-3-({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯(0.24g,0.47mmol)在甲醇中的溶液中加入1，4-环己二烯(0.378g,4.72mmol)和Pd(OH)2/C(120mg)。将该反应混合物加热至64°C12h。过滤该反应混合物并蒸发溶剂得到所需粗产物(0.180g,91%收率)。该物质在随后的反应中原样使用？HNMR(400MHz,CDC13):510.71(bs,1H)，7.83-6.99(m，9H),5.92(s,1H)，5.13(m，1H)，4.05(bs,2H)，1,63(s,6H)，1.20(d，J=6.4Hz，6H)。向3-[(4-羟基苯基燥基]-l,l-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]口引哚-5-羧酸1-甲基乙酯(90mg,0.215mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入3-吗啉代丙醇(62mg,0.43mmol)、偶氮二羧酸二异丙酯(87mg，0.43mmol)和三苯基膦苯乙烯(90mg,0.43mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤后，在旋转蒸发器上去除溶剂。粗物质通过制备性液相色谱纯化，使用含有0.05%TFA的10%-90%梯度的ACN/H20进行11分钟。合并所需馏分，并通过在NaHC03水溶液和乙酸乙酯之间分相而进行中和。有机层经Na2S04干燥并过滤。在旋转蒸发器上浓縮得到所需产物(52mg,44%收率)。NMR(400MHz，CDC13):S10.72(bs，1H)，7.89-6.90(m,9H),5.15(m，1H),4.09(bs,2H),4.07(t，J=6.2Hz,2H)，3.72(m,4H),2.52(t,J=7.4Hz,2H)，2.47(m,4H),1.99(dt,J=6.2，7.4Hz,2H),1.62(s，6H)，1.22(d,J=6.00Hz,6H);C32H39N305MS(EI):546.2(MH+)。实施例271-{3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-基}乙酮的制备socv苯实施例28-({[3-(二甲基氨基)丙萄氨基}羰基)-l，l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]n引哚-5-羧酸1-甲基乙酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage202</formula>在室温下氯甲酸对硝基苯酯(0.658g,3.26mmol)分批加入至l，l-二甲基-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯(0.927g,3.11mmol)和二异丙基乙胺(1.03mL，6.22mmol)在无水CH2C12(10mL)中的溶液中。12小时后，真空浓縮反应物，并将残余物在Si02(10。/。乙酸乙酯:己烷)上纯化得到淡黄色固体状的5-(l-甲基乙基)3-(4-硝基苯基)1，1-二甲基-1,6-二氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-3，5(2//>二羧酸酯(1.24g,86%收率)。5-(l-甲基乙基)3-(4-硝基苯基)l,l-二甲基-l，6-二氢氮杂卓并[4，5-6]吲哚-3，5(2i^)-二羧酸酉旨(0.101g,0.218mmol)和7V,A^-二甲基丙二胺(IIOpiL,0.872mmol)在无水乙腈(1.0mL)中的溶液在室温下在氮气气氛中搅拌。l小时后或起始原料小时后，反应物经真空浓縮，并在反相HPLC上纯化(25mM乙酸铵:乙腈，20—90%梯度)。收集产物并冻干得到黄色固体状的标题化合物(82mg，89%收率)NMR(400MHz,DMS0-4):S8.12(s，1H)，7.78(t,■/=5,2Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,/=8.0Hz，1H),7.01(dt，/=7.2,1.2Hz，1H),6.96(dt，/=7.2，1.2Hz，1H)，5.12(sept,/=6.0Hz,1H)，3.17(m,2H)，2.25(t,/=7.2Hz,2H),2.12(s,6H)，1.61(quint，《/=6.8Hz，2H),1.44(bs，6H)，1,33(d，J=6.0Hz，6H);C24H34N403MS(EI):427.3(MH+)。使用相同或类似的合成技术和/或替代以可替代的试剂，制备本发明的下列化合物1,1-二甲基-3-(哌啶-1-基羰基)-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5七]11引哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz,DMSO-d6):510.85(bs,1H),7.74-6.93(m,5H),5.13(m,1H),3.98(bs,2H)，3.71(bs,2H)，3.25(m，4H),1.60-1.50(m，6H),1.43(s，6H)，1.32(d,J=6.4Hz,6H);C24H31N303MS(EI):410.1(MlT)。1，1-二甲基-3-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}羰基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,DMSO-^):S10.95(s，1H)，9.49(s,1H)，8.10(s,1H),7.71(d，8.0Hz,1H),7.54(d,/=7.6Hz，1H),7.33(m,2H)，7.04(dt,/=7,2,1,2Hz,1H)，6,94(dt,J=7.2,1.2Hz,1H),6.90(m,2H)，5,14(sept,J=6.4Hz,1H)，3.07(m，4H)，2.44(m,4H),2.21(s,3H),1.90(s，2H),1.47(bs，6H),1.33(d,/=6.4Hz，6H);C3QH37N503MS(EI):516.3(MH+)。3-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基)-1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯"HNMR(400MHz,DMSO-^):510.91(s,1H),8.13(s，1H),7.69(d,/=8.4Hz,1H)，7.52(d,/=8.4Hz,1H)，7.02(t,/=7.6Hz,1H),6,93(t,/=8.8Hz,1H),6.90(m，2H)，5.12(sept,/=6.4Hz,1H),3.30(m,4H)，2.57(m,2H)，2.33(bs,2H),1.45(bs，6H),1.33(d，/=6.4Hz，6H);C23H32N403MS(EI):413.3(MH^。1,1-二甲基-3-{[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]羰基卜1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]H引哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,DMSO-^):S10.90(s,1H),8.11(s,1H)，7.69(d，《/=8.4Hz,1H),7,51(d,/=8.4Hz,1H)，7.01(t,7.6Hz,1H)，6.96(t，/=8,8Hz，1H)，5.12(sept,6,4Hz，1H),3.74(bs,2H),3.55(bs，4H)，3.19(m,3H)，2.31(m，5H),1.63(m,2H),1.44(bs,6H)，1.33(d,/=6.4Hz,6H);C26H36N404MS(EI):469.3(MlT)。1，1-二甲基-3-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]羰基}-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-6]B引哚-5-羧酸l-甲基乙酯:NMR(400MHz，DMSO-^):510.92(s，1H)，8.11(s，1H),7.70(d，/=8.0Hz,1H)，7.61(bt,5.2Hz，1H)，7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.02(t,/=7.2Hz，1H)，6.93(t，《/=7.6Hz，1H),5.13(sept,J=6.4Hz，1H),3.73(bs，2H),3.55(m,4H),3.26(m，2H),2.43(m,6H),1.45(bs,6H)，1.33(d,/=6.0Hz,6H);C25H34N404MS(EI):455.4(MH+)。1,1-二甲基-3-[(丙基氨基)羰基]-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-6]吲哚-5-羧酸l画甲基乙酯！HNMR(400固z,DMSO-^):510.91(s,1H),8.14(s，1H),7.70(m，2H),7.51(d,/=8.0Hz，1H)，7.01(dt,7.2,1.2Hz,1H),6.93(dt,/=7.2，1.2Hz，1H),5.11(sept,/=6.0Hz,1H)，3,73(bs，2H)，3.11(m，2H)，1.48(m,2H)，1.44(bs，6H)，1.33(d,/=6.0Hz，6H),0.86(t,/=7.2Hz，2H);C22H29N303MS(EI):384,4(MH+)。3-({[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基}羰基)-1，1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'HNMR(400MHz，DMSO隱^):510.86(s，1H)，7.73(s,1H)，7.70(d，《/=7.6Hz，1H),7.53(d,/=7.6Hz，1H),7,04(t，《/=8.0Hz，1H)，6.95(t,/=8.0Hz,1H),5.14(sept/=6.4Hz,1H),3.70(bs，2H),3,22(m，4H)，2.55(bt，/=6.8Hz,2H)，2.43(q,6.8Hz，4H)，1,43(bs,6H),1.31((!，/=6.4Hz,6H),1,12(t,/=6.8Hz，3H),0.91(t，■/=6.8Hz，6H);C27H40N4O3MS(EI):469.2(MH+)。1，1-二甲基-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]卩引哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz，DMSO-^):S10.84(s,1H),7.73(s，1H),7.70(d,/=8,4Hz,1H)，7,52((!，/=8.4Hz,1H),7.04(t，/=8.4Hz,1H)，6.93(t,/=8.4Hz,1H),5.13(sept,/=6.4Hz:1H)，3.71(bs,2H)，3.64(bd，《/=12.4Hz,2H)，2.95(bt,/=12.4Hz，4H),2.55(m,2H)，2,41(m，3H),1.68(bs,4H)，1,43(bs,6H)，1.39(m,2H)，1.32(d，/=6.4Hz，6H);C28H38N403MS(EI):479.4(MH+)。1,1-二甲基-3-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'H画R(400MHz,DMSO-^):510.85(s，1H)，7.75(s，1H)，7.70(d,8.0Hz，1H)，7.52(d，/=8.4Hz,1H),7.03(dt,/=7.2,0.8Hz，1H),6.946.8，0.8Hz,1H),5.13(sept，J=6.0Hz,1H)，3.70(bs,2H)，3.26(bs，4H)，2.70(m，2H),2.34(bs,4H)，2.11(s,3H),2.10(m,2H),1.78(bt,/=11.6Hz,2H),1.61(bd,11.2Hz,2H),1.43(bs，6H)，1.33(d，/=6.4Hz，6H),1.06(m,3H);C30H43N5O3MS(EI):522.5(MH+)。3-{[4-(二乙基氨基)哌啶-1-基]羰基}-1，1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]刚哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz，DMSO-^):510.85(s，1H),7.77(s，1H),7.70(d,7=8.4Hz，1H)，7.52(d,/=8.0Hz,1H),7.03(dt,/=7.2,1.2Hz，1H)，6.95(dt，■/=6.8,0.8Hz，1H)，5.14(sept:J=6.4Hz，1H),3.71(bd,J=11.6Hz,4H)，3.26(bs，4H)，2.84(bt,/=11.6Hz，4H)，2.68(m，2H)，2.45(q,/=7.2Hz，4H),1.69(bd，/=10.8Hz,2H)，1.43(bs，6H),1.38(m，1H),1.32(d,J=6.4Hz,6H),0.94(t,/=7,2Hz,6H);C28H40N4O3MS(EI):481.3(MlT)。U-二甲基-3-{[4画(2-氧-2-吡咯垸-1-基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz，DMSO-^):510.86(s，1H)，7,75(s,1H)，7.71(d，/=8.0Hz,1H)，7.52(d，《/=8.0Hz,1H)，7.04(t，《/=8.2Hz,1H)，6.95(t，《/=8.2Hz，1H)，5.13(sept,/=6.0Hz,1H)，3.71(bs，2H),3.52-3.19(m，14H)，3.14(bs,2H)，1.83(m,2H),1.74(m，2H),1.43(bs，6H),1.34((!，/=6.0Hz,6H);C29H39N504MS(EI):522.3(MH+)。3-({4-[2-(二乙基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz,DMS0-4):510.83(s，1H)，7.73(s，1H),7.68(d,8.4Hz，1H)，7.50(d,/=8.0Hz,1H)，7.01(t,/=8,0Hz,1H)，6.92(t，《/=8.4Hz,1H),5.11(sept,/=6.4Hz,IH),3.68(bs，2H),3.24(bs,4H),2.46-2.32(m,12H),1.40(bs,6H),1.31(d,J=6.4Hz，6H),0.89(t，/=6.8Hz，6H);C29H43N503MS(EI):510.3(MH^。3-{[3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-6]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,DMSO-J6):510.85(s，1H),7.72(s,IH),7.71((!，/=8.4Hz,IH),7.55(d，</=8.0Hz,IH),7.06(t,/=8.0Hz,IH),6.95(t，8.4Hz，IH)，5.11(sept，/=6.0Hz,IH)，3.91(bs,2H),3.66(m，IH),3.59(m，IH)，3.50(m，IH),2.80(m,2H)，2.21(m，IH)，2.12(s,6H)，1.85(m,IH),1.75(m,IH),1.43(m，7H),1.31(t，J=6.4Hz,6H);C26H36N403MS(EI):453.3(MfT)。1，1-二甲基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-羧酸l-甲基乙酯^NMR(400MHz，DMSO-d6):510.84(s,IH)，7.74(s，IH),7.70(d，J=8.0Hz，IH)，7.50(d，J=8.0Hz,IH)，7.04(t,J=8.0Hz,IH),6.96(t,J=8,4Hz,IH)，5.14(sept,J=6.0Hz,IH),3,72(bs,2H),3.68(bs,2H),3.40(bs,2H)，2.85(m，3)，2.45(m,4H),2.27(m,3H),2.12(s，3H)，1.77(m，2H),1.42(bs,6H),1.31(d,J=6.0Hz,6H);C29H41N503MS(EI):508.3(MH+)。