专利名称：参麦注射液的化学成分的制备及其在治疗心脑血管疾病中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种应用于治疗心脑血管疾病的中药注射剂的活性化学成分的制备方法及在治疗心血管疾病方面的应用。
背景技术：
参麦注射液(又称“参麦水针剂”，以下简称“参麦针”)是古方“生脉散”的衍变方，由红参和麦冬两种中药材经现代工艺提取加工而成，用于治疗气阴两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症，为国家中药保护品种，系基本急救药品。参麦针已有20余年的临床应用，但是其中的活性成分一直不清楚，目前的参麦针的质量标准定为人参(红参)里的三个人参皂甙Rb1、Rg1和Re，不过研究表明这三个化合物对现有的所有心脑血管方面的药理模型没有显著作用。参麦针在生产上是由药材红参和麦冬分别制成红参原液和麦冬原液，经灭菌后1∶1混合而成，我们对参麦针、红参原液和麦冬原液进行了保护心肌细胞凋亡、抑制AAPH的氧化和增加血管内皮细胞一氧化氮的释放等药理活性测试，结果表明红参原液几乎不起作用，而麦冬原液和参麦针的主要活性指标相近。
发明内容
本发明的目的是通过对参麦针的麦冬原液所含化学成分及其药理活性的研究，确定其中用于治疗心脑血管疾病的有效成分，此研究可以用于参麦针产品的质量控制指标以及参麦针的二次开发提高心脑血管疾病的治疗效果。
本发明主要将参麦针的麦冬原液经大孔树脂吸附，以水和含乙醇水溶液洗脱，再经硅胶柱、反向硅胶柱、葡聚糖凝胶柱等层析分离，高效液相分离，升华和结晶等方法得到这9个化合物，这9个化合物具有单独或同时保护心肌细胞凋亡、抗氧化和增加血管内皮细胞一氧化氮释放等功效。
具体实施例方式
1.化合物的制备方法1.1化合物I-VIII的制备方法i.)10公斤的中药浙麦冬药材按照参麦注射液的生产工艺制备成麦冬原液，经40℃减压浓缩后，用大孔树脂柱层析分离，以梯度的水-酒精洗脱液洗脱，得到麦冬原液的水、10％、20％、40％、60％、80％及95％酒精洗脱部分。
ii.)i中获得的95％酒精洗脱部分用硅胶柱分离，用石油醚、氯仿、氯仿-丙酮(1∶0→1∶1)、氯仿-甲醇(50∶1→1∶1)为展开剂洗脱；氯仿-丙酮(20∶1)洗脱部分继续用硅胶柱层析分离，以石油醚-乙酸乙酯(5∶1)作为展开剂纯化可获得化合物VI；氯仿-丙酮(5∶1)洗脱部分用硅胶柱层析进一步分离，以石油醚-乙酸乙酯(2∶1)作为展开剂，可获得化合物V和化合物(VIIa+VIIb)富集部分，再分别用葡聚糖凝胶Sephadex LH-20柱纯化，以氯仿展开可分别获得V和(VIIa+VIIb)，后者为一对差向异构体，用制备型的高效液相(PreStar系统，merckODS填充柱1.2×25cm，乙腈-水30％-60％)制备得到VIIa和VIIb；氯仿-甲醇(50∶1)洗脱部分用硅胶柱层析(展开剂为氯仿-甲醇25∶1)进一步纯化可获得化合物I富集部分，再经升华可得纯I；氯仿-甲醇25∶1洗脱部分洗脱部位用用硅胶柱层析(氯仿-甲醇15∶1)进一步纯化可获得IV。
iii.)i中的80％酒精洗脱部分硅胶柱分离，用氯仿-甲醇(50∶1→1∶1)为展开剂洗脱；氯仿-甲醇10∶1洗脱部分洗脱部位再用硅胶柱层析(氯仿-甲醇-水5∶1∶0.1)进一步纯化可获得化合物II富集部分，再用RP-18反相柱纯化，用乙醇(或甲醇)-水(2∶1)作为分配溶液冲洗可以获得II。
iv.)i中获得的40％酒精洗脱部分用硅胶柱分离，用氯仿(或乙酸乙酯和二氯甲烷)-甲醇(或乙醇)梯度洗脱。氯仿-甲醇5∶1洗脱部分进一步用RP-18反相柱纯化，用甲醇-水(4∶1)作为分配溶液可分别获得化合物III和VIII。
1.2理化数据化合物I(2-莰醇)白色结晶(甲醇)，熔点208℃，旋光[α]D20-38°(c＝5，EtOH)。分子式C10H18O，分子重154；ESI-MSm/z＝155([M+H]+).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.81(6H，s，Me-8和Me-9)，0.83(3H，s，Me-10)，0.95(1H，dd，J＝13.3，3.6Hz，Hax-3)，1.58(1H，t，J＝4.6Hz，H-4)，3.94(1H，ddd，J＝10.0，3.7，2.0Hz，H-2)；13C NMR(pyridine-d5)δ13.35(C-10)，18.48(C-8)，19.46(C-9)，26.79(C-6)，28.03(C-5)，36.84(C-3)，44.82(C-4)，47.12(C-7)，49.23(C-1)，83.16(C-2).
