制备度洛西汀前体对映异构体的方法

专利名称：：制备度洛西汀前体对映异构体的方法
技术领域：
：本发明涉及一种新的制备对映体富集的噻吩基垸氧基丙胺的方法。所述化合物是制备度洛西汀的有用中间体。
背景技术：
：化合物(i)-N-甲基-N-[3-(萘基-l-基氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]胺，也称为度洛西汀，具有如式(I)的结构，是有效的5-HT吸收和去甲肾上腺素吸收的抑制剂，已经投入市场用于治疗不同的疾病(抑郁症，小便失禁以及神经痛)。i度洛西汀目前也在进行治疗其他疾病的临床试验，例如广义的焦虑症和纤维性肌肉痛，度洛西汀两种可能的对映体中，右旋的对映体(+)度洛西汀比(-)度洛西汀更有效。度洛西汀可以通过对式(II)的化合物进行氧烷基化而制备(+)或(-)的式(I)化合物的纯对映体可以通过对纯对映(+)或(-)的式(II)化合物的中间体分别进行氧烷基化得到。因此，需要一种合成纯的对映体或对映体富集的(+)或(-)的式(II)化合物中间体的方法。对映选择性地还原前手性的酮以得到具有高对映体纯度的仲醇已经用于有机合成中，相应地，已经发展了多种方法，用于将前手性的酮非对称地还原成对映体富集的醇类[R.Noyori,T.Ohkuma,C/e/w.￡d，2001,40,40-73,Wiley-VCHVerlag]。此外，在专利申请No.CA2498756中，合成了式(II)的化合物，是通过酰化式(I)的乙酰基噻吩，然后在手性催化剂的存在下非对称地的氢化而得到的。然而，这个方法需要两步才能得到式(II)的化合物，此外，需要的试剂(例如NaH)并不适用于工业化生产。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在专利申请No.DE10237272中，噻吩甲醛衍生物经历了Reformatsky反应。已经提出用锌和二胺配体的联合催化剂来促进直接还原[V.Bette,A:Mortreux,D:Savoia，F:F:Carpentier,Adv.Synth.Catal.2005,347,289-302]。作为对映选择性还原前手性酮的替代方式，也已经提出了将苯基转化到芳基醛的反应作为得到对映纯的二芳基醇的方法[P.I.Dosa,J.C.Ruble,G.C.Fu,/Og.C/zew.1997,62444;W.S.Huang,L.Pu,T"raW謂2000,41,145;M.Fontes，X.Veidaguer,L.Sola,M.A.Pericas,A.Riera,Og.C&m.2004，69,2532]。对于这些转变，Bolm等小组形成了一种方案，该方案利用基于二茂铁的配体(或催化剂)和与二乙基锌结合的二苯基锌作为芳基的来源。[C.Bolm,N.Hermanns,M.Kesselgruber，J.P.Hildebrand,/C/^w.2001,624,157;，C.Bolm，N.Hermanns,A.ClaPen,K.Muniz,S/oorg.Med.C7zem.Ze".2002,12,1795]。由此，以直接的方式获得具有优良的对映体过量值(可达到99y。ee值)的对映体富集的二芳基甲醇。随后，也已经证实空气中稳定的芳基硼酸可用作芳基的来源[C.Bolm,J.Rudolph,J.Jm.C/zem.Soc.2002,124,14850]。但是，这些反应体系需要非常大的催化剂量(一般为10%mol.)才能得到高的对映体选择性。为了解决此问题，最近，提出了在使用了二茂铁系催化剂的反应中使用三苯基硼烷作为替代的苯基源(J.Rudolph,F.Schmidt,C.Bolm，娃一仇Cato/.2004,346,867)。此方法在用于杂芳基醛类如2-噻吩苯甲醛上存在困难。然而，在高的产率和对映体选择性而无需大量催化剂的条件下获得手性醇仍然存在一些困难。对于大规模制造来说，应用高效的催化系统和采用便宜的起始原料和简单的纯化步骤的对映体选择方法将会是最理想的。此外，，使用这些方法将杂芳基的部分转移到醛基上是具有挑战性的。文献中描述的大部分例子都涉及苯基转移到苯甲醛类衍生物或烷基醛类衍生物。但目前并没有对映选择性加成噻吩试剂到)3-取代的醛上的实施例。因此，为了通过对映体选择性加成反应获得令人满意的ee值，需要适当的相协调催化剂系统和醛。不寻常的底物的反应结果无法预测，对于底物来说，每次加成都不得不单独研究。