1，1-二甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-1)]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'H画R(400MHz,DMSO-d6):510.83(s，IH),7.76(s,IH),7.69(d，J=8.0Hz,IH),7.51(d,J=7.6Hz，IH),7.01(dt,J=7.2，1.2Hz,IH),6.93(dt，J=6.8，1.2Hz，IH)，5.11(sept,J=6.0Hz，IH)，3.71(bs，2H)，3.59(m,4H),3,26(m，4H)，1.42(bs，6H),1.32(d,J=6.4Hz，6H);C23H29N304MS(EI):412.2(MfT)。3-({3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-6]卩引哚-5-羧酸l-甲基乙酯^NMR(400MHz，DMSOJ6):510.86(s，1H)，7.75(s,1H)，7.71(d，/=8.0Hz,1H),7.53(d，J=8.0Hz,IH),7.04(dt,/=7.2，1.2Hz，IH)，6.94(dt,/=6.8,1.2Hz，IH),5.10(sept，/=6.4Hz,IH)，3.87(bs，2H)，3.72(m,IH),3.59(m,IH)，2.83(m,IH),2.54(m，IH)，2.06(m,IH)，2.02(s，6H)，1.96(m，IH)，1.70(m,3H)，1.44(s,3H),1.42(s，3H)，1.32(d,/=6.0Hz,6H)，Ul(m,2H);C27H38N403MS(EI):467.3(MH4)。3-({(38)-3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-1，1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,54]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯}HNMR(400MHz,DMSO画^):510.85(s,1H),7.74(s,1H)，7.69(d，/=8.0Hz,1H)，7.51(d,■/=8.4Hz，1H)，7.03(t，/=7.2Hz,1H),6,94(t，/=8.0Hz，1H)，5.09(sept/=6.4Hz,1H),3.85(bs，2H)，3.72(m,1H)，3.57(m,2H),2.83(m，2H),2.55(m,1H),2.07(m，6H)，1.71(m，3H)，1.43(s，3H),1.41(s，3H)，1.31(d，/=6.0Hz,6H)，U1(m，2H);C27H38N403MS(EI):467.3(MlT)。3-({(3尺)-3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-1，1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,DMSO-d6):S10.85(s，1H)，7.75(s,1H)，7.70(d,J=8.4Hz,1H)，7.53(d,J=8.4Hz,1H)，7.04(dt，J=7.2,1.2Hz，1H)，6.95(dt，J=8.0，1.2Hz,1H)，5.10(sept，J=6.0Hz，1H),3.88(bs,2H)，3,72(m，1H)，3.59(m，1H),2.83(m，2H),2.53(m，1H)，1.99(m，7H)，1.73(m,3H)，1.44(s,3H)，1.42(s,3H),1.31(d，J=6.0Hz,6H)，1.09(m,2H);C27H38N403MS(EI):467.3(Mtf)。1,1-二甲基-3-{[3-(吗啉-4-基甲基)哌啶-1-基]羰基}-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz，DMSO-d6):S10.84(s,1H)，7.72(s，1H)，7.70(d，J=8.4Hz，1H),7.52(d，J=8.4Hz，1H)，7.01(dt,J=7.2，1.2Hz,1H)，6.94(dt,J=8.0，1.2Hz,1H),5.09(sept,J=6.0Hz，1H),3.80-3.57(m，4H)，3.26(m,3H)，2.81(m,2H)，2.53(m，1H)，2.29-2.03(m,6H)，1.68(m，3H),1.44(s,3H),1.42(s,3H)，1.31(d,J=6.0Hz，6H),1.09(m，2H);C29H40N4O4MS(EI):509.4(MH+)。3-{[3-({[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}甲基)哌啶-1-基]羰基}-1,1-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz,CDC13):S10.68(s，1H)，7.76(d，J=8.0Hz，1H),7,68(s,1H)，7.52(d,J=8.0Hz,1H)，7.15(t，J=7.2Hz,1H),7.05(t，J=8.0Hz，1H)，5.22(sept，J=6,4Hz,1H)，3.97(m,2H),3.67(m，4H),3.52(d,J=13.2Hz,2H)，3.44(dd,J=13.6，5.6Hz，1H)，3.26(m，2H),3.20(s,3H)，3.19(s，3H),3.03(m,2H),2.92(m，1H)，2.15(m，1H),1.98(m，2H)，1.54(s，3H),1.51(s，3H)，1,46(m，2H)，1.37(d,J=6.4Hz,6H);C30H44N4O4MS(EI):525.3(MH+)。1,1-二甲基-3-{[(310-3-(吗啉-4-基甲基)哌啶-1-基]羰基}-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz，DMSO-d6):S10.85(s,1H)，7.73(s,1H)，7.70(d，J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,IH),7,03(t,J=7.2Hz，IH),6.95(t，J=8.0Hz,IH)，5.10(septJ=6.4Hz,IH)，3.88(bs,2H),3.76(m，2H),3.62(m,IH),3.29(m,3H),2.81(m，IH)，2.55(m,IH),2.24(m,2H)，2.12-2.07(m,3H)，1.73-1.62(m,4H),1.44(s，3H)，1.42(s,3H),1,32(d，J=6.4Hz,6H)，1.10(m,2H);C29H40N4O4MS(EI):509.4(MH^。U-二甲基-3-《[(3R)-3-(哌啶-l-基甲基)哌啶-l-基]羰基)-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯〗HNMR(400MHz,DMSO-d6):510.85(s,IH)，7.75(s，IH),7.70(d，J=8.0Hz，IH)，7.53(d,J=8.0Hz，IH),7,02(t，J=7.2Hz,IH),6.94(t，J=8.0Hz,IH),5.10(s印t:J=6.4Hz,IH),3.86-3.61(m，6H)，2.80(m，IH),2.54(m，IH)，2.21(m,2H)，2.02(m,4H),1.65(m,4H)，1.45(s,3H)，1.42(s,3H)，1.41(m,IH),1.32(d，J=6.4Hz,6H),1.17(m,4H);C30H42N4O3MS(EI):507.5(MH^)。1，1-二甲基-3-{[4-(苯基甲基)-1,4-二氮杂卓-1-基]羰基}-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz，DMSO-d6):S10,83(s,IH),7.72(s,IH),7,71(d，J=8.0Hz,IH)，7.52(d,J=8.0Hz，IH),7.22(m,5H)，7.04(t,J=7.2Hz,IH),6.95(t,J=8.0Hz,IH)，5.11(sept，J=6.4Hz，IH)，3.72(bs，2H),3.57(s,2H)，3.38(m,4H),2.67Cm，2H),2.54(m,2H),1.79(m，2H),1.46(s,6H),1.32(d,J=6.4Hz,6H);C31H38N403MS(EI):515.4(顧+)。3-[(3'R)-l，3'-二哌啶-l'-基羰基H，l-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚画5匪羧酸l-甲基乙酯！HNMR(400MHz,DMSO-d6):510.86(s,IH)，7.71(s,IH),7.71(d，J=8,0Hz,IH),7.53(d，J=8.0Hz，IH),7.04(t,J=7,2Hz,IH),6.95(t,J=8,0Hz，IH),5.13(sept，J=6.4Hz，IH),3.91(bs,2H),3.68(m,2H),3.60-3.45(m，3H),2.80(m,3H),2.41(m,4H),1.75(m，3H)，1.44(s，3H)，1.42(s，3H),1.41(m，3H)，1.32(d，J=6.4Hz，6H);C29H40N4O3MS(EI):493.4(MH+)。U-二甲基-3-(吡咯垸-l-基羰基)-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:!HNMR(400MHz,DMSO-d6):S10.81(bs，IH)，7.74-6.92(m,5H)，5.08(m,IH),3.67(bs，2H),3,71(bs,2H)，3,29(s,4H)，1.60-1.50(m，6H),1.43(s，6H),1.32(d,J=6.4Hz，6H);C24H31N303MS(EI):410.1(MH+)。1,l画二甲基-3-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基H，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:'H画R(400MHz,DMSO-d6):510.85(bs,1H)，7.75-6.93(m，5H),5.13(m，1H),3.71(bs,2H)，3.71(bs，2H),3.27(bs4H)，2.32(bs,4H),2.17(s,3H),1.43(s,6H),1.34(d，J=6.4Hz,6H);C24H32N403MS(EI):425.4(MH+)。3-[(4-乙基哌嗪-l-基)羰基]-l，l-二甲基-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,DMSO-d6):S10.83(bs,1H),7.74-6.93(m,5H),5.11(m，1H)，3.69(bs,2H),3.25(bs,4H)，2.36(bs:4H)，2.32(bs,4H),2.30(q，J=7.6Hz，2H),1.41(s,6H)，1.31(d，J=6.4Hz,6H)，0.955(t，J=7.6Hz，3H);C25H34N403MS(EI):439,4(MH^。1，1-二甲基-3-(哌嗪-1-基羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-羧酸l画甲基乙酯HNMR(400MHz，DMSO-d6):510.83(bs，1H),7.73-6.92(m，5H)，5,11(m，1H)，3.69(bs，2H)，3.16(bs，4H)，2.67(bs，4H):1.41(s，6H)，1.31(d,J=6.4Hz,6H);C23H30N4O3MS(EI):425.4(MH+)。1，1-二甲基-3-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基據基}-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]H引哚-5-羧酸l-甲基乙酯:!H丽R(400MHz,DMSO-d6):S10.84(bs,1H),7.75-6.92(m,5H),5.11(m，1H)，3.69(bs,2H),3,23(bs,4H)，2.64(m，1H)，2.43(bs，4H)，1.41(s，6H)，1.31(d,J=6.4Hz，6H)，0.92(d,J=6.8Hz，6H);C26H36N403MS(EI):453.4(MH+)。1，l-二甲基-3-[(4-丙基哌嗪-l-基)羰基]-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]H引哚-5-羧酸l-甲基乙酯*HNMR(400MHz,DMSO-d6):S10.83(bs，1H),7.73-6.92(m,5H)，5.11(m,1H)，3.68(bs，2H)，3.25(bs，4H),2.35(bs:4H)，2.20(t，J=7.6Hz，2H),1.41(s,6H),1,38(m,2H)，l,31(d,J=6.4Hz,6H),0.81(t，J=7.6Hz,3H);C26H36N403MS(EI):453.2(MH+)。9-氟-l，l-二甲基-3-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,DMSO-d6):510.96(bs，IH)，7.76(s,1H),7.52-6.87(m，3H),5.11(m,1H),3.68(bs,2H)，3.27(bs,4H)，2.37(bs，4H),2.20(s，3H),1.38(s,6H),1.31(d，J=6.4Hz，6H);C24H31FN403MS(EI):443.4(MPf)。3-(氮杂卓-l-基羰基)-l,l-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸l陽甲基乙酯'HNMR(400MHz，CDC13):510.74(s，1H)，7.79(d,2H),7.39(d，1H),7.18(t,1H)，7.06(t,1H),5.21(m,1H),3.82(bs,2H)，3.43(m，4H),1.79(s，4H),1.62(s，4H),1.58(s，6H)，1.38(d,6H);C25H33N303MS(EI):424.2(MH")。基1，l-二甲基-3-U(lS，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]羰基卜l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯NMR(400MHz,CDC13):S10.68(s,1H)，7.80(m，2H)，7.36(d，1H)，7.15(t，1H),7.05(t，1H)，5.23(m,1H)，4.28(bs，2H),3.41(m,4H),2.95(d,1H),2.72(d,1H),2.38(s,1H),1.89(d，1H),1.68(d，1H),1.53(d，J=15.64Hz，6H)，1,36(t,6H);C25H32N403MS(EI):437.3(MfT)。1,1-二甲基-3-[(4-甲基-1,4-二氮杂卓-1-基)羰基]-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]H引哚-5-羧酸l-甲基乙酯'H画R(400MHz，CDC13):S10.68(s，1H),7.77(d，J=8.21Hz,1H),7.69(s,1H)，7.37(d,J=8.21Hz,1H)，7.15(t,1H)，7.06(t，1H)，5.23(m,1H),3.84(bs，2H),3.67(s，2H)，3.43(t，2H)，2.93(s,2H),2.72(s，2H)，2.47(s,3H)，2.08(s,2H)，1.54(s，6H)，1.36(d,6H);C25H34N403MS(EI):439.2(MK)。3-[(环戊基氨基)羰基]-l，l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:HNMR(400MHz，CDC13):510.69(s，1H)，8.00(s，1H)，7.78(d，1H)，7.35(d，1H),7.14(t，1H)，7.05(t，1H)，5.22(m,1H)，4.76(d,1H),4,18(m，1H)，3.82(bs，2H)，2.04(m,2H),1.67(m,2H),1.54(s,6H),1.45(m,2H)，1.38(d，6H);C24H31N303MS(EI):410.3(MH+)。3-[(环己基氨基)羰基]-l，l-二甲基-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯:HNMR(400MHz,CDC13):S10.69(s，1H),8.02(s,1H)，7.78(d，1H),736(d,1H),7.15(t,1H),7.05(t，1H),5.22(m,1H),4.71(d,1H),3.79(bs，2H),3.74(m,1H)，2.00(m,2H)，1.72(m，2H),1,63(m,1H)，1.55(s，6H)，1.43(m,1H)，1.38(d,6H)，1.21(m,4H);C25H33N303MS(EI):424.4(MH^)。