专利名称：制备匹伐他汀钙原料的方法
技术领域：
本发明涉及一种降胆固醇药物的制备方法，尤其是一种制备匹伐他汀钙原料的方法，匹伐他汀钙是降胆固醇药物HMG-CoA还原酶抑制 剂。
背景技术：
匹伐他汀钙是由日本日产化学工业株式会社与兴和株式会社共 同开发的第三代他汀类药物，于2003年7月在日本注册上市，商品 名为LIVALO，制剂规格为lmg和2mg。匹伐他汀钙的化学名称为(E) -3， 5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸钙盐，其化学结构式为匹伐他汀钙药理作用为(1)抑制HMG-CoA还原酶，匹伐他汀钙 对HMG-CoA酶有强力拮抗性抑制作用，IC50值为6.8nM，其作用强度 是辛伐他汀的2.4倍，是氟伐他汀的6.8倍;(2)阻碍胆固醇的合成， 匹伐他汀钙能够高效抑制人肝细胞的H印G2中生成胆固醇的过程， IC50值为508nM，其作用强度是辛伐他汀的2.9倍，是阿伐他汀的5. 7倍，但是匹伐他汀钙对甲羟戊酸生成后胆固醇生成过程中各酶的 抑制作用非常弱；(3)增大LDL受体密度，匹伐他汀钙能在1 u M的 超低浓度下诱导LDS受体mRNA的合成，使其数量增加，导致LDL受 体密度增大，从而促进LDL的清除，使血浆LDL-胆固醇浓度及血浆 总甘油三酸酯浓度降低。在特开平1-279866号公报，EP304063，美国专利5011930中报 道用2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉甲醛转化为a e-不饱和羧 酸酯，还原后氧化成醛，在与乙酸乙酯縮合后得到消旋体的匹伐他 汀钙。文献Bull. Chem. Soc. Jpn.. 68， 2649-2656报道的合成路线中 侧链合成是从带有一个手性碳的原料(R) -2-(叔丁基二甲基硅基乙 炔)环氧乙烷起步，用氰化钾开环后得到3 (S)-羟基-5-(叔丁基 二甲基硅基)-4-丙炔腈，再与溴乙酸叔丁酯縮合。经手性还原的方 法得到光学纯的侧链，再与母环连接，反应步骤中需要用到剧毒品氰化钾；侧链与母环的连接反应所用试剂相对复杂。文献Tetrahydron Asymemetry. 1993， 4， 201-204报道的合成路线中侧链的合成是从带有一个手性中心的氯甲基环氧丙烷起步， 与母环连接后再引入另一手性中心。碳链的增长和手性中心的引入 都用到贵重金属试剂，为控制几何构型还在母环上引入苯硫基团。 存在反应步骤多，操作繁琐，试剂昂贵的问题。文献Bull.Chem. Soc.Jpn. 1995， 68 (1) ， 350-363报道的合成 路线中侧链的合成是原料4 (S) ， 7， 7-三甲基-3-外-(1-萘)双环 [2.2. 1]庚烷-2夕卜-醇与乙酰乙酸甲酯进行酯交换得到的产物再与母 环增长两个碳的酰基缩合，产物经两步还原得到两个手性中心，存 在产生四个手性异构体，不易纯化的问题。. 5公开了一种制备匹伐他汀钙原料药的方 法，以2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛为原料，和(3R)-3-烷基 硅氧基-5-羰基-6-三苯基磷庚烯酸酯在溶剂中反应，后经脱保护，在 混合溶剂中用硼氢化钠或硼氢化钾进行选择性还原，最后用碱水解成 钙盐而成。为了避免在还原的过程中出现的四个手性异构体而至纯化 不易，该专利申请选择了3号位烷氧基为(3R)异构的原料，这要求对 原料进行限制。(3R)-3-垸基硅氧基-5-羰基-6-三苯基磷庚烯酸酯原 料的合成和购买比较难，而且收率不高。发明内容本发明所要解决的技术问题在于提供一种制备高光学纯度匹伐 他汀钙原料药的方法，利用无特殊异构要求的原料，在普通还原的基 础上，通过分离剂对多种异构体进行分离，解决现有制备匹伐他汀钙 原料药分离难度大的问题。本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是 一种制备匹伐他汀钙原料的方法以(E)-7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰基-6-庚烯酸酯(I )为起始原料，包括下述步骤第一步起始原料经还原反应制成(士)(E)-3， 5-二羟基-7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸酯(II);第二步先加入碱，再加入酸，经反应生成(±) (E) -3， 5-二轻基-7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-庚烯酸(III);第三步加入D-(+)节基甲胺，生成(E) (3S， 5R) (3R， 5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸 D-(+) 苄基甲胺盐混合物，通过混合物在分离剂中溶解度不同，结晶分离出 (3R， 5S) -二羟基-7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸《 D-(+)苄基甲胺(IV)，其中，所述的分离剂为甲基异丁基酮 和丙酮的混合液或甲基异丁基酮和乙醇的混合液； 第四步加入碱液水解制成匹伐他汀钙盐(V)。