发明内容现在，我们惊喜地发现，P取代的醛可以成功地作为噻吩转移反应的底物。因此，我们已经将该方法应用到合成式II化合物的纯的对映体中间体和制备N-甲基-N-[3-(萘基-l-基氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]胺中，以及普遍应用到噻吩基烷氧基丙胺和它们的对映体中。该方法在工业上尤其有用，在较少量的催化剂下获得了具有高的对映体过量值的产物。此外，原料成本低，而且不使用重金属，避免了潜在有毒杂质的存在。另一优点在于过程中产生的杂质很容易清除。因此，本发明涉及在手性配体存在下，通过噻吩锌试剂将噻吩基非对称地加成到(3-取代的醛上的方法。所述方法能够制备已知的式(II)的中间体，之后它通过氧-烷基化生成所需的具有药学活性的噻吩基烷氧基丙胺,特别是具有药学活性的化合物1<-甲基-^[3-(萘基-1-基氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]胺的对映体。因此，一方面，本发明涉及一种制备式II的对映体富集化合物的方法，II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中&、R2和R3都独立地选自氢、卤素、取代或未取代的低级垸基或者取代或未取代的芳基；X是-C(-O)-Z或-Y，其中Y选自-CH2-OR4、-CH2-卤素或-CH2-NR6R7;其中Z选自-NR6R7或-ORs,其中R5选自氢、取代或未取代的低级烷基或酯活化基团；R4选自氢、羟基保护基团或羟基活化基团；R6和R7都独立地选自氢、氨基保护基团、酰胺基保护基团或者取代或未取代的低级烷基；或涉及其药学上可接受的盐，及其络合物或溶剂化物的制备方法；该方法包括在手性配体存在下，用任选取代在噻吩环上的噻吩锌试剂通过对映体选择加成反应加成到式III的化合物上III其中X具有如上文的相同含义；在优选实施方案中，本发明涉及一种制备式IIa的对映体富集化合物的方法，其中，Rj、R2和R3和Z具有如上文的相同含义；或涉及其药学上可接受的盐，及其络合物或溶剂化物的制备方法；该方法包括在手性配体存在下，用任选取代在噻吩环上的噻吩锌试剂通过对映体选择加成反应加成到式IIIa化合物上。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Z具有如上文的相同含义;在另一优选的实施方案中，本发明涉及一种制备式IIb的对映体富集化合物的方法其中，Rj、R2和R3和Y具有如上文的相同含义；或涉及其药学上可接受的盐，及其络合物或溶剂化物的制备方法；该方法包括在手性配体存在下，用任选取代在噻吩环上的噻吩锌试剂通过对映体选择加成反应加成到式IIIb的化合物上Ylllb其中Y具有如上文的相同含义；根据另一方面，本发明涉及一种制备式V的对映体富集的化合物的方法，R，其中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>Ri,R2，R3,R6和R7具有如上文的相同含义；Rs选自卤素、取代或未取代的低级烷基、羟基保护基团或者取代或未取代芳基；或涉及其药学上可接受的盐，及其络合物或溶剂化物的制备方法；包括a)包括在手性配体存在下，用任选取代在噻吩环上的噻吩锌试剂通过对映体选择加成反应加成到式in的化合物上，以得到式n化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中X具有如上文的相同含义;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，RhR2,Rs和X的定义具有如上文的相同含义；且进一步包括以任何顺序地选自下面的一步或更多的步骤:a)羟基的烷基化反应；b)形成氨基的反应；C)将氨基还原至胺的反应；d)亲核取代反应；e)羟基，氨基或胺的保护；f)羟基，氨基或胺的去保护；g)形成盐、络合物或溶剂化物的反应。发明详述一方面，本发明涉及一种制备式II的对映体富集化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R^R2和R3都独立地选自氢、卤素、取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代芳基；X是-C(K))-或-Y,其中-Y选g-CH2-OR4、《112-卤素或-(:112^1^117;其中Z选自-NR6R7或-ORs,其中Rs选自氢、取代或未取代低级烷基或酯活化基团；R4选自氢、羟基保护基团或羟基活化基团；R6和R7都独立地选自氢、氨基保护基团、酰胺基保护基或者取代或未取代的低级烷基，或涉及其药学上可接受的盐，及其络合物或溶剂化物的制备方法；该方法包括在手性配体存在下，用任选取代在噻吩环上的噻吩锌试剂通过对映体选择加成反应加成到式m的化合物上，其中X的定义如上。