化合物II(2-莰醇葡萄糖苷)白色针状结晶(甲醇)，熔点125-127℃，旋光[α]D20-8.6(c＝0.3，MeOH)。分子式C16H28O6，分子重316；ESI-MSm/z＝317([M+H]+).1H NMR(pyridine-d5)δ0.75(6H，s，Me-8和Me-9)，1.05(3H，s，Me-10)，4.51(dd，J＝11.4，2.2Hz，H-2)，4.89(1H，d，J＝7.8Hz，H-1′)；13C NMR(pyridine-d5)δ14.3(C-10)，18.9(C-8)，19.9(C-9)，27.2(C-6)，28.6(C-5)，38.1(C-3)，45.5(C-4)，48.8(C-7)，50.0(C-1)，86.2(C-2)，106.2(C-1′)，75.6(C-2′)，78.7(C-3′)，71.9(C-4′)，78.2(C-5′)，63.1(C-6′)。(药学杂志(Yakugaku Zasshi)1983，103(11)1133)化合物III(2-莰醇-O-芹糖(1-6)葡萄糖苷)白色针状结晶(甲醇)，熔点183-185℃，旋光[α]D23-53.4(c＝0.44，MeOH)，分子式C21H36O10，分子重448；IRυKBrmaxcm-13400，2982，1054；1H NMR(400MHz，pyridine-d5)5.86(d，J＝2.3Hz)，4.85(d，J＝7.7Hz，H-1′)，4.77(d，J＝2.3Hz，H-1”)，4.73(dd，J＝11.2，1.8，H-2)，4.59(d，J＝9.4，Ha-5″)，4.37(d，J＝9.4，Hb-5″)，1.04(s，10-Me)0.81(s，8-Me)，0.74(s，9-Me).13C NMR(pyridine-d5)δ86.14(C-2)，49.89(C-1)，47.57(C-7)，45.33(C-4)，38.08(C-3)，28.54(C-5)，27.08(C-6)，19.81(C-8)，18.89(C-9)，14.13(C-10)，106.16(C-1′)，78.57(C-3′)，77.83(C-5′)，75.42(C-2′)，71.84(C-4′)，68.76(C-6′)，111.06(C-1″)，80.54(C-3”)，77.17(C-2”)，75.01(C-4″)，65.63(C-5”).(药学杂志(Yakugaku Zasshi)，1983，103(11)1133)
化合物IV(2，5-莰二醇)白色结晶(甲醇)，熔点255-257，旋光[α]D25-16.12(c＝0.46，MeOH)。分子式C10H18O2，分子重170.251；ESI-MS m/z193([M+Na]+).1H NMR(pyridine-d5)δ0.92(3H，s，H-9 or H-10)，1.21(3H，s，H-9 or H-10)，1.42(3H，s，H-1)，4.36(1H，br.s，H-3)，5.21(1H，br.s，H-7)；13C NMR(pyridine-d5)δ13.2(C-1)，50.4(C-2)，74.5(C-3)，34.9(C-4)，53.1(C-5)，40.1(C-6)，82.5(C-7)，47.3(C-8)，20.0(C-9)，21.2(C-10)。(Phytochemistry，1983，22(3)774)化合物V(甲基麦冬二氢高异黄酮B)白色粉末，分子式C19H20O6，分子重344；EI-MSm/z(％)344[M]+(80)，326[M-H2O]+，220(25)，208(84)，207(62)，137(100)，121(5)，84(40)，77，56.