专利名称：5－甲氧基－8－羟基－3,4－二氢－2h－萘－1－酮的固体酸催化合成方法
技术领域：
本发明涉及一种关于药物中间体5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的催化合成方法。
背景技术：
5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮是一种合成具有抗生素作用和抗肿瘤作用药物(+)-Diepoxin σ重要的中间体。目前文献(Peter Wipf，Jae-Kyu Jung，J.Org.Chem.2000，65，6319-6337)在合成㈩-Diepoxinσ过程中关于5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(以下简称MHN)的合成主要通过多步法先通过对二甲氧基苯和丁二酸酐在无水三氯化铝催化作用和较低的温度条件下反应生成4-(2，5-二甲氧基苯基)-3-羰-丁酸，后者经还原生成4-(2，5-二甲氧基苯基)丁酸，4-(2，5-二甲氧基苯基)丁酸再经过分子内酰化成环生成5，8-二甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮；再以5，8-二甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮作为原料，用BBr3作为催化剂水解脱去分子内8位上的甲基而生成MHN。合成过程路线长，而且反应中所用的催化剂都为液体酸，由于会有大量含酸废水的排放，对环境不利，因此不适合于工业应用。
发明内容
本发明目的是提出一种关于5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)的简便、高效的催化合成方法。
本发明总的发明构思是运用F-C反应原理，以γ-丁内酯和1，4-二甲氧基苯反应，在一些固体酸催化剂作用下和一定的反应条件下，可以一步合成5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)，大大缩短了工艺路线和提高了合成效率。
本发明提供的5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的固体酸催化合成方法，反应方程式如下所示 本发明在压力釜或微波条件下进行一步合成；压力釜反应方法步骤为●.在耐压的不锈钢反应釜中加入γ-丁内酯、1，4-二甲氧基苯原料和固体酸催化剂以及溶剂，所述γ-丁内酯∶1，4-二甲氧基苯∶固体酸催化剂∶溶剂重量比例范围为1∶0.1～8∶0.01～10∶0～100；●用高纯氮气置换容器中的空气，然后保持一定的压力，在150～250℃某一恒定温度条件下不断搅拌，反应1～10小时后冷却，取出反应物；●过滤除去固体酸催化剂，用气相色谱分析反应物和产物的组成，计算出相应的反应转化率和目标产物的得率；●除去固体催化剂后的反应混合物，先经减压蒸馏除去溶剂和部分反应物，再经过柱层析可以分离得到目标产物5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)。
微波条件下反应方法步骤为●在反应容器中加入γ-丁内酯、1，4-二甲氧基苯原料和固体酸催化剂以及溶剂，所述γ-丁内酯∶1，4-二甲氧基苯∶固体酸催化剂∶溶剂重量比例范围为1∶0.1～8∶0.01～10∶0～100；●放入微波炉中，控制一定的微波功率和反应时间，取出冷却后过滤分离固体催化剂和反应溶液，过滤过程可以用适量溶剂进行洗涤，收集溶液，用气相色谱分析其中反应物和产物的组成，计算出相应的反应转化率和目标产物的得率；●除去固体催化剂后的反应混合物，先经减压蒸馏除去溶剂和部分反应物，再经过柱层析可以分离得到目标产物5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)。
本发明所述反应物γ-丁内酯、1，4-二甲氧基苯和固体酸催化剂以及溶剂重量比例范围为1∶(0.1～8)∶(0.01～10)∶(0～100)；较佳比例范围为1∶(1～5)∶(0.1～3)∶(0～30)。
本发明所述的固体酸催化剂是H3PW12O40、H4SiW12O40、Cs2.5H0.5PW12O40、H-Nafion及其负载于载体上的催化剂。
本发明所述的溶剂包括邻二氯苯、硝基苯、硝基甲烷中的一种或几种的混合。
本发明所述的固体酸催化剂载体主要是活性炭、氧化铝、氧化硅、Beta分子筛、ZSM-5、MCM-49和MCM-41中的一种。
本发明所述的固体酸催化剂H3PW12O40(或H4SiW12O40)的负载量为5％-90％，较佳的负载量为30-70％。负载的方法为直接浸渍或溶胶凝胶法。
本发明所述压力釜反应方法的反应温度和时间范围分别为150～250℃和1～10小时。较佳比例范围为180-220℃和2～6小时。
本发明所述的层析方法是利用硅胶或三氧化二铝作为吸附剂，利用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液作为展开剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比范围1/(0.1-10)，两者较佳比例范围为1/(1-6)。
本发明所述的微波条件为功率范围100-1000w，反应时间0.1-10分钟。
本发明所涉及的制备方法的主要优点是在压力釜或微波条件下进行一步合成，操作步骤简单，催化剂活性较高，反应后和反应溶液和催化剂只需经过简单的过滤即可分离，并可以回收和重复使用，反应时间大大缩短，合成效率较高，绿色环保。
具体实施例方式
实施例1在耐压的不锈钢反应釜中加入3mL邻二氯苯溶液，其中含1.97mmolγ-丁内酯和1.97mmol对二甲氧基苯， 再加入0.3克H3PW12O40作为催化剂，恒温190℃，磁力搅拌情况下反应3小时后冷却，取出反应物，过滤除去固体酸催化剂，反应液经气相色谱分析可知，5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)的摩尔得率为38.7％。
