专利名称：一种6－氟－3,4－二氢－2h－1－苯并吡喃－2－甲醇的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种心血管药物关键中间体6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇的合成新工艺方法。
背景技术：
6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇可作为多种含氟苯并吡喃类化合物的中间体，在药物合成中占有重要的地位。特别重要的是6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇是作为合成心血管药物奈必洛尔的关键中间体。(S，R，R，R)-奈必洛尔(Nebivolol)作为新型降血压药，具有高度β1受体选择性并兼有轻度血管扩张作用，心衰病人耐受好。该化合物的合成工艺研究意义重大。该化合物的存在形式为外消旋体及其旋光异构(+)-(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(-)-(R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，其结构式为 6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇该化合物主要由另一中间体6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸经还原得到。
由酸还原到醇的方法主要有1)氢化铝锂作还原剂，氢化铝锂是还原羧酸最常见的方法，但氢化铝锂选择性较差，往往是羧基和其它官能团都被还原；另外氢化铝锂价格昂贵，对试剂的无水处理要求非常严格，使其实际应用受到限制。2)金属硼氢化物作还原剂，硼氢化钠的还原活性较低，一般不能还原羧基，然而研究开发的硼氢化钠复合体系却能有效地实现这一还原。如NaBH4/I2体系是还原羧酸的优良试剂；NaBH4/C6H4(OH)2、NaBH4/C6H4(OH)2/CF3COOH和NaBH4/CF3COOH体系有一定的化学选择性，芳香酸的还原产率较低；NaBH4/H2SO4是一类相对便宜的还原剂，可以用来还原一般羧酸；R.P.McGeary.在TetrahedronLetters，1998，V39，p3319-3322中报道用卡特缩合剂BOP试剂和硼氢化钠一步将羧酸还原成醇的反应，该体系还原能力很强，对脂肪酸、芳香酸以及高位阻酸(如金刚烷基甲酸)都能高产率地使其还原，与羧基共轭的双键将被部分还原。3)其它A.E.Marini等在Synthesis，1992，V11，p1104-1108中研究报道了Et3N-ClCOOC2H5/BER2Ni(OAc)2可使芳香酸首先生成混合酸酐，而后生成醇，达到选择性还原芳香酸的目的，且产率很高(74％～93％)。Zn(BH4)2、DCC/LiBH4体系、硼烷、SmI2等还原剂也有报道。
以上酸还原到醇的方法中，研究最多的是NaBH4复合还原体系，这是因为其价廉易得、条件温和和性质较稳定操作较方便等优点。
硼氢化钠复合体系中加入的活性催化剂主要是使酸生成活性中间体，其中主要为酯和酸酐，其中因酯的生成相对较困难、产率较低，使由酸经酯再还原成醇的产率相对较低；而采用加入缩合剂直接生成酸酐再还原的方法，因酸6的空间体积较大，该酸的酸酐中的羰基为两个大的基团所包围，不利于还原剂的进攻。
欧洲专利EP0145067中公开了采用还原剂二(2-甲氧基乙氧基)二氢铝钠还原6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯得到该醇的方法。该方法需要首先得到6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，该羧酸酯由6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸与乙醇在氯化氢气体的催化作用下酯化得到。该方法存在的问题是首先须制备分离得到6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，该酯化过程是在回流乙醇溶液中不断通入氯化氢气体催化酯化得到，该过程氯化氢气体使用量过大，且反应后需要使用大量碱中和，同时使用大量乙醚萃取，反应过程中需要消耗大量乙醚，这些反应条件使该工艺在工业化过程中遇到麻烦。
发明内容
本发明提供一种反应过程简单、条件温和的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇的合成方法。
一种6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇的合成方法，包括如下步骤(1)将6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸溶入质量为1～10倍的四氢呋喃(THF)中，加入Et3N作为中和剂，在15～60分钟内滴加入氯甲酸乙酯(ClCOOEt)，室温下继续搅拌5～7h后过滤除去无机盐，得滤液；Et3N与6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的摩尔比为1～1.2，ClCOOEt与6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的摩尔比为1～1.5mol；(2)将还原剂NaBH4溶入H2O和THF混合溶剂中，H2O和THF质量比为1∶4～10，混合溶剂与NaBH4的质量比为5～10∶1；将步骤(1)中所得滤液在冰浴或室温条件下10～60分钟内滴加到NaBH4的溶液中，滴加完成后，室温继续搅拌3～5h；NaBH4与6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的摩尔比为3～5；(3)过滤除去不溶物，向滤液中滴加入浓度为1～3mol/L的盐酸，调溶液pH至中性，减压蒸溶剂(THF)，剩余水溶液经萃取，对萃取液进行碱洗、水洗、除水、蒸干，得到6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇。
