专利名称：用作正性肌力药物的4,5-二氢-[1,2,4]-三氮唑并[4,3-a]喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
背景技术：
发明内容
本发明为进一步提高活性，寻找副作用较小的正性肌力药物，在
Vesnarinone的喹啉环上并入三唑环，并改变三唑环上取代基和6_位侧链，同时再改变哌嗪环上的取代基，期望增加代谢稳定性，增强正性肌力活性并降低
副作用，设计合成了通式a)、 (n)和(III)表示的化合物。
对于通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物，其中Ri为甲基或苯甲基；R2为4-甲基，3-甲基2-甲基，4-硝基，3-硝基，2-硝基，4-甲氧基，3-甲氧基,2-甲氧基，4-氯，3-氯,2-氯，4-溴，3-溴，2-溴，3-甲氧基-4-苯甲氧基，3,4-亚甲基二氧基，4-三氟甲基，3-三氟甲基.
通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物其药学上可接受的盐为'与各种有机酸和无机酸形成的盐。
通式(I)、(II)和(in)表示的化合物的制备方法6_氨基-3， 4-二氢-2 (1H)-硫代喹啉酮与乙酰肼或者苯乙酰肼溶于适当的溶剂中回流得到通式(Ia)表示的化合物通式(Ia)表示的化合物与氯乙酰氯于适当的溶剂中作用得到通式(lb)表示的化合物
通式(lb)表示的化合物与各种单取代的哌嗪于适当的溶剂中回流得到通式(I)和(II)表示的化合物。
通式(lb)表示的化合物与各种单取代的高哌嗪于适当的溶剂中回流得到通式(III)表示的化合物。
通式((I)、 (II)和(III)表示的化合物的药理测试表明，上述化合物及其药学上可接受的盐有很好的正性肌力作用。
通过对上述通式(1)、 (II)和(III)表示的化合物进行的药理测试结果表明，多个化合物的正性肌力作用强于Vesnarinone，例如当&为甲基，R2为3，4-亚甲二氧基苯甲基时，在浓度为30 toimol / L的情况下对家兔的心输出量增幅达6.00% ，而在相同条件下Vasnarinone对家兔的心输出量增幅仅为3.75。/0。
具体实施例方式
以7— (4- (3，4-亚甲二氧基苯甲基)-l-哌嗪乙酰胺基)-4， 5-二氢-1-甲基[1，2， 4]三氮唑并[4,3-a]喹啉的制备为例进行说明，其它化合物的制备可以采取类似方法。
中间体7-氨基-4,5-二氢-l-甲基-[l，2，4]-三氮唑并[4,3-a]喹啉的制备
在lOOmL的烧瓶内加入化合物(5) 1.5 g (0.008 mol),乙酰肼0.6g， (0.008
5mol)，环己醇20mL,氮气保护下回流4小时，减压除溶剂，将反应物溶于二氯甲烷，柱层析(二氯甲垸甲醇=9: 1)得淡黄色固体0.6g，产率55% 。 mp150國151。C， H-NMR:S2.66 (s, 3H, CH3)， 2.87 (t, 2H, CH2)， 2.97 (t， 2H， CH2),6.7~7.3 (m, 3H， Ar國H), IR: cm" 3337， 1506. MS: m/z 201 (M+lT)
中间体7-氯乙酰胺基-4， 5-二氢-l-甲基-[l，2,4]-三氮唑并[4,3-a]喹啉盐酸盐
的制备
在50ml的烧瓶中加入0.35g (1.75mmo1)化合物(6)，溶于10ml二氯甲烷中，滴加溶于10 mL二氯甲烷的氯乙酰氯0.14 mL (1.75 mmol)，立即产生沉淀。搅拌2小时，抽干溶剂得黄白色固体0.54g，产率99%，mp 306-308°C, 'H-NMRS : 2.67 (s， 3H， CH3), 2.97 (m, 4H, -CH2-CH2-)， 4.10 (s, 2H， CH2)， 7.56~7.63 (m, 3HAr画H)， IR (KBr): cm" 3350， 1707， 1506. MS: m/z 277 (M+ff)
