新的吡啶类似物的制作方法

专利名称：：新的吡啶类似物的制作方法
技术领域：
：本发明提供新的吡啶化合物、它们作为药物的用途、包含它们的组合物和它们的制备方法。
背景技术：
：血小板粘着和聚集是动脉血栓形成中的引发事件。尽管血小板粘着于内皮下表面的进程可能在修补受损血管壁方面具有重要的作用，但是由此引发的血小板聚集可以促成重要器官血管床的急性血栓性阻塞，导致高发病率事件，例如心肌梗死和不稳定型心绞痛。用于预防或减轻这些病况的介入治疗(例如血栓溶解和血管成形术)的成功性也受到血小板介导的阻塞或再阻塞的危害。止血是通过血小板聚集、凝固和纤维蛋白溶解之间的紧密平衡得以控制的。在病理学条件(例如动脉硬化性血小板破裂)下的血栓形成首先由血小板粘着、活化和聚集引发。这不仅导致血小板栓塞的形成，而且导致带负电荷的磷脂暴露在促进血液凝固的血小板外膜上。期望对最初血小板栓塞的构造(build-up)的抑制可以减少血栓形成和减少心血管事件的次数，如由例如阿司匹林的抗血栓效果所证明(BMJ1994;308:81-106AntiplateletTrialists'Collaboration.Collaborativeoverviewofrandomisedtrialsofantiplatelettherapy,I:Preventionofdeath,myocardialinfarction,andstrokebyprolongedantiplatelettherapyinvariouscategoriesofpatients)。血小板活化/聚集可以通过各种不同的激动剂来诱导。然而，必须激活通过G-蛋白Gq、G，3和Gi介导的不同的胞内信号传导途径，以获得完全的血小板聚集(Platelets,ADMichelsoned.，ElsevierScience2002，ISBN0-12-493951-1;197-213:DWoulfe等人，Signaltransductionduringtheinitiation,extension,andperpetuationofplateletplugformation)。在血小板中，G蛋白偶联受体P2Y^以前亦称血小板P2r、P2Tm或P2Ycyc受体)通过Gi传递信号，引起细胞内cAMP的降低和完全的聚集(Nature2001;409:202-207GHollopeter等人，IdentificationoftheplateletADPreceptortargetedbyantithromboticdrugs)。从致密颗粒释放的ADP对P2Y,2受体施加正反馈，以允许完全的聚集。通过临床使用氯吡格雷(一种p塞吩并吡咬类前药，其活性代谢物选择性地和不可逆地结合于P2Y,2受体，其在几个临床试验中表明有效降低处于危险中的患者发生心血管事件的风险)提供了ADP-P2YI2反馈机制的关键作用的临床证据(Lancet19%;348:1329-39:CAPRIESteeringcommittee,Arandomised,blinded,trialofclopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischaemicevents(CAPRIE);NEnglJMed2001;345(7):494-502):TheClopidogrelinUnstableAnginatopreventRecurrentEventsTrialInvestigators.EffectsofclopidogrelinadditiontoaspirininpatientswithacutecoronarysyndromeswithoutST-segmentelevation.)。在这些研究中，氯吡格雷治疗的临床益处与临床出血风险增加有关。已发表的数据提示与噻吩并吡啶类相比，可逆的P2Y12拮抗剂可以为高临床益处提供出血风险降低的可能性。(SemThrombHaemostas2005;31(2):195-204,vanGiezen&RGHumphries,PreclinicalandclinicalstudieswithselectivereversibledirectP2Y。antagonists)。因此，本发明的目的是提供有效的、可逆的和选择性的P2Y。拮抗剂作为抗血栓形成药剂。
发明内容现在我们已意想不到地发现某些式(I)的吡啶化合物或其可药用盐是可逆的和选择性的P2Y^拮抗剂，以下称为本发明的化合物。本发明的化合物出人意料地表现出有益的性质，使得它们特别适用于治疗如下所述的疾病/病况(参见p.43-44)。这种有益性质的例子是高效力、高选择性和有利的治疗窗口(I)发明详述本发明提供新的式(I)的化合物或其可药用盐rc——rd(I)其中R,表示R60C(0)、R7C(0)、R16SC(0)、R17S、R^C(S)或基团gll:h(gii);优选地，R,表示R60C(0)、R,6SC(0)或基团gii:h(gn);R2表示H、CN、卣素(F、Cl、Br、1)、N02、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个由素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C,2)烷基；另外，112表示任选地被一个或多个卣取代的(C,-d2)烷氧基；另外，R2表示(CVC6)环烷基、羟基(C,-Q2)烷基、(C广C!2)烷基C(O)、(C,-C,2)烷硫基C(O)、(C广C,2)烷基C(S)、(C广C,2)烷氧基C(0)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C广d2)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C广C,2)烷基C(O)、(d-C,2)烷基亚磺酰基、(C,-d2)烷基磺酰基、(Q-d2)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C广C,2)烷硫基、芳基(C,-C,2)烷基亚磺酰基、芳基(C,-C,2)烷基磺酰基、杂环基(CrC,2)烷^琉基、杂环基(C，-d2)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-d2)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(CrC,2)烷硫基、(CrC6)环烷基(CrC,2)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C,-C,2)烷基磺酰基或式NR,R柳的基团，其中『(2)和Rb(2)独立地表示H、(C广C,2)烷基、(C广C,2)烷基C(O)，或者Ra②和R,与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R3表示H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C「C,2)烷基；另外，R3表示任选地被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(d-C!2)烷氧基；另外，113表示((:3-(:6)环烷基、羟基(C,-C,2)烷基、(C广C,2)烷基C(0)、(C广C,2)烷硫基C(0)、(C广C!2)烷基C(S)、(C,-d2)烷氧基C(0)、(CrC6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(CVC,2)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C,-C,2)烷基C(O)、(C,-C,2)烷基亚磺酰基、(C,-C,2)烷基磺酰基、(C广C,2)烷硫基、(CVC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-C,2)烷硫基、芳基(d-C,2)烷基亚磺酰基、芳基(C,-C,2)烷基磺酰基、杂环基(d-C,2)烷硫基、杂环基(d-d2)烷基亚磺酰基、杂环基(C广C,2)烷基磺酰基、(CrC6)环烷基(C,-C,2)烷硫基、(C3-C6)环烷基(d-C,2)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(CrC,2)烷基磺酰基或式NRa。Rb。的基团，其中R"3)和Rb(3)独立地表示H、(C广C,2)烷基、(C广d2)烷基C(O),或R^和RbW与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R4表示H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、COOH、(C,-C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、1)原子取代的(Q-C,2)烷基；另外，R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(CrC,2)烷基、(C广C,2)烷基C(0)、(CVC12)烷基环烷基、(d-C,2)烷氧基，其中烷氧基可任选地被一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(Q-C6)烷氧基羰基取代；另外，R4表示(C广C,2)烷硫基C(O)、(Q-C,2)烷基C(S)、(C,-C,2)烷氧基C(O)、(CrC6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C,-C,2)烷基C(0)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(d-C,2)烷基C(0)、(C,-C,2)烷基亚磺酰基、(C,-C,2)烷基磺酰基、(C广C,2)烷硫基、(C3-Ce)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-C,2)烷硫基、芳基(C广C,2)烷基亚磺酰基、芳基(d-d2)烷基磺酰基、杂环基(Q-d2)烷硫基、杂环基(C,-C,2)烷基亚磺酰基、杂环基(Q-C,2)烷基磺酰基、(CVC6)环烷基(C广C,2)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C广C,2)烷基亚磺酰基、(QrC6)环烷基(Q-C,2)烷基磺酰基或式NR一R,的基团，其中R^和R,独立地表示H、(C广C,2)烷基、(C广C,2)烷基C(O)或R,和11,与氮原子一起表示哌咬、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R6表示任选地被氧间隔(条件是任何这样的氧必须与连接于R6基团的酯-氧相距至少两个碳原子)和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-d2)烷基；另外，R6表示(CrC6)环烷基、羟基(C2-Ct2)烷基、芳基或杂环基；R7表示任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-d2)烷基；另夕卜，R7表示(C3-C6)环烷基、羟基(d-d2)烷基、芳基或杂环基；Rs表示H、任选地被氧间隔的和/或任选地被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个囟素(F、Cl、Br、I)原子取代的(CVCJ烷基；另外，R8表示(CVC6)环烷基、羟基(d-C,2)烷基、(C广C,2)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(d-C,2)烷基亚磺酰基、(C,-d2)烷基磺酰基、(C,-d2)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(d-Q2)烷硫基、芳基(Q-Q2)烷基亚磺酰基、芳基(C广d2)烷基磺酰基、杂环基(C-C,2)烷硫基、杂环基(CrQ2)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-C2)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(CrC,2)烷硫基、(CrC6)环烷基(Q-Q2)烷基亚磺酰基或(CrC6)环烷基(Q-C,2)烷基磺酰基；R9表示H或(C,-d2)烷基；Ru)表示H或(Q-C,2)烷基；Q表示未被取代的或单取代的或多取代的(C,-C4)亚烷基、任选地被一种或多种选自(CVC7)亚环烷基和N、O和S杂原子的基团/原子间隔，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C,-C6)烷基、(CrQ)烷氧基、氧基-(C,-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(CVC6)环烷基(d-C4)亚烷基、羧基、羧基-(d-Q)亚烷基、芳基、芳基(d-CO亚烷基、杂环基、杂环基(C广Q)亚烷基、硝基、氰基、鹵素(F、Cl、Br、1)、羟基、Ra(Q)和Rb(Q)，其中R柳和Rb(Q)分别地和彼此独立地表示氢、(d-Q)烷基，或者R柳和R柳与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，条件是任何取代基连接于Q使得(通过这些连接)不形成季铵化合物；另外，Q表示未被取代的或单取代的或多取代的(C3-C7)亚环烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C广C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、氧基-(C广C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(CrC6)环烷基(d-C4)亚烷基、羧基、羧基-(Q-Q)亚烷基、芳基、芳基(d-Q)亚烷基、杂环基、杂环基(CrCO亚烷基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、1)、羟基、NR收)R柳)，其中R收)和R,分别地和彼此独立地表示氢、(d-C4)烷基，或者R柳和R,与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Q表示芳基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C广C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、M"C,-C6)烷基、(C2-Q)烯基、(CVC6)炔基、(C3-C6)环烷基、(CrC6)环烷基(d-C4)亚烷基、羧基、羧基-(Q-Q)亚烷基、芳基、芳基(d-Q)亚烷基、杂环基、杂环基(d-C4)亚烷基、硝基、M、卤素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Q)Rb(Q)，其中R柳和R柳分别地和彼此独立地表示氢、(Q-Q)烷基，或者R"③和Rb仰与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R^表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个囟素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C广Q2)烷基；另外，&6表示((:3-(:6)环烷基、羟基(cvd2)烷基、(c广c,2)烷氧基、((:3-<:6)环烷氧基、芳基或杂环基；Rn表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C,2)烷基；另外，R,7表示(C3-C6)环烷基、羟基(C广C,2)烷基、(C广C,2)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；R,8表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C,2)烷基；另外，R,8表示(C3-C6)环烷基、羟基(Q-C,2)烷基、(C,-C,2)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；Rc不存在或表示未被取代的或单取代的或多取代的(Q-CO亚烷基、(C,-C4)氧代亚烷基、(C广C4)亚烷氧基或氧基-(CrC4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C,-C4)烷基、(d-Q)烷氧基、氧基-(Q-CO烷基、(CrC4)烯基、(CVC4)炔基、(CrC6)环烷基、羧基、羧基-(d-Q)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Re)Rb(Re)，其中Ra陶和Rb,分别地和彼此独立地表示氢、(CVQ)烷基，或者R^。和R^。