所述的萃取操作中，萃取剂为乙酸乙酯、乙醚、三氯甲烷、甲苯等，萃取剂用量为剩余水溶液体积的2～10倍。
所述的碱洗采用5～20％NaOH或饱和NaHCO3等稀碱洗，所用碱液与萃取液的体积比为1∶1～6；水洗步骤中采用饱和食盐水或水洗至中性，所用水与萃取液的体积比为1∶1～6；除水步骤中采用无水硫酸钠或无水硫酸镁等干燥除水；蒸干步骤采用减压蒸馏，得6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇，产率90％以上。
所述的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸可以是外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(+)-(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸或(-)-(R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。本发明选用NaBH4/ClCOOCH2CH3体系，使6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸先与氯甲酸乙酯生成体积较小的混合酸酐，该混合酸酐不需提纯直接在很温和的条件下用NaBH4高产率得到6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇，该化合物的旋光性对映体在该反应中可保持原有立体构型不变。
本发明的方法具有如下优点所有反应均可在常温、常压下进行；所需中间产物混合酸酐只需经简单过滤处理即可用于还原反应中，无需提纯得到，操作简单；所用试剂均常见易得，整个反应产率在90％以上，工业化成本低；反应过程中反应底物的立体构型不发生变化，可用于制备具有旋光活性的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇。
具体实施例方式
实施例1向9.8g(50mmol)6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的100mL THF溶液中加入6.2g(60mmol)新蒸馏的Et3N，冰浴条件下，搅拌下30分钟内向反应瓶内滴加新蒸ClCOOEt7.4g(60mmol)，滴加完毕后，在室温下继续搅拌，直到反应结束(TLC跟踪为唯一点)。反应时间大约7h。
将反应混合物过滤，除去无机盐。将滤液在冰浴条件下10分钟内滴加到5.7g NaBH4(150mmol)的100mL H2O/THF(1∶4)溶液中，滴加完毕后，室温继续搅拌，直到反应结束(TLC跟踪为唯一点)。反应约需5h。
反应完全后，过滤除去不溶物，向滤液中滴加入1mol.L-1盐酸，调溶液pH至中性。减压蒸去THF，剩余水溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取，萃取液依次用2×20mL饱和NaHCO3溶液、2×20mL饱和食盐水洗涤至中性，最后用无水Na2SO4干燥，静置，过滤，减压除去溶剂，得到无色油状液体8.2g，静置数天变为白色针状晶体，产率90.2％。m.p.53.7～54.9℃。Rf＝0.21(CHCl3)。
实施例2向9.8g(50mmol)(-)-(R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的100mL THF溶液中加入5.2g(50mmol)新蒸馏的Et3N，冰浴条件下，搅拌下30分钟内向反应瓶内滴加新蒸ClCOOEt 6.2g(50mmol)，滴加完毕后，在室温下继续搅拌，直到反应结束(TLC跟踪为唯一点)。反应时间大约7h。
将反应混合物过滤，除去无机盐。将滤液在冰浴条件下10分钟内滴加到5.7g NaBH4(150mmol)的100mL H2O/THF(1∶4)溶液中，滴加完毕后，室温继续搅拌，直到反应结束(TLC跟踪为唯一点)。反应约需5h。
反应完全后，过滤除去不溶物，向滤液中滴加入1mol.L-1盐酸，调溶液pH至中性。减压蒸去THF，剩余水溶液用3×50mL乙醚萃取，萃取液依次用2×20mL饱和NaHCO3溶液、2×20mL饱和食盐水洗涤至中性，最后用无水Na2SO4干燥，静置，过滤，减压除去溶剂，得到无色油状液体8.2g，产率90.2％。 (c＝0.1 in CHCl3)。
实施例3向9.8g(50mmol)(+)-(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的100mL THF溶液中加入6.2g(60mmol)新蒸馏的Et3N，冰浴条件下，搅拌下30分钟内向反应瓶内滴加新蒸ClCOOEt 7.4g(60mmol)，滴加完毕后，在室温下继续搅拌，直到反应结束(TLC跟踪为唯一点)。反应时间大约7h。
将反应混合物过滤，除去无机盐。将滤液在冰浴条件下10分钟内滴加到5.7g NaBH4(150mmol)的100mL H2O/THF(1∶4)溶液中，滴加完毕后，室温继续搅拌，直到反应结束(TLC跟踪为唯一点)。反应约需5h。
反应完全后，过滤除去不溶物，向滤液中滴加入1mol.L-1盐酸，调溶液pH至中性。减压蒸去THF，剩余水溶液用3×50mL乙醚萃取，萃取液依次用2×20mL饱和NaHCO3溶液、2×20mL饱和食盐水洗涤至中性，最后用无水Na2SO4干燥，静置，过滤，减压除去溶剂，得到无色油状液体8.2g，产率90.2％。 (c＝0.1 in CHCl3)。