通过此方法得到的式n化合物具有高的转化率和对映体过量值。此方法的另一优点在于反应过程中所用的或形成的锌盐通过水洗很容易地除去。在制备如前所述的噻吩基烷氧基甲胺的对映体反应中，式II化合物非常有用。可改变噻吩环上的取代基以得到不同的化合物。文中所用的术语"药学上可接受的盐"指任何能够提供(直接或间接)这里描述过的一种化合物的盐。但是，值得注意的是，非药学上可接受的盐也在本发明的保护范围之内，因为它们可能用于合成药学上可接受的盐。在现有技术中可以找到制备盐的方法。例如，在这里提到的药学上可接受的盐可能是酸加成的盐、碱加成的盐或金属盐，可通过含有酸或碱的官能团的母体化合物用传统的化学方法合成得到。一般而言，这些盐可以是,例如，在水或有机溶剂中或此两种溶剂的混合体系中，通过加入化学计量的适当的碱或酸，与这些化合物的游离酸或碱形态反应形成的。一般而言，非水的溶剂体系，例如优选醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇或乙腈。酸加成盐的例子还包括无机酸加成的盐，例如，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐,硝酸盐,磷酸盐，以及有机酸加成盐，例如醋酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的例子包括无机碱盐，例如铵盐，和有机碱盐，例如，乙二胺，乙醇胺,N,N-二垸基乙醇胺，三乙醇胺，葡糖胺，和碱性的氨基酸盐。金属盐的例子包括，例如钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，铝盐和锂盐。本发明所提到的术语"溶剂化物"在本发明中可理解为根据本发明的活性化合物的任意形式，它含有一个其它的分子(通常是极性溶剂分子)，之间通过非共价键连接，溶剂化物的例子包括氢氧化物和醇化物，例如甲醇化物。文中所提到的术语"络合物"是指一个分子由两部分组成供体和受体。由于供体提供一对未耦合的电子对或7T轨道上的电子给受体，两部分可以连接以形成络合物。在一个络合物中，可能具有多于一个供体和/或多于一个受体。同样的，在一个络合物中，一个供体可能连接有多个受体，反之亦然。除如上所述的供体和受体的相互作用以外，其他本领域技术人员所熟知连接，如共价键也可能存在于供体和受体之间。我们接下来将讨论本发明的不同的反应试剂和反应条件。P-取代的醛对于本发明所涉及的合成方法，本领域技术人员所熟知，|3-取代的醛，是本发明中，例如合成式m化合物的重要的原料。例如，式III化合物，其中X是酯基，可通过No.US4749811或Sato,Masayuki;etal,5^w^ew、1986,8,672-4公开的方法合成。式in化合物，其中x是-CH2-0R4，-。？1>卣素或-(:112^116117,可通过如下文献记载的方法帝!j备，Niederhauser,Andreas;etal,i/e/ve"caC/n'脂'c"c"1973,56(4),1318-30.一/ze我7,977-979;1998.屈戸.C7zem/e,/她m^'o"a/五^/"/ow/"五"g/械6(5),423-34;1967./6Vg.CTew.,1997,62(9),2786-2797;7.Ctem.Soc,C/zem/ca/Gomww.,(21),1991,1559-60.噻吩锌试剂噻吩锌试剂可通过噻吩基硼与二甲基或二乙基锌的金属转移反应原位(f"W")制备得到。尽管在与醛的反应中，二甲基锌垸基化反应的副产物较少，但还是二乙基锌效果好。活性催化剂可能是噻吩乙基锌或噻吩甲基锌的混合物。在合适的噻吩基硼试剂中，优选噻吩基硼酸，三噻吩基硼烷或2-氨基乙基二噻吩基硼垸(如下所述)更优选的，所述的噻吩基硼试剂是2-氨基乙基二噻吩基硼烷，因为它的高纯度地制备以及可在乙醇中进行重结晶。稳定的噻吩基硼烷络合物也优选NH3络合物。噻吩基锌可任选有Ri，R2和/或R3取代基，如式II化合物定义。在本发明的方法中，可理解为噻吩基锌试剂含有可直接得到本发明的式II化合物的必要的取代基(Ri,R2和/或R3)。