与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Re表示亚胺基(-NH-)、N-取代的亚胺基(-NR19-)、(C,-C4)亚烷基亚胺基或N-取代的(C,-C4)亚烷基亚胺基(-N(R,9)-((C,-C4)亚烷基)，其中所述亚烷基未被取代或者被上述任何取代基单取代或多取代；优选地，1T表示亚胺基或(CrC4)亚烷基亚胺基或未被取代的或被上述任何取代基单取代或多取代的(C,-C4)亚烷基或(C,-C4)氧代亚烷基；1119表示H或(C,-C4)烷基；Rd表示(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或以下基团中一个或多个取代OH、CN、N02、(C,-C,2)烷基、(C,-C,2)烷氧基C(O)、(C广C,2)烷氧基、卣素取代的(C,-C,2)烷基、(CVC6)环烷基、芳基、杂环基、(CrCl2)烷基亚磺酰基、(d-C,2)烷基磺酰基、(CrCu)烷硫基、(CrC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(Q-C,2)烷硫基、芳基(Q-d2)烷基亚磺酰基、芳基(C广Q2)烷基磺酰基、杂环基(C广C,2)烷硫基、杂环基(C,-C,2)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-C,2)烷基磺酰基、(CrC6)环烷基(d-d2)烷硫基、(C3-C6)环烷基(CrC,2)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(d-d2)烷基磺酰基或式NRa,Rb,的基团，其中R"關和Rb(Rd)独立地表示H、(C广C,2)烷基、(C广C,2)烷基C(O)，或R,)和Rb，氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；各个可变基团的优选值以及实施方案或它们的组合如下。这些值或实施方案可以在适当的情况下以任何上述或下述定义的值、定义、权利要求、方面或实施方案中使用。具体地，它们各自可以用作对式(I)的最广泛定义以及任何其他的实施方案的单独限制。为了避免引起疑惑，应该理解，在本说明书中，基团被"前述定义的"、"如前述定义的"或"上述定义的"限定时，该基团包括第一次出现时的和最广泛的定义，以及对于该基团而言的每个和所有的具体定义。应该理解，当式I的化合物包含手性中心时，本发明的化合物可以光学活性或消旋形式存在，和被分离。本发明包括起到P2Y。受体拮抗剂作用的式I的化合物的任何光学活性或消旋形式。光学活性形式的合成可以通过本领域公知的有机化学标准技术进行，例如通过将消旋混合物拆分、通过手性色谱法、从光学活性的原料合成或通过不对称合成。还应该理解，式I的化合物可表现出互变异构的现象，本发明包括作为P2Y,2受体拮抗剂的式I的化合物的任何互变异构形式。还应该理解，就本发明的化合物作为溶剂化物，特别是水合物存在而言，它们也包括为本发明的一部分。还应该理解，通称例如"烷基，，包括直链和支链基团，例如丁基和叔丁基。然而，当使用专用术语例如"丁基"时，其具体为直链或"正"丁基，支链异构体例如"叔丁基"则在需要时明确指出。在一个实施方案中，烷基未被取代或者被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或以下基团中一个或多个取代OH、CN、N02、(C广C,2)烷基、(C,-C,2)烷氧基C(0)、(C,-C,2)烷氧基、卤素取代的(C,-C,2)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C,-d2)烷基亚磺酰基、(C广C,2)烷基磺酰基、(d-C,2)烷硫基、(CrC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-C,2)烷硫基、芳基(d-C,2)烷基亚磺酰基、芳基(d-C,2)烷基磺酰基、杂环基(C!-d2)烷疏基、杂环基(C,-d2)烷基亚磺酰基、杂环基(CrC,2)烷基磺酰基、(CrC6)环烷基(d-d2)烷硫基、(CrC6)环烷基(C,-C,2)烷基亚磺酰基、(CrC6)环烷基(d-C,2)烷基磺酰基或式NR3Rb的基团，其中Ra和Rb独立地表示H、(d-C,2)烷基、(d-d2)烷基C(O)，或Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。术语"烷基"包括直链或支链基团，其任选地被一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)或混合的卣素原子取代。当被一个或多个面素原子(F、Cl、Br、I)取代时，烷基的一个实施方案是例如被一个或多个氟原子取代的烷基。被卣素取代的烷基的另一个实施方案包括全氟烷基，例如三氟曱基。术语"环烷基"通常表示取代的或未被取代的(CrC6)环状烃，除非指明另外的链长度。在一个实施方案中，环烷基被一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子和/或以下基团中一个或多个取代OH、CN、N02、(C广C,2)烷基、(C广C,2)烷氧基C(O)、(C,-C,2)烷氧基、卣素取代的(Q-C,2)烷基、(CrC6)环烷基、芳基、杂环基、(CrC,2)烷基亚磺酰基、(C,-C,2)烷基磺酰基、(C,-C,2)烷硫基、(CrQ)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(d-C,2)烷硫基、芳基(d-d2)坑基亚磺酰基、芳基(CVC,2)烷基磺酰基、杂环基(C,-C,2)烷硫基、杂环基(d-C,2)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-C,2)烷基磺酰基、(CrC6)环烷基(d-C,2)烷硫基、(Q-C6)环烷基(d-C!2)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(Ct-d2)烷基磺酰基或式NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地表示H、(C广C,2)烷基、(C广C,2)烷基C(O),或Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。术语"烷氧基"包括直链或支链基团，其任选地被一个或多个囟素(F、Cl、Br、I)或混合的卣素原子取代。术语芳基表示取代的或未被取代的(Q-d4)芳香烃，并且包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚基、2，3-二氢化茚基、蒽基(antracenyl)、菲基(fenantrenyl)和药基。在一个实施方案中，芳基被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或以下基团中一个或多个取代OH、CN、N02、(C广C,2)烷基、(C广C,2)烷氧基C(O)、(C广C。烷氧基、卣素取代的(CrC,2)烷基、(C3-Q)环烷基、芳基、杂环基、(d-Q2)烷基亚磺酰基、(d-C,2)烷基磺酰基、(C,-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-C,2)烷硫基、芳基(Q-C,2)烷基亚磺酰基、芳基(C广C^)烷基磺酰基、杂环基(Q-C,2)烷硫基、杂环基(d-C,2)烷基亚磺酰基、杂环基(C'-C,2)烷基磺酰基、(CVC6)环烷基(Crd2)烷硫基、(CrC6)环烷基(C,-C,2)烷基亚磺酰基、(CVC6)环烷基(Crd2)烷基磺酰基或式NRaRb的基团，其中W和Rb独立地表示H、(C广d2)烷基、(C广C,2)烷基C(0),或Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。术语"杂环基"表示取代的或未被取代的4-10元的单环或多环体系，其中一个或多个环中的一个或多个原子为不同于碳的元素，例如氮、氧或硫，特别是4-、5-或6-元的芳香族或脂肪族的杂环基团，包括但不限于氮杂环丁烷、呋喃、爆吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、二氧氧杂氮杂环戊烷、"恶唑、噻唑、咪唑、咪哇啉、咪喳烷、P比峻、他峻淋、外匕哇烷、异。塞峻、3悉二哇、吹咱、三唑、瘗二唑、吡喃、吡咬以及吡咬-N-氧化物、哌咬、二氧杂环己烷、吗啉、二硫杂环己烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉、哒溱、嗜咬、吡。秦、哌嗪、三嗪、噻二嗪、二噻嗪、氮杂吲哚、氮杂二氢吲哚、口引。呆、二氢吲哚、1,5-二氮杂萘、笨并。恶二唑、二氢苯并二。恶英、苯并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、2，3-二氢苯并呋喃、异。恶唑、3-苯并异。恶唑、1,2-苯并异噁唑、二氬吡唑基团，并且应该理解为包括上述基团的所有异构体。对于上述基团，例如氮杂环丁基，术语"氮杂环丁基"以及"氮杂环丁亚基"等，应该理解为包括所有可能的区域异构体。另外应该理解，术语杂环基，对于一个变量可具体为给出的可能的实施方案中的一个选择，而对于另一个变量具体为另一个(或者相同的)选择，例如当作为杂环基选择时，R4可为呋喃，Rd(也是作为杂环基选择时)可为p比咯。在一个实施方案中，杂环基被一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子和/或以下基团中一个或多个取代OH、CN、N02、(C,-C,2)烷基、(C,-C,2)烷氧基C(O)、(C广C,2)烷氧基、卣素取代的(CrC,2)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C广C,2)烷基亚磺酰基、(C,-C,2)烷基磺酰基、(CrC,2)烷硫基、(CrC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(d-d2)烷硫基、芳基(CrC,2)烷基亚磺酰基、芳基(CVC,2)烷基磺酰基、杂环基(d-C,2)烷硫基、杂环基(C,-C,2)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-C,2)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C广C,2)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C!-C,2)烷基亚磺酰基、(CVC6)环烷基(C,-d2)烷基磺酰基或式NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地表示H、(Q-Cu)烷基、(C广C,2)烷基C(O)，或Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。在本发明的另一个实施方案中，杂环基包括包含一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香族5-元或6-元杂环；和稠合于苯环元杂环。在本发明的可供选择的实施方案中，杂环基是稠合于苯环的包含一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳香族5-元或6-元杂环。在本发明的另一个实施方案中，杂环基选自以下的基团呋喃基、吡咯基、p塞吩基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡。秦基、嘧啶基、哒溱基、咪唑基、噁唑基、异。恶唑基、噻唑基、异瘗唑基、噪二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三峻基、笨并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、口引咮基、苯并二氬呋喃基、苯并二氧杂环戊基(例如1，3-苯并二氧杂环戊基)、苯并噁二唑、二氢苯并二噁英、苯并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、2,3-二氢苯并呋喃、异。恶唑、二氢吡唑和苯并二氧杂环己基(例如1,4-苯并二氧杂环己基)。更具体的值包括例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡。秦基、嘧啶基、哒溱基、苯并噁二唑、二氢苯并二。恶英、苯并噻吩、笨并p塞二唑、咪唑并瘗唑、2,3-二氢苯并呋喃、异。恶唑、1,2-苯并异。恶唑、二氢吡唑和苯并二氧杂环己基(例如1,4-苯并二氧杂环己基)。在本发明的又一个实施方案中，杂环基为选自以下的基团呋喃基、吡咯基、嗔吩基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡溱基、嗜口定基、哒嗪基、苯并噁二唑、二氢苯并二。恶英、苯并噻吩、苯并p塞二唑、咪唑并噻唑、2,3-二氢苯并呋喃、异嗯唑、1,2-苯并异。恶唑或二氢吡唑。在本发明的一个实施方案中，R,表示R60C(0)。在本发明的另一个实施方案中，R,表示R,6SC(0)。在又一个实施方案中，R,表示基团(gII):(gH).中R6可为曱基、乙基、2-羟基乙基、2,2，2-三氟乙基、异丙基、环丙基、异丁基、正丁基、环丁基、正丙基、叔丁基、环戊基、2,2-二曱基丙基、千基和4-氟苄基，并且其中1116为乙基。R,也可具体用基团gll表示其中Rs选自H、(Q-C6)烷基，例如曱基或乙基。在基团Rs的另一个实施方案中，这个基团选自氢、曱基、乙基、正丙基和正丁基。R2的实施方案包括例如H和(C,-C4)烷基。R2的其它实施方案为甲基、乙基、异丙基、苯基、甲氧基或未被取代的或任选地被曱基取代的氨基。R2的具体实施方案为(C,-C4)烷基。在另一个实施方案中，R2由苯基、曱氧基或未被取代的或任选地被甲基取代的氨基表示。在可供选择的实施方案中，R2由(CrC0烷基、苯基、曱氧基或未被取代的或任选地被曱基取代的氨基表示。在又一个可供选择的实施方案中，R2由(d-C4)烷基、苯基或曱氧基表示。R3的实施方案包括例如H、甲基、曱基亚磺酰基、羟基甲基、曱氧基或未被取代的或任选地被一个或两个曱基取代的氨基。R3的其它实施方案包括H或未被取代的或任选地被一个或两个曱基取代的氨基。R4的实施方案包括H、卣素(例如氯)、甲基、氰基、硝基、未被取代的或任选地被一个或两个甲基取代的氨基，并且另外包括4-曱氧(gll),Rs的另外的实施方案包括氢、曱基和乙基。在一个优选的实施方案中，Q表示未被取代的或单取代的或多取代的(d-Q)亚烷基、任选地:故一个或多个选自(CrC7)亚环烷基和N、O和S杂原子的基团/原子间隔，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(d-C6)烷基、(d-C6)烷氧基、氧基-(d-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C,-C4)亚烷基、羧基、羧基-(C,-C0亚烷基、芳基、芳基(CrCO亚烷基、杂环基、杂环基(Q-CO亚烷基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、1)、羟基、R柳)和Rb(Q)，其中R柳和R柳分别地和彼此独立地表示氢、(C,-C4)烷基，或者Ra(Q)和Rb仰与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，条件是任何取代基连接于Q使得(通过这些连接)不形成季铵化合物；另外，在同样的实施方案中，Q表示未被取代的或单取代的或多取代的(C3-C7)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(d-C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、氧基-(C,-C6)烷基、(CrC6)烯基、(CVC6)炔基、(CrC6)环烷基、(C3-C6)环烷基(Q-C4)亚烷基、羧基、羧基-(d-CO亚烷基、芳基、芳基(C,-C4)亚烷基、杂环基、杂环基(CrQ)亚烷基、硝基、氰基、卣素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Q)Rb(Q)，其中R柳和Rb(Q)分别地和彼此独立地表示氬、(Q-CO烷基，或者R柳)和Rb仰与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；Rd的另外的实施方案包括芳基或杂环基，更具体地，包括芳基或芳香族杂环基。Rd的另一个实施方案包括芳基，例如苯基，和芳香族杂环基例如遂喻基。Rd的其它实施方案包括苯基，其可以任选地被取代。