专利名称：川芎嗪茋类衍生物、制备方法和药物组合物与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种衍生物及其制备方法，具体涉及川芎嗪茋类衍生物及其制备方法，并涉及将该衍生物与辅剂组成药物组合物，属于衍生物类药物技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病是致死率和致残率最高的临床常见病和多发病，是世界卫生组织(WHO)认定的危害人类健康的“头号杀手”。2006年世界卫生组织公布的数据显示，全世界每年约有1500万人死于心脑血管病，约占总死亡人口的30％。目前临床上治疗心脑血管疾病的药物众多，但普遍存在选择性差、毒副作用较大等缺点。因此，研究开发高效、低毒的心脑血管疾病治疗药物仍是药物研究的重点之一。
川芎是伞形科植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort)的干燥根茎，作为中医临床活血行气、祛风止痛药被广泛用于中成药，治疗心脑血管疾病。其主要活性成分为川芎嗪等川芎生物碱。
川芎嗪(Ligustrazine)异名川芎I号碱，化学名2，3，5，6-四甲基吡嗪，简称四甲吡嗪(Tetramethylyrazine，TMP)，结构见下图 我国首先从常用中药川芎根茎中分得TMP，继而在姜科植物温莪术的根茎和草麻黄的挥发油成分中也发现TMP的存在。药理学研究表明川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善脑缺血等多种作用。
由于川芎嗪体内代谢快、半衰期短，为保持有效的药物治疗浓度，临床上须频繁给药，故易致积蓄中毒，使其应用受到一定限制，参见徐睿，李源，黄熙，川芎嗪药物代谢动力学研究进展，安徽中医学院学报，2002，21(1)58-61。因此，以川芎嗪为先导化合物进行结构修饰和改造，降低其毒性、改善其药代动力学性质，研究开发新型高效、低毒的川芎嗪类心脑血管疾病治疗药物具有很重要的意义。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供了一种川芎嗪茋类衍生物及其制备方法和含有川芎嗪茋类衍生物的药物组合物与应用。
本发明的技术方案如下1.川芎嗪茋类衍生物本发明的川芎嗪茋类衍生物是2-(取代乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪类衍生物，具有如下结构通式 其中Ar为羟基苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、氰基苯基、呋喃基、川芎嗪基或噻吩基。
本发明的目标化合物的代号及具体结构见表1。
表1目标化合物A1-A28的结构式
本发明以白藜芦醇为结构模型，在保持其基本骨架不变的前提下，以吡嗪环替代其中一个苯环，即在川芎嗪侧链上引入取代苯乙烯基，设计合成了28个川芎嗪茋类衍生物(1)研究显示，反式结构的白藜芦醇活性明显高于顺式，故以川芎嗪反式茋类衍生物为合成的目标化合物；(2)研究发现，白藜芦醇的心脑血管活性如抗动脉粥样硬化作用、抗血栓作用等与其结构上酚羟基的存在着非常密切的关系，故设计合成了羟基茋类衍生物A2、A7等；(3)根据生物电子等排体原理，将OH以电子等排体F、Cl、CH3替代，设计合成了氟、氯、甲基取代衍生物A4、A3、A18等；(4)研究报道，具有抗血栓活性的茋类前列腺素酶抑制剂除了分子中含有酚羟基外，还含有甲氧基等，因而设计了一系列的甲氧基取代的类茋类衍生物A5、A10、A17等；(5)为了进一步探讨川芎嗪茋类衍生物不同取代基及不同芳杂环之间的构效关系，本发明还在苯环引入了硝基、氰基等基团如A9、A26，同时在川芎嗪茋类结构中以呋喃环、噻吩环、吡嗪环取代苯环等，设计合成了A15、A22、A24等。
2.川芎嗪茋类衍生物的合成路线如下 方法1方法2 以上反应式中R为氟、氯、羟基、甲氧基、甲基、氰基或硝基，中间体4、5、6的名称分别为中间体4为2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，中间体5为2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，中间体6为3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛。
以下制备方法中除特别说明的外所用的试剂浓度均为质量体积比。
3.中间体2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4的制备方法将川芎嗪三水合物(30.4g，160mmol)、冰醋酸(40ml)和30％过氧化氢(18ml，160mmol)的混合物于70℃加热反应4h，补充加入30％过氧化氢(18ml，160mmol)，继续反应4h，TLC监测至反应完全，冷却至室温，以50％氢氧化钠溶液调节pH＝10，三氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去三氯甲烷，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品。然后加入醋酐(15.1ml，160mmol)，加热回流2.5h，TLC监测至反应完全后，减压蒸除过量的醋酐，得到黑色浆状川芎嗪乙酰化物，冷却后加入20％氢氧化钠溶液(155ml)，放置过夜，三氯甲烷提取(150ml，30ml×5次)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4粗品，以正己烷重结晶，得黄色针状结晶中间体4(15.5g，收率64％)，mp88～89℃。
4.中间体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪5的制备方法将上述所得2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4(15.5g，102mmol)用二氯甲烷300ml溶解，取氯化亚砜(7.4ml，102mmol)，在冰浴条件下逐滴加入二氯甲烷溶液，冰浴反应30min，再室温反应2.5h，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，残留物用乙醇溶解，加入5％KOH乙醇溶液100ml，搅拌片刻，过滤，蒸除溶剂，得黄色固体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪5(21.1g，收率100％)，mp102～105℃。
5.中间体3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛6的制备方法将上述所得2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4(1.52g，10mmol)、DCC(4.25g，20mmol)和无水二甲基亚砜(10ml)相混合，搅拌下慢慢滴加磷酸(0.51g，5mmol)，反应放热，内温缓慢升高，析出固体，冷至室温，用乙酸乙酯洗涤固体，过滤，加入等量水混合，振摇，水层碱化至pH9～10，分离有机层，乙酸乙酯萃取水层数次，合并有机层，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，得淡黄色固体，快速柱分离(乙酸乙酯∶环己烷1∶3)，得白色晶体3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛6(0.75g，收率50％)，mp79～80℃。