手性配体为了通过对映体选择加成反应以达到对映体选择合成式II化合物的目的，该加成反应必须在手性催化剂或配体存在下进行，该配体可以通过与锌试剂的反应原位形成活性的催化剂。该配体(或催化剂)至少有一个手性元素例如一个或多个手性中心或面手性元素。基本上，有大量的手性配体N,O-,N,N-，N，S-,N,Se-或者O,O-配体可用于本发明，前提是它们是以纯的对映体存在的。现有技术公开了可用于此类型的反应的约600个已知的配体。其中大部分可以找到，例如,最近关于羰基化合物的催化非对称的有机锌加成反应综述[L.Pu,H.-B.Yu，及ev.2001，101,757]。命名N,O-,N，N-,N,S-,N,Se-orO,O-是指配体中至少有这两个相配的杂原子。为了得到构象相反的式II化合物，只可能通过在本发明中使用的手性配体的对映体来制备，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，当给出本申请中的配体结构时，也包括该配体的对映体。在本申请中，N,O-配体和N，S-配体是优选的具体实施例。N,O-配体源于P-氨基醇，因此在杂原子之间含有两个碳原子。但是，一些可用于本发明的配体可能在杂原子之间含有三个碳原子。更优选的，O是乙醇。在一个具体的实施例中，所使用的N,O-配体具有如下所述的结构(V):OH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(V)其中n是0或l;R和R'独立地选自垸基，芳基，芳基垸基，杂芳基和杂环基；R"选自垸基，芳基，芳基烷基，杂芳基和杂环基；或R"是连接在形成芳基官能团的一个以上的碳原子上的官能团。这些配体和锌试剂反应以形成锌-垸氧基络合物，该络合物比其他的锌物质具有更好的路易斯酸特性(试剂和产物)。它也是一个路易斯碱催化剂(通常在氧原子或硫原子上)。原位形成的锌-烷氧基金属络合物是活性催化剂。可用于加成反应的典型配体如以下化合物或其对映异构体或衍生物。(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>这些配体存在两种可能的对映体，可根据需要选择性地合成所需要的醇的两种对映体。根据进一步的具体实施例，N,S-配体，优选自下组的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>使用N，S-配体合成目标化合物可得到理想的产率和很高的对映体过量值。在N,S-配体中，具有如式Vl化合物的结构RaVI其中，n,R,R'和R"定义如前所述，且Ra选自羟基或一个烷氧基,优选氨基硫代乙酸酯，式VII的配体很容易地通过已知的方法合成得到(参见J.Kang,J.W.Lee,J.Kim,C/zem.Commw".1994,17,2009或M,J,Jin,S,J.Ahn，K,S.Lee，7WraM謂丄e".1996,37,8767.)此反应发生在式V化合物与锌试剂之间以得到式VII的络合物R，配体(v)Zn试齐UR"寸ZnR'(、N'—RR，催化剂(vii)其中n，R,R'和R"定义如前所述，且R'"是噻吩基、乙基或甲基，其中硫原子可被氧原子取代，例如SD-623。该锌-垸氧基络合物(VII)是与p-取代的醛协同从而诱使发生亚硫酰基对映选择加成到所述的醛的加成反应中的活性催化剂。不受理论限制，氨基硫和氨基硫酯得到了同样的络合物。但是，氨基硫酯络合物的机理与形成式vn化合物的中间体的机理似乎不同。配体的浓度应该尽量低以降低成本，但要能够提供好的对映体过量值(ee)，配体的量优选0.1-100mol%，更优选0.1-20mol%，对配体的使用超过最理想的量是不经济的，且在某些情况下可能导致低的选择性。相反的，由于非催化的和非对映选择的副反应的影响更大，对配体的使用低于最理想的量会降低反应的选择性。溶剂本发明所述的合适的溶剂是与本发明类似的反应所使用过的，可从上文所提到的文献中找到。优选的是非配位性的烃类，例如戊垸，己垸，庚垸；芳基溶剂，例如苯，甲苯，氯化溶剂，例如二氯甲烷和l，2-二氯甲烷；和弱配位性溶剂例如二乙基醚，甲基叔丁基醚(MTBE);和极性配位溶剂，例如噻吩和二氧六环。最优选的溶剂是甲苯，己烷和庚烷。这些溶剂用于随后任意的氧-垸基化反应，使其在相同反应体系中完成。在本申请另一不同的方法中，噻吩用作溶剂，有效地提高了产率和对映体选择性和很好地抑制了副反应(例如乙醇化)的发生。在此方法中，在加入醛之前，配体和构成锌试剂的化合物的混合物可以在准备好后进行搅拌。