具体反应式为:<formula>formula see original document page 8</formula>在上述方案的基础上，第一步中加入的还原剂为硼化合物和硼氢 化物的组合，其中，所述的硼化合物为二乙基甲氧基硼垸、三乙基 硼烷、三甲基硼烷、三甲氧基硼垸、三乙氧基硼烷中的一种；所述的 硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾，优选二乙基甲氧基硼烷和硼氢 化钠。所述的R烷基为C1 C8，优选(E) -7-[2-环丙基-4- (4-氟苯 基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰基-6-庚烯酸乙酯为起始原料。第一步中，所述的还原反应温度为-50 -10CTC，反应温度优选 -70 -9(TC，还原反应通氮气保护。在上述方案的基础上，经还原反应获得的异构体比例为(3S， 5S) 和(3R, 5R)占1.8%， (3S， 5R)和(3R， 5S)占98.2%，以此得 到最终的(3R， 5S)异构体产物。所述分离剂中混合溶液的体积比为，甲基异丁基酮丙酮或甲基 异丁基酮乙醇二l: 0. 5 1.5。具体的可以为；1: 0.5、 0.6、 0.7、 0.8、 0.9、 1.0、 1.1、 1.2、 1.3、 1.4或1.5。在上述方案的基础上，第一步中包括在溶剂无水甲醇、无水四氢 呋喃中加入式(I )物质，在氮气保护下，加入二乙基甲氧基硼烷/ 四氢呋喃溶液，降温搅拌，加入硼氢化钠或硼氢化钾，萃取、洗涤， 除溶剂，制得式(II)物质。其中，洗涤包括用饱和食盐和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。在上述方案的基础上，第二步中的酸碱反应包括在溶剂乙醇中加入式(n)物质，加入氢氧化钠反应，再加入盐酸反应，倾出反应液， 加入二氯甲垸萃取，制得式(III)物质。在上述方案的基础上，第四步中的碱液水解包括在溶剂水中加入式(IV)物质，加入氢氧化钠反应完全，加入氯化钙的水溶液，制得式(V)物质。本发明的有益效果是首先通过使用指定的还原剂选择性地还 原成一对异构体，再通过和D-(+)苄基甲胺反应生成盐，利用不同异 构体对分离剂的溶解度不同，高收率地将需要的异构体分离出来，制 备工艺简单，对原料要求低，获得产品转化率高。
具体实施方式
实施例1一种制备匹伐他汀钙原料的方法，以(E) -7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰基-6-庚烯酸乙酯(I )为起始原 料，包括下述步骤第一步(+) (E)-3， 5-二羟基-7_[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉 基]_6-庚烯酸乙酯的制备，反应式II操作过程向10L三口瓶内加入770ml无水甲醇，5060ml无水四氢呋喃，253g (E) -7- [2-环丙基-4- (4-氟苯基)_3-喹啉基]-5-羟基-3-羰基-6-庚烯 酸乙酯，在氮气保护下，滴加240ml 50%的二乙基甲氧基硼垸/四氢 呋喃溶液，滴毕将反应液降温至-50°C,搅拌1小时，加入42. 8g硼氢化 钠，向反应液中滴加6150ml乙酸乙酯萃取，用5600ml饱和食盐和 5600ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。减压浓縮除溶剂，加入4500ml甲 醇溶解,再次浓縮，重复上述步骤约三次，得固体(+)(E)-3,5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸乙酯120g，收率 47.4%。第二步(E)-(3R， 5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉 基]-6-庚烯酸'D-(+)苄基甲胺盐的制备，反应式II III (3R,5S) IV操作过程向2L三口瓶内加入256. 7g上述中间体(II ) ， 392. 8ml乙醇， 搅拌，滴加520.5ml lmol/L氢氧化钠溶液，室温搅拌反应，再向体 系中加入520.5ml lmol/L的盐酸溶液，倾出反应液，加入1960ml 二氯甲烷，萃取分液，分出有机相，即为(+ ) (E)-3,5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸的二氯甲垸溶液。滴加 64.8g D-(+)苄基甲胺，加毕搅拌3小时，减压浓縮蒸除溶剂，得黄 褐色粘稠物粗品。加入3340ml甲基异丁基酮/丙酮=1: 0.5对粗品进 行重结晶，得32. 4g白色粉末产物为(E)-(3R，5S)-二羟基-7-[2-环 丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸 D-(+)苄基甲胺盐，收率 11.5%。第三步(+)-双K3R，5S,6E) -7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基] -3， 5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐(NK-104)的制备，反应式操作过程向10L三口瓶中加入64. 