专利名称：：一种依诺西酮药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于严重心力衰竭的急救治疗的注射用液体药物组合物，具体涉及一种含有依诺西酮的注射用液体药物组合物。
背景技术：
：依诺昔酮是一种选择性磷酸二酯酶抑制剂，用于心脏病的治疗。本药具有正性肌力作用，能增强心脏收缩力，并兼有扩血管作用。适用于严重心力衰竭(心功能不全)的急救治疗(发病48小时内)，并且是在其它的治疗方法(如强心苷、利尿剂和/或血管舒张剂)效果不满意时应用。此药也适用于外科手术后的急性心功能不全的治疗。依诺西酮是一种极疏水的物质，目前制剂的焦点主要集中在解决其溶解与释放上。EP0326103公开了吐温，特别是吐温80，在依诺西酮液体制剂中的使用，涉及的剂型有药用胶、硬胶囊、软胶囊、乳剂、口服液、混悬液等。WO2005058280公开了一系列非离子表面活性剂在依诺西酮药物组合物中的应用，且表面活性剂的用量高达40-80%。表面活性剂的用量大，存在一定的毒性，带来一定的安全隐患，同时制剂的成本也相对较高。不但如此，此类通过表面活性剂来增加药物亲水性的制剂，还对活性成分的依诺西酮的粒径做了严格的要求，平均粒径必须在lO(im以下，原料控制也相对较为复杂。同时，针对依诺西酮的适应症和患者人群，注射用制剂无疑是最有效最直接的途径。因此，寻找有效的途径，提高依诺西酮的亲水性，制备出稳定性良好的供注射用的依诺西酮溶液剂迫在眉睫。
发明内容本发明制备了一种依诺西酮的注射用液体药物组合物，有效地解决了现有依诺西酮制剂的不足，同时通过特定的方式解决了依诺西酮极其疏水的问题。得到的液体药物组合物处方工艺简单，重现性好，稳定性高。本发明公开了一种含有依诺西酮的注射用液体药物组合物，其特征在于含有依诺西酮、溶液稳定剂及药学上可接受的pH调节剂。本发明公开的注射用液体药物组合物，选用的溶液稳定剂包括乙醇、丙二醇3和PEG其中的一种或几种的混合物。本发明公开的注射用液体药物组合物，其中所使用的溶液稳定剂PEG包括PEG200、PEG300和PEG400中的一种或几种的混合物。本发明公开的注射用液体药物组合物，采用药学上可接受的pH调节剂氢氧化钠来调节溶液的pH值。本发明公开的注射用液体药物组合物，采用药学上可接受的pH调节剂氢氧化钠来调节溶液的pH值至12.3-12.6。本发明公开的注射用液体药物组合物，采用药学上可接受的pH调节剂氢氧化钠来调节溶液的pH值至12.4-12.5。本发明公开的注射用液体药物组合物，还含有抗氧剂，包括亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠和BHA。本发明公开的注射用液体药物组合物，其具体的制备方法如下所示(1)将溶液稳定剂和注射用水混合均匀，加入抗氧剂溶解，得溶液I;(2)向溶液I中加入氢氧化钠溶液，调节溶液得pH值在12.4-12.5，得溶液II;(3)向溶液n中加入依诺西酮，溶解，补注射用水至全量，并调节pH值至12.4-12.5;(4)半成品除热原，粗滤，精滤；(5)灌装，充入氮气保护，封口；(6)灭菌，即得。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。实施例1组分用量依诺西酮100g乙醇11L丙二醇4kg氢氧化钠调pH至12.4注射用水加至20L制成1000支制备方法将乙醇、丙二醇和一定量的注射用水混合均匀，加入氢氧化钠溶液，调节溶液得pH值在12.4;向溶液中加入依诺西酮，溶解，补注射用水至全量，并调节pH值至12.4;半成品除热原，粗滤，精滤；灌装，充入氮气保护，封口；灭菌，即得。实施例2组分用量依诺西酮100g乙醇11LPEG4002kg氢氧化钠调pH至12.4注射用水加至20L制成1000支制备方法将乙醇、PEG400和一定量的注射用水混合均匀，加入氢氧化钠溶液，调节溶液得pH值在12.4;向溶液中加入依诺西酮，溶解，补注射用水至全量，并调节pH值至12.4;半成品除热原，粗滤，精滤；灌装，充入氮气保护，封口；灭菌，即得。