3-[(环庚基氨基)羰基]-U-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]H引哚-5誦羧酸l-甲基乙酯！HNMR(400MHz,CDC13):510.70(s,1H),8.02(s,1H),7.78(d，1H),7.36(d,1H),7.15(t，IH)，7.05(t,IH)，5.22(m,IH)，4.77(d，IH)，3.93(m，IH)，3.80(bs，2H)，1.98(m，2H)，1.64(m，4H),1.55(d，6H),1.53(m,6H)，1.38(d，6H);C26H35N303MS(EI):438.4(MKT)。U-二甲基-3-([(苯基甲基)氨基據基H，2,3，6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-羧酸l-甲基乙酯'HNMR(400MHz，CDC13):510.66(s,1H),8,30(s，IH)，7.78(d,IH)，7.32Cm,6H),7.15(t,1H),7.05(t，1H),5.19(m，2H)，4.54(d,>/=5.48Hz，2H),3.86(bs,2H),1.56(s，6H),1.36(d，>/=6,26Hz,6H);C26H29N303MS(EI):432.4(MPf)。3-[(二乙基氨基揮基]-U-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5画羧酸l-甲基乙酯:'H丽R(權MHz,CDC13):510.73(s，1H)，7,78(m:2H),7.36(d,1H)，7.14(t,1H),7.05(t，1H)，5.23(m,1H)，3.82(bs，2H),3.26(q，4H)，1.52(s，6H),135(d，/=6.41Hz，6H),1.18(t,6H);C23H31N303MS(EI):398.2(Mtf)。1,l-二甲基-3-化3S)-哌啶-3-基氨基]羰基H,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-羧酸l-甲基乙酯HNMR(400MHz，CDC13):510.74(s，1H),8.12(s,1H),7.77(d，1H),7.35(d，1H)，7.13(t，1H)，7.04(t,1H)，6.31(bs,1H)，5.20(m,1H),4.07(bs,1H),3.81(bs，2H),2.97(m，3H),2.88(m,2H)，2.77(m,1H),1.74(m,2H)，1.55(d，6H),1.37(d,6H);C24H32N403MS(EI):425.2(MKT)。1,l-二甲基-3-[(哌啶-3-基氨基)羰基]-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-羧酸l-甲基乙酯H画R(400MHz,CDC13):510.74(s,1H),8.12(s,1H)，7.77(d，1H),7.35(d，1H)，7.13(t,1H)，7.04(t,1H),6.31(bs，1H),5.20(m，1H)，4.07(bs，1H)，3.81(bs,2H),2.97(m，3H),2.88(m,2H),2.77(m，1H),1.74(m,2H),1.55(d，6H)，1.37(d,6H);C24H32N403MS(EI):425.3(MH+)。实施例298-氟-l,l-二甲基-3-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]口引哚-5-羧酸l-甲基乙酯的制备8-氟-1，1-二甲基-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-6]吲哚-5-羧酸叔丁酯(100mg，0.316mmol)溶解在10mL无水DCM中。加入N，N'-二异丙基乙胺(77.9mg,0.603mmol)，在N2下将该溶液的温度达到0°C。将三光气(165mg,0.556mmol)缓慢地加入，并将该混合物在0。C下搅拌1.5h。加入N-甲基哌嗪(158mg,1.58mmol);使反应混合物的温度达到室温，并搅拌过夜。当TLC表明没有起始原料存在时，将样品通过制备性液相色谱纯化，使用含有0.05n/。TFA的40e/。-100%梯度的ACN/H20进行10分钟。合并所需馏分，并通过饱和NaHC03制成碱性，并用乙酸乙酯稀释。用水和盐水萃取有机层，然后经Na2S03干燥和过滤。将黄色溶液减至干燥，并在ACN/H20中冻干过夜以形成嫩黄色粉末状的标题化合物(26.5mg，19%收率)}H画R(400MHz,CDC13):510.73(s,1H)，7,77(s,1H),7.67(m，1H),7.02(dd，《/=9.2，2.4Hz，1H),6.82(td,/=9.2，2.4Hz，1H),5.23(sept.，/=6.4，1H)，3.81(brs,2H),3.47(m,4H),2.47(m，4H)，2.35(s，3H),1.50(s，6H)1.38(s，3H)1.36(s，3H);C24H32FN403MS(EI)，443.2(MH+)。使用相同或类似的合成技术和/或替代以可替代的试剂，制备本发明的下列化合物3-[(4-乙基哌嗪-l-基)羰基]-8-氟-l，l-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]H引哚-5-羧酸l-甲基乙酯&NMR(400MHz,CDC13):510.74(s，1H),7.78(s，1H),7.66(m，1H)，7.02(dd,/=9.2，2.4Hz，1H),6.82(td，《/=9.2，2.4Hz，1H),5.23(sept.，/=6.4,1H)，3.80(brs,2H),3.47(m,4H),3.11(q,/=6.8，2H)，2.45(m，4H)，1.50(s，6H),1.37(s，3H)1.35(s,3H)，1.09(t,J=7.2，3H);C25H34FN403MS(EI)，457.1(MH+)。上述所有化合物可通过将化合物溶解在合适的溶剂如二噁烷或甲醇中，然后加入无水HCl/二噁垸而转化为药学上可接受的盐如HC1盐。产物可通过过滤，或将溶液或混合物浓缩至干燥而分离。实施例30时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定通过将8nMGST-法尼酯X受体-LBD(包括在框架内与法尼酯X受体配体结合域(人法尼酯乂受体的氨基酸244-471)融合的谷胱甘肽-8-转移酶、8nM铕标记的抗-GST抗体(Wallac/PELifeSciencesCat#AD0064)、16nM生物素-SRC-l肽[5，-生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-CONH2]、20nMAPC誦SA[别藻蓝蛋白结合的抗生蛋白链菌素](Wallac/PELifeSciences,Cat#AD0059A)在FRET测定缓冲液(20mMKH2P04/K2HP04(pH7.3)、150mMNaCl、2mMCHAPS,2mMEDTA,1mMDTT)中在测试化合物的存在下在室温下在384孔测定板中孵育2-4小时而进行TR-FRET测定。使用LJLAnalyst采用标准操作规程和条件采集数据，在615nm和665nm的发射波长下，在65秒的延迟后，以及在330nm的激发波长下读数。实施例31共转染测定用于测定法尼酯X受体活性的基本共转染试验方案如下。在转染之前24小时接种CV-1非洲绿猴肾细胞，以达到70-80%汇合。用下列表达载体转染细胞CMX-法尼酯X受体(全长人法尼酯X受体)、CMX-RXRa(全长人RXR)、Lucl2((ECREx7-Tk-荧光素酶)萤光素酶报告基因构建物。(参见WO00/76523,Venkateswaran等人，(2000)J.Biol.Chem.^Zi14700-14707)。CMX-(3-半乳糖苷酶表达载体用作转染对照。使用的转染试剂为DOTAP(BoehringerMannheim)。细胞与DOTAP/DNA混合物孵育5小时，之后收获细胞并接种在含有适当浓度的测试化合物的96孔板或384孔板中。使测定继续进行另外18-20小时，之后用裂解缓冲液(l。/。tritonX100、10%甘油、5mM二硫苏糖醇、1mMEGTA、25mM两性离子缓冲齐U(Tricine),pH7.8)裂解细胞，并在标准光度计平板读数仪(PEBiosystems，NorthStarReader)上在荧光素酶测定缓冲液(0.73mMATP、22.3mMTricine、0.11mMEGTA、0.55mM虫荧光素、0.15mM辅酶A、0.5mMHEPES、10mM硫酸镁)的存在下使用推荐的操作规程和条件测量荧光素酶活性。实施例32剂型和试验设计A.溶液剂型测试物品以3mg/kg配制在适合用于测试物品IV给药的载体用药媒介物经静脉内给药。使用合适的载体用药媒介物给予3、10、30、100、300和1000mg/kg剂量的口服溶液(或混悬液)。该化合物也作为在明胶胶囊中的固体以10mg/kg给药。试验组又每个剂量组5只动物组成。对于IV组，在用药后0.02、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、32、48和72小时经颈静脉导管将血液(IOO^L)采集在肝素化管中。对于PO组类似地在用药后0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、32、48和72小时采集样品。获得的血浆保存在-80。C，使用50pL的体积用于分析。B.固体剂型Torpac9号猪明胶微型胶囊用于将测试物品以固体形式以3或10mg/kg口服给药。基于体重，胶囊充满以粉末状的化合物。使用类似于口腔管词针的不锈钢定量给药装置将胶囊直接给至大鼠的胃中。采用空胶囊的先导研究表明胶囊在胃内分溶解时间小于7分钟。生物分析通过HPLC/MS/MS分析使用适于通过此方法对测试物品定量的样品制剂和分析条件测定血浆和组织样品中测试物品的浓度。应用非房室模型(non-compartmentalmodel)釆用WinNonlin3.1软件(PharsightCo.:MountainView,CA)来计算所有给药途经的药代动力学(PK)参数。本发明的化合物显示的药代动力学特性有了极大的提高和改进。实施例33动态溶解性测定(KINETICSOLUBILITYASSAY)使用96孔滤板形式评价测试缓冲液在缓冲液中的动态溶解性。从DMSO母液(直至10mM)生成PBSpH7.4(或根据需要的其他测定缓冲液)中的500测定溶液。将样品转移至96MilliporeMultiscreenHTS96-孔滤板(Cat弁MSSLBPC10)，通过震荡混合1.5小时，并在通过HPLC-UV定量之前通过过滤进行处理。胺碘酮和睾酮用作参照对照。内部历史数据显示胺碘酮的溶解性为3-5pM，睾酮为大约330)liM。使用Waters4x23mmthreadedcartridgeYMC/AQS-5120AC柱的AgilentChemstation用于以2.2mL/min的流动相流速分离分析物。流动相为0.1%TFA/水(溶剂A)和0.1%TFA/乙腈(溶剂B)。柱保持在37°C，且通一般方法年轻成年雄性小鼠(8周龄)购自特约经销商，以组圈养(3-4/笼)在温度和光控饲养场所中(06:00开灯，18:00关灯)，随意进食和饮水。每天在早晨(08:00)以0.1ml/鼠的终体积经口管饲给予化合物，首剂化合物在0研究日递送。在开始给药之前通过在PEG400:Tween80(4:1)中轻轻混合至少几小时且通常过夜而溶解化合物。当需要时，简单地将溶液进行声处理以保证化合物的完全溶解。在给药后3小时从未禁食的异氟烷-麻醉鼠的后眶窦获取血样(0.15ml/鼠)。将血样收集进肝素包被管中，并经离心后回收血浆。通过市售的适用于96孔板形式的比色酶测定法来测定血浆总胆固醇和甘油三酯水平。通过用沉淀剂从血浆中去除非-HDL-C测定血浆HDL胆固醇(HDL-C)，然后测定剩余HDL-C馏分中的血浆胆固醇水平。从第一次用药之前24小时获得的血样中测定的血浆甘油三酯浓度用来对小鼠分组，使得在启动用药方案之前组间的研究前甘油三酯水平相同。对于化合物A(3-(3,4-二氟苯甲酰基)-l-甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯)、化合物B(3-(3,4-二氟苯甲酰基)-l,l-二甲基-1，2,3,6-四氢-氮杂卓并[4,5-13]吲哚-5-羧酸乙酯)和化合物C(3-(3，4-二氟苯甲酰基)-U-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-羧酸异丙酯)的效果，这些试验的代表性数据显示在图1、2和3中。化合物在非高脂性小鼠中的效应雄性C57BL/6小鼠(HarlanSpragueDawley,SanDiego,CA)随意进食标准实验室饲料(4.5。/。脂肪w/w)，并每天经口管饲以O.l、1.0或10毫克/千克/天的剂量用化合物A(图1A)或化合物B(图1B)治疗7天(1^6/组)。图1显示了每天经口管饲以0.l(实心三角形)、1.0(倒置实心三角形)或10毫克/千克/天(菱形)的剂量用化合物A(图1A)或化合物B(图1B)治疗7天(11=6/组)与单独媒介物对照(实心正方形)相比C57BL/6小鼠中的血浆甘油三酯水平。令人惊奇地是，在此剂量范围内，在第7研究日时两种化合物均能显著地降低血浆甘油三酯~25-30%(在治疗日内，与媒介物治疗的对照相比*口<0.05)。即使以测试的最低剂量(0.1mg/kg)，化合物仍出乎意料地显示了显著降低血浆甘油三酯水平的能力。化合物在饮食引起的高脂血症LDLR^小鼠中的效应Mice在每天经口管饲以10毫克/千克/天的剂量用化合物C(r^9-10/组)治疗之前和期间，雄性LDLR一小鼠(JAXMice,BarHarbor，ME)随意进食精制的"Western"膳食(2in/。脂肪，0.02%胆固醇w/w)两周。结果显示(图2)，在第7研究日，该化合物将血桨甘油三酯浓度降低至引入高脂肪膳食之前所观察到的水平。令人意外地是，在第7研究日，化合物<:也明显地降低血浆总胆固醇水平~40%，尽管持续进食添加了高脂肪、胆固醇的膳食(图2B，在治疗日内与媒介物治疗的对照相比*<0.05)。在使用经饮食导入8周的相同鼠模型(『12-16溜)的独立研究中，用化合物B以10毫克/千克/天的剂量治疗LDLR;小鼠6周。令人意外地是，在类似于化合物C所观察的时程，化合物B也降低亮血浆甘油三酯和胆固醇浓度(图3A和B)。每天使用化合物C使得在6周的整个研究期间血浆脂质曲线保持正常，尽管持续进食"Western"膳食。总之数据证明本发明要求保护的化合物在正常动物和高脂血症动物模型中在调节血浆甘油三酯和胆固醇方面均令人意外地显示了高效能和高功效。因此，这些化合物显示了极大的潜力用于开发用于本文所公开的各种方法中的治疗药剂和特殊用途。实施例30和31的结果可使用法尼酯X受体/ECREx7共转染测定(实施例31)和TR-FRET测定(实施例30)为效能和活性百分比或功效的抑制作用确定EC5q/IC50值。功效定义为化合物相对高对照(脱氧鹅胆酸，CDCA)或低对照(DMSO/媒介物)的活性。使用以1/2L0G单位变化的浓度从8点曲线生成剂量效应曲线。每个点代表来自384孔板4个孔的数据的平均值。通过使用下列的等式来生成数据的曲线Y=底部+(顶部-底部)/(1+10((|。讽5°-)()*腳5—))因此EC5。/ic5q被定义为激动剂或拮抗剂发挥顶部(最大)和底部(基线)值之间一半的反应时的浓度。EC5o/IC5o值代表至少3个独立试验的评价值。通过与(脱氧鹅胆酸)所达到的最大反应相比，测定激动剂的相对功效或％对照，该最大反应在每个剂量反应试验中单独测定。对于拮抗剂试验，将CDCA加入至384孔板的每孔中以激发反应。因此每种拮抗剂的％抑制是对CDCA活性的抑制作用的测量值。在此实施例中，100。/。抑制将指示CDCA的活性已经降低至基线水平，其被定义为仅存在DMSO时该测定的活性。本发明的化合物当在此试验中被检测时，证明具有与FXR结合的能力。优选，该化合物与FXR结合，结合亲合性例如，为大约50pM或更小，20nM或更小，IOiiM或更小，5pM或更小，2.5pM或更小或lpM或更小。在有益的实施方案中，结合化合物的IC50为大约0.5)LiM或更小，大约0.3inM或更小，大约O.lpM或更小，大约0.08(iM或更小，大约0.06pM或更小，大约0.05pM或更小，大约0.04pM或更小，0.03pM或更小，优选大约0.03pM或更小。对于拮抗剂试验，将CDCA加入至384孔板的每孔中以激发反应。因此每种拮抗剂的％抑制是对CDCA活性的抑制作用的测量值。在此实施例中，100。/。抑制将指示CDCA的活性已经降低至基线水平，其被定义为仅存在DMSO时该测定的活性。本文公开和测试的大多数化合物在上述测定的至少之一中显示有活性(EC5o或ICs()小于10uM)。大多数显示活性低于1^M。例如，如经共转染测定测量，化合物显示的激动剂活性小于1EC5Q且大于100%功效。如图I所示，经本文所描述的体外测定的一种或多种所测量，化合物显示的激动剂活性小于250nMEC5Q且大于100%功效。IC50和动态溶解性数据表示如下A=.OOl-.OlpM,B=O.Ol-O.l(iM,C=0.1-1.0|iM，和D=1.0-10|iM，E=>10nM。