在一个具体的实施方案中，Rd表示芳基、杂环基或(C3-Q)环烷基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子或混合的卣素原子和/或以下基团中一个或多个取代OH、CN、N02、基、杂环基、(Q-C,2)烷基亚磺酰基、(C,-C12)烷基磺酰基、(C,-C,2)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(Q-C,2)烷硫基、芳基(C,-C,2)烷基亚磺酰基、芳基(C,-C,2)烷基磺酰基、杂环基(Q-C,2)烷硫基、杂环基(CVC,2)烷基亚磺酰基、杂环基(CrC,2)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C,-Ci2)烷硫基、(C3-C6)环烷基(d-C,2)烷基亚磺酰基、(CrC6)环烷基(C,-d2)烷基磺酰基或式NRa,Rb,的基团，其中Ra,和Rb卿独立地表示H、(C广C,2)烷基、(C,-C,2)烷基C(0),或R"關和RW關与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；Rd的另外的实施方案包括任选地在2、3、4或5-位及其任何组合被取代的苯基。取代基的例子为氰基、四唑-5-基、曱氧基、三氟甲氧基、曱基、三氟曱基、氟、氯、溴、曱基磺酰基、硝基、3-曱基-5-氧代-4,5-二氢-1//-吡唑-1-基。两个相邻的位置(例如2，3)也可以连接以形成环。这种取代基的例子是2-萘基。对于杂芳基的另外的更具体值为2-氯-5-噻吩基、3-溴-5-氯-2-噻吩基、2,1,3-苯并噪二唑-4-基、2,4-二曱基-l，3-噻唑-5-基、2，3-二氢-1,4-苯并二嗯英-6-基、5-氯-3-甲基-l-苯并噻吩-2-基、2，1,3-苯并噻二唑-4-基、2,5-二甲基-3-呋喃基、6-氯咪唑并[2，1-6][1，3]噻唑-5-基、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、5-氯-3-噻吩基、5-异。恶唑-5-基-2-噻吩基、5-异。恶唑-3-基-2-噻吩基、4-溴-5-氯-2-噻吩基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-溴-2-噻吩基、5-吡啶-2-基-2-噻吩基、2,5-二氯-3-噻吩基、4，5-二氯-2-噻吩基、苯并噻吩-3-基、2,5-二曱基-3-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基、5-曱基异嗯唑-4-基、吡啶-3-基、[l-曱基-5-(三氟曱基)-1//-吡唑-3-基]-2-噻吩基、5-氯-l,3-二曱基-l仏吡唑-4-基、4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-曱基-2-噻吩基、5-(甲氧基羰基)-2-呋喃基和4-(曱氧基羰基)-5-曱基-2-呋喃基。在本发明的一个实施方案中，Re不存在或表示未被取代的或单取代的或二取代的(d-C4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(c广co烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Re)Rb(Rc)，其中『(關和Rb(Re)分别地和彼此独立地表示氬、(C,-C4)烷基，或R"叫和R柳。与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，和Rd表示芳基。在本发明的优选实施方案中，Re不存在或表示未被取代的或单取代的或二取代的(d-C3)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C,-C0烷基、(C,-Q)烷氧基、氧基-(C,-Q)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-C4)炔基、(CrC6)环烷基、羧基、羧基-(C,-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卣素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中R傘)和Rb(Rc)分别地和彼此独立地表示氢、(C,-C4)烷基，或者Ra(R,oRb,与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，和Rd表示芳基。在本发明的另一个实施方案中，Re不存在或表示未被取代的或单取代的或二取代的(d-CO亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C,-C4)烷基、(C,-C0烷氧基、氧基-(d-CO烷基、(C2-C0烯基、(C2-Q)炔基、((VC6)环烷基、羧基、羧基-(Q-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(叫分别地和彼此独立地表示氢、(d-Q)烷基，或者R"叫和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，和Rd表示杂环基。在本发明的又一个优选实施方案中，Re不存在或表示未被取代的或单取代的或二取代的(CrC3)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C广Q)烷基、(CrCO烷氧基、氧基-(d-CO烷基、(C2-C4)烯基、(C2-Q)炔基、(Q-C6)环烷基、羧基、羧基-(CVQ)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卣素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中R非。和R寧。分别地和彼此独立地表示氢、(C广C4)烷基或R非。和Rb,与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，和Rd表示杂环基。任何取代基各自分别地和独立地选自(d-C4)烷基、(c,-co烷氧基、氧基-(CrC0烷基、(Q-Q)烯基、(C2-C4)炔基、(CrC6)环烷基、羧基、羧基-(C,-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卣素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Re)Rb(Re)，其中Ra,和Rb陶分别地和彼此独立地表示氬、(C广CO烷基或Ra,和Rb陶与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，和Rd表示芳基。在本发明的一个实施方案中，R,9表示氢。在本发明的另一个实施方案中，Rw表示曱基。在本发明最特别的实施方案中，ReRd表示节基、或根据芳基的取代中所述的被取代的千基。式I的第二实施方案定义如下R,表示R60C(0)、R7C(0)、R16SC(0)、R17S、R,sC(S)或基团gll:R2表示H、CN、N02、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C6)烷基；另外，R2表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C,-C6)烷氧基；另外，R2表示(C3-C6)环烷基、羟基(C广C6)烷基、(C广Q)烷基C(O)、(C,-Q)烷硫基C(O)、(C广C6)烷基C(S)、(d-C6)烷氧基C(O)、(CyC6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(CrQ)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(d-C6)烷基C(O)、(C广C6)烷基亚磺酰基、(C,-C6)烷基磺酰基、(d-C6)烷硫基、(CVC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(Q-Q)烷基亚磺酰基、芳基(C,-C6)烷基磺酰基、杂环基(C「C6)烷硫基、杂环基(d-C6)烷基亚》黄酰基、杂环基(C,-C6)烷基磺酰基、(CrC6)环烷基(d-C6)烷硫(gii);酰基或式NRa(2)Rb(2)的基团，其中Ra(2)和R,独立地表示H、(C,-C6)烷基、(d-C6)烷基C(0)，或R,和R柳与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R3表示H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素原子取代的(d-C6)烷基；另外，R3表示任选地被一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子取代的(CrQ)烷氧基；另外，R3表示(QrC6)环烷基、羟基(C广C6)烷基、(C广C6)烷基C(O)、(C,-Q)烷硫基C(O)、(C广Q)烷基C(S)、(C「C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C,-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(d-C6)烷基C(O)、(C广C6)烷基亚磺酰基、(C,-C6)烷基磺酰基、(C,-C6)烷硫基、(CVC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(C广C6)烷基亚磺酰基、芳基(C,-C6)烷基磺酰基、杂环基(C,-C6)烷〃琉基、杂环基(C,-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(CrC6)烷基磺酰基、(Q-C6)环烷基(d-Q)烷硫基、(CrC6)环烷基(C,-C6)烷基亚磺酰基、(Q-C6)环烷基(Q-C6)烷基磺酰基或式NRa。R^的基团，其中R^和R柳独立地表示H、(C广C6)烷基、(C广C6)烷基C(0)，或R^)和Rb(3)与氮原子一起表示哌咬、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R4表示H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、COOH、((VC6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素原子取代的(Q-C6)烷基；另外，R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C广QO烷基、(d-C6)烷基C(0)、(C,-C6)烷氧基，其中烷氧基可任选地被一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(C,-C3)烷氧基羰基取代；另外，R4表示(C,-C6)烷硫基C(0)、(Q-C6)烷基C(S)、(C广C6)烷氧基C(0)、(Q-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(Q-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(d-C6)烷基C(O)、(C「C6)烷基亚磺酰基、(C广C6)烷基磺酰基、(d-C6)烷硫基、(CrC6)环芳减基、~芳基(Ci-Cg)院硫基、芳基(C广C6)烷基亚磺酰基、芳基(d-C6)烷基磺酰基、杂环基(d-Ce)烷疏基、杂环基(d-Q)烷基亚磺酰基、杂环基(Q-Q)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C广C6)烷硫基、(CrC6)环烷基(Q-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(Q-C6)烷基磺酰基或式NR,R"^的基团，其中R,和1^(4)独立地表示H、(Q-C6)烷基、(C广C6)烷基C(0)，或R柳和Rb^与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R6表示任选地被氧间隔的(条件是任何这样的氧必须与连接Re基团的酯-氧相距至少1个碳原子)和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(Q-Q)烷基；另外，R6表示(CrC6)环烷基、羟基((VC6)烷基、芳基或杂环基；R7表示任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C6)烷基；另夕卜，R7表示(CrC6)环烷基、羟基(Q-Q)烷基、芳基或杂环基；Rs表示H，任选地被氧间隔的和/或任选地被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(Q-C6)烷基；另外，Rs表示(C3-C6)环烷基、羟基(C广C6)烷基、(C广C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C广C6)烷基亚磺酰基、(C厂C6)烷基磺酰基、(d-C6)烷疏基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(CVC6)烷硫基、芳基(d-C6)烷基亚磺酰基、芳基(d-C6)烷基磺酰基、杂环基(d-C6)烷硫基、杂环基(Q-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(Q-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C广C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C广C6)烷基亚磺酰基或(CrC6)环烷基(C,-C6)烷基磺酰基；R9表示H或(d-C6)烷基；R,o表示H或(Q-C6)烷基；Q表示未被取代的或单取代的或多取代的(C，-C4)亚烷基、任选地被一个或多个选自(C3-C7)亚环烷基和N、O和S杂原子的基团/原子间隔，其中任何取代基(C3-Q)环烷基(CrQ)亚烷基、羧基、羧基-(C,-C4)亚烷基、芳基、芳基(C广C4)亚烷基、杂环基、杂环基(cvco亚烷基、硝基、氰基、卣素(F、Cl、Br、1)、羟基、NR柳和Rb(Q)，其中R柳和RWQ分别地和彼此独立地表示氢、(C,-C4)烷基，或者R柳和Rb仰与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，条件是任何取代基连接于Q使得(通过这些连接)不形成季铵化合物；另外，Q表示未被取代的或单取代的或多取代的(C3-C7)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(d-C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、氧基-(C,-C6)烷基、(C2-Ce)烯基、(C2-C6)炔基、(QrC6)环烷基、(CVC6)环烷基(d-C4)亚烷基、羧基、羧基-(C,-CO亚烷基、芳基、芳基(CrCO亚烷基、杂环基、杂环基(C,-C4)亚烷基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Q)Rb(Q),其中R收)和Rb仰分别地和彼此独立地表示氩、(d-C4)烷基，或者R柳和R,与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Q表示芳基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C,-C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、氧基-(Q-C6)烷基、(CVC6)烯基、(C2-Q)炔基、(C3-Q)环烷基、(C3-C6)环烷基(d-C4)亚烷基、羧基、羧基-(C,-CO亚烷基、芳基、芳基(d-CO亚烷基、杂环基、杂环基(d-C4)亚烷基、硝基、氰基、卣素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Q)Rb(Q),其中R柳和Rb(Q)分别地和彼此独立地表示氬、(CrGO烷基，或者R柳和Rb仰与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R,6表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C!