6.目标产物2-(取代乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪类衍生物的制备方法(1)2-(取代乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪类衍生物的合成(方法1)取2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪5(1.65g，9.7mmol)于二颈瓶中，加入新蒸馏的亚磷酸三乙酯(1.92ml，9.7mmol)，混合液加热至微沸，TLC监测反应完全，冷却至室温。在冰盐浴条件(-5℃以下)，加入无水四氢呋喃(10ml)和60％NaH(质量比，0.78g，19.4mmol)，充分搅拌40min，再缓慢滴入芳香醛(9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合液，室温搅拌12h，TLC监测反应完全，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残留物用快速柱层析分离，甲醇重结晶，得A1～A17、A20～A24、A27～A28。
(2)2-(取代乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪类衍生物的合成(方法2)取卤代苄(9.7mmol)于二颈瓶中，加入新蒸馏的亚磷酸三乙酯(1.92ml，9.7mmol)，混合液加热至微沸，TLC监测反应完全，冷却至室温。在冰盐浴条件(-5℃以下)，加入无水四氢呋喃(10ml)和60％NaH(质量比，0.78g，19.4mmol)，充分搅拌40min，再缓慢滴入中间体3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛6(1. 46g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合液，室温搅拌12h，TLC监测反应完全，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残留物用快速柱层析或重结晶提纯，得A18～A19、A25～A26。
上述快速柱层析分离的洗脱溶剂系统为乙酸乙酯/环己烷。
上述芳香醛为苯甲醛、2-羟基苯甲醛、3-氯苯甲醛、4-氟苯甲醛、2，5-二甲氧基苯甲醛、2-羟基-3-甲氧基苯甲醛、2-羟基苯甲醛、2，3-二甲氧基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、(E)-肉桂醛、3-甲氧基苯甲醛、2，4-二甲氧基苯甲醛、呋喃甲醛、2-氟苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、2，3，4-三甲氧基苯甲醛、4-氯苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯甲醛、噻吩甲醛、3-甲基苯甲醛、3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛、2-甲氧基苯甲醛或2-氯苯甲醛。
上述卤代苄为邻甲基氯苄、对甲基氯苄、邻氰基氯苄或间氰基氯苄。
7.川芎嗪茋类衍生物药物组合物本发明的川芎嗪茋类衍生物药物组合物，含有上述的川芎嗪茋类衍生物，川芎嗪茋类衍生物与药用辅料制成不同剂型的药物。
8.川芎嗪茋类衍生物的应用本发明的川芎嗪茋类衍生物，可用于制备抗缺血、抗动脉粥样硬化和冠心病等心脑血管疾病治疗药物。
川芎嗪茋类衍生物对过氧化损失的血管内皮细胞的保护试验如下(1)实验所用细胞为血管内皮细胞(ECV-304)，购自山东大学免疫研究室。使用时用含10％新生小牛血清、青霉素(100U/L)和链霉素(100U/L)的RPMI-1640培养基，37℃下在5％CO2孵箱中培养，传2～3代，至状态稳定。在96孔板中，每孔加入4×103个ECV-304，加入含10％小牛血清的RPMI-1640培养液，置5％CO2孵箱内于37℃条件下培养24h。
(2)ECV-304在含10％小牛血清的RPMI-1640培养液中培养24h后，在正常组中加入不含H2O2和药物的正常培养液，在模型组中加入浓度为150μmol.L-1 H2O2的培养液，在保护组中加入含不同浓度药物且含终浓度为150μmol.L-1 H2O2的培养液，继续培养12h，然后每孔加入10μl MTT溶液(5mg/ml)，37℃培养4h，倾去上清液，每孔加入二甲基亚砜100μl，放置10min，30min内在全自动酶标仪上于570nm处测定OD值(OD570nm)。记录结果，计算化合物对过氧化损伤的ECV-304的增殖百分率P(％)。
表2川芎嗪茋类衍生物对过氧化损失的血管内皮细胞的增殖百分率及EC50值
实验结果表明新设计的部分川芎嗪茋类衍生物的活性优于阳性对照药物川芎嗪(EC50＝0.79mmol.L-1)，如A2、A3、A6、A9、A11、A12、A15、A16、A21、A24、A28对过氧化损伤的血管内皮细胞都具有很好的保护作用，其EC50值较低。其中，衍生物A6(EC50＝0.03mmol.L-1)、A9(EC50＝0.09mmol.L-1)、A11(EC50＝0.06mmol.L-1)对损伤的内皮细胞的保护作用最强，它们的EC50值都低于0.10mmol.L-1；衍生物A15(EC50＝0.29mmol.L-1)、24(EC50＝0.16mmol.L-1)、28(EC50＝0.14mmol.L-1)也能很好地促进过氧化损失的血管内皮细胞的增殖，其EC50值均低于0.30mmol.L-1。
具体实施方式
实施例12-苯乙烯基-3，5，6-三甲基吡嗪(A1)的制备取2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪5(1.65g，9.7mmol)于二颈瓶中，加入新蒸馏的亚磷酸三乙酯(1.92ml，9.7mmol)，混合液加热至微沸，TLC监测反应完全，冷却至室温。在冰盐浴条件(-5℃以下)，加入无水四氢呋喃(10ml)和60％NaH(质量比，0.78g，19.4mmol)，充分搅拌40min，再缓慢滴入苯甲醛(1.03g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合液，室温搅拌12h，TLC监测反应完全，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残留物用快速柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶10体积比)，甲醇重结晶，得黄色晶体2-苯乙烯基-3，5，6-三甲基吡嗪1.1g，产率49％，mp60-62℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3058(ν＝CH)，1626(νCH＝CH)，1595，1574，1491，1450，(νCH＝CH，Ar)，1405，1395(νC＝N)，746，691(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.78(1H，d，＝CH-，J＝15.7Hz)，7.28(each 1H，d，＝CH-，J＝15.4Hz，)，7.60(2H，d，Ar-H，J＝7.3Hz)，7.38(2H，t，Ar-H，J＝7.5Hz)，7.30(1H，t，Ar-H，J＝7.3Hz)，2.62(3H，s，-CH3)，2.54(3H，s，-CH3)，2.51(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.53，149.22，147.04，145.38(pyrazine-C)，136.88，134.03，128.71，128.37，127.19，122.89(-CH＝CH-Ar-C)；21.83(-CH3)，21.75(-CH3)，20.99(-CH3).ESI-MSm/z225.3(M+1).