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.25(1H，dd，J＝12.0，7.0Hz，H-2)，4.42(1H，dd，J＝12.0，3.0Hz，H-2)，3.30-3.40(1H，m，H-3)，13.10(5-OH)，2.30(3H，s，6-Me)，2.39(3H，s，8-Me)，2.95(1H，dd，J＝10.0，10.0Hz，H-9)，3.75(1H，d，J＝10.0Hz，H-9)，7.10(1H，d，J＝8.2Hz，H-2′)，6.58(1H，dd，J＝8.2，2.4Hz，H-3′)，6.78(1H，d，J＝2.4Hz，H-5′)，3.80(3H，s，7′-OMe)；13C NMR(100MHz)δ69.9(C-2，t)，45.4(C-3，d)，198.4(C-4，s)，158.4(C-5，s)，102.5(C-6，s)，160.2(C-7，s)，104.5(C-8，s)，27.6(C-9，t)，157.7(C-10，s)，102.3(C-11，s)，8.8(6-Me)，8.5(8-Me)，118.2(C-1′，s)，132.1(C-2′，d)，104.5(C-3′，d)，158.1(C-4′，s)，103.3(C-5′，d)，164.1(C-6′，s)，55.0(5′-OMe).(Chem Pharm Bull，1980，28(5)1477)化合物VI(羟基甲基麦冬二氢高异黄酮B)白色针状结晶(丙酮)熔点159-160℃，分子式C19H20O5，分子量328；EI-MS(m/z)329(M+，36)，310(MH2O)，207(4)，135(16)，121(100).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.09(1H，dd，J＝12.0，7.0Hz，H-2)，4.31(1H，dd，J＝12.0，3.0Hz，H-2)，2.72-3.08(1H，m，H-3)，12.34(5-OH)，2.03(3H，s，6-Me)，2.08(3H，s，8-Me)，2.66(1H，dd，J＝10.0，10.0Hz，H-9)，3.20(1H，d，J＝10.0Hz，H-9)，7.15(2H，d，J＝9.0Hz，H-2′andH-6′)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz，H-3′and H-5′)，3.80(3H，s，7′-OMe)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ68.6(C-2，t)，46.6(C-3，d)，198.3(C-4，s)，159.3(C-5，s)，102.6(C-6，s)，160.4(C-7，s)，102.0(C-8，s)，31.8(C-9，t)，157.5(C-10，s)，101.3(C-11，s)，8.0(6-Me)，7.6(8-Me)，129.8(C-1′，s)，129.8(C-2′，d)，113.8(C-3′，d)，158.1(C-4′，d)，113.8(C-5′，d)，129.8(C-6’，d)，55.0(5’-OMe).
化合物VIIa(2β-羟基甲基麦冬二氢高异黄酮A)黄色无定形粉末，分子式C19H18O7，分子量358；EIMS(％，m/z)358[M]+(56)，340[M-H2O]+(16)，329(20)，181(35)，135(100)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δδ12.22(1H，s，5-OH)，6.70-6.65(3H，重叠信号，H-2′，H-3′and H-6′)，5.94(2H，s，H-7′)，5.56(1H，br.s，H-2)，3.41(1H，dd，J＝14.1，4.7Hz，H-9a)，3.11(1H，m，H-3)，2.71(1H，dd，J＝14.1，10.7Hz，H-9b)，2.03(6H，s，6-Me and 8-Me)；13C NMR(100MHz，DEPT)δ96.3(C-2，t)，51.4(C-3，d)，196.4(C-4，s)，159.1(C-5，s)，103.5(C-6，s)，161.0(C-7，s)，102.9(C-8，s)，30.1(C-9，t)，153.4(C-10，s)，102.4(C-11，s)，7.7(6-Me)，7.2(8-Me)，131.4(C-1′，s)，109.6(C-2′，d)，108.6(C-3′，d)，146.6(C-4′)，108.7(C-5′，s)，122.6(C-6′，d)，101.3，(7′-C，t).