通常地，推测预搅拌有利于选择性是因为通过锌试剂的活性催化导致的配体的去质子化需要一定的时间。但是，在某些反应情况下，发现短的预搅拌时间却得到高的光学异构过量的化合物。一旦醛加入配体和锌试剂的混合物中，反应时间在1小时到24小时之间。该反应中醛的用量最好低，如在0.01摩尔到2摩尔之间。尽管在一些情况下我们发现在低浓度时对映体选择性增加，但是并不适用于工业生产。因此，需要在对映体选择性和足够的浓度之间找到平衡点。本申请中的方法在-4(TC-10(TC下进行，最好是在-2(TC-2(TC。反应的对映体选择性和反应温度有关。本申请中的方法也包括添加剂的存在，例如为了改善对映体选择性，可通过在此反应中清除或络合路易斯酸锌盐或形成产物。合适的添加剂例如醇类，胺类和聚乙烯基醇的衍生物，更优选的添加剂选自下组的聚乙烯基醇，例如DiMPEG1000,DiMPEG2000，PEG750,PEG1000,PEG2000,单MPEG2000和PE-block-PEG,或者选自下组化合物，例如1,4-二氧六环，异丙醇，三乙基胺，四甲基乙二胺(TMEDA),咪唑,苯甲醚,呋喃和噻吩。如前所述，噻吩有助于提高产率和反应的对映体选择性，也可作为溶剂大量使用。另一方面，依照本发明的方法所得到的化合物的对映体过量值可通过手性HPLC和/或在适当溶剂中进行结晶来提高。在一个优选的实施例中，该方法涉及到了具有尽可能高的对映体纯度的如下式II的每个醇的合成，(Ila)(lib)其中Ri,R2和R3具有如上文相同的含义。通过水洗可以很容易地除去所用的锌盐，得到的醇可通过层析或重结晶纯化。可选地，醇不需纯化也可以方便地直接用于在相同反应介质进行的下一步反应。因此，另一方面，本发明涉及如前描述的包括对映体富集的式(II)化合物的氧-烷基化反应，优选氧与式IV化合物的萘衍生物进行烷基化。其中Hal是F,Cl,Br或I,&是取代的或未取代的低级烷基或取代的或未取代的芳基,并且n选自0-7，该方法在制备度洛西汀的工艺中有相应的描述。通常使用的方法是乙醇与1-氟萘在强碱条件下的烷基化(例如参见EP654264或EP650965)根据优选的具体实施例，本发明的方法中的产物的氧-垸基化反应不需要中间体的分离和纯化步骤。本发明的方法的烷基化步骤更优选在相同的反应介质中进行，不需要甲醇的进一步纯化。该方法除了更经济之外，直接的垸基化反应避免了式II的化合物在根据本发明的方法进行的加成反应过程中在某些反应条件下出现的外消旋化。另一方面，本发明涉及对映体富集的式V化合物的制备方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中，Rl5R2,R3,R6和R7具有和上文相同的含义；Rs选自卤素、取代或未取代的低级垸基、羟基保护基或者取代或未取代的芳基；或涉及一种药学上可接受的盐、及其络合物或溶剂化物的制备方法，包括a)对式III化合物的对映选择性加成反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中X具有与上文相同的含义；该方法包括在手性配体的存在下，用任选取代在噻吩环上的噻吩锌试剂，得到式II化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中，"Ri,R2，R3和X具有与上文相同的含义;且进一步包括以任何顺序地选自下组一步或更多的步骤a)羟基的垸基化反应；b)形成氨基的反应；C)将氨基还原至胺的反应；d)亲核取代反应；e)羟基，氨基或胺的保护；f)羟基，氨基或胺的去保护；g)形成盐、络合物或溶剂化物的反应。优选地，式V化合物是对映体富集的^甲基-1^-[3-(萘基-1-基氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]胺,或其药学上可接受的盐，及其络合物或溶剂化物，更优选地，以盐酸盐的形式存在。本文中的术语"对映体富集的化合物"是指含有至少一个手性中心的化合物，其中一个对映异构体的含量高于另一个对映异构体，因此它不包括外消旋混合物。对于(+)-和(-)-异构体的混合物,其中的成分用摩尔或百分比含量F(+)和F(-)表示(其中F(+)+F(-)=1)。对映异构体的过量值定义为IF(+)_F(-)I(对映异构体的过量的百分数为100IF(+)一F(-)I)。该术语也经常被简写为e.e。对映体富集的化合物的e.e值不是0。在本发明中，优选e.e高于50n/。，更优选高于60%，甚至更优选高于70°/。或80%,最优选高于90%或95%。