7- (4- (3，4-亚甲二氧基苯甲基)-l-哌嗪乙酰胺基)-4， 5-二氢-1-甲基[1， 2,4]三氮唑并[4,3-a]喹啉的制备
在25 mL的烧瓶中加入化合物(7) 276 mg和3，4-亚甲二氧基苯甲基哌嗪
0.223g (1.013 mmol)再向其中加入无水碳酸钠0.0537g (0.5mmo1),无水甲醇
适量搅拌回流10小时，除溶剂，柱层析(甲醇)得白色固体414 mg收率90% mp
130-132。C,化薩R: S 2.56 (t, 4H， 2CH2)， 2.63 (t， 4H， 2CH2)， 2.73 (s， 3H， CH3),
3.03 (m， 4H-CH2-CH2-)， 3.19 (s,2H，CH2)， 3.46 (s, 2H, CH2)， 5.卯(s， 2H， CH2)，6.7~6.8 (m， 3H, Ar-H), 7.6~7.7 (m， 3H, Ar-H), IR: cm" 3300, 1685， 1504, 1010. MS:m/z 461 (M+H")
通式(1)、 (II)和(III)化合物均可按上法合成。
权利要求
1、通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐其中，R1为甲基或苯甲基；R2为4-甲基，3-甲基，2-甲基，4-硝基，3-硝基，2-硝基，4-甲氧基，3-甲氧基，2-甲氧基，4-氯，3-氯，2-氯，4-溴，3-溴，2-溴，3-甲氧基-4-苯甲氧基，3，4-亚甲基二氧基，4-三氟甲基，3-三氟甲基。2、通式(II)所示的化合物及其药学上可接受的盐其中，R1为甲基或苯甲基；R2为4-甲基，3-甲基，2-甲基，4-硝基，3-硝基，2-硝基，4-甲氧基，3-甲氧基，2-甲氧基，4-氯，3-氯，2-氯，4-溴，3-溴，2-溴，3-甲氧基-4-苯甲氧基，3，4-亚甲基二氧基，4-三氟甲基，3-三氟甲基。
2、通式(II)所示的化合物及其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R,为甲基或苯甲基；R2为4-甲基，3-甲基，2-甲基，4-硝基，3-硝基2-硝基，4-甲氧基，3-甲氧基，2-甲氧基，4-氯，3-氯，2-氯，4-溴，3-溴，2-溴，3-甲氧基-4-苯甲氧基，3，4-亚甲基二氧基，4-三氟甲基，3-三氟甲 基。
3、通式(III)所示的化合物及其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R,为甲基或苯甲基；R2为4-甲基，3-甲基，2-甲基，4-硝基，3-硝基，2-硝基，4-甲氧基，3-甲氧基，2-甲氧基，4-氯，3-氯，2-氯，4_溴，2， 6-二氯，3-溴，2-溴，4-氟，3-氟，2-氟，2，6-二氟，3,4-亚甲基二氧基，4_三氟 甲基，3-三氟甲基。
4、 通式(I)， (II), (III)所示的化合物及其药学上可接受的盐。
5、 通式(I)， (n)， (III)所示的化合物及其药学上可接受的盐在临床上的用途， 尤其是用于作为与正性肌力有关的用途。
6、 通式(I), (II), (III)所示的化合物的制备方法。
全文摘要
本发明涉及用作正性肌力药物的-4，5-二氢-[1，2，4]-三氮唑并[4，3-a]喹啉衍生物及含有4，5-二氢-[1，2，4]-三氮唑并[4，3-a]喹啉衍生物的药用组合物、以及它们的制备方法和医疗用途，特别是与正性肌力有关的用途。
文档编号C07D471/04GK101463032SQ20071015980
公开日2009年6月24日 申请日期2007年12月20日 优先权日2007年12月20日
发明者全哲山, 张春波, 朴虎日, 李靖媛 申请人:延边大学