5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)的分离提纯先经减压蒸馏除去溶剂和部分反应物，再经过硅胶柱层析，用乙酸乙酯和石油醚(3/1)的混合溶剂作为洗脱液可以分离得到目标产物5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)，纯度大于90％。
5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)结构分析数据如下GC-MS(EI)192(m/e，分子离子峰，100％)，177(M-CH3，72％)，149(35.9％)，135，121，91，77FT-IR(KBr压片)2940，3020(酚羟基的特征峰)，1640(环C＝O)，1580，1460，1350，1310，1270，1220，1180，1040，791，729，600，455cm-1H1NMRδ11.909(s，1H，Ar-OH)，7.059(Ar，1H，J＝8.8)，6.772(Ar，1H，J＝8.8)，3.883(s，Ar-OCH3)，2.888(t，2H，J＝6.4)，2.667(t，2H，J＝6.4)，2.081(p，2H，J＝6.4)实施例2反应过程同实施例1，用不同类型固体酸催化剂作用得到的结果如下表所示不同固体酸催化剂作用下的反应结果(180℃，3h)
实施例3在其他条件和实施例1相同的条件下，催化剂H3PW12O40用量为0.6克，反应温度为210℃，反应得到5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)的摩尔得率为40.8％。另外，在其他条件不变情况下，用硝基苯或硝基甲烷作为溶剂，产物得率分别为39.2％和41.3％。
实施例4在其他条件和实施例1相同的条件下，催化剂H3PW12O40用量为0.3克，反应温度为200℃，用邻二氯苯和硝基苯混合物(体积比1/1)作为溶剂，反应得到5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)的摩尔得率为35.8％。
实施例5在其他条件和实施例1相同的条件下，体系中不加邻二氯苯溶剂，催化剂仍为H3PW12O40，反应得到5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)的摩尔得率为28.3％。
实施例6在其他条件和实施例1相同的条件下，以负载量为70％的H3PW12O40/SiO2为催化剂，用量为0.1克，反应温度为200℃，反应得到5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)的摩尔得率为21％。
实施例7在其他条件和实施例1相同的条件下，以负载量为70％的H4SiW12O40/SiO2为催化剂，用量为0.1克，反应温度为200℃，反应得到5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)的摩尔得率为12％。
实施例8在其他条件和实施例1相同的条件下，以负载量为40％的H3PW12O40/H-ZSM5为催化剂，用量为0.1克，反应温度为180℃，反应得到5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)的摩尔得率为12％。
实施例9在其他条件和实施例1相同的条件下，以H-Nafion为催化剂，用量为0.2克，反应温度为180℃，反应得到5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)的摩尔得率为12％。
实施例10在耐压的不锈钢反应釜中加入3mL邻二氯苯溶液，其中含1.97mmolγ-丁内酯和6mmol对二甲氧基苯，再加入0.3克H3PW12O40作为催化剂，恒温180℃，磁力搅拌情况下反应3小时后冷却，取出反应物，过滤除去固体酸催化剂，反应液经气相色谱分析可知，5-甲氧基-8-羟基-2，3-四氢萘-1-酮(MHN)的摩尔得率(基于γ-丁内酯)为66.3％。
实施例11在小试管中分别加入0.2克催化剂H3PW12O40、1.97mmolγ-丁内酯和1.97mmol对二甲氧基苯，将试管放入微波炉中，开启微波进行微波条件(额定功率700w，共五档，开第2档)下反应30秒，取出试管，稍冷，再放入微波炉中，开启微波进行微波条件下反应30秒，然后用甲苯将反应液洗出，过滤除去固体，反应液经气相色谱分析可知，5-甲氧基-8-羟基-2，3-四氢萘-1-酮(MHN)的摩尔得率(基于γ-丁内酯)为25％。
实施例12其他条件和实施例11相同的条件下，以H-Nafion为催化剂，用量为0.2克，反应得到5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)的摩尔得率为10％。催化剂重复使用5次，产物得率保持不变。
实施例13其他条件和实施例11相同的条件下，以H4SiW12O40为催化剂，用量为0.2克，累计反应1分钟，得到5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)的摩尔得率为29％。
实施例14其他条件和实施例11相同的条件下，以Cs2.5H0.5PW12O40为催化剂，用量为0.2克，反应得到5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)的摩尔得率为8.2％。
实施例15其他条件和实施例11相同的条件下，以70％H3PW12O40/SiO2为催化剂，用量为0.1克，反应得到5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)的摩尔得率为9％。