术语"低级垸基"是指约包含1-5个碳原子的线性或支链碳氢化合物，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基等。这些垸基自由基基本上都能被一个或多个取代基团任意取代，例如卤素，羟基，烷氧基，烷氧甲基醚，羧基，氰基，羰基，酰基，垸氧羰基，胺基，硝基，巯基或烷硫基。"任选取代在噻吩环上的噻吩锌试剂"，是指可在噻吩环的2，3，4或5位任选地被卤素，低级烷基或芳基取代的噻吩基锌试剂。"卤素"是指氟，氯，溴或碘。"芳基"是指芳香烃基团，例如苯基，萘基或蒽基，芳基在这里被定义为可选地被一个或多个官能团取代，例如羟基，巯基，卤素，烷基，苯基，烷氧基，卤垸基，硝基，氰基，二垸基氨基，氨基垸基，酰基和烷氧基羰基。"芳烷基"是指一芳基官能团连有一烷基官能团，例如苯甲基和苯乙基。"杂环的"或"杂环"是指稳定的3-15元环，其由碳原子和1-5个杂原子组成，杂原子选自氮，氧和硫组成的组中，优选含有l个或更多杂原子的4-8元环，更优选含有l个或更多杂原子的五元或六元环。为了达到本发明的目的，杂环应该是单环，双环或三环系，可能包括稠环系；且杂环中的氮、碳或硫原子可选地被氧化，氮原子可选地被季铵化；杂环可以部分或全部地饱和或呈芳香性。这样的杂环包括，例如，但不局限于，氮杂革，苯并咪唑，苯并噻唑，呋喃，异噻唑，咪唑，u引哚，吡啶，哌嗪，嘌呤，喹啉，噻二唑，四氢呋喃。"杂芳基"是指杂环官能团，其中至少有一个环是芳环。"羟基保护基"是指该官能团可以封闭羟基的功能以进行进一步反应，并能够在可以控制的条件下去除该保护基。羟基保护基是在本领域所熟知的，典型的保护基是硅醚类保护基，例如三甲基硅醚，三乙基硅醚，叔丁基二甲基硅醚，叔丁基二苯基硅醚，三异丙基硅醚，二乙基异丙基硅醚，叔己基二甲基硅醚，三苯基硅醚，二叔丁基甲基硅醚；烷基醚类，例如甲基醚，叔丁基醚，苯甲醚，对甲氧基苯甲醚，3，4-二甲氧基苯甲醚，三苯甲基醚，烯丙基醚；烷氧甲基醚类，例如，甲氧基甲基醚，2-甲氧基甲基醚，苯氧基甲基醚,p-甲氧基苯氧基甲基醚，2-(三甲基硅基)乙氧基甲醚；四氢吡喃及相关的醚；甲基硫甲基醚；酯类，例如醋酸酯，苯甲酸酯；三甲基乙酸酯；甲氧基醋酸酯；氯醋酸酯；乙酰丙酸酯；碳酸盐类，例如对硝基苯甲酸盐，叔丁基碳酸盐，2,2，2-三氯乙基碳酸盐，2-(三甲基硅基)乙基碳酸盐，烯丙基碳酸盐；以及硫酸盐例如S03py。在某些情况下，一些活性基团，例如三氟甲磺酸基也包含保护基，其它的羟基保护基的例子可以在参考书中找到，例如GreeneandWuts'的《有机合成保护基》(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1999)。"氨基保护基"是指该官能团可以封闭氨基的功能以进行进一步反应，并能够在可以控制的条件下去除该保护基，氨基保护基是在本领域所熟知的，典型的保护基是氨基甲酸盐和氨基化合物，例如取代或未取代的醋酸盐类，不同的垸基也可以作为氨基保护基，所述的烷基可选地被一个或多个取代基取代，如卤素，羟基，烷氧基，烷氧甲基醚，羧基，氰基，羰基，垸氧羰基，氨基，硝基，巯基，烷基硫基。其它的氨基保护基也可以在参考书中找到，例如GreeneandWuts'的《有机合成保护基》(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork1999)。"酰胺基保护基"是指该官能团可以封闭-C(-0)NH2的功能以进行下一步反应，并能够在可以控制的条件下去除该保护基，氨基保护基是在本领域所熟知的，典型的保护基是氨基甲酸盐和氨基化合物，例如取代或未取代的醋酸盐类，不同的烷基也可以作为酰胺基保护基，所述的烷基可选地被一个或多个取代基取代，如卤素，羟基，烷氧基，浣氧甲基醚，羧基，氰基，羰基，烷氧羰基，氨基，硝基，巯基，烷基硫基。其它的氨基保护基也可以在参考书中找到，例如GreeneandWuts'的《有机合成保护基》(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork1999)。"酯活化官能团"是指该官能团可以增加酯官能团的反应活性。"羟基活化官能团"是指该官能团可以增加羟基官能团的反应活性。