%功效表示如下A=>100%;B=80-100%;C=60-80%;D=40-60%;E=<40%。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage227</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage228</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage230</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage231</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage232</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage234</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage237</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage238</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage240</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage241</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage242</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table>本说明书提到的和/或申请数据表单中列举的所有美国专利、美国专利申请公开书、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均通过引用并入本文。从前面的描述，要理解的是尽管在此已经为说明的目的描述了本发明的具体实施方案，但可在不背离本发明的精神和范围的情况下做出多种修改。因此，除了附加权利要求的限制以外，本发明是不受限制的。权利要求1.式(I)化合物或其药学可接受的衍生物；其中R1是-C(J)R11、-C(J)OR11、或-C(J)N(R10)(R11)；J是直接键、O或NR10；n是0至4；R3是氢、-C(O)R9、或CON(R11)(R12)；R6或R7独立地是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、或任选取代的环烷基烷基；R8选自羟基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-OC(O)N(R15)(R16)、-OC(O)R11、或-OR20；R9选自任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基、OR10和N(R12)(R13)；R10独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基；任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基；每个R11独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-OR14和-N(R15)(R16)；R12和R13各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；R10、R11、R12和R13如下面的(a)或(b)所述进行选择(a)R10、R11、R12和R13各自独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；或(b)R10、R11、R12和R13与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环；且其它R10、R11、R12和R13如上面的(a)所述进行选择；每个R14独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-OR18、-SR18和-N(R20)(R21)；R15和R16各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-OR18、-SR18和-N(R20)(R21)；或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基环或任选取代的杂芳基环；R17是氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、或任选取代的炔基；每个R18独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；R19是亚烷基或直接键；R20和R21各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳烷基；或者R20和R21与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；每个R22独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-R19-OR23、-R19-N(R23)(R24)、-R19-C(J)R23、-R19-C(J)OR23和-R19-C(J)N(R23)(R24)；每个R23和R24各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-R19-OR25、-R19-N(R25)(R26)、-R19-C(J)R25、-R19-C(J)OR25和-R19-C(J)N(R25)(R26)；或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；每个R25和R26各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；每个R1-R26，当被取代时，被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Q1；其中Q1是卤素、伪卤素、羟基、氧代、硫杂、腈、硝基、甲酰基、巯基、氨基、羟烷基、羟烷基芳氧基、羟芳基、羟烷基芳基、羟基羰基、羟基羰烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含有1至2个双键的链烯基、含有1至2个三键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、联芳基、羟基芳基、烷基芳基、杂芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳烷基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、烷基芳基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、杂芳基羰基、杂芳基烷氧基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、杂环基羰基烷基芳基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、卤代烷氧基、烷氧基芳氧基、烷基芳氧基、二芳氧基、烷基芳氧基烷基、烷基二芳氧基、全氟烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基烷氧基、芳烷氧基芳氧基、烷基芳基环烷氧基、杂环氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基杂芳氧基、烷基环烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳烷氧基、卤代芳氧基、杂芳氧基、烷基杂芳氧基、烷氧基羰基杂环氧基、烷基羰基芳氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷氧基芳氧基、芳烷氧基羰氧基、脲基、烷基脲基、芳基脲基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代烷基芳基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、芳烷基氨基、烷基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、亚烷基二氧基烷基、二烷基亚烷基二氧基烷基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、叠氮基、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、烷硫基、芳硫基、全氟烷硫基、羟基羰基烷硫基、硫氰基、异硫氰基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基或烷基芳基氨基磺酰基；或者取代了1，2位或1，3位的原子的两个Q1基团一起形成亚烷基二氧基(即，-O-(CH2)z-O-)、硫代亚烷基二氧基(即，-S-(CH2)z-O-)、或亚烷基二硫基(即，-S-(CH2)z-S-)，其中z是1或2；和每个Q1独立地不被取代或者被一个或多个取代基取代，在一个实施方案中，每个Q1被一个至三或四个取代基取代，每个取代基独立地选自Q2，其中Q2是卤素、伪卤素、羟基、氧代、硫杂、腈、硝基、甲酰基、巯基、氨基、羟基烷基、羟基芳基、羟基羰基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、含有1至2个双键的链烯基、含有1至2个三键的炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、亚烷基二氧基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷硫基或芳硫基；条件是所述化合物不是表2中的化合物。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是-C(J)OR";J是O;R3是COR9;W是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂环基垸基；RS或R"是任选取代的烷基；且n是0-3。3.如权利要求1所述的化合物，其中W是任选取代的垸基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。4.如权利要求1所述的化合物，其中W选自任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂环基烷基。5.如权利要求1所述的化合物，其中W选自任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基。6.如权利要求1所述的化合物，其中W选自任选取代的杂环基和任选取代的杂环基烷基。7.如权利要求2所述的化合物，其中R"是任选取代的垸基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。8.如权利要求1所述的化合物，其中W是-C(J)OR";J是O;R3是CON(R")(R12》R"是氢或任选取代的烷基；R^选自任选取代的垸基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环垸基烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂环基烷基；R6或W是任选取代的垸基；和n是0。9.如权利要求1所述的化合物，其中R"和R。连接在一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。10.如权利要求所述的化合物，其中RU和R^连接在一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂环基垸基，它们任选地不被取代或被一个或多个Q1取代。11.如权利要求8所述的化合物，其中W是CON(RH)(R12》R"是氢；且尺12选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基、二甲基氨基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、3-吗啉-4-基丙基氨基和哌啶基。12.如权利要求9所述的化合物，其中R"和1112连接在一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，该杂环基或杂环基烷基选自吡咯烷-l-基、4-吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、4-甲基哌嗪-l-基、4陽乙基哌嗪-l-基、4-哌嗪-l-基、4-丙基哌嗪-l-基、哌啶-3-基、哌啶基、(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基和氮杂环庚烷基。13.如权利要求2所述的化合物，其中W是任选取代的芳基或芳烷基，它们任选地不被取代或被一个或多个(^取代。14.如权利要求10所述的化合物，其中Q1选自甲基、乙基、丙基、二乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙氧基甲基、苯基、苯甲基、吡咯垸基、哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、2-氧-2-吡咯垸-l-基乙基和吗啉代-4-甲基。15.如权利要求13所述的化合物，其中Q'选自羟基、氰基、2-甲基；3-甲基；甲基哌嗪基、3-氯甲基、3，4-二氟；3-甲基、4-甲基；2-甲氧基；3-甲氧基；4-甲氧基；3-氟-4-甲基；4-氟-3-甲基；2-三氟甲氧基；2-氯;3-氯;4-氯;2，4-二氯;2-氯-3，6-二氟、3-氯-2，6-二氟、2-氟;3-氟;2-溴;3-三氟甲基;2，3-二氟;2,4-二氟;2,5陽二氟;2，6隱二氟;3,4-二氟；3，6-二氟;3,4-二氟;2，3-二氟-4-三氟甲基;2-氟-4-三氟甲基;2-氟-3-三氟甲基；3-氟-5-三氟甲基；2，5-双三氟甲基；3，5-双三氟甲基；3-氯-2-氟-4-三氟甲基；3-氟-4-三氟甲基；4-氟-3-三氟甲基；4-氟-2-三氟甲基；2-氯-4-氟；3-氯-4-氟；2-三氟甲基；4-三氟甲基；2,3，4-三氟；2，4,6-三氟;2,4,5-三氟;3,4-双(甲氧基)；3-苯基甲氧基;甲氧基苯基甲氧基、4-哌啶-4-基、3-哌啶-4-基、3-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二甲基氨基乙氧基、二甲基氨基丙氧基、二乙基氨基丙氧基、4-甲基磺酰基哌嗪-l-基、3-氮杂环庚烷-1-基甲基、4-甲基-l，4-二氮杂环庚烷-l-基、3-吡咯烷-l-基乙基、4-甲基哌嗪-l-基甲基；4-乙基哌嗪-l-基甲基；3-哌嗪-l-基甲基；吗啉-4-基甲基；3_吗琳_4_基甲基；2-吗啉-4-基乙氧基；2-哌啶-l-基乙氧基；3-吗啉-4-基丙氧基lH-吡唑-l-基、4-三氟甲基-lH-吡唑-l-基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基；甲基苯并三唑基、二甲基乙氧基羰基哌嗪-l-基甲基、4-苯基磺酰基哌嗪-1-基甲基、4-氟苯基磺酰基哌嗪-1-基、4-乙基磺酰基哌嗪-1-基甲基、4-环丙基羰基哌嗪-l-基甲基、2-甲基丙酰基哌嗪-l-基甲基、4-苯基羰基哌嗪-l-基甲基、3-氮杂环辛烷-l-基甲基、4-乙酰基-l,4-二氮杂环庚垸-1-基、4-苯基氨基羰基哌嗪-1-基甲基;4-乙基氨基羰基哌嗪-1-基甲基；3-哌啶-l-基丙氧基、2-吡咯垸-l-基乙氧基；3-哌啶-l-基丙氧基；和3-吗啉-4-基丙氧基。16.如权利要求1所述的化合物，其中W是任选取代的杂芳基或杂芳垸基，它们任选地不被取代或被一个或多个Qi取代。17.如权利要求16所述的化合物，其中Q'选自任选取代的垸基、卤素和卤代烷基。18.如权利要求2所述的化合物，其中W是任选取代的杂环基或杂环基垸基，它们任选地不被取代或被一个或多个Q1取代。19.如权利要求18所述的化合物，其中Q'选自任选取代的垸基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基。20.如权利要求l所述的化合物，其中W选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、环戊基、环己基、环庚基；二甲基氨基丙基、4-甲基戊基；(3s,5s，7s)-三环(3.3丄l3，7]癸-l-基；(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基];苯基、异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、苯并二氧杂环戊烯基和苯并三唑基。