化合物VIIb(2α-羟基甲基麦冬二氢高异黄酮A)黄色无定形粉末，分子式C19H18O7，分子量358；EIMS(m/z)358[M]+(56)，340[M-H2O]+(16)，329(20)，135(100)，121(12)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.22(1H，s，5-OH)，6.70-6.65(3H，重叠信号，H-2′，H-3′andH-6′)，5.94(2H，s，H-7′)，5.50(1H，br.s，H-2)，3.41(1H，dd，J＝14.1，4.7Hz，H-9a)，3.11(1H，m，H-3)，2.71(1H，dd，J＝14.1，10.7Hz，H-9b)，2.03(6H，s，6-Me and 8-Me)；13C NMR(100MHz，DEPT)δ95.4(C-2，t)，52.9(C-3，d)，197.5(C-4，s)，159.1(C-5，s)，103.8，(C-6，s)，161.5(C-7，s)，102.9(C-8，s)，34.6(C-9，t)，153.8(C-10，s)，102.0(C-11，s)，7.9(6-Me)，7.2(8-Me)，132.3(C-1’，s)，109.9(C-2’，d)，108.6(C-3’，d)，148.0(C-4’)，108.6(C-5’，s)，122.2(C-6’，d)，101.3(7’-C，t).
化合物VIII(川麦冬皂苷A，Ophiopojaponin A)白色针晶(氯仿-甲醇，1∶1)，熔点230-232℃，旋光[α]D21-45.7°(c＝0.35，MeOH)；ESI-MS(m/z)913([M+H]+).1H NMR(400MHz，C5D5N，Jin Hz，δ)δ0.66(3H，d，J＝5.4Hz，Me-27)，0.95(3H，s，H-18)，1.07(3H，s，H-19)，1.22(3H，d，J＝7.1Hz，H-21)，1.78(3H，d，J＝6.6Hz，RhaH-6)，1.99(3H，s，CH3CO)，4.01(1H，t，J＝6.9Hz，Xyl-H-2)，4.17(1H，t，重叠信号，Glc-H-2)，4.17(1H，重叠信号，Glc-H-3)，4.17(1H，重叠信号，XylH-3)，4.20(1H，重叠信号，RhaH-5)，4.25(1H，m，Rha-H-4)，4.72(1H，m，Rha-H-3)，4.90(1H，d，J＝7.2Hz，Glc-H-1)，5.02(1H，d，J＝7.7Hz，Xyl-H-1)，5.27(1H，m，H-6)，6.05(1H，d，J＝4.9Hz，Rha-H-2)，6.13(1H，br.s Rha-H-1).13C-NMR(125MHz，C5D5N，δ)甙元部分9.6(C-21)，17.2(C-18)，17.3(C-27)，19.5(C-19)，21.0(C-11)，28.9(C-24)，30.2(C-2)，30.5(C-25)，31.7(C-23)，32.1(C-7)，32.1(C-12)，32.4(C-8)，32.5(C-15)，37.2(C-10)，37.6(C-1)，39.1(C-4)，44.9(C-20)，45.2(C-13)，50.4(C-9)，53.1(C-14)，66.8(C-26)，78.4(C-3)，90.2(C-16)，90.2(C-17)，110.0(C-22)，121.9(C-6)，140.9(C-5)；糖部分100.1(C-1a)，77.1(C-2a)，81.5(C-3a)，70.8(C-4a)，78.5(C-5a)，61.8(C-6a)，98.8(C-1b)，74.0(C-2b)，70.5(C-3b)，74.2(C-4b)，69.4(C-5b)，18.6(C-6b)，21.0(CH3CO)，177.6(CH3CO)，105.8(C-1c)，75.0(C-2c)，77.3(C-3c)，70.8(C-4c)，67.4(C-5c).(植物学报，2001，43(1)97)2.生物活性测试2.1化合物保护心肌细胞凋亡的测试2.1.1测试原理在人心肌细胞中加入不同浓度的样品溶液，在缺血/再灌注条件下诱导细胞凋亡，对比不加入样品的空白，评估样品对心肌细胞凋亡的保护作用。