实施例22-(3-羟基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A2)如实施例1所述方法，不同的是缓慢滴入3-羟基苯甲醛(1.78g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶5体积比)，得白色晶体0.9g，产率40％，mp202-204℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3055(ν＝CH)，1631(νCH＝CH)，1607，1578，1489，1468(νCH＝CH，Ar)，1407(νC＝N)，872，778，687(γ＝CH面外)；1H-NMR(DMSO，δppm)9.49(1H，s，-OH)，7.59(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.32(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.20(1H，t，Ar-H，J＝7.8Hz)，7.13(1H，d，Ar-H，J＝7.7Hz)，7.10(1H，s，Ar-H)，6.72(1H，d，Ar-H，J＝7.3Hz)，2.56(3H，s，-CH3)，2.50(3H，s，-CH3)，2.44(3H，s，-CH3)；13C-NMR(DMSO，δppm)149.41，178.67，146.25，137.63(pyrazine-C)，157.54，137.63，133.02，129.62，122.77，118.26，115.51，113.41(-CH＝CH-Ar-C)，21.31(-CH3)，21.25(-CH3)，20.40(-CH3)；ESI-MSm/z 241.4(M+1).
实施例32-(3-氯苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A3)的制备如实施例1所述方法，不同的是缓慢滴入3-氯苯甲醛(1.46g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶5体积比)，得黄色晶体0.7g，产率27％，mp92-94℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3054(ν＝CH)，1631(νCH＝CH)，1589，1559，1473(νCH＝CH，Ar)，1424，1405(νC＝N)，872，799，685(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.73(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.29(1H，d，＝CH-，J＝15.7Hz)，7.60(1H，s，Ar-H)，7.47(1H，d，Ar-H，J＝7.6Hz)，7.32(1H，t，Ar-H，J＝7.9Hz)，7.29(1H，d，Ar-H，J＝7.4Hz)，2.64(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.54(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)150.62，149.27，147.29，144.85(pyrazine-C)，138.91，134.72，132.52，129.93，128.19，126.84，1125.50，124.39(-CH＝CH-Ar-C)；21.78，20.96(3-CH3)；ESI-MSm/z259.2(M+1).
实施例42-(4-氟苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A4)的制备如实施例1所述方法，不同的是缓慢滴入4-氟苯甲醛(1.21g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶5体积比)，得淡黄色片晶1.1g，产率43％，mp88-90℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3058(ν＝CH)，1635(νCH＝CH)，1599，1508(νCH＝CH，Ar)，1447，1416(νC＝N)，824(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.77(1H，d，＝CH-，J＝15.5Hz)，7.20(1H，d，＝CH-，J＝15.4Hz)，7.58(2H，t，Ar-H，J＝8.3Hz)，7.08，(2H，t，Ar-H，J＝8.4Hz)，2.66(3H，s，-CH3)，2.57(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.31，148.83，146.70，144.90(pyrazine-C)，132.49，130.23，128.46，122.46，115.46，115.31(-CH2＝CH2-Ar-C)，21.44(-CH3)，21.41(-CH3)，20.79(-CH3)；ESI-MSm/z 243.4(M+1).
实施例52-(2，5-二甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A5)的制备如实施例1所述方法，不同的是缓慢滴入2，5-二甲氧基苯甲醛(1.61g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶3体积比)，得橙黄色片晶1.1g，产率40％，mp124-126℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3036(ν＝CH)，1619(νCH＝CH)，1604，1495，1462(νCH＝CH，Ar)，1443，1417(νC＝N)，839，810，708(γ＝C面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)8.03(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.34(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.18(1H，sd Ar-H，J＝2.8Hz)，6.87(2H，m，Ar-H)，3.88(3H，s，-OCH3)，3.84(3H，s，-OCH3)，2.62(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.52(3H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 285.3(M+1).