本发明提到的化合物的取代官能团是指在一个或多个可能的位置被一个或多个适合的官能团所取代的特定部分，适合的官能团包括，例如，卤素如氟，氯，溴和碘；氰基，羟基，硝基，叠氮基，酰基如Cl-6酰基，例如酰基或其类似物；羧基胺基；烷基包括l-12个碳原子或者l-6个碳原子，优选l-3个碳原子；烯基和炔基包括含有l-12个碳原子或l-6个碳原子的且含有一个或多个不饱和键的官能团；烷氧基是指含有2-12个碳原子或2-6个碳原子的且含有一个或多个碳氧键的官能团；芳氧基如苯氧基；烷硫基是指含有l-12个碳原子或1-6个碳原子的且含有一个或多个硫醚键的官能团；垸基亚硫酰基含有l-12个碳原子或1-6个碳原子的且含有一个或多个亚硫酰键的官能团。垸基磺酰基是含有l-12个碳原子或l-6个碳原子且含有一个或多个磺酰基的官能团；氨基垸基是含有l-12个碳原子或l-6个碳原子且含有一个或多个氮原子的官能团；羧酸芳基是指至少含有6个或以上的碳原子，尤其是苯基或萘基和芳垸基，如苯甲基。如果没有特别指出，所有的取代基都可以任选地在任意的可取代的位置取代，且每个取代各自独立。具体实施例方式下面的实施例用于解释本发明，但本发明并不局限于这些实施例。一般合成方法称量配体和硼试剂，加入IO毫升的反应瓶，加入磁力搅拌子，封闭反应瓶，通入氩气。随后加入溶剂和二乙基锌(相当于溶解于正己烷中l.O摩尔的量)，反应混合物搅拌10分钟，反应瓶到指示温度后，醛可以通过注射器缓慢地或溶解在甲苯中直接地加入到反应体系中。16小时后，反应结束，反应混合物用1NHC1溶液，饱和Na2C03溶液萃取，无水MgS04干燥。HPLC分析在手性固定阶段进行ChiralcelAD庚烷/2-丙醇90/10以氨基化合物为基质或者ChiralcelOD庚垸/2-丙醇95/5以3-氯丙酸酯为基质，测量其对映体过量值。常规方案S1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>常规方案S2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>化合物17h:苯甲基3-氧丙垸氨基甲酸酯实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>权利要求1.一种制备式II的对映体富集化合物的方法，其特征在于，R1、R2和R3都独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-C5烷基或者取代或未取代的芳基；X是-C(＝O)-Z或-Y，其中-Y选自-CH2-OR4、-CH2-卤素或-CH2-NR6R7；其中Z选自-NR6R7或-OR5，其中R5选自氢、取代或未取代C1-C5烷基或酯活化基团；R4选自氢、羟基保护基团或羟基活化基团；R6和R7都独立地选自氢、氨基保护基团、酰胺基保护基团或者取代或未取代的C1-C5烷基；或一种药学上可接受的盐，及其络合物或溶剂化物的制备方法，该方法包括在手性配体的存在下，用任选取代在噻吩环上的噻吩锌试剂通过对映体选择的加成反应加成到式III的化合物上，其中X具有如上文的相同含义。2.如权利要求1所述的用于制备式IIa的对映体富集的化合物的方法，其特征在于，R1、R2和R3和Z具有如上文的相同含义；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或用于制备一种药学上可接受的盐，及其络合物或溶剂化物的方法；该方法包括在手性配体的存在下，用任选取代在噻吩环上的噻吩锌试剂通过对映体选择加成反应加成到式IIIa化合物上，其中Z的定义如权利要求1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3.如权利要求l所述用于制备式IIb的对映体富集化合物的方法，其特征在于，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R1,R2和R3和Y如权利要求1中的定义；或用于制备一种药学上可接受的盐，及其络合物或溶剂化物的方法；该方法包括在手性配体的存在下，用任选取代在噻吩环上的噻吩锌试剂通过对映体选择的加成反应加成到式IIIb化合物上，其中Y的定义如权利要求l。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>4.如权利要求l-3任一项所述的方法，其特征在于，RpR2和113为氢。5.如权利要求l所述的方法，其特征在于，噻吩锌试剂通过噻吩硼和二甲基锌或二乙基锌的金属转移反应制备得到。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，噻吩硼试剂选自噻吩基硼酸，三噻吩基硼垸，或具有如下结构式的二氨基乙基双噻吩硼。