7g中间体(IV) ， 1080ml蒸馏水，室温 搅拌溶解，滴加130ml lmol/L的氢氧化钠溶液，搅拌反应2小时后， 滴加含有8.3g氯化钙的1124ml水溶液1080ml,滴加过程中固体析 出，滴毕后，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼4(TC减压干燥得50g白色 固体，即(+)-双{(3R， 5S， 6E) -7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉 基]-3， 5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐，收率51%。实施例2:第一步(+) (E)-3， 5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸乙酯的制备 操作过程向10L三口瓶内加入770ml无水甲醇，5060ml无水四氢呋 喃，253g(E) -7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰 基-6-庚烯酸乙酯，在氮气保护下，滴加240ml 50%的三甲基硼垸/四 氢呋喃溶液，滴毕将反应液降温至-IOO'C，搅拌1小时，加入42. 8g硼 氢化钾，向反应液中滴加，加入6150ml乙酸乙酯萃取，用5600ml饱和 食盐和5600ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤.减压浓縮除溶剂，加入 4500ml甲醇溶解，再次浓縮，重复上述步骤三次，得固体(+) (E)-3， 5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸乙酯 171. lg，收率67.6。Z。第二步(E)-(3R， 5S)-二羟基_7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸 D-(+)苄基甲胺盐的制备 操作过程向2L三口瓶内加入256. 7g上述中间体(II )， 392. 8ml乙醇，搅拌，滴加520.5ml lmol/L氢氧化钠溶液，室温搅拌反应，再向体 系中加入520.5ml lmol/L的盐酸溶液，倾出反应液，加入1960ml 二氯甲烷，萃取分液，分出有机相，即为(+)(E)-3,5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸的二氯甲烷溶液。滴加 64. 8g D-(+)苄基甲胺，加毕搅拌3小时，减压浓縮蒸除溶剂，得黄 褐色粘稠物粗品。加入3340ml甲基异丁基酮/丙酮=1: 1.5对粗品进 行重结晶，得32. 4g白色粉末产物为(E)-(3R，5S)-二羟基-7-[2-环 丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸 D-(+)苄基甲胺盐，收率 11.5%。第三步(+)-双{(3R， 5S， 6E) -7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3， 5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐(NK-104)的制备 操作过程向10L三口瓶中加人64. 7g中间体(IV)， 1080ml蒸馏水，室温 搅拌溶解，滴加130ml lmol/L的氢氧化钾溶液，搅拌反应2小时后， 滴加含有8.3g氯化钙的1124ml水溶液1080ml，滴加过程中固体析 出，滴毕后，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼4(TC减压干燥得50g白色 固体，即(+)-双K3R，5S,6E) -7_[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉 基]-3， 5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐，收率51%。实施例3第一步(+) (E)-3， 5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸乙酯的制备 操作过程向10L三口瓶内加入770ml无水甲醇，5060ml无水四氢呋 喃，253g (E) -7- [2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰基-6-庚烯酸乙酯,在氮气保护下，滴加240ml5096三甲氧基硼烷/四氢呋 喃溶液，滴毕将反应液降温至-5(TC，搅拌1小时，加入42. 8g硼氢化钾， 向反应液中滴加，加入6150ml乙酸乙酯萃取，用5600ml饱和食盐和 5600ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤.减压浓縮除溶剂，加入4500ml甲醇 溶解，再次浓縮，重复上述步骤三次，得固体(+)(E)-3，5-二羟基 -7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸乙酯120g，收率 47.4%。第二步(E)-(3R， 5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸 D-(+)苄基甲胺盐的制备 操作过程向2L三口瓶内加入256. 7g上述中间体(II )， 392. 8ml乙醇， 搅拌，滴加520.5ml lmol/L氢氧化钠溶液，室温搅拌反应，再向体 系中加入520. 