-C6)烷基；另外，R,6表示(CVC6)环烷基、羟基(CVC6)烷基、(d-Ce)烷氧基、(CrC6)环烷氧基、芳基或杂环基；R,7表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个囟素(F、Cl、Br、I)原子取代的(d-Q)烷基；另外，R,7表示(CrC6)环烷基、羟基(d-C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、((33-(:6)环烷R,8表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个囟素(F、Cl、Br、1)原子取代的(d-C6)烷基；另外，R,8表示(C3-C6)环烷基、羟基(d-C6)烷基、(CrC6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；Re不存在或表示未被取代的或单取代或多取代的(d-C4)亚烷基、(C,-C4)氧代亚烷基、(C,-C4)亚烷氧基或氧基-(C,-C4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C,-C4)烷基、(d-C4)烷氧基、氧基-(Q-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C0炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(d-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Re)Rb(Rc)，其中R"叫和R柳。分别地和彼此独立地表示氢、(C，-C4)烷基，或者Ra(叫和R^叫与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Re表示亚胺基(-NH-)、N-取代的亚胺基(-NR19-)、(d-C4)亚烷基亚胺基或N-取代的(C,-CO亚烷基亚胺基(-N(R一-((d-C4)亚烷基)，其中所述亚烷基未被取代或者被上述任何取代基单取代或多取代；优选地，Re表示亚胺基或(d-C4)亚烷基亚胺基或未被取代的或被上述任何取代基单取代或多取代的(Q-C4)亚烷基或(d-C4)氧代亚烷基；R,9表示H或(d-C4)烷基；Rd表示(CrQ)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或以下基团中一个或多个取代OH、CN、N02、(C,-Q)烷基、(Q-Q)烷氧基C(O)、(d-C6)烷氧基、卤素取代的(Q-C6)烷基、(Q-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C广Q)烷基亚磺酰基、(CpC6)烷基磺酰基、(d-C6)烷硫基、(CVC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(C广C6)烷基亚磺酰基、芳基(d-C6)烷基磺酰基、杂环基(CrC6)烷硫基、杂环基(C,-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-C6)烷基磺酰基、(CrC6)环烷基(C,-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C,-C6)烷基亚磺酰基、(CVC6)环烷基(d-C6)烷基磺酰基或式NR^關RW關的基团，其中RaO^和Rbe關独立地表示H、(C,-C6)烷基、(d-C6)烷基C(0)，或R,)和Rb,与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；式I的第三实施方案定义如下R^表示R60C(0)、R,6SC(0)或基团gll:R2表示H、CN、N02、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C6)烷基；另外，R2表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C,-C6)烷氧基；另外，R2表示(C3-C6)环烷基、羟基(C广C6)烷基、(C广C6)烷基C(O)、(d-Q)烷硫基C(O)、(C广C6)烷基C(S)、(C广C6)烷氧基C(O)、(CrC6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(d-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(d-C6)烷基C(0)或式NR^Rb②的基团，其中R柳和Rb(2)独立地表示H、(C广C6)烷基、(C广C6)烷基C(O),或R,和R,与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R3表示H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素原子取代的(d-C6)烷基；另外，R3表示任选地被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C6)烷氧基；另外，R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(C,-C6)烷基、(C广Q)烷基C(O)、(C,-C6)烷硫基C(O)、(C广C6)烷基C(S)、(C广C6)烷氧基C(O)、(CrC6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C,-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(CrC6)烷基C(O)、(C广C6)烷基亚磺酰基或式NRa(3)Rb(3W基团，其中『(3)和R,独立地表示H、(C,-C6)烷基、(C,-C6)烷基C(0)，或Ra("和Rb③与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；(gii);R4表示H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、COOH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素原子取代的(d-C6)烷基；另外，R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C,-C6)烷基、(CrC6)烷基C(0)、(d-C6)烷氧基，其中烷氧基可任选地被一个或多个由素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或曱氧基羰基取代；另外，R4表示(C广C6)烷硫基C(O)、(C广C6)烷基C(S)、(d-C6)烷氧基C(O)、(CVC6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(d-Q)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C,-C6)烷基C(0)或式NR柳RbW的基团，其中R一)和Rb(4)独立地表示H、(C广C6)烷基、(C广Q)烷基C(O)，或R,和R,与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R6表示任选地被氧间隔的(条件是任何这样的氧必须与连接&基团的酯-氧相距至少1个碳原子)和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C6)烷基；另外，R6表示(C3-C6)环烷基、羟基(CVC6)烷基、芳基或杂环基；Rs表示H、任选地被氧间隔的和/或任选地被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C6)烷基；另外，Rs表示(C3-C6)环烷基、羟基(C,-C6)烷基、(CVQ)烷氧基、(CrC6)环烷氧基、芳基或杂环基；R9表示H或(C,-C6)烷基；R,o表示H或(d-C6)烷基；Q表示未被取代的或单取代的或多取代的(C,-C4)亚烷基、任选地被一个或多个选自(CrC7)亚环烷基和N、0和S杂原子的基团/原子间隔，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C,-C6)烷基、(C,-Q)烷氧基、氧基-(C,-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C,-C4)亚烷基、羧基、羧基-(d-C4)亚烷基、芳基、芳基(C,-C4)亚烷基、杂环基、杂环基(CrC()亚烷基、硝基、氰基、卣素(F、Cl、Br、1)、羟基、NR柳和Rb(Q),其中R柳和R柳分别地和彼此独立地表示氢、(C,-C4)烷基，或者R柳和Rb幼与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，条件是任何取代基连接于Q使得(通过这些连接)不形成季铵化合物；另外，Q表示未被取代的或单取代的或多取代的(C3-C7)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C广C6)烷基、(C,-QO烷氧基、氧基-(C,-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(CrC6)环烷基(CrQ)亚烷基、羧基、羧基-(C,-Q)亚烷基、芳基、芳基(d-CO亚烷基、杂环基、杂环基(C,-CO亚烷基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Q)Rb(Q)，其中R柳和R柳分别地和彼此独立地表示氢、(C广CO烷基，或者R柳和R柳与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Q表示芳基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(d-C6)烷基、(Q-C6)烷氧基、氧基-(C,-C6)烷基、(C2-Q)烯基、(CVC6)炔基、(QrC6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C,-C4)亚烷基、羧基、羧基-(C,-C4)亚烷基、芳基、芳基(C广C4)亚烷基、杂环基、杂环基(d-CO亚烷基、硝基、氰基、卣素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Q)Rb(Q)，其中R柳)和11,分别地和彼此独立地表示氢、(C,-C4)烷基，或者R柳和R,与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R,6为乙基；Rc不存在或表示未被取代的或单取代或多取代的(CrQ)亚烷基、(C,-CO氧代亚烷基、(d-C4)亚烷氧基或氧基-(C,-C4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(CrC4)烷基、(C,-C4)烷氧基、氧基'(d-C4)烷基、(C2-C0烯基、(C2-C4)炔基、(C3-Q)环烷基、羧基、羧基-(d-CO烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、1)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中R"叫和RW叫分别地和彼此独立地表示氬、(C,-CO烷基，或Ra^)和Rb^)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Re表示亚胺基(-NH-)、N-取代的亚胺基(-NR19-)、(C,-C4)亚烷基亚胺基或N-取代的(C,-C4)亚烷基亚胺基(-N(Rw)-((C,-C4)亚烷基)，其中所述亚烷基未被取代或者被上述任何取代基单取代或多取代；优选地，Re表示亚胺基或(C,-Q)亚烷基亚胺基或未被取代的或被上述任何取代基单取代或多取代的(d-C4)亚烷基或(C,-C4)氧代亚烷基；R,9表示H或(d-C0烷基；和Rd表示(C3-Cs)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或以下基团中一个或多个取代CN、N02、(C广C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、卣素取代的(C广C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(d-C6)烷基亚磺酰基、(d-C6)烷基磺酰基、(C「C6)烷硫基、(CrC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-Q)烷硫基、芳基(d-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C广C6)烷基磺酰基、杂环基(C,-C6)烷硫基、杂环基(C,-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(d-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(d-C6)烷基亚磺酰基或(C;rC6)环烷基(CrC6)烷基磺酰基；式I的第四实施方案定义如下R,表示R6OC(0);R2表示任选地被氧间隔的和/或任选地被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C6)烷基；R3表示H;R4表示CN或卣素(F、Cl、Br、I);R6表示任选地被氧间隔的(条件是任何这样的氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少2个碳原子)和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(CVC6)烷基；R9表示H或(d-C4)烷基；Rw表示H或(d-O0烷基；Q表示未被取代的或单取代的或多取代的(C,-C4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C,-C6)烷基、(CrC6)烷氧基、氧基-(d-C6)烷基，或表示未被取代的或单取代的或多取代的(QrC7)亚环烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C,-C4)烷基、(d-C4)烷氧基、氧基-(CrQ)烷基或卤素(F、Cl、Br、I);Re不存在或表示未被取代的或单取代的(C,-C4)亚烷基、(C广CO亚烷氧基或氧基-(C,-C4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(CVC4)烷基；和Rd表示芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、1)原子和/或以下基团中一个或多个取代CN、N02、(C,-C6)烷基、(C广C6)烷氧基、卣素取代的(C广C6)烷基；式I的第五实施方案定义如下R,为乙氧基羰基；R2选自曱基和三氟曱基；R3为H;R4为氛基;Ro为乙基；R9为H;Rm为H;Q为1,3-亚环戊基或亚曱基(-CH2-);RC不存在或为亚曱基(-CH2-)或亚乙基(-012012-);和Rd选自苯基或5-氯-2-噻吩基。在式(I)的第六实施方案中，式(I)被定义为式(Ia)-(Ii)中的任何化合物述定义的，并且包括前面提及的实施方案。在第七实施方案中，式(I)定义为式(Iaa)-(Ibb)中的任何化合物(Iaa)Rdu(Ibb)在上述Iaa到Ibb中，R的各种值(除了119和R^均为H之外)如上述定义的，并且包括前面提及的实施方案。本发明的具体化合物的例子可以选自6-[3-({[(苄基磺酰基)氨基]羰基}环戊基)氨基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯5-氰基-6-{[3-({[(2-苯乙基)磺酰基]氨基}羰基)环戊基]氨基}-2-(三氟曱基)烟酸乙酯6-[3-({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)环戊基]氨基}-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯6-[2-({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯6-({2-[(千基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯6-({2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯6-({3-[(卡基磺酰基)氨基曱酰基]环戊基}氨基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯；及其可药用盐。方法提供以下方法以及中间体作为本发明进一步的特征。式(I)的化合物可通过以下方法"7-"4制备fl/)可通过使式(II)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(n)其中R,、R2、R3、R4、Q和R9如上式(I)定义，与式(m)的化合物反应，Rl0-NHSO2-Rc-Rd(III)其中R,o、Re和Rd如上式(I)定义，来形成式(I)的化合物，其中R"R2、R3、R4、R9、Rio、Q、Re和Rd如上式(I)定义，该反应通常在惰性的有机溶剂例如二氯曱烷中在环境温度进行。