实施例62-(2-羟基-3-甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A6)的制备如实施例1所述，不同的是缓慢滴入2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(1.47g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶3)，得黄色片晶0.9g，产率35％，mp187-188℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3052(ν＝CH)，1625(νCH＝CH)，1602，1581，1477(νCH＝CH，Ar)，1441，1399(νC＝N)，717(γ＝CH面外)；1H-NMR(DMSO，δppm)9.02(1H，s，-OH)，8.02(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.35(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.32(1H，d，Ar-H，J＝7.7Hz)，6.92(1H，d，Ar-H，J＝7.8Hz)，6.80(1H，t，Ar-H，J＝7.8Hz)，3.83(3H，s，-OCH3)，2.54(3H，s，-CH3)，2.50(3H，s，-CH3)，2.49(3H，s，-CH3)；13C-NMR(DMSO，δppm)148.89，148.03，146.80，145.14(pyrazine-C)，149.21，144.88，128.37，123.73，122.36，119.12，118.81，111.54(-CH＝CH-Ar-C)，56.02(-OCH3)，21.59(-CH3)，21.49(-CH3)，20.71(-CH3)；ESI-MSm/z 271.4(M+1).
实施例72-(2-羟基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A7)的制备如实施例1所述，不同的是缓慢滴入2-羟基苯甲醛(1.18g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶3)，得黄色晶体0.8g，产率35％，mp221-222℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3068(ν＝CH)，1620(νCH＝CH)，1601，1539，1498，1458(νCH＝CH，Ar)，1408(νC＝N)，742(γ＝CH面外)；1H-NMR(DMSO，δppm)9.90(1H，s，-OH)，7.97(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.39(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.69(1H，d，Ar-H，J＝7.8Hz)，7.13(1H，t，Ar-H，J＝8.3Hz)，6.89(1H，d，Ar-H，J＝8.1Hz)，6.83(1H，t，Ar-H，J＝7.6Hz)，2.54(3H，s，-CH3)，2.47(3H，s，-CH3)，2.43(3H，s，-CH3)；13C-NMR(DMSO，δppm)149.10，148.73，146.79，145.40(pyrazine-C)，153.67，129.05，128.77，127.82，124.11，120.66，120.20，115.93(-CH＝CH-Ar-C)，21.28(-CH3)，21.25(-CH3)，20.55(-CH3)；ESI-MSm/z 241.2(M+1).
实施例82-(2，3-二甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A8)的制备如实施例1所述，不同的是缓慢滴入2，3-二甲氧基苯甲醛(1.61g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶5)，得黄色晶体0.7g，产率25％，mp87-88℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3069(ν＝CH)，1634(νCH＝CH)，1576，1559，1477(νCH＝CH，Ar)，1455，1429(νC＝N)，787(γ＝CH面外)；1H-NMR(DMSO，δppm)7.92(1H，d，＝CH-，J＝15.9Hz)，7.43(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.44(1H，d，Ar-H，J＝7.9Hz)，7.11(1H，t，Ar-H，J＝7.8Hz)，7.03(1H，d，Ar-H，J＝8.2Hz)，3.83(3H，s，-OCH3)，3.76(3H，s，-OCH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.48(3H，s，-CH3)，2.44(3H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 285.4(M+1).
实施例92-(4-硝基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A9)的制备如实施例1所述，不同的是缓慢滴入4-硝基苯甲醛(1.46g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶5)，得黄色针晶0.9g，产率35％，mp175-177℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3073(ν＝CH)，1694(νCH＝CH)，1591，1490，1447(νCH＝CH，Ar)，1413(νC＝N)，1339(νNO2)，818(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)8.27(2H，d，Ar-H，J＝8.7Hz)，7.87(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.44(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.75(2H，Ar-H，J＝8.7Hz)，2.69(3H，s，-CH3)，2.59(3H，s，-CH3)，2.57(3H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 270.6(M+1).
实施例102-(4-甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A10)的制备如实施例1所述，不同的是缓慢滴入4-甲氧基苯甲醛(1.32g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶5)，得黄色针晶1.1g，产率45％，mp101-102℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3058(ν＝CH)，1625(νCH＝CH)，1602，1510，1447(νCH＝CH，Ar)，1418(νC＝N)，808(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.77(1H，d，＝CH-，J＝15.5Hz)，7.15(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.57(1H，d，Ar-H，J＝8.7Hz)，6.94(1H，d，Ar-H，J＝8.7Hz)，3.86(3H，s，-OCH3)，2.64(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.54(3H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 255.4(M+1).
实施例112-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A11)的制备如实施例1所述，不同的是缓慢滴入3，4-二甲氧基苯甲醛(1.61g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶5)，得黄色晶体1.0g，产率36％，mp121-123℃。
快速柱分离条件IR(KBr，cm-1)3060(ν＝CH)，1629(νCH＝CH)，1598，1515，1459(νCH＝CH，Ar)，1417(νC＝N)，841，811，766(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.74(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.14(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.20(1H，dd，Ar-H，J＝8.2Hz)，7.13(1H，s，Ar-H)，6.90(1H，d，Ar-H，J＝8.3Hz)，3.97(3H，s，-OCH3)，3.93(3H，s，-OCH3)，2.64(3H，s，-CH3)，2.55(3H，s，-CH3)，2.52(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.28，148.72，146.50，145.31(pyrazine-C)，148.80，133.59，129.81，121.87，120.79，120.30，110.96，109.46(-CH＝CH-Ar-C)，55.65(-OCH3)，55.49(-OCH3)，21.47(-CH3)，21.39(-CH3)，20.91(-CH3)；ESI-MSm/z 285.5(M+1).