5ml lmol/L的盐酸溶液，倾出反应液，加入1960ml 二氯甲垸，萃取分液，分出有机相，即为(+)(E)-3，5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸的二氯甲烷溶液。 滴加 64. 8g D-(+)苄基甲胺，加毕搅拌3小时，减压浓縮蒸除溶剂，得黄 褐色粘稠物粗品。加入3340ml甲基异丁基酮/乙醇=1:0.5对粗品进 行重结晶，得32. 4g白色粉末产物为(E)-(3R，5S)-二羟基-7-[2-环 丙基-4_(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸 D-(+)苄基甲胺盐，收率 11.5%。第三步(+)-双{(3R, 5S, 6E) -7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3， 5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐(NK-104)的制备 操作过程滴加含有8.3g氯化钙的1124ml水溶液1080ml，滴加过程中固体析 出，滴毕后，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼4(TC减压干燥得50g白色 固体，即(+)-双K3R，5S，6E) -7_[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉 基]-3， 5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐，收率51%。实施例4:第一步(+) (E)-3， 5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]_6-庚烯酸乙酯的制备 操作过程向10L三口瓶内加入770ml无水甲醇，5060ml无水四氢呋 喃，253g(E) -7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰 基-6-庚烯酸乙酯，在氮气保护下，滴加240ml 50%的二乙氧基硼烷/ 四氢呋喃溶液，滴毕将反应液降温至-IO(TC，搅拌1小时,加入42. 8g 硼氢化钾，向反应液中滴加，加入6150ml乙酸乙酯萃取，用5600ml饱 和食盐和5600ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓縮除溶剂，加入 4500ml甲醇溶解，再次浓縮，重复上述步骤三次，得固体(+) (E)-3， 5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸乙酯 171. lg，收率67.6%。第二步(E)-(3R， 5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸 D-(+)苄基甲胺盐的制备 操作过程向2L三口瓶内加入256. 7g上述中间体(II )， 392. 8ml乙醇， 搅拌，滴加520.5ml lmol/L氢氧化钠溶液，室温搅拌反应，再向体 系中加入520. 5ml lmol/L的盐酸溶液，倾出反应液，加入1960ml 二氯甲烷，萃取分液，分出有机相，即为(+)(E)-3，5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸的二氯甲烷溶液。滴加 64. 8g D- (+)节基甲胺，加毕搅拌3小时，减压浓縮蒸除溶剂，得黄褐色 粘稠物粗品。加入3340ml甲基异丁基酮/乙醇=1: 1.5对粗品进行 重结晶，得32. 4g白色粉末产物为(E)-(3R，5S)-二羟基-7-[2-环丙 基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸 D-(+)苄基甲胺盐，收率 11.5%。第三步(+)-双K3R，5S,6E) -7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3， 5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐(NK-104)的制备 操作过程向10L三口瓶中加入64.7g中间体(IV) , 1080ml蒸馏水，室 温搅拌溶解，滴加130ml lmol/L的氢氧化钾溶液，搅拌反应2小时 后，滴加含有8. 3g氯化钙的1124ml水溶液1080ml，滴加过程中固体 析出，滴毕后，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼40。C减压干燥得50g白 色固体，即(十)-双K3R,5S,6E) -7_[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹 啉基]-3， 5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐，收率51%。实施例5第一步(+) (E)-3, 5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸乙酯的制备 操作过程向10L三口瓶内加入770ml无水甲醇，5060ml无水四氢呋 喃，253g(E) -7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]_5-羟基-3-羰基 -6-庚烯酸乙酯，在氮气保护下，滴加240ml 50%的二乙基甲氧基硼垸 /四氢呋喃溶液，滴毕将反应液降温至-8(TC，搅拌1小时，加入42. 