专利名称：高纯度的用于制备福莫特罗的关键中间体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种高光学纯度化合物(R， R) -a-[[[2- (4-甲氧基苯基)-l-甲基 乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇及其制备方法。
背景技术：
福莫特罗是一种新型P2—肾上腺素能受体激动剂，用于治疗慢性支气管哮 喘、夜间哮喘、运动性哮喘、慢性阻塞性肺病以及儿童非哮喘性呼吸道疾病。 福莫特罗分子中有两个手性中心，每个手性中心可能存在两种构型，因此，福
莫特罗分子可存在四种构型即(R,R)、 (S,S)、 (R,S)和(S,R)，其中(R,R) 构型的生物活性最好。福莫特罗在临床上主要使用富马酸盐水合物的一对构型 为(R,R)和(S,S)的外消旋体。本发明提供的化合物是制备单一 (R,R)构型 福莫特罗(式II化合物)的重要中间体，通过本化合物制备的(R,R)-福莫特 罗其光学纯度可达到99.7% (HPLC法)以上。
在已公知的文献中，WO0021487和US6040344公开了式II化合物(即福莫 特罗)及其制备方法以及治疗用途。<formula>formula see original document page 3</formula>
式I化合物(R， R) -a-[[[2- (4-甲氧基苯基)-l-甲基乙萄(苯甲基)氨基] 甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇，是合成(R,R)-福莫特罗的重要中间体。 专利WO0021487和US6040344中报道了式I化合物以及其类似物的合成方法， 均通过环氧化合物与游离碱开环反应而得到。我们的实验研究表明，通过环氧 化合物开环反应制备式I化合物时会发生部分异构现象，导致光学异构体的含 量增加10-13%。式I化合物的光学纯度将直接影响到(R,R)-福莫特罗的光学纯度的提高， 同时光学异构体的存在会影响到(R，R)-福莫特罗的药效，因此有必要寻找一 种易于操作、经济高效地制备高光学纯度式I化合物的方法。
发明内容
本发明的目的提供一种高光学纯度化合物(R， R) -a-[[[2- (4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇(式I化合物)， 可通过式m化合物与式iv化合物，在一种单一或混合溶剂中，在一定温度下反 应获得。
本发明进一步提供式i化合物的制备方法，其中式m与式iv为原料，ni化
合物的光学纯度大于95%， IV化合物的光学纯度达到100%。
本发明进一步提供式i化合物的制备方法，其中制备式i化合物时所述的
溶剂为乙醇、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其几种溶剂的混合物。
本发明进一步提供制备式I化合物的方法，其中反应温度为60 110°C。
本发明进一步提供提高式I化合物光学纯度的方法，将式I化合物粗品重 结晶时所用的溶剂为乙醇。
本发明进一步提供一种HPLC法检测光学纯度不低于99.7%的(R,R)-福莫 特罗，采用本发明中高纯度的式I化合物作为中间体。本发明路线较专利公开的合成路线简捷方便且后处理简单，适于实验室制备 和工业化生产，制备的产品光学纯度高、消耗成本较低。
图1表示实施例1的式I化合物HPLC光学纯度检测图。 图2表示实施例2的式I化合物HPLC光学纯度检测图。 图3表示实施例3的式I化合物HPLC光学纯度检测图。 图4表示实施例4的式I化合物HPLC光学纯度检测图。 图5表示实施例5的式I化合物HPLC光学纯度检测图。
具体实施例方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例l
向500ml三口瓶中加入20g(R)-a-(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇和14.6g (R) -4-甲氧基-01-甲基-^ (苄基)苯乙胺，加入200ml乙醇，加热回流。TLC 检测反应，反应完毕后减压回收溶剂。残留物用乙醇重结晶，抽滤，滤饼干燥 至恒重，得到20.4g白色固体，即(R， R) —a-[[[2-(4-甲氧基苯基)-l-甲基乙基] (苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇，收率为68.2%， HPLC 检测光学纯度为97.5%。 实施例2
向500ml三口瓶中加入20g(R)-a-(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇和14.6g (R) —4-甲氧基-a-甲基-N-(苄基)苯乙胺，加入200ml氯仿，加热回流。TLC 检测反应，反应完毕后减压回收溶剂。残留物用乙醇重结晶，抽滤，滤饼干燥 至恒重，得到18.4g白色固体，即(R， R) -a-[[[2-(4-甲氧基苯基)-l-甲基乙基] (苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇，收率为61.8%， HPLC 检测光学纯度为96.8%。 实施例3
向500ml三口瓶中加入20g(R)-a-(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇和14.6g (R) -4-甲氧基-01-甲基-^ (苄基)苯乙胺，加入200mlN,N-二甲基甲酰胺，反 应温度控制在90-100°C。 TLC检测反应，反应完毕后减压回收溶剂。残留物用 乙醇重结晶，抽滤，滤饼干燥至恒重，得到17.7g白色固体，即(R， R) -a-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙萄(苯甲基)氨萄甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲 醇，收率为59.2%， HPLC检测光学纯度为95.9%。 实施例4
向500ml三口瓶中加入20g(R)-a-(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇和14.6g (R) —4-甲氧基-a-甲基-N-(苄基)苯乙胺，加入100ml氯仿和100ml甲苯，反 应温度控制在95-105°C。 TLC检测反应，反应完毕后减压回收溶剂。残留物用 乙醇重结晶，抽滤，滤饼干燥至恒重，得到15.4g白色固体，即(R， R) -a-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲 醇，收率为51.5%， HPLC检测光学纯度为95.1%。 实施例5
向500ml三口瓶中加入20g(R)-(x-(溴甲基)-4-苄氧基-3-硝基苯甲醇和14.6g (R) -4-甲氧基-01-甲基-^ (苄基)苯乙胺，加入100ml乙醇和100mlN,N-二甲 基甲酰胺，反应温度控制在90-100°C。 TLC检测反应，反应完毕后减压回收溶 剂。残留物用乙醇重结晶，抽滤，滤饼干燥至恒重，得到18.7g白色固体，即(R， R) -a-[[[2陽(4-甲氧基苯基)-l-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲 氧基)-苯甲醇，收率为62.5%， HPLC检测光学纯度为99.8%。
权利要求
1. 一种高光学纯度合物(R，R)-α-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇(式I化合物)，特征在于其HPLC检测光学纯度大于95％。
2.根据权利要求i所述高纯度化合物的制备方法，其通过将m化合物与式iv化合物在一种单一或混合溶剂中，在一定温度下反应获得。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述III化合物的光学纯度大于95%。
4. 根据权利要求2所述的高光学纯度化合物，其特征在于所述IV化合物的光学纯度达到100%。
5. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述反应温度为60 11(TC。
6. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述溶剂为乙醇、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或其几种溶剂的混合物。
7. 根据权利要求2-5任一项所述的方法，其特征在于所述溶剂为乙醇。
全文摘要
本发明公开了一种高光学纯度化合物(R，R)-α-[[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](苯甲基)氨基]甲基]-3-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲醇(式I化合物)及其制备方法，该化合物是制备(R，R)-福莫特罗的关键中间体。
文档编号C07C217/00GK101462971SQ200710179829
公开日2009年6月24日 申请日期2007年12月19日 优先权日2007年12月19日
发明者李雪梅 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司