实施例122-(4-苯丁烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A12)的制备如实施例1所述，不同的是缓慢滴入苯基烯丙醛(1.28g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶10)，得黄色晶体0.7g，产率28％，mp118-120℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3023(ν＝CH)，1615(νCH＝CH)，1607，1533，1487，1450(νCH＝CHAr)，1403(νC＝N)，749(γ＝C面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.61，7.05，6.85(4H，-CH＝CH-CH＝CH-，J＝14.4Hz)，7.49(2H，d，Ar-H，J＝7.6Hz)，7.36(2H，t，Ar-H，J＝7.5Hz)，7.27(1H，Ar-H)；13C-NMR(CDCl3，δppm)148.98，148.84，146.66，145.17(pyrazine-C)，136.86，135.20，134.13，128.43，127.64，126.62，126.34(-CH＝CH-CH＝CH-Ar-C)，21.47(-CH3)，21.39(-CH3)，20.91(-CH3)；ESI-MSm/z 251.6(M+1).
实施例132-(3-甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A13)的制备如实施例1所述，不同的是缓慢滴入3-甲氧基苯甲醛(1.32g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶5)，得黄色晶体1.0g，产率41％，mp87-89℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3051(ν＝CH)，1629(νCH＝CH)，1602，1577，1485，1455(νCH＝CH，Ar)，1436，1401(νC＝N)，873，778，686(γ＝C面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.80(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.27(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.32(1H，t，Ar-H，J＝7.8Hz)，7.23(1H，d，Ar-H，J＝7.7Hz)，6.90(1H，dd，Ar-H，J＝8.1Hz)，3.88(3H，s，-OCH3)，2.68(3H，s，-CH3)，2.58(6H，s，2-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.63，149.17，147.14，145.32(pyrazine-C)，159.94，138.47，133.98，129.68，123.40，119.83，113.97，112.63(-CH＝CH-Ar-C)，55.32(-OCH3)，21.79(-CH3)，21.75(-CH3)，21.01(-CH3)；ESI-MSm/z 255.8(M+1).
实施例142-(2，4-二甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A14)的制备如实施例1所述，不同的是缓慢滴入2，4-二甲氧基苯甲醛(1.61g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶5)，得黄色晶体1.3g，产率48％，mp142-144℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3069(ν＝CH)，1604，1574，1499，1453(νCH＝CH，Ar)，1438，1399(νC＝N)，879，831(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.99(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.26(1H，d，＝CH-，J＝15.7Hz)，7.56(1H，d，Ar-H，J＝8.5Hz)，6.55(1H，d，Ar-H，J＝8.5Hz)，6.50(1H，s，Ar-H)，3.91(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，2.61(3H，s，-CH3)，2.55(3H，s，-CH3)，2.52(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)160.81，158.60，148.28，146.09(pyrazine-C)，129.79，128.96，128.52，124.63，121.46，119.04，104.71，98.23(-CH＝CH-Ar-C)，55.19(-OCH3)，55.10(-OCH3)，21.46(-CH3)，21.36(-CH3)，20.74(-CH3)；ESI-MSm/z 285.3(M+1).
实施例152-(2-呋喃基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A15)的制备如实施例1所述，不同的是缓慢滴入2-呋喃甲醛(0.93g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶20)，得黄棕色晶体1.0g，产率50％，mp56-58℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3112(ν＝CH)，1636(νCH＝CH)，1565，1486，1443(νCH＝CH，Ar)，1398(νC＝N)，745(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.58(1H，d，＝CH-，J＝15.4Hz)，7.18(1H，d，＝CH-，J＝15.4Hz)，7.44(1H，s，furan-H)，6.46-6.44(2H，m，furan-H，J＝Hz)，2.60(3H，s，-CH3)，2.53(3H，s，-CH3)，2.51(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.35，149.12，147.08，145.14(pyrazine-C)，153.16，142.82，121.07，120.95，111.94，111.03(-CH＝CH-thiophene-C)，21.80(-CH3)，21.73(-CH3)，20.88(-CH3)；ESI-MSm/z 215.2(M+1).
实施例162-(2-氟苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A16)的制备如实施例1所述，不同的是缓慢滴入2-氟苯甲醛(1.20g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶10)，得黄色晶体0.4g，产率18％，mp77-80℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3057(ν＝CH)，1629(νCH＝CH)，1577，1487，1456(νCH＝CH，Ar)，1404，1391(νC＝N)，743(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.90(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.39(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.63(1H，t，Ar-H，J＝7.7Hz)，7.27(1H，Ar-H)，7.17(1H，t，Ar-H，J＝7.6Hz)，7.10，7.27(1H，Ar-H)，2.64(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.54(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)161.52，159.85(pyrazine-C)，129.37，128.17，126.75，125.08，123.98，115.79，115.64(-CH＝CH-Ar-C)；21.51(-CH3)；ESI-MSm/z 243.5(M+1).
实施例172-(2，3，4-三甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A17)的制备如实施例1所述，不同的是缓慢滴入2，3，4-三甲氧基苯甲醛(1.90g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶10)，得黄色晶体0.7g，产率24％，mp64-67℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)1624(νCH＝CH)，1592，1493，1463(νCH＝CH，Ar)，1415(νC＝N)，792(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.92(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.30(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，735(1H，d，Ar-H，J＝8.7Hz)，6.73(1H，d，Ar-H，J＝8.7Hz)，3.96(3H，s，-OCH3)，3.92(3H，s，-OCH3)，3.91(3H，s，-OCH3)，2.62(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.52(3H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 315.3(M+1).