21.如权利要求1所述的化合物，其中Q'选自任选取代的垸基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基垸基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、任选取代的杂环基和任选取代的杂环基垸基。22.如权利要求1所述的化合物，其中RS是羟基、卤素、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂环基烷基。23.如权利要求1所述的化合物，其中RS选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。24.如权利要求1所述的化合物，其中n是0。25.如权利要求1所述的化合物，其中RS或W是任选取代的垸基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、或异丁基。26.如权利要求1所述的化合物，其中R'是-C(J)OR11，且R"选自2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基；2-哌啶-l-基乙基氨基羰基；2，3-二羟基丙基或2-氟-l-(氟甲基)乙基、羟乙基、苯基甲氧基乙基、3,4-二氟苯基羰氧基-l-甲基乙基和2-羟基-l-甲基乙基。27.如权利要求1所述的化合物，其中R1是C(J)N(R'g)(R11)，且RU是任选取代的垸基，其选自异丙基；卩-丙氨酸、2,3-二羟基丙基；和2-羟基-l-(羟甲基)乙基。28.如权利要求26-27中任意一项所述的化合物，其中Q'选自任选取代的烷基和卤素。29.如权利要求28所述的化合物，其中Qi选自甲基、氯、溴、氟和3，4-二氟。30.—种具有式Ia的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R6、W或R"各自是任选取代的烷基；n是0;尺9是任选取代的烷基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂环基烷基。31.如权利要求20所述的化合物，其中RM壬选地不被取代或被一个或多个(^取代。32.如权利要求30所述的化合物，其选自1，l-二甲基-3-[(l-甲基哌啶-3-基)羰基]-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；U-二甲基-3-[(l-甲基哌啶-4-基)羰基]-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；禾口3-[4-(二甲基氨基)丁酰基]-l，l-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯。33.如权利要求30所述的化合物，其中W是任选取代的垸基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳基烷基。34.如权利要求33所述的化合物，其中W选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、环戊基、环己基、环庚基；二甲基氨基丙基、4-甲基戊基和(3s，5s,7s)-三环[3.3丄l3,7]癸-l-基。35.如权利要求33所述的化合物，其中RM壬选地不被取代或被一个或多个(^取代。36.如权利要求35所述的化合物，其选自3-(环己基羰基)-l,l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-乙酰基-l,l-二甲基-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-丁酰基-l，l-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；U-二甲基-3-戊酰基-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-(环戊基羰基)-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-(2,2-二甲基丙酰基)-l，l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-(2-乙基丁酰基)-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-(3-甲基丁酰基)-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-(环庚基羰基)-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；U-二甲基-3-丙酰基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；U-二甲基-3-[(3s，5s，7s)-三环[3.3丄l3，7]癸-l-基羰基]-l，2,3，6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；禾口1,l-二甲基-3-(4-甲基戊酰基)-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯。37.—种具有式Ib的化合物其中RS和W各自独立地是任选取代的烷基，n是0-3;RS是任选取代的烷基或卤素；R11是氢或任选取代的烷基；R12是任选取代的垸基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂环基烷基。38.如权利要求37所述的化合物，其中R"是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基、二甲基氨基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、(3-吗啉-4-基丙基)氨基、或哌啶基。39.如权利要求37所述的化合物，其中R"和R^连接在一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。40.如权利要求37所述的化合物，其中R"和1112选自吡咯烷-1-基、4-吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、4-甲基哌嗪-l-基、4-乙基哌嗪-l-基、4-哌嗪-l-基、4-丙基哌嗪-l-基、哌啶-3-基、哌啶基、(15,48)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基和氮杂环庚烷基。41.如权利要求37所述的化合物，其中R"和R^—起任选地不被取代或被选自下组的一个或多个Q'所取代任选取代的垸基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂环基烷基。42.如权利要求41所述的化合物，其中(^是甲基、乙基、丙基、二乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙氧基甲基、苯基、苯甲基、吡咯垸基、哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、2-氧-2-吡咯烷-l基乙基和吗啉代-4-甲基。43.如权利要求42所述的化合物，其选自1,1-二甲基-3-{[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2,2.1]庚-2-基]羰基卜l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]，朵-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-(哌啶-l-基羰基)-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]刚哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}羰基)-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5七]卩引哚-5-甲酸1-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}羰基)-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，l-二甲基-3-(吡咯垸-l-基羰基)-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-[(4-甲基哌嗪-l-基燥基]-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-({[2-(二甲基氨基)乙基腐基}羰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-{[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]羰基}-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]羰基}-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(4-乙基哌嗪-l-基)羰基]-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；1，l-二甲基-3-(哌嗪-l-基羰基)-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({[2-(二乙基氨基)乙基](乙基)氨基}羰基)-1，1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；l，l-二甲基-3-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)-1，2，3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-{[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-[(4-丙基哌嗪-l-基)羰基]-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯;9-氟-l,l-二甲基-3-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[4-(二乙基氨基)哌啶-1-基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；8-氟-l，l-二甲基-3-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(4-乙基哌嗪-l-基)羰基]-8-氟-l,l-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]口引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[4-(2-氧-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,2,3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({4-[2-(二乙基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-(氮杂环庚烷-l-基羰基)-l，l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-1]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，l-二甲基-3-(吗啉-4-基羰基)^,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]H引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-(((3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-l-基〉羰基)-l，l-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3陽(((3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-l-基〉羰基)-l,l-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(二乙基氨基)羰基]-1,1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-15]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[3-(吗啉-4-基甲基)哌啶-1-基]羰基.}-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1画二甲基-3-{[(38)-哌啶-3-基氨基]羰基}-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5七]口引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-({[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}甲基)哌啶-1-基]羰基}-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-15]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，l-二甲基-3-[(哌啶-3-基氨基)羰基]-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；U-二甲基-3-U(3R)-3-(吗啉-4-基甲基)哌啶-l-基]羰基)-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-U(3R)-3-(哌啶-l-基甲基)哌啶-l-基]羰基)-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[4-(苯甲基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}-1,2，3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；禾口3-[(3'R)-l,3'-联哌啶-l'-基羰基]-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]口引哚-5-甲酸l-甲基乙酯。44.如权利要求37所述的化合物，其中W和W各自独立地是任选取代的烷基；n是0;R"独立地是氢或任选取代的垸基；R^是任选取代的烷基、任选取代的环垸基、任选取代的环烷基垸基、任选取代的芳基、或任选取代的芳烷基。45.如权利要求44所述的化合物，其选自1,l-二甲基-3-[(丙基氨基)羰基]-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(环戊基氨基)羰基]-1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5七]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(环己基氨基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-13]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(环庚基氨基)羰基]-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；禾口1,1-二甲基-3-{[(苯甲基)氨基]羰基}-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-13]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯。46.—种具有式Ic的化合物其中W和W各自独立地是任选取代的烷基，n是0-3;RS是任选取代的烷基或卤素；R"独立地是任选取代的烷基，且Q'独立地是羟基、卤素、卤代垸基、卤代烷氧基、任选取代的垸基、烷氧基、氰基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂环基烷基；且m是0-3。47.