专利名称：一种舍曲林关键中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备(土顺)-4-(3，4-二氯苯基-l,2，3，4-四氢-N-甲基-四氢萘胺盐酸 盐的方法，该化合物为制备盐酸舍曲林关键中间体。
背景技术：
盐酸舍曲林具有良好的药理学和治疗性能，用于治疗和预防忧郁症及其复 发，尤其对初发和偶发忧郁症及其复发有良好的疗效。
(±顺)-4-(3， 4-二氯苯基-1, 2， 3， 4-四氢-N-甲基-四氢萘胺盐酸盐(式I化
合物)为制备盐酸舍曲林(式n化合物)的关键中间体。
文献J. Med. Chem., 1984, 27, 1508-1515，公开了将式III化合物还原制备(土 顺)-4-(3,4-二氯苯基-l,2,3，4-四氢-N-甲基-四氢萘胺盐酸盐的方法，但产物中的式 I化合物顺反比例仅为3:l。
WO9301161公开了以RaineyNi为催化剂，将式III化合物进行还原反应，制
3备(士顺)-4-(3，4-二氯苯基-l,2,3,4-四氢-N-甲基-四氢萘胺盐酸盐，但产物中式I化 合物顺反比例为8:1。
上述两篇文献的制备工艺，得到的式I化合物中异构体的含量都比较高，导 致终产品很难纯化，且收率很低，成本高。
CN1293653报道选用一种含铜催化剂将式III化合物进行催化氢化反应，所 制备得到的式I化合物中顺反比例达到19:1，此比例较上述两篇文献有较大改 进，但是仍然含有较多的反式异构体，仍然达不到药物的纯度要求。
基于上述原因，有必要开发一种简单有效、易于操作、经济地制备式I化合 物的方法。
我们经过实验摸索，找到了制备顺反比例高达到49:1的式I化合物方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单有效、易于操作、经济的式I化合物的制备方法。
本发明提供式I所示化合物的制备方法，将式III化合物与氢气在催化剂存在 下，于一定的时间和温度下反应生成式I化合物
本发明提供式i化合物的制备方法，其中式m为原料，氢化还原的的溶剂为
四氢呋喃、乙腈、1 3碳醇类或上述溶剂的混合溶剂。
本发明提供式i化合物的制备方法，其中式in为原料，氢化还原的反应催化
剂为金属炭类、雷尼镍等，优选10%钯炭。
本发明提供式i化合物的制备方法，其中以式ni为原料，氢化还原的反应温
度为-15 15"C，反应时间为3 15小时。
本发明的特征是有效的降低了反应过程中生成的杂质，且产品易分离、纯 度高(順式产物不低于98%)、成本较低、反应操作简单易行，易实现工业化。
附图1:顺反异构体定位图谱
附图2:实施例一顺式纯度图谱
附图3:实施例二顺式纯度图谱
附图4:实施例三顺式纯度图谱
附图5:实施例四顺式纯度图谱
附图6:实施例五顺式纯度图谱
附图7:实施例六顺式纯度图谱
具体实施方式
说明书第3/4页
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。 实施例一
将50克4-(3,4-二氯苯基)-l,2,3,4-四氢-N-甲基-四氢萘亚胺、500毫升四氢呋 喃和5克10%钯碳催化剂混匀于反应瓶中，降温至0土3'C，通入氢气，反应5小时。 抽滤，滤液用浓盐酸调节pH为2 3，抽滤得50克白色固体，收率77%，顺式纯度 99.43% (见附图2)。
实施例二
将50克4-(3，4-二氯苯基)-l,2，3,4-四氢-N-甲基-四氢萘亚胺、500毫升四氢呋 喃和5克雷尼镍催化剂混匀于反应瓶中，降温至10 15。C，通入氢气，反应8 10 小时。抽滤，滤液用浓盐酸调节pH为2 3，抽滤得40克白色固体，收率61.5%， 顺式纯度98.3% (见附图3)。
实施例三
将50克4-(3,4-二氯苯基)-l，2，3,4-四氢-N-甲基-四氢萘亚胺、500毫升四氢呋 喃和5克10%钯碳催化剂混匀于反应瓶中，降温至-10 -15。C，通入氢气，反应15 小时。抽滤，滤液用浓盐酸调节pH为2 3，抽滤得45克白色固体，收率69%，顺 式纯度98.9% (见附图4)。 实施例四
将50克4-(3,4-二氯苯基)-l,2,3,4-四氢-N-甲基-四氢萘亚胺、500毫升四氢呋 喃和5克10%钯碳催化剂混匀于反应瓶中，降温至10 15'C，通入氢气，反应3小 时左右。抽滤，滤液用浓盐酸调节pH为2 3，抽滤得43克白色固体，收率66%，
5顺式纯度98.1% (见附图5)。 实施例五
将50克4-(3,4-二氯苯基)-l，2,3,4-四氢-N-甲基-四氢萘亚胺、500毫升四氢呋 喃和5克10%钯碳催化剂混匀于反应瓶中，降温至0士3。C，通入氢气，反应10小 时左右。抽滤，滤液用浓盐酸调节pH为2 3，抽滤得47克白色固体，收率72.3%,。 顺式纯度98.2% (见附图6)。
实施例六
将50克4-(3,4-二氯苯基)-1，2，3,4-四氢-N-甲基-四氢萘亚胺、1.5升甲醇和5克 10%钯碳催化剂混匀于反应瓶中，降温至0士3'C，通入氢气，反应10小时左右。 抽滤，滤液用浓盐酸调节pH为2 3，抽滤得42克白色固体，收率65%，顺式纯度 98.7% (见附图7)。 实施例七 舍曲林的制备
将40g按照实施例一 四得到的顺式舍曲林和500 mL乙酸乙酯加入到反应
瓶中，控温25'C滴加230mL氢氧化钠(20%)，滴加完毕，室温搅拌1小时。分
液，有机相水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤。滤液浓縮至干，加入到280mL无水
乙醇，加入9 g D-(-)扁桃酸，回流30分钟，冷却析晶，抽滤，解盐，再成盐酸 ±卜
权利要求
1. 一种制备顺反比例高达到49:1的式I化合物方法，其特征为包括将式III化合物与氢气在催化剂存在下反应生成式I化合物的步骤。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于采用四氢呋喃、乙腈、1 3碳醇或其混合物为反应溶剂。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于选用四氢呋喃为反应溶剂。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为-15 15°C;
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为0±3°C;
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于选用金属炭类、雷尼镍为催化剂。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于选用10%钯炭为催化剂。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应时间为3 15小时。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应时间为4 6小时。
全文摘要
本发明涉及一种制备(±顺)-4-(3，4-二氯苯基-1，2，3，4-四氢-N-甲基-四氢萘胺盐酸盐制备方法，包括将式III化合物与氢气反应生成的步骤，其是制备盐酸舍曲林的重要中间体。
文档编号C07C211/00GK101462964SQ200710179830
公开日2009年6月24日 申请日期2007年12月19日 优先权日2007年12月19日
发明者强 马 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司