实施例182-(2-甲基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A18)的制备取2-甲基氯苄(1.36g，9.7mmol)于二颈瓶中，加入新蒸馏的亚磷酸三乙酯(1.92ml，9.7mmol)，混合液加热至微沸，TLC监测反应完全，冷却至室温。在冰盐浴条件(-5℃以下)，加入无水四氢呋喃(10ml)和60％NaH(质量比，0.78g，19.4mmol)，充分搅拌40min，再缓慢滴入3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛(1.46g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合液，室温搅拌12h，TLC监测反应完全，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残留物用快速柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶5)，甲醇重结晶，得黄色晶体1.0g，产率46％，mp142-144℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3058(ν＝CH)，1629(νCH＝CH)，1598，1571，1484，1445(νCH＝CH，Ar)，1404(νC＝N)，745(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)8.02(1H，d，＝CH-，J＝15.5Hz)，7.18(1H，d，＝CH-，J＝15.5Hz)，7.66(1H，Ar-H)，7.23(3H，m，Ar-H)，2.62(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.53(3H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 239.1(M+1).
实施例192-(4-甲基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A19)的制备如实施例18所述，不同的是取4-甲基氯苄(1.36g，9.7mmol)和新蒸馏的亚磷酸三乙酯(1.92ml，9.7mmol)混合，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶5)，得橙黄色晶体0.5g，产率23％，mp76-79℃。
快速柱分离条件IR(KBr，cm-1)3058(ν＝CH)，1629(νCH＝CH)，1571，1510，1484，1446(νCH＝CH，Ar)，1404(νC＝N)，808(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)8.03(1H，d，＝CH-，J＝15.5Hz)，7.18(1H，d，＝CH-，J＝15.5Hz)，7.66(1H，Ar-H)，7.23(3H，m，Ar-H)，2.62(3H，s，-CH3)，2.57(3H，s，-CH3)，2.53(3H，s，-CH3)，2.50(3H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 239.4(M+1).
实施例202-(4-氯苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A20)的制备如实施例1所述，不同的是缓慢滴入4-氯苯甲醛(1.45g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶10)，得桔黄色晶体0.7g，产率29％，mp79-81℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3061(ν＝CH)，1633(νCH＝CH)，1591，1566，1490，1443(νCH＝CH，Ar)，1409(νC＝N)，810(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.75(1H，d，＝CH-，J＝15.7Hz)，7.26(1H，d，＝CH-，J＝15.7Hz)，7.54(2H，d，Ar-H，＝8.2Hz)，7.37(2H，d，Ar-H，J＝8.5Hz)，2.63(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.53(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.83，149.21，147.14，145.05(pyrazine-C)，135.51，133.99，132.68，128.9，128.32，123.57(-CH＝CH-Ar-C)；21.73(-CH3)，21.71(-CH3)，20.91(-CH3)；ESI-MSm/z 259.2(M+1).
实施例212-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A21)的制备如实施例1所述，不同的是缓慢滴入3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.90g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶10)，得黄色晶体0.7g，产率22％，mp132-134℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)1628(νCH＝CH)，1578，1504，1454(νCH＝CH，Ar)，1419(νC＝N)，810(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.73(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.17(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，6.83(2H，s，Ar-H)，3.94(6H，s，-OCH3)，3.90(3H，s，-OCH3)，2.65(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.53(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.12，148.77，146.63，144.99(pyrazine-C)，153.12，133.78，132.33，122.12，104.18(-CH＝CH-Ar-C)；60.63，55.90(-OCH3)，21.43(-CH3)，21.38(-CH3)，20.74(-CH3)；ESI-MSm/z 315.3(M+1).
实施例222-(2-噻吩基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A22)的制备如实施例1所述，不同的是缓慢滴入2-噻吩甲醛(1.09g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶5)，得黄色晶体1.0g，产率48％，mp142-144℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3065(ν＝CH)，1625(νCH＝CH)，1540，1517，1444，(νCH＝CH，Ar)，1402(νC＝N)，726(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.92(1H，d，＝CH-，J＝15.4Hz)，7.08(1H，d，＝CH-，J＝15.4Hz)，7.27(1H，d，thiophene-H，J＝2.2Hz)，7.21(1H，d，thiophene-H，J＝3.4Hz)，7.05(1H，thiophene-H，J＝3.6Hz)，2.61(3H，s，-CH3)，2.54(3H，s，-CH3)，2.52(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.09，148.80，146.59，144.76(pyrazine-C)，142.24，127.48，127.44，126.54，125.08，122.07(-CH＝CH-thiophene-C)，21.43(-CH3)，21.40(-CH3)，20.52(-CH3)；ESI-MSm/z231.2(M+1).
实施例232-(3-甲基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A23)的制备如实施例1所述，所不同的是缓慢滴入3-甲基苯甲醛(1.16g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶10)，得黄色晶体0.2g，产率10％，mp67-68℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3032(ν＝CH)，1630(νCH＝CH)，1601，1580，1483，1443(νCH＝CH，Ar)，1400(νC＝N)，852，788，686(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.77(1H，d，＝CH-，J＝15.7Hz)，7.26(1H，d，＝CH-，J＝17.5Hz)，7.41(1H，s，Ar-H，)，7.40(1H，d，Ar-H，J＝7.9Hz)，7.28(1H，t，Ar-H，J＝7.5Hz)，7.14(1H，d，Ar-H，J＝7.4Hz)，2.65(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.54(3H，s，-CH3)，2.40(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)149.12，148.77，146.72，145.16(pyrazine-C)，137.93，136.63，133.89，128.86，127.49，128.27，124.11，122.50(-CH＝CH-Ar-C)，21.45(-CH3)，21.40(-CH3)，20.70(-CH3)，21.10(-CH3)；ESI-MSm/z 239.3(M+1).