实施例4向9.8g(50mmol)6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的100mL THF溶液中加入6.2g(60mmol)新蒸馏的Et3N，室温条件下，搅拌下60分钟内向反应瓶内滴加新蒸ClCOOEt 7.4g(60mmol)，滴加完毕后，在室温下继续搅拌，直到反应结束(TLC跟踪为唯一点)。反应时间大约5h。
将反应混合物过滤，除去无机盐。将滤液在室温条件下60分钟内滴加到5.7g NaBH4(150mmol)的100mL H2O/THF(1∶4)溶液中，滴加完毕后，室温继续搅拌，直到反应结束(TLC跟踪为唯一点)。反应约需5h。
反应完全后，过滤除去不溶物，向滤液中滴加入1mol.L-1盐酸，调溶液pH至中性。减压蒸去THF，剩余水溶液用3×50mL三氯甲烷萃取，萃取液依次用2×20mL饱和NaHCO3溶液、2×20mL饱和食盐水洗涤至中性，最后用无水Na2SO4干燥，静置，过滤，减压除去溶剂，得到无色油状液体8.2g，静置数天变为白色针状晶体，产率90.2％。m.p.53.7～54.9℃。Rf＝0.21(CHCl3)。
实施例5向9.8g(50mmol)6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的100mL THF溶液中加入6.2g(60mmol)新蒸馏的Et3N，室温条件下，搅拌下60分钟内向反应瓶内滴加新蒸ClCOOEt 7.4g(60mmol)，滴加完毕后，在室温下继续搅拌，直到反应结束(TLC跟踪为唯一点)。反应时间大约7h。
将反应混合物过滤，除去无机盐。将滤液在室温条件下60分钟内滴加到9.5g NaBH4(250mmol)的100mL H2O/THF(1∶4)溶液中，滴加完毕后，室温继续搅拌，直到反应结束(TLC跟踪为唯一点)。反应约需3h。
反应完全后，过滤除去不溶物，向滤液中滴加入1mol.L-1盐酸，调溶液pH至中性。减压蒸去THF，剩余水溶液用3×50mL甲苯萃取，萃取液依次用2×20mL 5％NaOH溶液、2×20mL饱和食盐水洗涤至中性，最后用无水MgSO4干燥，静置，过滤，减压除去溶剂，得到无色油状液体8.2g，静置数天变为白色针状晶体，产率90.2％。m.p.53.7～54.9℃。Rf＝0.21(CHCl3)。
权利要求
1.一种6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇的合成方法，其特征在于包括如下步骤(1)将6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸溶入质量为1～10倍的四氢呋喃中，加入Et3N作为中和剂，在15～60分钟内滴加入氯甲酸乙酯，室温下继续搅拌5～7h后过滤除去无机盐，得滤液；Et3N与6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的摩尔比为1～1.2，氯甲酸乙酯与6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的摩尔比为1～1.5mol；(2)将还原剂NaBH4溶入H2O和四氢呋喃混合溶剂中，H2O和四氢呋喃质量比为1∶4～10，混合溶剂与NaBH4的质量比为5～10∶1；将步骤(1)中所得滤液在冰浴或室温条件下10～60分钟内滴加到NaBH4的溶液中，滴加完成后，室温继续搅拌3～5h；NaBH4与6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的摩尔比为3～5；(3)过滤除去不溶物，向滤液中滴加入浓度为1～3mol/L的盐酸，调溶液pH至中性，减压蒸干四氢呋喃，剩余水溶液经萃取，对萃取液进行碱洗、水洗、除水、蒸干，得到6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸为外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸、(+)-(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸或(-)-(R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中所述的萃取操作中，萃取剂为乙酸乙酯、乙醚、三氯甲烷或甲苯，萃取剂用量为剩余水溶液体积的2～10倍。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中所述的碱洗采用5～20％NaOH或饱和NaHCO3等稀碱洗，所用碱液与萃取液的体积比为1∶1～6。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中所述的水洗步骤中采用饱和食盐水或水洗至中性，所用水与萃取液的体积比为1∶1～6。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中所述的除水步骤中采用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥除水。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中所述的蒸干步骤采用减压蒸馏。
全文摘要
本发明公开了一种反应过程简单、条件温和的6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－甲醇的合成方法。本发明的方法所有反应均可在常温、常压下进行；所需中间产物混合酸酐只需经简单过滤处理即可用于还原反应中，无需提纯得到，操作简单；所用试剂均常见易得，整个反应产率在90％以上，工业化成本低；反应过程中反应底物的立体构型不发生变化，可用于制备具有旋光活性的6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－甲醇。
文档编号C07D311/04GK101020681SQ20071006757
公开日2007年8月22日 申请日期2007年3月14日 优先权日2007年3月14日
发明者陈新志, 柏一慧 申请人:浙江大学