专利名称：一种双-(2,3-二溴-4,5-二羟基苄基)-醚的制备方法
技术领域：
本发明属天然活性产物的合成及制备技术领域，特别涉及一种由 2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄醇和双-(2,3-二溴-4，5-二甲氧基苄基)-醚生成 双-(2,3-二溴-4，5-二羟基苄基)-醚的制备方法。
背景技术：
经检索，目前国内外在专利、非专利文献上尚未见报道2，3-二溴 -4，5-二甲氧基苄醇，双-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-醚及双-(2，3-二溴 -4，5-二羟基苄基)-醚的制备方法。而上述三种物质在现实中具有广泛 的应用价值和前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得，工艺科学，操作简便，成本低，收率高的工业化制备化合物双-(2,3-二溴-4,5-二羟基苄基)-醚的 工艺方法。
为了实现上述目的，本发明涉及的双-(2,3-二溴-4，5-二羟基苄基)曙 醚的制备方法的内容和步骤依次为香兰素与溴素进行溴代反应，生 成3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(B物质)，在催化剂存在下继续溴代 生成2,3-二溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(C物质)，滴加硫酸二甲酯进 行甲基化反应，生成2，3-二溴-4,5-二甲氧基苯甲醛(D物质)，在碱 性条件下同硼氢化钾反应，生成2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄醇(E物质)， 滴加三溴化磷生成23-二溴-4，5-二甲氧基苄基溴(F物质)；E物质和 F物质在碱性条件下经催化生成双-(2，3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-醚 (G物质)，经三溴化硼脱甲基后生成最终产物双-(2,3-二溴-4,5-二羟 基苄基)-醚(A物质)；溴代反应将香兰素在0—4(TC溶于冰醋酸中反 应，滴加理论溴素量的100%—120%,反应时间l一3小时，制备生成 3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛；催化溴代反应在70^10(TC中进行，滴
加理论溴素量的100%—150%，加入催化剂量的还原铁粉，回流反应 8—12小时，制备生成2，3-二溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛；在无水碳酸 钾存在下，甲基化反应在40—8(TC下滴加理论硫酸二甲酯量的100% 一120%，反应时间24—48小时，制备生成2,3-二溴-4,5-二甲氧基苯 甲醛；还原反应在还原釜中加入pH=8的缓冲溶液和2，3-二溴-4,5-二 甲氧基苯甲醛，在20—5(TC下，将滴加配制好的20—40%硼氢化钾 溶液，反应时间l一2小时，制备生成2，3-二溴-4,5-二甲氧基苄醇； 醇羟基的溴代反应在0—4(TC下滴加理论三溴化磷量的100%— 120%，反应时间l一3小时，制备生成2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基溴； Williamson醚合成反应中，在氢氧化钠及相转移催化剂存在下，E物 质和F物质于60—80。C下回流反应6—10小时，生成双-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-醚；脱甲基反应用溶于二氯甲烷的三溴化硼，反应温 度-30—(TC，时间2—4小时，生成最终产物双-(2,3-二溴-4，5-二羟基节基)-醚。本发明涉及苯环上具有诸多取代基的卤化反应，在溴代反应中的 溴原子取代苯环5位上的氢原子生成结构产物3-溴-4-羟基-5-甲氧基 苯甲醛(B物质)；在催化溴代反应中的溴原子取代苯环2位上的氢 原子生成2,3-二溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(C物质)；对C物质结构 中的酚羟基进行甲基化保护生成2,3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(D物 质)；将苯甲醛的羰基进行还原合成2,3-二溴-4，5-二甲氧基苄醇(E 物质)；再对苄醇中的羟基进行溴代反应，生成2,3-二溴-4,5-二甲氧 基苄基溴(F物质)；然后将E物质和F物质用Williamon醚合成法 生成双-(2,3-二溴-4，5-二甲氧基苄基)-醚(G物质)；经脱甲基后生成 最终产物双-(2,3-二溴-4,5-二羟基苄基)-醚(A物质)。本发明在溴代及催化溴代反应中，由于苯环上的定位基比较多 (羰基、甲氧基、羟基)，其定位效应并不一致；采用缓和的反应条 件使第一个溴原子优先进入5位，然后再催化溴代使第二个溴原子进 入2位；对于4位上的酚羟基，由于其易被氧化的特点，且具有一定 的反应活性，为避免其在后面的反应中参与反应，在生成苄醇前对其
进行甲基化保护；G物质双-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-醚是一个对 称醚，按传统的方法可用分子间脱水的方法制备，并需要减压的条件 和采用传统的Williamon醚合成法获得了良好的收率；在脱甲基生成 最终产物的过程中，选用适当的脱甲基试剂可快速有效的脱去甲基， 生成最终产物。本发明涉及的双-(2,3-二溴-4,5-二羟基苄基)-醚的制备方法用分 子结构式表示的内容和步骤依次为A物质本发明具有以下优点 一是所得双-(2,3-二溴-4,5-二羟基苄基)-醚产品，纯度均大于99.0%; 二是溴代反应中，条件缓和，副产物少， 避免了同分异构体难于分离的问题；三是第一步溴代反应结束后可以 直接进行催化溴代，不需要分离，操作简便；四是甲基化反应中加入 碳酸钾，不但避免产物被氧化，同时减少废酸排放量，消除环境污染; 五是用Williamon醚合成法合成对称醚，避免了分子间脱水成醚时需 要的减压条件，简化工艺，利于工业化生产。