实施例242-[2-(3，5，6-三甲基吡嗪基)]-3，5，6-三甲基吡嗪(A24)的制备如实施例1所述，不同的是缓慢滴入3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛(1.46g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶5)，得黄色晶体0.2g，产率10％，mp182-184℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)1629(νCH＝CH)，1444，1408(νC＝N)，826(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.96(2H，s，-CH＝CH-)，2.70(6H，s，-CH3)，2.57(6H，s，-CH3)，2.54(6H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 269.5(M+1).
实施例252-(2-氰基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A25)的制备如实施例18所述，所不同的是取2-氰基氯苄(1.36g，9.7mmol)和新蒸馏的亚磷酸三乙酯(1.92ml，9.7mmol)混合，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶10)，得淡黄色晶体0.9g，产率38％，mp171-174℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3056(ν＝CH)，2222(ν-CN)，1632(νCH＝CH)，1595，1564，1481，1449(νCH＝CH，Ar)，1404(νC＝N)，777(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)8.09(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.52(1H，d，＝CH-，J＝15.7Hz)，7.82(1H，d，Ar-H，J＝8.0Hz)，7.71(1H，d，Ar-H，J＝7.7Hz)，7.62(1H，t，Ar-H，J＝7.7Hz)，7.40(1H，t，Ar-H，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s，-CH3)，2.58(3H，s，-CH3)，2.55(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)144.07，139.91，131.74，128.30(pyrazine-C)，133.17，132.43，129.27，127.80，127.69，126.40，117.70，111.29(-CH＝CH-Ar-C)；21.45(-CH3)，21.07(-CH3)，20.54(-CH3)，21.10(-CH3)；ESI-MSm/z 250.4(M+1).
实施例262-(3-氰基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A26)的制备如实施例18所述，所不同的是取3-氰基氯苄(1.36g，9.7mmol)和新蒸馏的亚磷酸三乙酯(1.92ml，9.7mmol)混合，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶10)，得黄色晶体1.2g，产率50％，mp149-151℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3056(ν＝CH)，2225(ν-CN)，1635(νCH＝CH)，1596，1576，1479，1443(νCH＝CH，Ar)，1412，1391(νC＝N)，856，797，681(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)7.77(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.33(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.88(1H，s，Ar-H)，7.81(1H，d，Ar-H，J＝7.9Hz)，7.59(1H，d，Ar-H，J＝7.7Hz)，7.50(1H，t，Ar-H，J＝7.8Hz)，2.65(3H，s，-CH3)，2.56(3H，s，-CH3)，2.54(3H，s，-CH3)；13C-NMR(CDCl3，δppm)150.27，149.12，147.16，144.06(pyrazine-C)，137.94，130.99，130.11，131.09，129.23，125.19，118.37，112.75(-CH＝CH-Ar-C)，118.37(-CN)，21.62(-CH3)，21.46(-CH3)，20.60(-CH3)；ESI-MSm/z 250.4(M+1).
实施例272-(2-甲氧基苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A27)的制备如实施例1所述，所不同的是缓慢滴入2-甲氧基苯甲醛(1.34g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶10)，得白色晶体0.25g，产率10％，mp91-93℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3051(ν＝CH)，1629(νCH＝CH)，1602，1577，1485，1455(νCH＝CH，Ar)，1436，1401(νC＝N)，758(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)8.09(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.36(1H，d，＝CH-，J＝15.8Hz)，7.63(1H，d，Ar-H，J＝6.7Hz)，6.99(1H，t，Ar-H，J＝7.4Hz)，6.95(1H，t，Ar-H，J＝7.4Hz)，6.89(1H，d，Ar-H，J＝8.2Hz)，3.91(3H，s，-OCH3)，2.61，2.55，2.50(each3H，s，3-CH3)；ESI-MSm/z 255.4(M+1).
实施例282-(2-氯苯乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A28)的制备如实施例1所述，不同的是缓慢滴入2-氯苯甲醛(1.45g，9.7mmol)和无水四氢呋喃(25ml)混合物，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶10)，得白色晶体0.6g，产率23％，mp56-59℃。
光谱分析数据IR(KBr，cm-1)3054(ν＝CH)，1623(νCH＝CH)，1561，1471，1447(νCH＝CH，Ar)，1406(νC＝N)，758(γ＝CH面外)；1H-NMR(CDCl3，δppm)8.15(1H，d，＝CH-，J＝15.6Hz)，7.29(1H，d，＝CH-，J＝15.1Hz)，7.73(1H，d，Ar-H，J＝7.7Hz)，7.51(1H，Ar-H)，7.43(1H，Ar-H)，7.37(1H，Ar-H)，2，61(3H，s，-CH3)，2.55(3H，s，-CH3)，2.51(3H，s，-CH3)；ESI-MSm/z 259.2(M+1).