如权利要求46所述的化合物，其中(^选自羟基、氰基、2-甲基；3_甲基；甲基哌嗪基、3-氯甲基、3,4-二氟；3-甲基、4-甲基；2-甲氧基；3-甲氧基；4-甲氧基；3-氟-4-甲基；4-氟-3-甲基；2-三氟甲氧基；2-氯；3-氯；4-氯；2，4-二氯；2-氯-3,6-二氟、3-氯-2,6-二氟、2-氟；3-氟;2-溴;3-三氟甲基;2，3匿二氟;2,4-二氟;2，5画二氟;2，6-二氟;3，4-二氟；3，6-二氟;3，4-二氟;2,3-二氟-4-三氟甲基;2-氟-4-三氟甲基;2-氟-3-三氟甲基；3-氟-5-三氟甲基；2,5-双三氟甲基；3，5-双三氟甲基；3-氯-2-氟-4-三氟甲基；3-氟-4-三氟甲基；4-氟-3-三氟甲基；4-氟-2-三氟甲基；2-氯-4-氟；3-氯-4-氟；2-三氟甲基；4-三氟甲基；2,3，4-三氟；2，4,6-三氟；2,4,5-三氟；3，4-双(甲氧基)；3-苯基甲氧基；或甲氧基苯基甲氧基。48.如权利要求46所述的化合物，其选自3-[(2-氯-3,6-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U二甲基-3-(苯基羰基)-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-[(2-氟苯基燥基]-U-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]刚哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[2-(三氟甲基)苯蜀羰基}-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-1)]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[4-(三氟甲基傳萄羰基}-1,2,3,6-四氢氮杂卓射4,5七]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-[(2-氯苯基燥基]-l，l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]n引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2-溴苯基)羰基]-l，l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,l-二甲基-3-[(2-甲基苯基)羰基]-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，l-二甲基-3-([2-(甲氧基傳基]羰基H，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}羰基)-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2-氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2,4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-1)]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2，3-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2,6-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5七]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2,5-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-1>]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U匿二甲基-3-[(2,3,4-三氟苯基)羰基]-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯;1，l-二甲基-3-[(2，4,6-三氟苯基)羰基]-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；1,l-二甲基-3-[(2，4，5-三氟苯基)羰基]-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-甲酸1-甲基乙酯;3-[(3-氯苯基)羰基]-l,l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(4-氯苯基)羰基]-l,l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-[(3-甲基苯基)羰基]-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5七]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，l-二甲基-3-[(4-甲基苯基)羰基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-{[3-(甲氧基)苯基]羰基}-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5七]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯;1，1-二甲基-3-{[4-(甲氧基)苯基]羰基}-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-1)]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-N-(l-甲基乙基)-l，2，3，4，5，6-六氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酰胺；3-([3,4-双(甲氧基)苯萄羰基)-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]口引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1-(3-[(3，4-二氟苯基潔基H，l-二甲基-l，2，3，6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-基}乙酮；1，l-二甲基-3-[(5-甲基异噁唑-3-基)羰基]-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2-氯-4-氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-([3-(氯甲基)苯基]羰基)-U-二甲基-l，2，3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；2-氯-l-(3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]口引哚-5-基}乙酮；3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-1)]吲哚-5-甲酸甲酯；1,1-二甲基-3-({3-[(苯甲基)氧基]苯基}羰基)-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，l-二甲基-3-([3-(三氟甲基)苯基]羰基)-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-[(3-氟-4-甲基苯基濯基]-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]羰基卜1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[2,5-双(三氟甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-羟基苯基)羰基]-l,l-二甲基H3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]U引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-氰基苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓射4，5-13]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2,4-二氯苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(4-氟-3-甲基苯基)羰基]-l，l-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-[(3-氯-2,6-二氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-[(3，4-二氯苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-1)]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(4-氯-2,5-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；禾口3-{[3，4-二氟-5-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-1^]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯。49.如权利要求30所述的化合物，其中W和W各自独立地是任选取代的烷基；n是0;W是任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基垸基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基。50.如权利要求49所述的化合物，其中RM壬选不被取代或被一个或多个Qi取代，所述一个或多个Qi选自任选取代的垸基、卤素和卤代垸基。51.如权利要求50所述的化合物，其中W是l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或甲基异噁唑-3-基。52.如权利要求49所述的化合物，其选自3-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)-l，l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]H引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2，2-二氟-l,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)羰基]-l，l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(2，2-二氟-l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；禾口1，l-二甲基-3-[(5-甲基异噁唑-3-基)羰基]-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯。53.如权利要求46所述的化合物，其中W和W各自独立地是任选取代的垸基；n是O;R"独立地是任选取代的烷基，Q'独立地是任选取代的烷基、卤素、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂环基垸基；m是0-3。54.如权利要求53所述的化合物，其中Qi是3,4-二氟；4-哌啶-4-基、3-哌啶-4-基、3-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二甲基氨基乙氧基、二甲基氨基丙氧基、二乙基氨基丙氧基、4-甲基磺酰基哌嗪-1-基、3-氮杂环庚焼-1-基甲基、4-甲基-1，4-二氮杂环庚垸-l-基、3-吡咯垸-l-基乙基、4-甲基哌嗪-l-基甲基；4-乙基哌嗪-l-基甲基；3-哌嗪-l-基甲基；吗啉-4-基甲基；3-吗啉-4-基甲基；2-吗啉-4-基乙氧基；2-哌啶-l-基乙氧基；3-吗啉-4-基丙氧基1H-吡唑-l-基、4-三氟甲基-lH-吡唑-l-基、4-乙酰基哌嗪-l-基甲基；甲基苯并三唑基、二甲基乙氧基羰基哌嗪-l-基甲基、4-苯基磺酰基哌嗪-l-基甲基、4-氟苯基磺酰基哌嗪-l-基、4-乙基磺酰基哌嗪-l-基甲基、4-环丙基羰基哌嗪-l-基甲基、2-甲基丙酰基哌嗪-l-基甲基、4-苯基羰基哌嗪-l-基甲基、3-氮杂环辛垸-l-基甲基、4-乙酰基-l，4-二氮杂环庚垸-l-基、4-苯基氨基羰基哌嗪-l-基甲基；4-乙基氨基羰基哌嗪-l-基甲基；3-哌啶-l-基丙氧基、2-吡咯烷-l-基乙氧基；3-哌啶-l-基丙氧基；或3-吗啉-4-基丙氧基。55.如权利要求53所述的化合物，其选自U画二甲基-3-[(4-哌啶-4-基苯基)羰基]-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；1，l-二甲基-3-[(3-哌啶-4-基苯基)羰基]-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-({4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(二'甲基氨基)甲基]苯基}羰基)-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]刚哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3陽({3-[(二乙基氨基)甲萄苯基}羰基)-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]羰基}-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[3-(哌啶-1-基甲基)苯基]羰基}-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸卜甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]ti引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]羰基}-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-{[4-(111-吡唑-1-基)苯基]羰基}-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-[(3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({3-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯基}羰基)-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-([2-氟-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]羰基H,l-二甲基-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]n引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[4-氟-3-(吗啉-4-基甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-[(l-甲基-lH-l,2，3-苯并三唑-5-基)羰基]-l，2,3,6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；U-二甲基-3-((4-[4-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-蜀苯基)羰基)-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({3-[(2-吗啉-4-基乙基傳基]苯基}羰基)-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]ti引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[2-氟-5-(哌啶-1-基甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[4-氟-3-(哌啶-1-基甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