2.1.2实验方法将6孔板和载玻片用90％的乙醇消毒，在每个孔里放置7.5×104原代单层心肌细胞(1m1)和2ml DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)培养液，生长1.5天，移除培养液，加2ml I/R Media(致细胞缺血的介质)和样品溶液(20或50μl，对应50μg/ml或250μg/ml)，60分钟后移除培养液，再加入正常的2ml培养液(无色的DMEM)和样品溶液，30分钟后移除液体，用1ml PBS洗3次，加1ml有机溶剂(甲醇-丙酮，1∶1)固定细胞，将6孔板放置冰箱-20℃ 10分钟，取出加1ml甲醇使细胞渗透，再放入冰箱-20℃10分钟，取出用1ml PBS洗涤3次，移出载波片，用吸墨纸吸干液体，用胶水将有细胞的载波片固定在标记好的载波片上，加一滴PBS到载波片上防止细胞干掉，将载波片放置密闭的玻璃容器10分钟使充分润湿，取出、吸干液体，均匀加200μl Hoechst染色剂于载玻片，将载玻片放置阴暗处10分钟，然后用PBS冲洗掉残余的染色剂，用吸墨纸吸干，加一滴抗褪色剂，用玻片封装，放置冰箱于4℃储存。然后用荧光显微镜(激发光波长352nm，发射光波长461nm)观察细胞凋亡情况。
2.1.3实验结果如表1所示，化合物I和II能明显抑制I/R导致的心肌细胞凋亡，且有浓度依赖效应。化合物III、IV、V、VIII在100μg/ml能抑制由缺血/再灌注引起的细胞凋亡。
表1、参麦针的化学成分对缺血/再灌注引起的心肌细胞凋亡的保护作用
样本数n＝6，Ctrl＝(空白)对照；I/R模型对照组。
2.2.检测化合物激活内皮细胞一氧化氮合成酶(NOS)的活性2.2.1测试原理NOS是定量催化生成一氧化氮(NO)的功能酶，生成的NO具有舒张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖等功能，在体内，NO以硝酸根(NO3-)，亚硝酸根(NO2-)和亚硝基硫醇(R-S-N＝O)的形式存在，一氧化氮分析仪(Nitric Oxide Analyzer)可以用三氯化钒-盐酸在90℃时将上述NO物质定量还原成气相的NO，通过一个气相的化学发光(NO+臭氧)反应检测NO的量，可以检测细胞内总的NOS的活性。
2.2.2测试方法将购买的人内皮细胞(ECV304)放置于24孔板，加培养液(500μL DMEMmedium+10％FBS+抗生素)培养过夜，吸尽培养液，另加入500μL不加FBS的DMEM，每孔加入不同浓度的化合物样品(阳性对照物或空白)，培养4小时，然后于冰箱4℃储存，用NO分析仪(NOATM280)检测每个样品的NOS含量。
2.2.3测试结果以麦冬促进NO最强的活性部位M2(100μg/m1)的NO释放率为阳性对照(100％)，化合物VI和VIII有显著的促进NO释放的作用，在0.01μg/ml浓度时可以达到M2(100μg/ml)的40％左右的NO释放量；化合物I和II也有较强的促进NO释放的作用。
表2、参麦针的化学成分对血管内皮细胞促进NO释放的作用
2.3化合物对AAPH导致的氧化的抑制作用2.3.1测试原理2，2-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐(AAPH)可以将二氢若丹明123(Dihydrorhodamine 123，dihydrochloride salt，DHR)定量氧化为可发出绿色荧光的若丹明123(rhodamine 123，Rh)，Rh的量可以用荧光酶标仪检测。
2.3.2测试方法在消毒的96孔板上加入30μl 500μM DHR、15μl不同浓度的样品溶液或阳性对照物，45μl甲醇，再将新配置的60μl的50mM AAPH于每孔(除空白外)、放置VersaMax荧光酶标仪运行90min(设定检测波长500nm).