8g 硼氢化钠，向反应液中滴加，加入6150ml乙酸乙酯萃取，用5600ml饱和食盐和5600ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓縮除溶剂,加入 4500ml甲醇溶解，再次浓縮，重复上述步骤三次，得固体(+) (E)-3， 5~ 二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸乙酯 171. lg,收率67.6%。第二步(E) -(3R， 5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸 D-(+)苄基甲胺盐的制备 操作过程向2L三口瓶内加入256. 7g上述中间体(II ) , 392. 8ml乙醇， 搅拌，滴加520.5mllmol/L氢氧化钠溶液，室温搅拌反应，再向体 系中加入520. 5mllmol/L的盐酸溶液，倾出反应液，加入1960ml 二 氯甲垸，萃取分液。分出有机相，即为(+ ) (E)-3,5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸的二氯甲烷溶液。 滴加 64.8gD-(+)苄基甲胺.加毕搅拌3小时，减压浓縮蒸除溶剂，得黄褐 色粘稠物粗品。加入3340ml甲基异丁基酮/丙酮=1: 1对粗品进行 重结晶，得32. 4g白色粉末产物为(E)-(3R，5S)-二羟基-7-[2-环丙 基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸 D-(+)苄基甲胺盐，收率 11.5%。第三步(+)-双{(3R， 5S， 6E) -7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3， 5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐(NK-104)的制备 操作过程向10L三口瓶中加入64. 7g中间体(IV) ， 1080ml蒸馏水，室 温搅拌溶解，滴加130mllmol/L的氢氧化钾溶液。搅拌反应2小时 后，滴加含有8. 3g氯化钙于1124ml水的溶液1080ml,滴加过程中固 体析出，滴毕后，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼4(TC减压干燥得50g 白色固体，即(+)-双K3R， 5S， 6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3， 5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐，收率51%。 实施例6第一步(+) (E)-3，5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸乙酯的制备 操作过程向10L三口瓶内加入770ml无水甲醇，5060ml无水四氢呋 喃，253g(E) -7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰 基 6-庚烯酸乙酯，氮气保护，滴加240ml50。/。二乙基甲氧基硼烷/THF 溶液,滴毕将反应液降温至-80°C,搅拌1小时，加入42. 8g硼氢化钾， 向反应液中滴加，加入6150ml乙酸乙酯萃取，用5600ml饱和食盐和 5600ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤.减压浓缩除溶剂，加入4500ml甲醇 溶解，再次浓縮.重复上述步骤三次，得固体，(+)(E)-3，5-二羟基 -7 [2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸乙酯171. lg，收率 67.6%。第二步(E)-(3R， 5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉 基]-6-庚烯酸 D-(+)苄基甲胺盐的制备. 操作过程 向 2L三口瓶内加入256. 7g上述中间体(II )， 392. 8ml乙醇， 搅拌，滴加520.5ml lmol/L氢氧化钠溶液，室温搅拌反应，再向体 系中加入520. 5ml lmol/L的盐酸溶液，倾出反应液，加入1960ml 二氯甲烷，萃取分液，分出有机相，即为(+)(E)-3，5 二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸的二氯甲垸溶液。滴加 64. 8g D-(+)苄基甲胺，加毕搅拌3小时，减压浓縮蒸除溶剂，得黄 褐色粘稠物粗品。加入3340ml甲基异丁基酮/乙醇=1: 1对粗品进 行重结晶，得32. 4g白色粉末产物为(E)-(3R，5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸 D-(+)苄基甲胺盐，收率 11.5%。