反应可使用标准条件或在TBTU、EDCI、或EDCI与HOBT的组合的存在下进行。任选地，反应可在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进a》亦可通过使式(IV)的化合物，(IV)其中R1、R2、R3和R4如上式(I)定义和L为适当的离去基团，例如氯、溴、碘、氟、三氟曱基磺酰氧基(triflate)(OTf)或甲苯磺酰氧基(OTs),与通式(V)的化合物反应，其中R9、R10、Q、RK如上式(I)定义，来制备式(I)的化合物。该反应通常在惰性溶剂例如DMA中进行。任选地，该反应可在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。该反应通常在高温进行，使用标准设备或在单波节微波炉中进行。对于某些化合物，有利的是在有初^威例如三乙胺的存在下在乙醇中进行该反应。cd)可以使用标准方法或通过与R6.-0—Li+试剂反应进行酯交换，使式(I)的化合物，其中R,表示R60C(0)和R2、R3、R4、R6、R9、Rm、Q、Re和Rd如上式(I)定义，成为另一种通式(I)的化合物，其中R,变为R6OC(0)。W)可通过使式(VI)的化合物，(VI)其中Ri为R60C(0)和R3、R4、R6、R9、Rio、Q、!^和Rd如上式(I)定义，与式(vn)的化合物反应，其中R2为式(I)定义的(d-C,2)烷基和L为适当的离去基团，例如氯、溴、碘、氟、三氟甲基磺酰氧基(OTf)或曱苯磺酰氧基(OTs)，来制备式(I)的化合物，其中R,为R60C(0)和R3、R4、R6、Rg、Rio、Q、R。和Rd如上式(I)定义，R2为上式(I)定义的(Q-C,2)烷氧基，。该反应通常在惰性溶剂例如DMA、THF或CH3CN中进行。任选地，该反应使用标准条件或在适当的碱例如氢化钠、DIPEA或碳酸钾的存在下进行。该反应通常在环境温度或高温下进行，使用标准设备或在单波节微波炉中进行。上述提及的中间体可以通过例如以下所述的方法/工艺制备。^式(II)的化合物，其中R,、R2、R3、R4,R9和Q如上式(I)定义，可如下制备使式(IV)的化合物其中R,、R2、R3和R4如上式(I)定义和L为适当的离去基团(例如氟、氯、溴、碘、三氟曱基磺酰氧基(OTf)或曱苯磺酰氧基(OTs)，与通式(VIII)的化合物反应，(司(IV)(vni)其中Rg和Q如上式(I)定义。该反应通常在高温下进行，使用标准设备或在单波节微波炉中进行。该反应可以在惰性溶剂例如乙醇、DMA或溶剂混合物例如乙醇-水中进行。任选地，该反应可在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。J)通式(IX)的化合物的合成，R9—(IX)其中R2、R3、R4、R8、R9和Q如上式(I)定义，包括以下步骤(dl-d5):d/)使如.物反应得到式(XI)的化合物OHR.其中R2、R3和R4如上式(I)定义，和L为适当的离去基团，例如氯、溴、碘、三氟曱基磺酰氧基(OTf)或曱苯磺酰氧基(OTs)。该反应在高温进行，使用标准设备或单波节微波炉进行。任选地,该反应可在有枳^成例如TEA或DIPEA的存在下进行。d2)然后，可以使式(XI)的化合物与通式(xn)的化合物反应:(xi)HONH。乂其中Rs如上式(I)定义，得到通式(XIII)的化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(观)下进行。任选地，该反应可在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。w)该化合物(xm)然后可转化为通式(xiv)的化合物。d力通式(XIV)的化合物的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中112、R3、R4、B、R8、Rg和Q如上式(I)定义，使用已知方法或已知的试剂例如甲磺酰氯。任选地，该反应可在有机i成例如TEA的存在下进行。如以上定义的通式(IX)的化合物可以通过使用已知的氧化试剂例如DDQ将相应的通式(XIV)的化合物氧化来制备。e>)通式(IX)的化合物的制备还包括以下步骤(el-e4):e/)使通式(XV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中R2、R3和R4如上式(I)定义，与通式(XVI)的化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中Rs如上式(I)定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>(XV)(XVI)任选地，该反应可在有机碱例如TEA的存在下进行。这个反应得到通式(xvn)的化合物。e2)然后可以使得到的通式(XVII)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>(XVII)转化为通式(xvm)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中R2、R3、R4和Rs如上式(I)定义，使用已知的技术或使用已知的试剂例如POCl3进行。2NL(XIX)其中R2、R3、R4、R8如上式(I)定义和L为充分的离去基团，例如氯、溴、碘、三氟曱基磺酰氧基(OTf)或曱苯磺酰氧基(OTs),使用已知的技术或试剂例如草酰氯或亚硫酰氯进行。W)然后可以使式(XIX)的化合物与如上定义的通式(vni)的化合物反应，得到如上定义的通式(IX)的化合物。该反应在高温进行，使用标准设备或单波节微波炉进行。任选地，该反应可在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。通式(II)的化合物，其中R,为R7C(0)而R2、R3、R4、R7、R9和Q如上式(I)定义，包括以下步骤(/7-y2):/7)使如上描述的通式(XI)的化合物与N,O-二曱基羟基胺反应。该反应可以使用已知的试剂如CDI、EDCI或EDCI和HOBT的组合进行，得到通式(XX)的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(XX)/2J使如上定义的通式(XX)的化合物与通式R7-MgX的试剂反应，其中R7如上式(I)定义而X为卣素，或与式R7-M的试剂反应，其中M为金属例如Zn和Li。&可以通过使式(VIII)的化合物与式(III)的化合物反应，形成通式(V)的化合物，其中119、RIQ、Q、Re和Rd如上式(I)定义。该反应通常在惰性的有机溶剂例如二氯曱烷中、在环境温度进行。该反应可使用标准条件或在EDCI或EDCI与HOBT的组合的存在下进行。任选地，该反应可在有枳J威例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。可通过使用标准条件或使用氯化试剂例如亚硫酰氯或POCl3，使式(XXI)的化合物反应，形成如上定义的通式(IV)的化合物。有利地，可使用二甲基曱酰胺。该反应可在惰性溶剂中进行。有利地，惰性溶剂是曱苯。如上定义的通式(XXII)的化合物的制备包括以下步骤"7-/":(屈)(XXII)使通式(xxm)的化合物与通式(XII)的化合物反应，得到式(XXIV)的化合物。该反应通常在DCM中在环境温度进行。该反应可使用标准条件或在EDCI或EDCI与HOBT的组合的存在下进行。任选地，该反应可在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。G)可以使用标准条件或氧化剂例如草酰氯和DMSO的混合物，使式(XXIV)的化合物转化为化合物(XXV):然后可使用标准条件或在(曱氧基羰基氨磺酰基)三乙基铵氢氧化物(Burgess试剂)的存在下将式(XXV)的化合物转化为通式(XXII)的化合物。该反应通常在惰性溶剂例如THF中进行。该反应在高温进行，使用标准设备或单波节微波炉进行。可使用已知的方法使相应的磺酰氯与氨或RK)NH2在惰性溶剂例如曱醇、THF或DCM中反应，形成通式(III)的化合物。_/)如上定义的通式(XXIII)的化合物(不同之处在于R3为氢)的制备包括以下步骤(/广力)使式(XXVI)的化合物，(XXVI)其中R2和R6如式(I)中定义的，与二曱氧基-N，N-二曱基曱胺反应，以形式(XXVII)的化合物。y2)然后可进一步使该化合物(XXVII)与通式R4CH2C(0)NH2的化u(XXVII)与通式R4CH2C(0)NH2的化合物反应，其中R4如上式(I)定义，得到通式(XXVIII)的化合物。该反应通常在惰性溶剂例如乙醇中进行，任选地在强碱例如乙醇钠的存在下进行。然后可以使通式(XXVIIII)的化合物转化为通式(XXIII)的化合物。该反应通常在质子溶剂例如水连同共溶剂例如THF或曱醇中进行。该反应可以使用标准试剂或在LiOH、NaOH或KOH的存在下进行。^如上定义的通式(IX)的化合物的形成可如下进行合成W)可以将通式(XXIX)的化合物，合物反应，(XXVIII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中R8如上述式(I)中定义的，转化为式(XXX)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>(XXX)使用标准条件或使用Cu(II)O和喹啉进行。可使通式(XXX)的化合物与通式(XXXI)的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>(XXXI)其中R2、R3、R4、R9和Q如式(I)中定义，得到通式(IX)的化合物。该反应通常在惰性溶剂例如THF中在惰性气氛下进行。该反应可以使用标准条件或在烷基锂例如BuLi的存在下进行，随后用ZnCl2和Pd(Ph3)4处理(优选催化的量)。/;。〃」使通式(XXXII)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>(XXXII)其中R9、R10、Q、RC和Rd如上式(I)定义,该反应通常在惰性有机溶剂例如EtOH和DMSO中进行。该反应在环境温度或在高温下进行，使用标准设备或在单波节微波炉进4亍。/2)如上定义的通式(XXXII)的化合物可以通过使如上定义的通式(V)的化合物与式(XXXIV)反应制备，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>(XXXIV)使用与[Macconi，A等人.Al.,J.Heterocyclicchemistry,26，第1859(1989)页]所述的基本相同的方法。式(III)的化合物的制备包括以下方法—7-w".'w/」式LI^Rd的化合物，其中L为适当的离去基团例如氯、溴、碘，可以使用以下反应顺序转化为相应的化合物(III):首先使用SMOPS永。Baskin和Wang.TetrahedronLetters,2002,43,8479-83。特别参见第8480页左手列)，随后使用碱如NaOMe在惰性溶剂如DMSO中在室温下水解。随后用NH20S03H和NaOAc处理，得到式(III)的化合物，其中R,o是H。m"式LS02RCRd的化合物，其中L为适当的离去基团例如氯、溴、碘，可与氢氧化铵或H2NRm在惰性溶剂例如DCM中反应，得到式(III)的化合物。m"式LirRd的化合物，其中L为适当的离去基团例如氯、溴、碘，可以使用以下反应顺序转化为相应的化合物(III):首先使用NaS03，随后使用如PCls、POCb或SOCl2的试剂，随后使用氢氧化铵或H2NR,0，得到式(III)的化合物。在合成胺取代的吡啶类的任何步骤，可以使用已知的技术将吡啶的2、4或6位的卣素取代基用叠氮化物取代。可以将叠氮化物还原为相应的胺。这些胺可以随后使用已知的方法或分别用烷基卣或酰卣进行烷基化或酰基化。本领域技术人员应该理解，酸可以转化为相应的活化酯例如酰基氯，随后与硫醇R,6SH反应，得到硫酯R,6SC(0)。本领域技术人员应该理解，酸可以转化为相应的活化酯例如酰基氯，随后与醇R60H反应，得到酯R60C(0)。本领域技术人员应该理解，式(III)的化合物可以使用烷基卣在磺酰胺的a-位碳原子烷基化。优选地，使用强碱例如氬化钠在碱性条件下。本领域技术人员应该理解，可以使用已知的技术或RnSSR,7和亚硝酸叔丁酯，用硫醚链R^S-置换吡啶的3位的氮取代基。本领域技术人员应该理解，可以使用已知的技术或使用Lawessons试剂分别从相应的酮或酰胺制备硫酮或硫代酰胺。可以使用常规技术将本发明的化合物从它们的反应混合物分离。本领域技术人员应该理解，为了以可供选择的方式和在某些时候以更方便的方式得到本发明的化合物，上面提及的各方法步骤可以不同的顺序进行，和/或各反应可以在总路线的不同阶段进行(即，可以本领域技术人员应该理解，在上述和下述方法中，中间体化合物的官能团可能需要用保护基团保护。需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。用于羟基的适当的保护基团包括任选地被取代的和/或不饱和的烃基(例如曱基、烯丙基、节基或叔丁基)、三烷基曱硅烷基或二芳基烷基曱硅烷基(例如叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基或三曱基甲硅烷基)和四氢吡喃基。用于羧酸的适当的保护基团包括(CVC6)烷基或苄基酯。用于氨基的适当的保护基团包括叔丁氧羰基、千氧基羰基、2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基曱基或2-三甲基曱硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。官能团的保护和脱保护可以在上述方法的任何反应之前或之后进行。本领域技术人员应该理解，为了以可供选择的方式和在某些时候以更方便的方式得到本发明的化合物，上面提及的各方法步骤可以按不同的顺序进行，和/或各反应可以在总路线的不同阶段进行(即，可或进行化学转化)。这可能取消对保护基团的需要，或者产生对保护基团的需要。本领域技术人员应该理解，用于任何上述方法的起始原料在某些情况中可为市售的。本领域技术人员应该理解，对于上述某些起始原料而言，上述方法可能是公知常识。涉及的化学类型决定了对保护基团的需要以及完成合成的顺序。保护基团的应用在"ProtectivegroupsinOrganicChemistry",JWFMcOmie编，PlenumPress(l973),和"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第3版，T,W.Greene&P.G.MWutz,Wiley-Interscince(1999)中充分描述。性或酸性条件下)化学上转化为本发明的化合物。本领域技术人员还会理解，式(II)-式(XXXIV)中的某些化合物也可以称为"被保护的衍生物"。本发明的化合物还可包含一个或多个不对称碳原子，并且因此可以表现出旋光性和/或非对映异构现象。非对映异构体可使用常规技术例如色谱法或结晶分离。可通过使用常规的技术例如HPLC分离化合物的外消旋混合物或其它混合物，而分离各种立体异构体。或者，可以通过使适当的光学活性起始原料在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下反应、或者通过例如用纯手性的酸衍生化随后通过常规方法(例如HPLC、使用二氧化硅的色谱法或结晶)分离非对映异构体衍生物，来制备所需的旋光异构体。也可以通过不对称合成(例如使用手性配体的金属有机反应)引入立构中心。所有的立体异构体都包括在本发明的范围内。所有的新的中间体形成本发明的另一个方面。式(I)的化合物的盐可以通过使游离酸或其盐、或游离碱或其盐、或其衍生物与一或多当量的适当的碱(例如任选被d-(V烷基取代的氬氧化铵或碱金属或碱土金属氢氧化物)或酸(例如氢卣酸(尤其是hc1)、硫酸、草酸或磷酸)反应形成。该反应可在该盐在其中不的溶剂或介质中进行，或者在该盐在其中能够溶解的溶剂(例如水、乙醇、四氢呋喃或乙醚，其可真空除去或通过冷冻干燥除去)中进行。该反应也可在离子交换树脂上进行。优选无毒的生理学可接受的盐，尽管其它盐可能在分离或纯化产物时有用。药理学数据可以在使用得自P2Y。转染的CHO-细胞的细胞膜的体外试验中测量P2Y,2受体的功能性抑制，方法如下所述。2-Me-S-ADP诱导的P2Yu信号传导的功能性抑制将5pg的膜在200pl的200mMNaCl、lmMMgCl2、50mMHEPES(pH7.4)、0.01%BSA、30|Lig/ml皂角苦和10pMGDP中稀释。向其中加入EC8。浓度的激动剂(2-曱基-硫基-腺苷二磷酸)、期望浓度的试验化合物和O.lpCi35S-GTPyS。允许反应在30。c下进行45分钟。然后使用细胞收集器将样本转移到GF/B过滤器上并且用洗涤緩冲液(50mMTris(pH7.4)、5mMMgCl2、50mMNaCl)洗涤。然后将过滤器用闪烁体覆盖并且计数被过滤器截留的35S-GTPYS的量。在减去对非特异性活性测定的值之后，在激动剂的存在下测定最大活性，在没有激动剂的存在下测定最小活性。根据以下方程和估算的IC5。