(4-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-l，l-二甲基-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-甲酸1-甲基乙酯；1，1画二甲基-3-[(3-{[4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-({4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-13，哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1，1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-[(3-{[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-l，2，3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-[(3-{[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基1甲基}苯基)羰基]-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-(氮杂环辛烷-1-基甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-13]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]羰基}-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3，4-二氟-5-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]n引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3，4-二氟-5-[(2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({3-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[3-({4-[(苯基氨基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]羰基卜l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-({4-[(乙基氨基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({3-[(3-哌啶-1-基丙基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)羰基]-1，1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[3-(二乙基氨基)丙基]氧基}苯基)羰基]-1，1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({4-[(2-吡咯垸-1-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]U引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({4-[(3-哌啶-1-基丙基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]口引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；禾口1，1-二甲基-3-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]苯基}羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]刚哚-5-甲酸l-甲基乙酯。56.—种具有式Id的化合物57.如权利要求56所述的化合物，其中W和W各自独立地是任选取代的烷基；R"独立地是任选取代的烷基，p是l-3;m是0-3;Q1是任选取代的垸基或卤素；且R^是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂环基烷基。58.如权利要求56所述的化合物，其中R"是苯基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基、N-甲基氨基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、或4-甲氧基苯基。59.如权利要求56所述的化合物，其选自1，1-二甲基-3-({3-[(苯甲基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)羰基]-1,1-二甲基_1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]，朵-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({3-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3，4-二氟-5-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓射4,5七]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3,4-二氟-5-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3，4-二氟-5-[(2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({4-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,2，3，6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3，6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({3-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]苯基潔基)-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({3-[(3-哌啶-1-基丙基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)羰基]-1，1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]n引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[3-(二乙基氨基)丙基]氧基}苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({4-[(2-吡咯垸-1-基乙基傳基]苯基}羰基)-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]n引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-({4-[(3-哌啶-1-基丙基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3，6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯;禾口1，1-二甲基-3-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]苯基}羰基)-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯。60.—种具有式Ie的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中W和W各自独立地是任选取代的烷基、n是0;各R"独立地是任选取代的垸基，p是l-3;R"是卤素、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂环基烷基。61.如权利要求60所述的化合物，其中R"是二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基、N-甲基氨基、氯、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪-l-基甲基、哌嗪-l-基乙基、吡咯烷基、吗啉基、甲氧基苯基；4-乙酰基哌嗪-l-基；4-甲基磺酰基哌嗪-l-基；氮杂环庚垸基；氮杂环辛垸-l-基；4-甲基-l,4-二氮杂环庚垸-l-基；4-乙酰基-l，4-二氮杂环庚垸-l-基；二甲基乙氧基羰基哌嗪-l-基；4-苯基磺酰基哌嗪-l-基；4-氟苯基磺酰基哌嗪-l-基；乙基磺酰基哌嗪-l-基；环丙基羰基哌嗪-l-基；2-甲基丙酰基哌嗪-l-基；苯基羰基哌嗪-l-基；4-苯基氨基羰基哌嗪-l-基；或4-乙基氨基羰基哌嗪-l-基；(^是卤素或任选取代的烷基，m是0-3。62.如权利要求60所述的化合物，其选自3-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}羰基)-1，1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-([3-(氯甲基)苯基]羰基H，l-二甲基-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]H引哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-({3-[(二乙基氨基)甲基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[3-(吡咯垸-1-基甲基)苯基]羰基}-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[3-(哌啶-1-基甲基)苯基]羰基}-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-1，1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]H引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]羰基}-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-[(3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-(氮杂环庚垸-1-基甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1，1-二甲基-3-({3-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯基}羰基)-l，2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[2-氟-5-(吗啉-4-基甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[4-氟-3-(吗啉-4-基甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[2-氟-5-(哌啶-1-基甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[4-氟-3-(哌啶-1-基甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯基}羰基)-l,l-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-[(3-{[4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-({4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-15]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]tl引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；l，l-二甲基-3-[(3-{[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-l-基]甲基〉苯基)羰基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-[(3-{[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)羰基]-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-{[3-(氮杂环辛烷-1-基甲基)苯基]羰基}-1，1-二甲基-1，2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-({3-[(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]苯基}羰基)-1,1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓射4,5-15]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]羰基}-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；1,1-二甲基-3-{[3-({4-[(苯基氨基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]羰基〉-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；禾口3-{[3-({4-[(乙基氨基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]羰基}-1,1-二甲基-l，2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯。63.—种具有式IIa的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中116和尺7各自独立地是任选取代的烷基，n是0;R"独立地是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、或任选取代的杂环基烷基。64.如权利要求63所述的化合物，其中RS是2，2-二甲基-l,3-二氧戊环_4-基；2-哌啶-l-基乙基氨基羰基；2,3-二羟基丙基或2-氟-1-(氟甲基)乙基、羟基乙基、苯基甲氧基乙基、3,4-二氟苯基羰氧基-1-甲基乙基、或2-羟基-l-甲基乙基。65.如权利要求63所述的化合物，其中Q1是卤素或任选取代的烷基，且m是0-3。66.如权利要求63所述的化合物，其选自3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5七]吲哚-5-甲酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-1)]吲哚-5-甲酸2,3-二羟基丙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-甲酸(2R)-2,3-二羟基丙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5-13]吲哚-5-甲酸2-氟-1-(氟甲基)乙酯；3-[(3，4-二氟苯基燥基]-1，1-二甲基-8-({[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]羰基}氧基)-l，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2,3,6-四氢氮杂卓并[4,5七]吲哚-5-甲酸(2S)-2,3-二羟基丙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1,2，3，6-四氢氮杂卓并[4，5-1)]吲哚-5-甲酸2-羟基-l-甲基乙酯；3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-甲酸2-{[(3，4-二氟苯基)羰基]氧基}-1-甲基乙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-1]吲哚-5-甲酸2-[(苯甲基)氧基]乙酯；禾口3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-1，2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-1)]卩引哚-5-甲酸2-羟基乙酯。