第三步(+)-双{(3R， 5S， 6E) -7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3， 5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐(NK-104)的制备 操作过程向10L三口瓶中加入64. 7g中间体(IV) ， 1080ml蒸馏水，室 温搅拌溶解，滴加130ml lmol/L的氢氧化钠溶液，搅拌反应2小时 后，滴加含有8. 3g氯化钙的1124ml水溶液1080ml,滴加过程中固 体析出，滴毕后，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼40'C减压干燥得50g 白色固体，即(+)-双{(3R， 5S， 6E) -7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3， 5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐，收率51%。
权利要求
1、一种制备匹伐他汀钙原料的方法，以(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰基-6-庚烯酸酯(I)为起始原料，包括下述步骤第一步起始原料经还原反应制成(±)(E)-3，5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸酯(II)，反应式第二步加入碱、酸，经反应生成(±)(E)-3，5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-庚烯酸(III)，反应式第三步加入D-(+)苄基甲胺，生成(E)(3S，5R)(3R，5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸·D-(+)苄基甲胺盐混合物，通过混合物在分离剂中溶解度不同，结晶分离出(3R，5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸·D-(+)苄基甲胺(IV)，其中，所述的分离剂为甲基异丁基酮和丙酮的混合液或甲基异丁基酮和乙醇的混合液，反应式第四步加入碱液水解制成匹伐他汀钙盐(V)，反应式
2、 根据权利要求1所述的制备匹伐他汀钙原料的方法，其特征在于: 第一步中的还原剂为硼化合物和硼氢化物的组合，其中，所述的硼 化合物为二乙基甲氧基硼烷、三乙基硼垸、三甲基硼垸、三甲氧基 硼垸、三乙氧基硼烷中的一种；所述的硼氢化物为硼氢化钠或硼氢 化钾。
3、 根据权利要求1所述的制备匹伐他汀钙原料的方法，其特征在于:所述的R烷基为C1 C8。
4、 根据权利要求1所述的制备匹伐他汀钙原料的方法，其特征在于:第一步中所述的还原反应温度为-50 -IO(TC，还原反应通氮气保护。
5、 根据权利要求2至4之一所述的制备匹伐他汀钙原料的方法，其 特征在于经还原反应获得的异构体比例为(3S， 5S)和(3R， 5R) 占1.8%， (3S， 5R)和(3R， 5S)占98.2%。
6、 根据权利要求1所述的制备匹伐他汀钙原料的方法，其特征在于: 所述分离剂中混合溶液的体积比为，甲基异丁基酮丙酮或甲基异丁 基酮乙醇=1: 0. 5 1.5。
7、 根据权利要求1所述的制备匹伐他汀钙原料的方法，其特征在于: 第一步中包括在溶剂无水甲醇、无水四氢呋喃中加入式(I )物质， 在氮气保护下，加入二乙基甲氧基硼垸/四氢呋喃溶液，降温搅拌， 加入硼氢化钠或硼氢化钾，萃取、洗涤，除溶剂，制得式(II)物质。
8、 根据权利要求7所述的制备匹伐他汀钙原料的方法，其特征在于: 所述的洗涤包括用饱和食盐和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。
9、 根据权利要求1所述的制备匹伐他汀钙原料的方法，其特征在于: 第二步中的酸碱反应包括在溶剂乙醇中加入式(II)物质，加入氢氧 化钠反应，再加入盐酸反应，倾出反应液，加入二氯甲烷萃取，制得 式(III)物质。
10、 根据权利要求1所述的制备匹伐他汀钙原料的方法，其特征在于 第四步中的碱液水解包括在溶剂水中加入式(IV)物质，加入氢氧化 钠或氢氧化钾反应完全，加入氯化钙的水溶液，制得式(V)物质。
全文摘要
一种制备匹伐他汀钙原料的方法，以(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰基-6-庚烯酸酯为起始原料，经还原；再加入碱、酸，经反应生成庚烯酸；加入D-(+)苄基甲胺，生成苄基甲胺盐混合物，通过混合物在分离剂中溶解度不同，结晶分离出(3R，5S)-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸D-(+)苄基甲胺，分离剂为甲基异丁基酮和丙酮或乙醇的混合液；最后加入碱液水解制成匹伐他汀钙盐。本发明方法通过使用指定的还原剂选择性地还原成一对异构体，再通过和D-(+)苄基甲胺反应生成盐，利用不同异构体对分离剂的溶解度不同，高收率地将需要的异构体分离出来，制备工艺简单，对原料要求低，获得产品转化率高。
文档编号C07D215/00GK101219991SQ20071017342
公开日2008年7月16日 申请日期2007年12月27日 优先权日2007年12月27日
发明者乔德水, 李孝成, 高雪芹 申请人:江苏万邦生化医药股份有限公司