对各种浓度的化合物的效果作图y=A+((B-A)/(l+((C/x)八D)))，其中A是曲线底部平稳段，即最终的最小y值B是曲线平稳^敬顶部，即最终的最大y值C是在曲线中间的x值。当A+B二100时，其表示logECso值。D是斜率因数(slopefactor)。x是原来已知的x值。y是原来已知的y值。当在所述的功能性抑制2-Me-S-ADP诱导的P2Y,2信号传导试验中测定时，本发明的化合物大多数在约4pM或更低的浓度时具有活性。例如，在实施例3和6中描述的化合物在所述的功能性抑制2-Me-S-ADP诱导的P2Y,2信号传导试验中得到以下试验结果。IC50,实施例30.81实施例60.24本发明的化合物作为P2Y,2受体拮抗剂起作用，并因此可用于治疗。因此，根据本发明的另一个方面，提供式(I)的化合物或其可药用盐用于治疗。在另一个方面中，提供式(I)的化合物或其可药用盐用于生产治疗血小板聚集病症的药物的用途。在本发明的另一个方面中，提供式(I)的化合物或其可药用盐用于生产抑制P2Y,2受体的药物的用途。所述化合物可用于治疗，尤其是用于辅助治疗，特别地，它们适合用作血小板活化、聚集和脱粒的抑制剂，血小板解聚作用的促进剂，抗血栓药剂，或用于治疗或预防不稳定型心绞痛、冠状动脉血管成形术(PTCA)、心肌梗死、外周血栓溶解(perithrombolysis)、动脉粥样硬化的主要动脉的血栓性并发症例如血栓性或栓塞性中风、短暂性缺血发作、外周血管病、有或没有血栓溶解的心肌梗死、由于动脉粥样硬化疾病中的介入治疗(例如血管成形术、动脉内膜切除术、支架植入术、冠状动脉和其它血管的移植手术)引起的动脉并发症、手术或才几皮肤和肌瓣的整复外科、伴有扩散性血栓性/血小板消耗成分的病症(例如弥漫性血管内凝血、血栓性血小板减少性(thrombocyt叩aenic)紫癜、溶血性尿毒症综合症、败血病的血栓性并发症、成人呼吸窘迫综合征、抗磷脂综合症、肝素诱导的血小板减少症(thrombocytopaenia)和子痫前期/子痫)、或静脉血栓形成(例如深静脉血栓形成、静脉闭塞性疾病)、血液学病症例如骨髓增生性疾病(包括血小板增多、镰状细胞病)；或用于预防体内机械诱导的血小板活化，例如心肺旁路和体外膜氧化(预防微血栓栓塞)，体外机械诱导的血小板活化，例如用于血液制品(例如血小板浓缩物)的保存、或例如在肾透析和血浆除去法中的旁路阻塞，继发于血管损害/炎症(例如血管炎、动脉炎、肾小球肾炎、炎症性肠病和器官移#_排斥)的血栓形成，病症例如偏头痛、雷诺氏现象，其中血小板可以有助于血管壁中基础炎性疾病进程的病症(例如粥样斑块形成/进展、狭窄/再狭窄)；和用于其中血小板和血小板衍生的因子涉及免疫学疾病进程的其它炎症性病症，例如哮喘。病症的药物中的用途。具体地，本发明的化合物可用于治疗心肌梗死、血栓性中风、短暂性缺血发作、外周血管病和心绞痛，尤其是不稳定型心绞痛。本发明还提供治疗上述病症的方法，包括对患有这种病症的患者给予治疗有效量的本发明的化合物。在另一个方面，本发明提供药物组合物，其包括式(I)的化合物或其可药用盐，以及可药用的稀释剂、辅药和/或载体。化合物可以溶液剂、混悬剂、HFA气雾剂和干粉制剂的形式局部给予，例如给予到肺和/或气道；或者系统给予，例如以片剂、丸剂、胶嚢、糖浆剂、粉末剂或颗粒剂的形式口服给予，或以无菌胃肠外溶液剂或混悬剂的形式胃肠外给予，通过皮下给予，或以栓剂的形式通过直肠给予，或经皮给予。本发明的化合物也可单独给予或作为药物组合物(包含与可药用稀释剂、辅药或载体组合的本发明的化合物)给予。特别优选的是不包含能够引起不利反应例如过敏反应的物质的组合物。本发明的化合物的干粉制剂和加压的HFA气雾剂可以通过口服或鼻吸入给予。为了吸入，期望化合物是细碎的。本发明的化合物也可通过干粉吸入器的方式给予。吸入器可为单或多剂量吸入器，并且可以是呼吸驱动的干粉吸入器。一种可能是将细碎的化合物与载体物质例如单糖、二糖或多糖、糖醇或另一种多元醇混合。适当的载体包括糖和淀粉。或者，细碎的化合物可以用另一种物质包衣。还可以将粉末混合物分散在硬的明胶胶嚢中，每个包含所需剂量的活性化合物。另一个可能是将细碎的粉末加工为在吸入过程中分解的球体。可以将这种球体化的粉末填充在多剂量吸入器的药物储库中，例如已知的Turbuhaler,其中剂量单元计量所需剂量，然后让患者吸入。使用该系统，将有或者没有载体物质的活性化合物递送给患者。包括本发明的化合物的药物组合物可以方便地为用于口服给予的片剂、丸剂、胶嚢、糖浆剂、粉末剂或颗粒剂；用于肠胃外给予的无菌的胃肠外或皮下用溶液剂、悬浮剂；或用于直肠给予的栓剂。对于口服给予，可以将活性化合物与辅药或载体(例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物)、粘合剂(例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡)等等混合，然后压制为片剂。如果要求包衣的片剂，可以将如上制备的芯用浓的糖溶液包衣，所述糖溶液可包含例如阿拉伯树胶、明胶、滑石、有机溶剂或含水溶剂中的适合的聚合物包衣。对于软明胶胶嚢的制备，可以将化合物与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶嚢可包含化合物颗粒，使用任何上述用于片剂的赋形剂(例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、纤维素衍生物)或明胶。此外，可以将药物的液体或半固体制剂填充到硬明胶胶嚢中。用于口服给予的液体制剂可为糖浆剂或混悬剂的形式，例如包含所述化合物的溶液，余量为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，这种液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精和羧曱基纤维素作为增稠剂或本领域技术人员已知的其它赋形剂。用以下非限制性实施例进一步说明本发明实施例一般实验程序在装备有电喷雾界面的FinniganLCQDuo离子阱质谱仪(LC-MS)或使用LC-Agilent1100LC系统的包括WatersZQ的LC-MS系统上记录质谱。'HNMR测量在400的1H频率下操作的VarianMercuryVX400光谱仪和分别在400、500和600的lH频率下操作的VarianUNITYplus400、500和600光语仪上进行。化学位移以ppm给出，以溶剂作为内标。杂原子上的质子例如NH和OH质子只有在NMR中检测到时才报告，因此可以遗漏。HPLC分离在WatersYMC陽ODSAQS-3120Angstrom3x500mm或在WatersDeltaPrepSystems上，4吏用KromasilC8,10pm柱进行。用于以下方法A的纯化系统和LC-MS系统为WatersFractionLynxIIPurificationSystem:4主SunfirePrepC18,5|amOBD,19x100mm柱。梯度含5-95%CH3CN的O.lmMHCOOH(pH=3)。使用MS触发的流分收集。质i普在MicromassZQ单四才及或MicromassQuattromicro上记录，两者都装备有气压辅助的电喷射界面。在微波反应器中进行的反应在PersonalChemistrySmith生成器、Smith合成器或EmrysOptimizer中进行。缩写列表缩写说明叫水性的br宽峰盐水氯化钠的饱和水溶液BSA牛血清白蛋白CDI羰基二咪唑d双峰DCM二氯曱烷DDQ2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌DIPEAN,N-二异丙基乙基胺DMAN,N-二曱基乙酰胺DMFN,N-二曱基曱酰胺DMSO二曱基亚石风EDCIN-[3-(二曱基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇HEPES[4-(2-羟基乙基)-l-旅。秦乙磺酸HFA氢氟烷HOBTl-羟基苯并三唑HPLC高效液相色谱法Hz赫兹J偶合常数液相色语法m多重峰MHz兆赫mL毫升MS质镨NCSl-氯吡咯烷-2,5-二酮NMR核磁共振OAc乙酸根q四重峰r.t.室温s单峰t三重峰TBTyrodes緩冲液TBTUN-[(lH-l,2,3-苯并三唑-l-基氧基)(二曱基氨基)亚曱基]-N-甲基曱铵四氟硼酸盐TEA三乙胺Tf三氟曱基磺酰基THF四氬呋喃TMEDAN,N，N'，N'-四甲基乙二胺Ts对曱苯磺酰基磺酰胺类磺酰胺类的合成用于以下实施例的磺酰胺的合成根据如下所述三种方法之一进行i)通过使相应的磺酰氯与氨在THF或MeOH中反应或通过用二氯曱烷中的氢氧化铵处理。得到的磺酰胺类不经进一步纯化使用。ii)基本上按照Seto,T.等人在J.OrganicChemistry,第68巻，No10(2003),第4123-4125页中所述的过程。或iii)基本上按照Wang,Z等人在TetrahedronLetters,第43巻(2002),第8479-8483页中所述的过程。实施例的合成方法A:通过实施例2的过程示例将DIPEA(0.17mL,l.Ommol)加入到6-氯-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(74mg,0.2mmol)和TBTU(77mg,0.24mmol)的DCM(7mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入溶解于DCM(lmL)的1-苯基乙磺酰胺(44.5mg，0.24mmol)，并将反应放置过夜。反应混合物用1。/。KHS04洗涤，水相用DCM提取并将合并的有机相通过相分离器并且在真空离心机中蒸发。得到的粗产物通过HPLC纯化(参见一般实验程序)，得到5-氰基-6-{[3-({[2-苯乙基)磺酰基]氨基}羰基)环戊基]氨基卜2-(三氟曱基)烟酸乙酯。收率68mg(63%)。实施例l6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基羰基}环戊基)氨基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(a)6-氯-5_氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯将草酰氯(12.20g,96.1mmol)和DMF(0.744mL)加入到5-氰基-6-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯(5g,19.22mmol)(基本上根据Mosti，L等人，Fa腿co,第47巻，No4,1992,第427-437页中所述的方法制备)的溶液中并将反应加热到5(TC过夜。将反应蒸发并将粗品溶解于EtOAc和水。将各相分离并且有机相用盐水和NaHC03(饱和水溶液)洗涤。水相用EtOAc提取(3次)并将合并的有机相干燥(Na2C03)，过滤并且浓缩，得到6-氯-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯，为棕色固体，其不经进一步纯化使用。收率5.206g(95%)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6):d1.31(t，J=7.2Hz,3H)，4.38(q，J=6.9Hz，2H)，9.07(s,IH)。(b)3-{|3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基1氨基}环戊烷曱酸将TEA(0.5mL,6mmol)加入到6-氯-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(341mg,1.2mmol)和3-氨基环戊烷曱酸(156mg,1,7mmol)的EtOH(4.5mL)溶液中。将混合物在微波反应器中在120。C加热20分钟。因为起始原料仍有剩余，所以加入更多的3-氨基环戊烷曱酸(75mg，0.58mmol)和TEA(0.3mL)并且在微波反应器中在120。C加热另外的2小时。将溶剂蒸发并将固体溶解在DCM中并用1%KHS04洗涤。合并的水相用DCM提取并将合并的有机相过滤通过相分离器并且浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化[KromasilC8，梯度0-100y。(含0.2o/oHOAc的5%CH3CN/CH3CN)]，得到棕色固体，3-{[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)败啶-2-基]氨基}环戊烷曱酸。收率236mg(52%)。'HNMR(400MHz,CDC13):S1.35(3H,t，J=7.3Hz)，1.91-1.77(1H，m),2.22-1.96(3H,m),2.35-2.22(1H,m)，3.13-3.01(1H,m),4.34(2H,q，J=7.2Hz),4.76誦4.61(1H，m),6,70-6.58(1H,m),8.20(1H,s)。MSm/z:372(M+l)。(c)6-[(3-U(节基磺酰基)絲羰基)环戊基)氨基I-5-絲-2-(三氟曱基)烟酸乙酯将DIPEA(0.17mL，1.0mmol)加入到3-{[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]氨基}环戊烷曱酸(74.2mg,0.2mmol)和TBTU(77mg,0.24mmol)的DCM(7mL)溶液中并将混合物在室温搅拌20分钟，然后加入溶解于DCM(lmL)的l-苯基曱磺酰胺(41mg,0.24mmol)，并将反应放置过夜。反应混合物用1%KHSCM先涤，水相用DCM提取并使合并的有机相通过相分离器并且在真空离心机中蒸发。得到的粗产物通过制备型HPLC纯化[KromasilC8，产物加载在pH-7(含5。/。CH3CN的0.1MNH40Ac(水溶液)，然后梯度20-100%(CH3CN/含5%CH3CN的0.2%AcOH)],得到白色固体，6-[(3-{[(千基磺酰基)氨基]羰基}环戊基)氨基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。收率97mg(88%)。1HNMR(400MHz,CDC13):58.55(1H，s),8.22(1H,s),7.41-7.27(5H,m),6.67-6.57(1H,m),4.72-4.57(m)，4.33(2H，q，J=7.7Hz),2.82-2.71(1H，m),2.28-2.16(1H,m),2.09-1.75(m),1.35(3H,q，J=5.0Hz)。MS7Z:525(M+l)。实施例25-氰基-6-{[3-({[(2-苯基乙基)磺酰基1氨基}羰基)环戊烷氨基}-2-(三氟甲基)烟酸乙酯根据方法A从3-{[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)他啶-2-基]氨基}环戊烷曱酸和1-苯基乙磺酰胺制备，得到5-氰基-6-{[3-({[(2-苯基乙基)磺酰基]氨基}羰基)环戊基]氨基}-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。收率68mg(63%)。4NMR(600MHz,DMSO-d6):51.25(3H,t，/=7.2Hz),1.65-1.85(4H,m)，1.87-1,94(1H,m)，2.15-2.22(1H,m),2.71-2.78(1H，m),2.91-2.96(2H,m),3.62-3.68(2H,m)，4.23(2H,q,/=7.1Hz)，4.32-4.40(1H,m)，7.15-7.23(3H,m)，7.23-7.29(2H,m),8,13-8.20(1H,m)，8.41(1H，s)。MSm/z:540(M+l)。实施例36-{[3-({[(5-氯-2-噢吩基)磺酰基1氨基}羰基)环戊基氨基}-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯根据方法A从6-氯-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯和5-氯噻吩-2-基]氨基}羰基)环戊基]氨基}-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。收率87mg(79%)。JHNMR(600MHz,DMSO-d6):S1.24(3H,t,/=7.0Hz)，1.60-1.84(4H,m)，1.85-1.93(1H,m),2.13-2.21(1H,m)，2.78(1H,q，/=8.3Hz),4,23(2H，q,7.1Hz)，4.35(1H,q,J=7.5Hz),7.23(1H,d,/=4.1Hz)，7.63(IH，d,J=4.1Hz),8.12-8.18(1H，m),8.40(1H，s)。MSm/z:550(M誦l)。