67.—种具有式IIb的化合物:其中W和W各自独立地是任选取代的烷基，n是0-3;R"是任选取代的垸基或卤素；Qi是卤素或任选被取代的垸基；m是0-3。68.如权利要求67所述的化合物，其中(^是甲基、氯、氟、溴或3，4-二氟。69.如权利要求67所述的化合物，其中R^是异丙基；|3-丙氨酸、2，3-二羟基丙基；或2-羟基-l-(羟甲基)乙基。70.如权利要求67所述的化合物，其选自N-((3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-l,2,3,4,5，6-六氢氮杂卓并[4，5-b]口引哚-5-基}羰基)-卩-丙氨酸；N-((3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-基}羰基)+-丙氨酸；3-[(3，4-二氟苯基)羰基]->1-[(2,3-二羟基丙基)氧基]-1,1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-羧酰胺；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-N-(2,3-二羟基丙基)-l,l-二甲基-l，2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酰胺；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-:^-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-1,1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4，5-b]H引哚-5-羧酰胺；和3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-l,l-二甲基-N-(l-甲基乙基)-l,2,3，4,5，6-六氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酰胺。71.—种具有式III的化合物其中W和W各自独立地是任选取代的烷基，W是不被取代或任选被取代的芳基；R独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；R11独立地是任选被取代的烷基。72.如权利要求71所述的化合物，其中R是2-(二甲基氨基)乙基氨基羰基；l,l-二甲基乙氧基羰基；2-二乙基氨基乙基氨基羰基；二甲基氨基丙基；二甲基氨基乙基；甲基氨基羰基；二乙基氨基乙基；甲氧基乙基；二甲基氨基丙基氨基羰基；苯甲基；羟基；或2-吡咯烷基-l-基氨基羰基。73.如权利要求71所述的化合物，其选自3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-8-[({[2-(二甲基氨基)乙基廣基}羰基)氧基]-1,1-二甲基-l,2，3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]刚哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-8-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-1，1-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；8-[({[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}羰基)氧基]-3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]卩引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-8-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-1，1-二甲基-1,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-13]吲哚-5-甲酸1-甲基乙酯；3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-8-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}-1，1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4，5-13]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1,1-二甲基-8-{[(甲基氨基)羰基]氧基}-1，2,3,6-四氢氮杂卓射4,5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；8-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}-3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5七]卩引哚-5-甲酸1-甲基乙酯；8-{[3-(二乙基氨基)丙基]氧基}-3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-1,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,54]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；.3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-8-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-1，2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯；8-[({[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}羰基)氧基]-3-[(3，4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-l,2,3，6-四氢氮杂卓并[4,5-b]B引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-l，l-二甲基-9-[(苯甲基)氧基]-l,2,3,6-四氢氮杂卓并[4，5-b]H引哚-5-甲酸l-甲基乙酯；3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-9-羟基-l,l-二甲基-l,2，3,6-四氢氮杂卓并[4,5-b]口引哚-5-甲酸l-甲基乙酯;和3-[(3,4-二氟苯基)羰基]-1，1-二甲基-8-({[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]羰基}氧基)-l,2，3,6-四氢氮杂卓射4，5-b]吲哚-5-甲酸l-甲基乙酯。74.—种具有式IV的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>75.—种药物组合物，其包括药学可接受的载体或赋形剂以及权利要求1-73中任意一项所述的化合物或其药学可接受的衍生物。76.如权利要求75所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包括选自下组的至少一种额外的活性剂抗高血脂剂、升血浆HDL剂、抗高胆固醇剂、胆固醇生物合成抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、丙丁酚、雷洛昔芬、烟酸、烟酰胺、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、西波贝特、吉非贝齐、维生素B6、维生素Bu、维生素C、维生素E、(3阻滞剂、抗糖尿病剂、磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、PPARaPPA邓和PPARY的活化剂、脱氢表雄酮、抗糖皮质激素剂、TNFa抑制剂、a-糖苷酶抑制剂、普兰林肽、胰淀素、胰岛素、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血小板聚集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、LXRa激动剂、拮抗剂或部分激动剂、LXR|3激动剂、拮抗剂或部分激动剂、苯基丙醇胺、苯丁胺、二乙基苯酮、氯苯咪吲哚、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、非尼拉敏、(33肾上腺素受体激动剂、西布曲明、胃肠脂肪酶抑制剂、神经肽Y、肠抑素、胆囊收缩素、蛙皮素、胰淀素、组织胺H3受体激动剂或拮抗剂、多巴胺D2受体激动剂或拮抗剂、促黑素细胞激素、促肾上腺皮质激素释放因子、来普汀、促生长神经肽激素或Y氨基丁酸(GABA)、阿斯匹林或纤维酸衍生物。77.—种治疗、预防、抑制或改善与核受体活性有关的疾病或功能障碍的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予需要所述方法的受试者以有效量的如权利要求1-73中任意一项所述的化合物或其药学可接受的衍生物。78.如权利要求77所述的方法，其中所述核受体是法尼醇X受体。79.如权利要求78所述的方法，其中所述方法进一步包括在给予所述化合物的同时、之前或之后给予选自下组的至少一种额外的活性剂抗高血脂剂、升血浆HDL剂、抗高胆固醇剂、胆固醇生物合成抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、脂酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、丙丁酚、雷洛昔芬、烟酸、烟酰胺、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、西波贝特、吉非贝齐、维生素B6、维生素B,2、维生素C、维生素e、(3-阻滞剂、抗糖尿病剂、磺脲类、双胍类、噻唑垸二酮类；PPARouPPARP和PPARy的活化剤、脱氢表雄酮、抗糖皮质激素剂、TOFa抑制剂、cx-糖苷酶抑制剂、普兰林肽、胰淀素、胰岛素、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血小板聚集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、LXRa激动剂、拮抗剂或部分激动剂、LXR(3激动剂、拮抗剂或部分激动剂、苯丙醇胺、苯丁胺、二乙基苯酮、氯苯咪吲哚、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、非尼拉敏、(33肾上腺素受体激动剂、西布曲明、胃肠脂肪酶抑制剂、神经肽Y、肠抑素、胆囊收缩素、蛙皮素、胰淀素、组织胺H3受体激动剂或拮抗剂、多巴胺D2受体激动剂或拮抗剂、促黑素细胞激素、促肾上腺皮质激素释放因子、来普汀、促生长神经肽激素或y氨基丁酸(GABA)、阿斯匹林或纤维酸衍生物。80.如权利要求77所述的方法，其中所述化合物是法尼醇X受体的激动剂、部分激动剂、反激动剂、部分拮抗剂或拮抗剂。81.如权利要求77所述的方法，其中所述疾病或功能障碍选自高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常、脂肪营养障碍、动脉粥样硬化症、动脉粥样硬化性疾病、动脉粥样硬化性疾病事件、动脉粥样硬化性心血管疾病、X综合征、糖尿病、II型糖尿病、胰岛素不敏感症、高血糖症、胆汁郁积和肥胖症。82.如权利要求81所述的方法，其中所述的疾病或功能障碍是高脂血症。83.如权利要求81所述的方法，其中所述的疾病或功能障碍是高甘油三酯血症。84.如权利要求81所述的方法，其中所述的疾病或功能障碍是高胆固醇血症。85.如权利要求81所述的方法，其中所述的疾病或功能障碍是肥胖症。86.如权利要求81所述的方法，其中所述的疾病或功能障碍是胆汁郁积。87.如权利要求81所述的方法，其中所述方法进一步包括在给予所述化合物的同时、之前或之后给予选自下组的至少一种附加的活性剂苯丙醇胺、苯丁胺、二乙基苯酮、氯苯咪吲哚、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、非尼拉敏、(33肾上腺素受体激动剂、西布曲明、胃肠脂肪酶抑制剂、LXRcx激动剂、部分激动剂或拮抗剂、LXR(3激动剂、部分激动剂或拮抗剂、神经肽Y、肠抑素、胆囊收縮素、蛙皮素、胰淀素、组织胺H3受体激动剂或拮抗剂、多巴胺D2受体激动剂或拮抗剂、促黑素细胞激素、促肾上腺皮质激素释放因子、来普汀、促生长神经肽激素或Y氨基丁酸(GABA)、阿斯匹林或纤维酸衍生物。88.如权利要求77所述的方法，其中所述疾病或功能障碍选自高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和血脂异常。89.如权利要求88所述的方法，其中所述方法进一步包括在给予如权利要求1所述化合物的同时、之前或之后给予选自下组的至少一种额外的活性剂抗高血脂剂、升血浆HDL剂、抗高胆固醇剂、胆固醇生物合成抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、脂酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、丙丁酚、雷洛昔芬、烟酸、烟酰胺、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、西波贝特、吉非贝齐、维生素B6、维生素B,2、维生素C、维生素E、(3-阻滞剂、抗糖尿病剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血小板聚集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、阿斯匹林、LXRa激动剂、部分激动剂或拮抗剂、LXR)3激动剂、部分激动剂或拮抗剂、或纤维酸衍生物。90.如权利要求77所述的方法，其中所述疾病或功能障碍选自动脉粥样硬化症、动脉粥样硬化性疾病、动脉粥样硬化性疾病事件和动脉粥样硬化性心血管疾病。91.如权利要求77所述的方法，其中所述疾病或功能障碍选自X综合征、糖尿病、II型糖尿病、胰岛素不敏感症和高血糖症。92.如权利要求91所述的方法，其中所述方法进一步包括在给予如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的衍生物的同时、之前或之后给予选自下组的至少一种额外的活性剂磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类；PPARa、PPAR卩和PPARy的活化剂；激动剂、LXRa激动剂、部分激动剂或拮抗剂、LXR卩激动剂、部分激动剂或拮抗剂、脱氢表雄酮；抗糖皮质激素剂；TNFa抑制剂；a-糖苷酶抑制剂、普兰林肽、胰淀素、胰岛素或胰岛素。93.—种在需要下述方法的受试者中降低血浆胆固醇水平的方法，其包括给予有效量的如权利要求1-73中任意一项所述的化合物或其药学可接受的衍生物。94.一种在需要下述方法的受试者中降低血浆甘油三酯水平的方法，其包括给予有效量的如权利要求1-73中任意一项所述的化合物或其药学可接受的衍生物。95.—种治疗、预防、抑制或改善受异常胆固醇、异常甘油三酯或异常胆汁酸水平影响的疾病或功能障碍的一种或多种症状的方法，其包括给予需要上述方法的受试者以有效量的如权利要求1-73中任意一项所述的化合物或其药学可接受的衍生物。96.—种调节哺乳动物胆固醇代谢、分解代谢、合成、吸收、重吸收、分泌或排泄的方法，其包括给予有效量的如权利要求1-73中任意一项所述的化合物或其药学可接受的衍生物。97.—种调节法尼醇X受体活性的方法，其包括将细胞与如权利要求1-77任意一项所述的化合物或其药学可接受的衍生物接触。98.如权利要求1所述的化合物，其选自表1的化合物。全文摘要本发明涉及式I的化合物，其显示对法尼醇X受体的亲和力。文档编号C07D487/04GK101374842SQ200680052924公开日2009年2月25日申请日期2006年12月12日优先权日2005年12月15日发明者克里斯·A·布尔,凯瑟琳·拉雷,布伦顿·T·弗莱特,布赖恩·K·S·杨,布雷特·B·布希,拉朱·莫汉,泰冈·贝克,王铁林,王龙成,理查德·G·库利,理查德·马丁,瓦苏·雅马拉马达卡,约翰·M·努斯,维许,贾森·H·吴,贾森·J·帕克斯,迪瓦·S-M·陈,顾晓惠,马晟熏申请人:埃克塞利希斯股份有限公司