实施例16其他条件和实施例11相同的条件下，分别加入3mL邻二氯苯作为溶剂，累计反应2分钟后得到5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)的摩尔得率为33.4％。
实施例17其他条件和实施例11相同的条件下，加入3mL邻二氯苯和硝基苯(体积比1/2)混合物作为溶剂，累计反应2分钟后得到5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(MHN)的摩尔得率为35.7％。
权利要求
1.一种5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的催化合成方法，以γ-丁内酯和1，4-二甲氧基苯作为反应物，固体酸为催化剂，在压力釜条件下进行一步合成，反应方程式如下所示 主要工艺步骤如下●在耐压的不锈钢反应釜中加入γ-丁内酯、1，4-二甲氧基苯原料和固体酸催化剂以及溶剂，所述γ-丁内酯∶1，4-二甲氧基苯∶固体酸催化剂∶溶剂重量比例范围为1∶0.1～8∶0.01～10∶0～100；●用高纯氮气置换容器中的空气，然后保持一定的压力，在150～250℃某一恒定温度条件下不断搅拌，反应1～10小时后冷却，取出反应物；●过滤除去固体酸催化剂，用气相色谱分析反应物和产物的组成，计算出相应的反应转化率和目标产物的得率；●除去固体催化剂后的反应混合物，先经减压蒸馏除去溶剂和部分反应物，再经过柱层析可以分离得到目标产物5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。
2.一种5-甲氧基-8-羟基-3，4--二氢-2H-萘-1-酮的催化合成方法，以γ-丁内酯和1，4-二甲氧基苯作为反应物，固体酸为催化剂，在微波条件下进行一步合成，反应方程式如下所示 主要工艺步骤如下●在反应容器中加入γ-丁内酯、1，4-二甲氧基苯原料和固体酸催化剂以及溶剂，所述γ-丁内酯∶1，4-二甲氧基苯∶固体酸催化剂∶溶剂重量比例范围为1∶0.1～8∶0.01～10∶0～100；●放入微波炉中，控制一定的微波功率和反应时间，取出冷却后过滤分离固体催化剂和反应溶液，过滤过程可以用适量溶剂进行洗涤，收集溶液，用气相色谱分析其中反应物和产物的组成，计算出相应的反应转化率和目标产物的得率；●除去固体催化剂后的反应混合物，先经减压蒸馏除去溶剂和部分反应物，再经过柱层析可以分离得到目标产物5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。
3.根据权利1或2所述的5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的催化合成方法，其特征是所述γ-丁内酯∶1，4-二甲氧基苯∶固体酸催化剂∶溶剂重量比为1∶1～5∶0.1～3∶0～30。
4.根据权利1或2所述的5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的催化合成方法，其特征是所述的溶剂包括邻二氯苯、硝基苯、氯苯、硝基甲烷中的一种或几种的混合。
5.根据权利1或2所述的5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的催化合成方法，其特征是所述的固体酸催化剂包括H3PW12O40、H4SiW12O40、H-Nafion及其负载型催化剂的一种，负载于载体上的负载量为5-90％。
6.根据权利5所述的5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的催化合成方法，其特征是所述负载型催化剂的载体包括活性炭、氧化铝、氧化硅、Beta分子筛、ZSM-5、MCM-49和MCM-41中的一种。
7.根据权利5所述的5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的催化合成方法，其特征是所述负载型催化剂的负载量为30-70％。
8.根据权利1所述的5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的催化合成方法，其特征是所述的反应温度是180-220℃，反应时间范围是2～6小时。
9.根据权利2所述的5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的催化合成方法，其特征是所述的微波反应条件为功率100-1000w，反应时间0.1～10分钟。
10.根据权利1或2所述的5-甲氧基-8-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的催化合成方法，其特征是所述的柱层析纯化分离，利用硅胶或三氧化二铝作为吸附剂，利用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液作为展开剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比1/0.1-10。
全文摘要
一种5－甲氧基－8－羟基－3，4－二氢－2H－萘－1－酮的催化合成方法，以γ－丁内酯和1，4－二甲氧基苯作为反应物，固体酸为催化剂，所述γ－丁内酯∶1，4－二甲氧基苯∶固体酸催化剂∶溶剂重量比例范围为1∶0.1～8∶0.01～10∶0～100，在压力釜或微波条件下一步合成，产物分离纯化得到5－甲氧基－8－羟基－3，4－二氢－2H－萘－1－酮。该方法的特点是一步合成，催化剂活性较高，反应后和反应溶液和催化剂只需经过简单的过滤即可分离，并可以回收和重复使用，可以不用溶剂，反应时间短，合成效率高。
文档编号C07C45/00GK101092339SQ20071007013
公开日2007年12月26日 申请日期2007年7月20日 优先权日2007年7月20日
发明者毛建新, 蔡黄菊, 徐羽展, 陆维敏, 郑小明 申请人:浙江大学