2.3.3实验结果如下表所示，化合物IV对AAPH诱导的氧化作用的抑制效果最为明显，且有浓度依赖效应；化合物I和II也有较强的抗氧化效果。
表3、参麦针的化学成分对AAPH引起的氧化作用的抑制效果
图1 化合物I(MDP-2A)、II(MDP-2A)、VI(CMD-6-2)和VIII(CMD-b2)对血管内皮细胞促进NO释放的作用(注MDP-2B为含少量杂质的化合物I)图2 化合物I(MDP-2)、II(MDP-8)和III(MDP-4)对AAPH引起的氧化作用的抑制效果
权利要求
1.一种从参麦注射液中分离得到的化合物(结构和化学名如下)的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤 a)10公斤的中药浙麦冬药材按照参麦注射液的生产工艺制备成麦冬原液，经40℃减压浓缩后，用大孔树脂柱层析分离，以梯度的水-酒精洗脱液洗脱，得到麦冬原液的水、10％、20％、40％、60％、80％及95％酒精洗脱部分。b)a中获得的95％酒精洗脱部分用硅胶柱分离，用石油醚、氯仿、氯仿-丙酮(1∶0→1∶1)、氯仿-甲醇(50∶1→1∶1)为展开剂洗脱；氯仿-丙酮(20∶1)洗脱部分继续用硅胶柱层析分离，以石油醚-乙酸乙酯(5∶1)作为展开剂纯化可获得化合物VI；氯仿-丙酮(5∶1)洗脱部分用硅胶柱层析进一步分离，以石油醚-乙酸乙酯(2∶1)作为展开剂，可获得化合物V和化合物(VIIa+VIIb)富集部分，再分别用葡聚糖凝胶Sephadex LH-20柱纯化，以氯仿展开可分别获得V和(VIIa+VIIb)，后者为一对差向异构体，用制备型的高效液相(PreStar系统，merck ODS填充柱1.2×25cm，乙腈-水30％-60％)制备得到VIIa和VIIb；氯仿-甲醇(50∶1)洗脱部分用硅胶柱层析(展开剂为氯仿-甲醇25∶1)进一步纯化可获得化合物I富集部分，再经升华可得纯I；氯仿-甲醇25∶1洗脱部分洗脱部位用用硅胶柱层析(氯仿-甲醇15∶1)进一步纯化可获得IV。c)a中的80％酒精洗脱部分硅胶柱分离，用氯仿-甲醇(50∶1→1∶1)为展开剂洗脱；氯仿-甲醇10∶1洗脱部分洗脱部位再用硅胶柱层析(氯仿-甲醇-水5∶1∶0.1)进一步纯化可获得化合物II富集部分，再用RP-18反相柱纯化，用乙醇(或甲醇)-水(2∶1)作为分配溶液冲洗可以获得II。d)a中获得的40％酒精洗脱部分用硅胶柱分离，用氯仿(或乙酸乙酯和二氯甲烷)-甲醇(或乙醇)梯度洗脱。氯仿-甲醇5∶1洗脱部分进一步用RP-18反相柱纯化，用甲醇-水(4∶1)作为分配溶液可分别获得化合物III和VIII。
2.一种权利如要求1所述的化合物用于参麦注射液质量控制表征。
3.一种权利如要求1所述的化合物在制备用于治疗心脑血管疾病的用途。
4.一种权利如要求1所述的新化合物VIIa和VIIb的制备方法及其在用于治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开一种从参麦注射液中提取分离得到的以下化合物I－VIII的制备方法，这些化学成分具有抑制心肌细胞凋亡、促进血管内皮细胞一氧化氮释放、抑制AAPH引起的氧化等功能，表明可能为参麦注射液治疗心脑血管疾病的主要活性物质。制备方法包括大孔树脂柱、MCI柱、硅胶柱、葡聚糖凝胶柱及反相硅胶柱的层析分离、高效液相分离，升华及结晶等方法；化合物结构鉴定方法有红外、一维和二维的核磁共振、质谱等波谱学方法。
文档编号C07J71/00GK101077852SQ20071012281
公开日2007年11月28日 申请日期2007年7月5日 优先权日2007年7月5日
发明者朱大元, 黎豫杭, 许正宇, 萧耀龙, 李云森, 谭昌恒, 蒋福祥, 柯嘉敏, 文英强, 张善飞, 柴建国 申请人:正大青春宝药业有限公司