实施例3组分用量依诺西酮100g乙醇11L丙二醇2kg亚硫酸钠20g氢氧化钠调pH至12.4注射用水加至20L制成1000支制备方法-将乙醇、丙二醇和一定量的注射用水混合均匀，加入亚硫酸钠溶解，并加入氢氧化钠溶液，调节溶液得pH值在12.4;向溶液中加入依诺西酮，溶解，补注射用水至全量，并调节pH值至12.4;半成品除热原，粗滤，精滤；灌装，充入氮气保护，封口；灭菌，即得。对比实施例l组分用:依诺西酮氢氧化钠注射用水100g调pH至12.4加至20L制成1000支制备方法将注射用水中加入氢氧化钠溶液，调节溶液得pH值在12.4;向溶液中加入依诺西酮，溶解，补注射用水至全量，并调节pH值至12.4;半成品除热原，粗滤，精滤；灌装，充入氮气保护，封口；灭菌，即得。对比实施例2组分依诺西酮吐温-80注射用水100g14kg加至20L制成1000支制备方法将依诺西酮加入处方量的吐温-80中，补注射用水至全量，搅拌溶解；半成品除热原，粗滤，精滤；灌装，充入氮气保护，封口；灭菌，即得。实施例13和对比实施例中生产的制剂在加速实验(温度40士2匸，湿度75%±5%)和长期稳定性实验(温度25土2。C，湿度60%±5%)中有关物质增长情况见表l、表2。表1.加速实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2.长期稳定性实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注一有关物质增长与0天相比不超过3%+:有关物质增长与0天相比超过5%++:有关物质增长与0天相比超过10%+++:有关物质增长与0天相比超过30%因此，从表1表2所示的结果可以看出，本发明的含有依诺西酮的注射用液体药物组合物相对稳定，同时其他各项检验结果也证明由该组合物制备的制剂很稳定，因此是一种优良的制剂。权利要求1.一种含有依诺西酮的注射用液体药物组合物，其特征在于含有依诺西酮、溶液稳定剂及药学上可接受的pH调节剂。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其所述的溶液稳定剂选自乙醇、丙二醇和PEG其中的一种或其混合物。3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于其所述的溶液稳定剂PEG选自PEG200、PEG300和PEG400中的一种或几种的混合物。4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其所述的pH调节剂为氢氧化钠。5.如权利要求l-4任一项所述的药物组合物，其特征在于pH值为12.3-12.6。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于pH值为12.4-12.5。7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还含有抗氧剂。8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的抗氧剂选自亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠或BHA。9.如权利要求1所述的药物组合物，通过一下方法制备(1)将溶液稳定剂和注射用水混合均匀，加入抗氧剂溶解，得溶液I;(2)向溶液I中加入氢氧化钠溶液，调节溶液得pH值在12.4-12.5，得溶液II;(3)向溶液II中加入依诺西酮，溶解，补注射用水至全量，调节pH值至12.4-12.5;(4)半成品除热原，粗滤，精滤；(5)灌装，充入氮气保护，封口；(6)灭菌，即得。全文摘要本发明公开了一种含有依诺西酮的注射用液体药物组合物，还含有溶液稳定剂及药学上可接受的pH调节剂，其具有良好的稳定性，用于严重心力衰竭的急救治疗，并且是在其它的治疗方法效果不满意时应用。文档编号A61P9/04GK101548944SQ20081010333公开日2009年10月7日申请日期2008年4月3日优先权日2008年4月3日发明者筝袁申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司