权利要求
1.川芎嗪芪类衍生物，是2-(取代乙烯基)-3，5，6-三甲基吡嗪类衍生物，具有如下结构通式
其中Ar为羟基苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、氰基苯基、呋喃基、川芎嗪基或噻吩基。
2.如权利要求1所述的川芎嗪芪类衍生物，其特征在于，具有如下结构之一
3.权利要求2所述的川芎嗪芪类衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物A1～A17、A20～A24、A27～A28的制备，步骤如下取中间体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪9.7mmol于二颈瓶中，加入新蒸馏的亚磷酸三乙酯9.7mmol，混合液加热至微沸，反应完全，在冰盐浴条件-5℃以下，加入无水四氢呋喃10ml和60％NaH19.4mmol，充分搅拌40min，再缓慢滴入芳香醛9.7mmol和无水四氢呋喃25ml混合液，室温搅拌12h，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残留物用快速柱层析分离，甲醇重结晶，得A1～A17、A20～A24、A27～A28，反应式如下
式中R为氟、氯、羟基、甲氧基或硝基，上述快速柱层析分离的洗脱溶剂系统为乙酸乙酯/环己烷；上述芳香醛为苯甲醛、2-羟基苯甲醛、3-氯苯甲醛、4-氟苯甲醛、2，5-二甲氧基苯甲醛、2-羟基-3-甲氧基苯甲醛、2-羟基苯甲醛、2，3-二甲氧基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、(E)-肉桂醛、3-甲氧基苯甲醛、2，4-二甲氧基苯甲醛、呋喃甲醛、2-氟苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、2，3，4-三甲氧基苯甲醛、4-氯苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯甲醛、噻吩甲醛、3-甲基苯甲醛、3，5，6-三甲基吡嗪-2甲醛、2-甲氧基苯甲醛或2-氯苯甲醛。
4.权利要求2所述的川芎嗪芪类衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物A18～A19、A25～A26的制备，步骤如下，以下试剂浓度均为质量体积比取卤代苄9.7mmol于二颈瓶中，加入新蒸馏的亚磷酸三乙酯9.7mmol，混合液加热至微沸，反应完全，在冰盐浴条件-5℃以下，加入无水四氢呋喃10ml和60％NaH19.4mmol，充分搅拌40min，再缓慢滴入中间体3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛6 9.7mmol和无水四氢呋喃25ml混合液，室温搅拌12h，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，残留物用快速柱层析或重结晶提纯，得A18～A19、A25～A26，反应式如下 式中R为甲基或氰基，上述快速柱层析分离的洗脱溶剂系统为乙酸乙酯/环己烷；上述卤代苄为邻甲基氯苄、对甲基氯苄、邻氰基氯苄或间氰基氯苄。
5.如权利要求3所述的川芎嗪芪类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的中间体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪5是按如下步骤制备的(1)中间体2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4的制备方法将川芎嗪三水合物160mmol、冰醋酸40ml和30％过氧化氢160mmol的混合物于70℃加热反应4h，补充加入30％过氧化氢160mmol，继续反应4h，冷却至室温，以50％氢氧化钠溶液调节pH至10，三氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去三氯甲烷，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品。然后加入醋酐160mmol，加热回流2.5h，减压蒸除过量的醋酐，得到黑色浆状川芎嗪乙酰化物，冷却后加入20％氢氧化钠溶液155ml，放置过夜，三氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4粗品，以正己烷重结晶，得黄色针状结晶415.5g，mp88～89℃；(2)中间体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪5的制备方法将所得2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪102mmol用二氯甲烷300ml溶解，取氯化亚砜102mmol，在冰浴条件下逐滴加入二氯甲烷溶液，冰浴反应30min，再室温反应2.5h，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，残留物用乙醇溶解，加入5％KOH乙醇溶液100ml，搅拌片刻，过滤，蒸除溶剂，得黄色固体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪521.1g，mp102～105℃；以上试剂浓度均为质量体积比。
6.如权利要求4所述的川芎嗪芪类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的中间体3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛6是按如下方法制备的将2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、DCC20mmol和无水二甲基亚砜10ml相混合，搅拌下慢慢滴加无水磷酸5mmol，反应放热，内温缓慢升高，析出固体，冷至室温，用乙酸乙酯洗涤固体，过滤，加入等量水混合，振摇，水层碱化至pH9～10，分离有机层，乙酸乙酯萃取水层数次，合并有机层，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，得淡黄色固体，快速柱分离，得白色晶体3，5，6-三甲基吡嗪-2-甲醛6 0.75g，mp79～80℃。
7.川芎嗪芪类衍生物药物组合物，含有权利要求1所述的川芎嗪芪类衍生物，与药用辅料制成不同剂型的药物。
8.权利要求1所述的川芎嗪芪类衍生物在制备抗缺血、抗动脉粥样硬化和冠心病等心脑血管疾病药物中的应用。
全文摘要
川芎嗪茋类衍生物、制备方法和药物组合物与应用，属于川芎衍生物药物技术领域。具有如下结构通式其中Ar为羟基苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、氰基苯基、呋喃基、川芎嗪基或噻吩基。将中间体2－氯甲基－3，5，6－三甲基吡嗪和卤代苄、亚磷酸三乙酯加热回流反应，在冰盐浴条件加入无水四氢呋喃和NaH，滴入芳香醛和无水四氢呋喃的混合液搅拌，萃取，干燥过滤，蒸除溶剂，残留物用快速柱层析分离，甲醇重结晶，即得川芎嗪茋类衍生物。川芎嗪茋类衍生物与药用辅料制成不同剂型的药物组合物，用于制备抗缺血、抗动脉粥样硬化和冠心病等心脑血管疾病药物。
文档编号C07D409/06GK101085760SQ20071001490
公开日2007年12月12日 申请日期2007年6月13日 优先权日2007年6月13日
发明者刘新泳, 邓利娟 申请人:山东大学