实施例46-[(2-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)氨基1-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(a)iV-[3-^J^5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶_2_基甘氨酸将TEA(0.5mL，6mmol)加入到6-氯-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯(341mg,1.2mmol)和甘氨酸(135mg,1.8mmol)的EtOH(4.5mL)溶液中。将混合物在微波反应器中在120。C加热20分钟。因为原材料仍有剩余，所以加入更多甘氨酸(45mg，0.6mmol)和TEA(0,3mL)并将混合物再次在微波反应器中在120。C加热20分钟。甘氨酸没有完全溶解。将混合物蒸发，用DCM稀释并用1。/。KHS04洗涤。合并的水相用DCM提取，将合并的有机相过滤通过相分离器并且浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化[KromasilC8，产物加载在低pH(含0.2%HOAc的5%CH3CN)并在10分钟后将逐渐地将CH3CN增加到100%CH3CN]，得到白色固体，A43-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)。比啶-2-基]甘氨酸。收率191mg(50%)。&NMR(400MHz,DMSO-d6):S1.28(3H，t,7,0Hz),4.04(2H，(!，■/=6.4Hz)，4.27(2H，q,/=7.0Hz),12.71(1H,s),8.52(1H,s).MSm/z:318(M+l)。(b)6-[(2-U(5-氯-2-噻吩基)磺酰基氨基卜2-氧代乙基)氨基-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯根据方法A从Aq3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)吡啶-2-基]甘氨酸和5-氯噻吩-2-磺酰胺制备，得到6-{[(3-({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)环戊基]氨基}-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。收率87mg(79%)。4NMR(600MHz,DMSO-d6):S1.24(3H，t,/=6.9Hz)，4.00-4.04(2H，m)，4.23(2H，q,/=6.9Hz)，7.19(1H,s),7.56(1H,s)，8.48(1Hs)。MS'7Z:550(M-l)。实施例56-({2-(苄基磺酰基)氨基卜2-氧代乙基}氨基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯根据方法A从A43-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)p比啶-2-基]甘氨酸和1-苯基曱磺酰胺制备，得到6-({2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。收率44mg(47%)。4NMR(600MHz,DMSO-d6):51.26(3H，t,/=7.1Hz)，4.07-4.12(2H,m),4.25(2H,q，/=7.0Hz),4.61(2H,s),7.25-7.30(2H，m),7.32-7.40(3H,m),8,54(1H，s)。MSm/z:469(M-l)。实施例65-氰基-6-[(2-氧代-2-{[(2-苯基乙基)磺酰基氨基}乙基)氨基卜2-(三氟甲基)烟酸乙酯根据方法A从A43-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(三氟曱基)p比啶-2-基]甘氨酸和1-苯基乙磺酰胺制备，得到5-氰基-6-[(2-氧代-2-{[(2-苯基乙基)磺酰基]氨基}乙基)氨基]-2-(三氟曱基)烟酸乙酯。收率25mg(26%)。4NMR(600MHz,DMSO-d6):51.24(3H，t,/=7.0Hz)，2.90-2.95(2H,m)，3.55-3.61(2H，m),4.07-4.12(2H，m),4.23(2H,q，/=7.3Hz)，7.15-7.21(3H，m),7.23-7.28(2H，m),8.48(1H,s)，8.51(1H,s)。MS7Z:483(M-l)。实施例76-({3-(苄基磺酰基)氨基甲酰基环戊基}氨基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(a)1((二曱基M)亚曱基)-3-氧代丁酸乙酯将3-氧代丁酸乙酯(250mL，1961mmol)在室温搅拌并且滴加1,1-二曱氧基-N,N-二曱基曱胺(327mL，2452mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，然后与曱苯(3x300mL)共沸，并且置于高真空下，得到2-((二曱基氨基)亚曱基)-3-氧代丁酸乙酯，为油状物，其不经进一步纯化使用。收率363g(100%)。MSm/z:186(M+1)。(b)5-絲-2-曱基-6-氧代-l,6-二氢吡咬-3-曱酸乙酯将2-氰基乙酰胺(33.0g，392mmol)悬浮于THF(250mL)中，緩慢加入到NaH(600/0，分散在矿物油中，16.5g,412mmol)在THF中的悬浮液(500mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，随后滴加悬浮在THF(250mL)的2-((二曱基氨基)亚曱基)-3-氧代丁酸乙酯(72.6g,392mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用乙酸酸化到pH6。减压浓缩，得到粗物质，将其悬浮在lNHCl(lL)中并搅拌30分钟。过滤悬浮液，收集到产物，为固体，将其与曱苯共沸(3xlmL)，得到5-氰基-2-曱基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯，为固体。收率75.3g(93%)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6):51.36(3H,t,/=7.1Hz),2.62(3H，s),4.25(2H,q，7.1Hz),8.71(1H，s),12.79(1H,brs)。(c)6-氯-5-氰基-2-曱基烟酸乙酯将5-氰基-2-曱基-6-氧代-l,6-二氢吡啶-3-曱酸乙酯(70.33g,341mmol)悬浮在三氯氧磷(124.5mL，1364mmol)中并将系统在100。C加热过夜。将反应混合物冷却到室温并减压浓缩。残余物用DCM稀释并且倾倒在冰上。将双相混合物在室温搅拌并且緩慢地用固体K2C03淬灭，直到所有的POCl3都已经水解。将水相提取到DCM中，将有机物干燥(MgS04)并通过二氧化硅短柱(silicaplug)。将有机物减压浓缩，得到6-氯-5-氰基-2-曱基烟酸乙酯，为固体，其不经进一步纯化^f吏用。收率61g(80%)。'HNMR(400MHz，CDC13):51.42(3H,t,J=7.1Hz)，2.91(3H，s),4.40(2H，q，J=7.1Hz),8.49(1H,s)。MSM/z:225(M+l)。(d)3-{[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(曱基)吡啶-2-基1氨基}环戊烷曱酸将DIPEA(1.0mL,5.7mmol)加入到6-氯-5-氰基-2-曱基烟酸乙酯(748mg,3.3mmol)和3-氨基环戊烷甲酸(438mg，3.4mmol)的EtOH(10mL)溶液中。将混合物在微波反应器中在120。C加热5分钟。因为原材料仍有剩余，所以加入更多3-氨基环戊烷曱酸(119mg，0.9mmol),将混合物在微波反应器中在120。C加热另外的5分钟。加入饱和的NH4C1(水溶液)并用DCM提取混合物(3次)。将合并的有机相过滤通过相分离器并且蒸发。粗产物通过制备型HPLC纯化[KromasilC8,梯度10-40%(含0.1MNH4OAc(水溶液)的5%CH3CN/CH3CN)]，得到白色固体，3-{[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(曱基)败啶-2-基]氨基}环戊烷曱酸。收率302mg(29%)。MSM/Z:318(M+1)。(e)6-({3-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基环戊基}氨基)-5-氰基-2-曱基烟酸乙酯将DIPEA(0.2mL，1.1mmol)加入到3-{[3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(曱基)吡啶-2-基]氨基}环戊烷曱酸(104mg,0.33mmol)和TBTU(130mg,0.40mmol)的无7KDCM(5mL)溶液中，将混合物在室温搅拌20分钟，随后加入1-苯基甲磺酰胺(74mg,0.43mmol)，并将反应放(水溶液)，将有机层分离并用DCM提取水相。合并的有机相通过相分离器过滤并蒸发。得到的粗产物通过制备型HPLC纯化[KromasilC8,梯度20-50%(含0.1MNH4OAc(水溶液)的5%CH3CN/CH3CN)]，得到白色固体，6-({3-[(千基磺酰基)氨基曱酰基]环戊基}氨基)-5-氰基-2-曱基烟酸乙酯。收率97mg(63%)。'HNMR(500MHz，DMSO-d6):51.30(3H,t，J=7.1Hz),1.70-1.78(1H，m),1.79-1.88(3H，m),1.89-1.96(1H,m),2.14-2.21(1H，m),2.64(3H，s),2.73-2.80(1H,m),4.23(2H,q,J=7.1Hz),4.49-4.57(1H,m),4.72(2H,s)，7.29-7.32(2H，m)，7.37-7.40(3H,m)，7.70(1H，d，J=7.3Hz,NH),8'28(1H,s)，11.56(1H,s)。MSm/z:471(M+l)。权利要求1.式I的化合物或其可药用盐其中R1表示R6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)或基团gIIR2表示H、CN、卤素(F、Cl、Br、I)、NO2、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R2表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外，R2表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(2)Rb(2)的基团，其中Ra(2)和Rb(2)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R3表示H、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br、I)、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R3表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外，R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R4表示H、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br、I)、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、COOH、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基环烷基、(C1-C12)烷氧基，其中烷氧基可任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(C1-C6)烷氧基羰基取代；另外，R4表示(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(4)Rb(4)的基团，其中Ra(4)和Rb(4)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R6表示任选地被氧间隔的(条件是任何这样的氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少2个碳原子)和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R6表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、芳基或杂环基；R7表示任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R7表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、芳基或杂环基；R8表示H、任选地被氧间隔的和/或任选地被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R8表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基；R9表示H或(C1-C12)烷基；R10表示H或(C1-C12)烷基；Q表示未被取代的或单取代的或多取代的(C1-C4)亚烷基、任选地被一个或多个选自(C3-C7)亚环烷基和N、O和S杂原子的基团/原子间隔，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)亚烷基、羧基、羧基-(C1-C4)亚烷基、芳基、芳基(C1-C4)亚烷基、杂环基、杂环基(C1-C4)亚烷基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Q)和Rb(Q)，其中Ra(Q)和Rb(Q)分别地和彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或者Ra(Q)和Rb(Q)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，条件是任何取代基连接于Q使得(通过这些连接)不形成季铵化合物；另外，Q表示未被取代的或单取代的或多取代的(C3-C7)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)亚烷基、羧基、羧基-(C1-C4)亚烷基、芳基、芳基(C1-C4)亚烷基、杂环基、杂环基(C1-C4)亚烷基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Q)Rb(Q)，其中Ra(Q)和Rb(Q)分别地和彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或者Ra(Q)和Rb(Q)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Q表示芳基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)亚烷基、羧基、羧基-(C1-C4)亚烷基、芳基、芳基(C1-C4)亚烷基、杂环基、杂环基(C1-C4)亚烷基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Q)Rb(Q)，其中Ra(Q)和Rb(Q)分别地和彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或者Ra(Q)和Rb(Q)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R16表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R16表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；R17表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R17表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；R18表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R18表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；Rc不存在或表示未被取代的或单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷氧基或氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)分别地和彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Rc表示亚胺基(-NH-)、N-取代的亚胺基(-NR19-)、(C1-C4)亚烷基亚胺基或N-取代的(C1-C4)亚烷基亚胺基(-N(R19)-((C1-C4)亚烷基)，其中所述亚烷基未被取代或者被上述任何取代基单取代或多取代；R19表示H或(C1-C4)烷基；和Rd表示(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或以下基团中一个或多个取代OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤素取代的(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立地表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。