具体实施例方式下面结合实施例作进一步描述。本发明实施时，香兰素与溴素反应生成B物质3-溴-4-羟基-5-甲 氧基苯甲醛，添加还原铁粉，继续滴加溴素进行催化溴代反应生成C 物质2，3-二溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，用硫酸二甲酯进行甲基化反 应生成D物质2,3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，经还原反应生成E物质 2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄醇，用三溴化磷进行醇羟基的溴代反应生成 F物质2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基溴，由E物质和F物质在碱性条件 下，并在相转移催化剂存在下生成G物质双-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基 苄基)-醚，经三溴化硼脱甲基后生成A物质双-(2，3-二溴-4,5-二羟基苄 基)-醚。溴代反应在0"4(TC将香兰素溶入冰醋酸中反应，滴加理论 溴素量的100%—120%,反应时间1_3小时。催化溴代反应在 70—10(TC中进行，滴加理论溴素量的100%—150%，加入催化剂量 的还原铁粉，回流反应8—12小时。甲基化反应在40—80'C下滴加 理论硫酸二甲酯的100%—120%，反应时间2448小时。还原反应 在还原釜中加入pH=8的缓冲溶液和2，3-二溴-4,5-二甲氧基苯甲酸， 在20—5(TC下，将滴加配制好的20一0%硼氢化钠溶液，反应时间 l一2小时。醇羟基的溴代反应在0^4(TC下滴加三溴化磷理论量的 100%—120%，反应时间l一3小时。Williamson醚合成反应中，在氢 氧化钠存在下，E物质和F物质于60—8(TC下回流反应6_10小时。 脱甲基反应用溶于二氯甲烷的三溴化硼，反应温度-30—0。C，时间 2~4小时，经后处理得到双-(2,3-二溴-4,5-二羟基苄基)-醚。 实施例1:溴代反应在酸溶釜中计量投入冰醋酸160L，香兰素50Kg，滴加 溴素50Kg，温度25。C，时间1小时，生成B物质，投入50g还原铁 粉，升温至80°C，继续滴加溴素50 Kg，反应时间8小时，生成C 物质，经过滤、结晶得溴代化合物C物质27.5 Kg，收率27.1%。甲 基化反应仍是在酸溶釜中反应，加入50Kg无水碳酸钾，滴加45Kg 硫酸二甲酯，反应温度55。C，反应时间30小时，生成D物质，经结 晶得甲基化产物21.6Kg收率75.4%。向还原釜中投入pH=8的磷酸盐 缓冲溶液30Kg，滴加配置好的25%硼氢化钾溶液100 L，在室温下 反应1.5小时，经酸化、萃取、蒸馏、结晶得还原产物E物质18.8Kg， 收率86.2%。向反应釜中投入100L乙醚，滴加15Kg三溴化磷，反 应时间1小时，得到溴代产物F物质21.7 Kg，收率97.2%。将E物 质加入反应釜中，投入100L乙腈，50L25。/。氢氧化钠溶液，搅拌反应 1小时后加入F物质，投入20克相转移催化剂溴化四丁基铵，反应 温度6(TC，反应时间5小时，得到G物质24.2Kg，收率68.0%。将 9 Kg三溴化硼溶于二氯甲垸迅速加入到反应釜中，在-15'C下搅拌反 应2小时，减压蒸馏、结晶得最终产物A物质18.7Kg，色谱分析含
量99.51%，熔点14(TC，收率85.2%，总收率9.8%。 实施例2:溴代反应在酸溶釜中计量投入冰醋酸160L,香兰素50Kg，滴加 溴素50Kg，温度4(TC，时间2小时，生成B物质，投入50g还原铁 粉，升温至95。C，继续滴加溴素50 Kg，反应时间12小时，生成C 物质，经过滤、结晶得溴代化合物C物质27.5 Kg，收率27.1%。甲 基化反应仍是在酸溶釜中反应，加入50Kg无水碳酸钾，滴加45Kg 硫酸二甲酯，反应温度8(TC，反应时间48小时，生成D物质，经结 晶得甲基化产物21.6Kg收率75.4%。向还原釜中投入pH=8的磷酸盐 缓冲溶液30Kg，滴加配置好的40y。硼氢化钾溶液70L，在室温下反 应1.5小时，经酸化、萃取、蒸馏、结晶得还原产物E物质18.8Kg， 收率86.2%。向反应釜中投入100L乙醚，滴加15Kg三溴化磷，反 应时间2小时，得到溴代产物F物质21.7 Kg，收率97.2%。将E物 质加入反应釜中，投入100L乙腈，40L35。/。氢氧化钠溶液，搅拌反应 2小时后加入F物质，投入20克相转移催化剂溴化四丁基铵，反应 温度75r，反应时间8小时，得到G物质24.2Kg，收率68.0%。将 9 Kg三溴化硼溶于二氯甲烷迅速加入到反应釜中，在-5t:下搅拌反应 4小时，减压蒸馏、结晶得最终产物A物质18.7 Kg，色谱分析含量 99.51%，熔点140。C，收率85,2%，总收率9.8%。
权利要求
1.一种双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)-醚的制备方法，其特征在于香兰素与溴素进行溴代反应，生成3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，在催化剂存在下继续溴代生成2，3-二溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，滴加硫酸二甲酯进行甲基化反应，生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，在碱性条件下同硼氢化钾反应，生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄醇，滴加三溴化磷生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基溴；2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄醇和2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基溴在碱性条件下经催化生成双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基)-醚，经三溴化硼脱甲基后生成最终产物双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)-醚。