7.如权利要求l所述的方法，其特征在于，手性配体是对映纯形式的N,O-，N，N-，N,S-，N,Se-或O,O-配体。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，手性配体是N,O-配体，最优选O是乙醇。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，N,O-配体选自如下的化合物或其对映体。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>SD504SD591SD522TD101a(lR，2SH+2-二丁基胺-l-苯基丙醇TD99cTD99iT,qH::n10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，配体是N,S-配体。11.如权利要求IO所述的方法，其特征在于，N，O-配体选自如下的化合物或其对映体。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>12.如权利要求1-11任一项所述的方法，其特征在于，配体的用量范围是0.1-20mol%。13.如权利要求1-12任一项所述的方法，其特征在于，温度为-20。C-20。C,优选为-10。C-10°C。14.如权利要求l-13任一项所述的方法，其特征在于，醛的用量为O.Ol摩尔-2摩尔。15.如权利要求l-14任一项所述的方法，其特征在于，溶剂为非配位性溶剂，氯化溶剂或弱配位性溶剂。16.如权利要求1所述的方法，其进一步包括式2的对映体富集化合物的氧烷基化反应。17.如权利要求16所述的方法，其包括式IV化合物的萘衍生物的氧烷基化反应，其中Hal是F，CI,Br或I，R8是取代的或未取代的Cl-C5垸基或者取代的或未取代的芳基,并且n选自0-7。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>18.如权利要求16或17的方法，其特征在于，权利要求1-15中任一权利要求的方法所得到的产物的氧-垸基化反应不需要中间体的分离和纯19.一种制备式V的对映体富集化合物的方法，其特征在于，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R1，R2，R3，R6和R7如权利要求1的定义；R8选自卤素、取代或未取代的Cl-C5垸基、羟基保护基团或者取代或未取代的芳基；或一种药学上可接受的盐，及其混合物或溶剂化物的制备方法；其包括a)在手性配体的存在下，用任选取代在噻吩环上的噻吩锌试剂通过对映体选择的加成反应加成到式III的化合物上，其中X的定义如权利要求1，形成如式II的化合物，其中，化步骤。Ri,R2,R3禾BX的定义如权利要求l;且进一步包括以任何顺序地选自下面的一步或更多的步骤-a)羟基的烷基化反应；b)形成氨基的反应；C)将氨基还原至胺的反应；d)亲核取代反应；e)羟基，氨基或胺的保护；f)羟基，氨基或胺的去保护；g)形成盐、络合物或溶剂化物的反应。20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，式V的化合物是N-甲基-1^-[3-(萘基-1-基氧基)-3-(2-噻吩基)丙基鹏或一种药学上可接受的盐、络合物或溶剂化物的对映体富集形式。21.如权利要求19和20任一项所述的方法，其特征在于，式V的化合物以盐酸盐的形式存在。全文摘要本发明涉及一种制备式(II)的对映体富集化合物方法，其中R₁、R₂和R₃都独立地选自氢、卤素、取代或未取代的低碳原子烷基或者取代或未取代芳基；X是-C(＝O)-Z或-Y，其中-Y选自-CH₂-OR₄、-CH₂-卤素或-CH₂-NR₆R₇；其中Z选自-NR₆R₇或-OR₅，其中R₅选自氢、取代或未取代低碳原子烷基或酯活化基团；R₄选自氢、羟基保护基团或羟基活化基团；R₆和R₇都独立地选自氢、氨基保护基团、酰胺基保护基团或者取代或未取代的低碳原子烷基；或一种药学上可接受的盐，及其络合物或者溶剂化物的制备方法，包括在手性配体存在下与噻吩锌试剂进行对映选择的加成。文档编号C07D333/24GK101389620SQ200780006868公开日2009年3月18日申请日期2007年2月27日优先权日2006年2月28日发明者安东尼·托伦斯·霍维尔,斯特凡·达门,赫尔穆特·H·布施曼,马蒂亚斯·勒尔曼申请人:埃斯特韦实验室有限公司