2. 根据权利要求1所述的双-(2,3-二溴-4，5-二羟基苄基)-醚的制备方法，其特征在于溴代反应将香兰素在0—4(TC溶于冰醋酸中反应，滴加理论溴素量的100%—120%,反应时间1_3小时，制备生成3-溴 _4_羟基_5_甲氧基苯甲醛。
3. 根据权利要求1所述的双-(2,3-二溴-4,5-二羟基苄基)-醚的制备 方法，其特征在于催化溴代反应在70—10(TC中进行，滴加理论溴素 量的100%—150%,加入催化剂量的还原铁粉，回流反应8—12小时， 制备生成2,3-二溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛。
4. 根据权利要求1所述的双-(2，3-二溴-4,5-二羟基苄基)-醚的制备 方法，其特征在于在无水碳酸钾存在下，甲基化反应在40—8(TC下 滴加理论硫酸二甲酯量的100%—120%，反应时间24—48小时，制 备生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛。
5. 根据权利要求1所述的双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)-醚的制备 方法，其特征在于还原反应在还原釜中加入pEN8的缓冲溶液和2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，在20—5(TC下，将滴加配制好的20—40% 硼氢化钾溶液，反应时间1—2小时，制备生成2,3-二溴-4，5-二甲氧基苄醇。
6. 根据权利要求1所述的双-(2,3-二溴-4,5-二羟基苄基)-醚的制备 方法，其特征在于醇羟基的溴代反应在0—40。C下滴加理论三溴化磷 量的100%—120%，反应时间1_3小时，制备生成2，3-二溴-4,5-二甲氧基苄基溴。
7. 根据权利要求1所述的双-(2,3-二溴-4,5-二羟基苄基)-醚的制备 方法，其特征在于Williamson醚合成反应中，在氢氧化钠及相转移催 化剂存在下，2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄醇和2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄 基溴于60—80'C下回流反应6—10小时，生成双-(2，3-二溴-4,5-二甲 氧基苄基)-醚。
8. 根据权利要求1所述的双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)-醚的制备 方法，其特征在于脱甲基反应用溶于二氯甲烷的三溴化硼，反应温度 -30_0°C，时间2—4小时，生成最终产物双-(2,3-二溴-4，5-二羟基苄 基)-醚。
9. 根据权利要求1所述的双-(2，3-二溴-4,5-二羟基苄基)-醚的制备 方法，其特征在于E物质2，3-二溴-4,5-二甲氧基苄醇、F物质2,3-二 溴-4，5-二甲氧基苄基溴和A物质双-(2,3-二溴-4,5-二羟基苄基)-醚的 结构式分别为E物质<formula>formula see original document page 3</formula> F物质<formula>formula see original document page 3</formula> A物质<formula>formula see original document page 3</formula>
全文摘要
本发明属天然活性产物的合成及制备技术领域，涉及一种由2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄醇和双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基)-醚生成双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)-醚的制备方法，香兰素与溴素进行溴代反应，生成3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，在催化剂存在下继续溴代生成2，3-二溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，再进行甲基化反应，生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，在碱性条件下同硼氢化钾反应，生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄醇，滴加三溴化磷生成2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基溴；再经催化生成双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苄基)-醚，并经三溴化硼脱甲基后生成最终产物双-(2，3-二溴-4，5-二羟基苄基)-醚；工艺简单，原理可靠，无环境污染，生产效率高，成本低，利于工业化生产。
文档编号C07C43/00GK101157599SQ20071011420
公开日2008年4月9日 申请日期2007年11月12日 优先权日2007年11月12日
发明者张立新, 范建超 申请人:青岛大学