2.权利要求1的化合物，其中R2表示H、CN、N02、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C广C6)烷基；另外，R2表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C「C6)烷氧基；另外，R2表示(Cs-C6)环烷基、羟基(d-C6)烷基、(C广C6)烷基C(O)、(C「C6)烷硫基C(O)、(C广C6)烷基C(S)、(C广C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C,-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C广C6)烷基C(O)、(d-C6)烷基亚磺酰基、(Q-C6)烷基磺酰基、(d-C6)烷硫基、(CrC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(C广C6)烷基亚磺酰基、芳基(C,-C6)烷基磺酰基、杂环基(C,-C6)烷硫基、杂环基(C,-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-Q)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C,-C6)烷硫基、(CrC6)环烷基(d-C6)烷基亚磺酰基、(C3-Q)环烷基(CrC6)烷基磺酰基或式NR,R柳的基团，其中『(2)和R柳独立地表示H、(d-C6)烷基、(C,-C6)烷基C(0)，或Ra②和R响与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R3表示H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素原子取代的(Q-C6)烷基；另外，R3表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C6)烷氧基；另外，R3表示(CrC6)环烷基、羟基(C,-C6)烷基、(CVC6)烷基C(O)、(d-C6)烷硫基C(O)、(C,-C6)烷基C(S)、(d-C6)烷氧基C(O)、(CrC6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C广C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C广C6)烷基C(O)、(C广C6)烷基亚磺酰基、(C,-Q)烷基磺酰基、(Q-C6)烷硫基、(C3-Q)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(C广C6)烷基亚磺酰基、芳基(C,-C6)烷基磺酰基、杂环基(C,-C6)烷硫基、杂环基(C,-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(d-C6)烷基磺酰基、(QpC6)环烷基(C,-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(d-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C广C6)烷基磺酰基或式NR幼R柳的基团，其中『(3)和R柳独立地表示H、(C,-C6)烷基、(d-C6)烷基C(0),或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R4表示H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、COOH、(CrC6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素原子取代的(C,-C6)烷基；另外，R4表示(CVC6)环烷基、羟基(C,-C6)烷基、(C广C6)烷基C(0)、(C,-C6)烷氧基,其中烷氧基可任选地被一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(d-C3)烷氧基羰基取代；另外，R4表示(C广C6)烷硫基C(0)、(C,-C6)烷基C(S)、(C广Ce)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(CrQ)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C,-C6)烷基C(O)、(C广C6)烷基亚磺酰基、(C,-C6)烷基磺酰基、(d-C6)烷石克基、(CrC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C「C6)烷硫基、芳基(C,-C6)烷基亚^"酰基、芳基(C「C6)烷基^t酰基、杂环基(C广C6)烷疏基、杂环基(C,-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C,-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(d-C6)烷基亚磺酰基、(QrC6)环烷基(CrC6)烷基磺酰基或式NR,R,的基团，其中R,和1^(4)独立地表示H、(C,-C6)烷基、(C广Q)烷基C(O),或11"4)和1^(4)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R6表示任选地被氧间隔的(条件是任何这样的氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少1个碳原子)和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、1)原子取代的(Q-C6)烷基；另外，R6表示(CVC6)环烷基、羟基(CVC6)烷基、芳基或杂环基；R7表示任选地被氧间隔的和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、1)原子取代的(Q-C6)烷基；另夕卜，R7表示(C3-C6)环烷基、羟基(CVQ)烷基、芳基或杂环基；Rs表示H、任选地被氧间隔的和/或任选地被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(d-C6)烷基；另外，Rs表示(C3-C6)环烷基、羟基(CrC6)烷基、(C,-C6)烷氧基、(C3-Q)环烷氧基、芳基、杂环基、(Q-C6)烷基亚磺酰基、(C,-C6)烷基磺酰基、(d-Ce)烷硫基、(CrQ)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(C「C6)烷基亚磺酰基、芳基(C,-C6)烷基磺酰基、杂环基(C,-C6)烷硫基、杂环基(C,-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C广C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(CrC6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(Q-C6)烷基亚磺酰基或(CrC6)环烷基(C,-C6)烷基磺酰基；Rg表示H或(d-C6)烷基；R,o表示H或(C,-C6)烷基；R^表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(CrC6)烷基；另外，R^表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-Q)烷基、(d-C6)烷氧基、(CrQ)环烷氧基、芳基或杂环基；Rn表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(CrC6)烷基；另外，R,7表示(C3-C6)环烷基、羟基(C,-C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；R,8表示任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C6)烷基；另外，R,8表示(C3-C6)环烷基、羟基(Q-C6)烷基、(C,-Q)烷氧基、(CrC6)环烷氧基、芳基或杂环基；Rd表示(C3-Q)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或以下基团中一个或多个取代OH、CN、N02、(C广C6)烷基、(C,-C6)烷氧基C(O)、(CVQ)烷氧基、卣素取代的(C,-C6)烷基、(C3-Q)环烷基、芳基、杂环基、(Q-C6)烷基亚磺酰基、(C,-C6)烷基磺酰基、(Q-C6)烷硫基、(C3-Q)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C,-C6)烷硫基、芳基(C广C6)烷基亚磺酰基、芳基(d-C6)烷基磺酰基、杂环基(CVQ)烷硫基、杂环基(d-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-C6)烷基磺酰基、(CrC6)环烷基(d-C6)烷硫基、(CrC6)环烷基(C广C6)烷基亚磺酰基、(QrC6)环烷基(C广C6)烷基石黄酰基或式NR",RW關的基团，其中R"關和RW關独立地表示H、(C广C6)烷基、(C,-C6)烷基C(0)，或Ra(Rd)和Rb(關与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。3.权利要求2的化合物，其中R,表示R6OC(0);R2表示H、CN、N02、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C6)烷基；另外，R2表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(d-C6)烷氧基;另外，R2表示(C3-C6)环烷基、羟基(d-C6)烷基、(C广C6)烷基C(O)、(C广C6)烷硫基C(O)、(C,-C6)烷基C(S)、(C,-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C广C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C,-C6)烷基C(0)或式NR^R柳的基团，其中『(2)和Rb(2)独立地表示H、(C广C6)烷基、(C广C6)烷基C(O),或R^和RbCT与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R3表示H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素原子取代的(d-C6)烷基；另外，R3表示任选地被一个或多个卤素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C6)烷氧基；另外，R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(d-C6)烷基、(d-C6)烷基C(O)、(C广C6)烷硫基C(O)、(d-C6)烷基C(S)、(d-C6)烷氧基C(O)、(CVC6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C,-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C,-C6)烷基C(O)、(C广C6)烷基亚磺酰基或式NR""Rb^的基团，其中『(3)和R柳独立地表示H、(d-C6)烷基、(C,-C6)烷基C(0)，或Ra^和R,与氛原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；R4表示H、CN、N02、卣素(F、Cl、Br、1)、任选地被氧间隔和/或任选地被OH、COOH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素原子取代的(CVC6)烷基；另外，R4表示(QrC6)环烷基、羟基(C,-C6)烷基、(C广C6)烷基C(0)、(C,-C6)烷氧基，其中烷氧基可任选地被一个或多个卣素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或曱氧基羰基取代；另外，R4表示(C广QO烷硫基C(O)、(C广C6)烷基C(S)、(C,-C6)烷氧基C(O)、(CrC6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C,-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(d-C6)烷基C(0)或式NRaWR,的基团，其中R,和R,独立地表示H、(C广C6)烷基、(C,-C6)烷基C(O),或RaW和RbW与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；和Rd表示(C3-Q)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或以下基团中一个或多个取代CN、N02、(d-C6)烷基、(d-C6)烷氧基、卣素取代的(C,-C6)烷基、(C3-Q)环烷基、芳基、杂环基、(C,-C6)垸基亚磺酰基、(C广C6)烷基磺酰基、(C广C6)烷硫基、(CrC6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C广C6)烷硫基、芳基(C,-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C,-C6)烷基磺酰基、杂环基(Q-C6)烷硫基、杂环基(d-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C,-C6)烷基磺酰基、(CrC6)环烷基(C,-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C广C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(d-C6)烷基磺酰基。4.权利要求1的化合物，其中R,表示R6OC(0);R2表示任选地被氧间隔和/或任选地被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C6)烷基；Rs表示H;R4表示CN或卣素(F、Cl、Br、I);R6表示任选地被氧间隔的(条件是任何这样的氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少2个碳原子)和/或任选地被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子取代的(C,-C6)烷基；R9表示H或(C,-CO烷基；R,o表示H或(CrQ)烷基；Q表示未被取代的或单取代的或多取代的(CrC4)亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C,-C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、氧基-(CrC6)烷基，或表示未被取代的或单取代的或多取代的(C3-C7)亚环烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C广C4)烷基、(C,-C4)烷氧基、氧基-(C广CO烷基或卤素(F、Cl、Br、I);RC不存在或表示未被取代的或单取代的(C,-C4)亚烷基、(C,-C4)亚烷氧基或氧基-(CrCO亚烷基，其中任何取代基各自分别地和独立地选自(C广CO烷基；和Rd表示芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选地被一个或多个卣素(F、Cl、Br、1)原子和/或以下基团中一个或多个取代CN、N02、(C广C6)烷基、(C广C6)烷氧基、卣素取代的(C广C6)烷基。5.权利要求1的化合物，其中R,为乙氧基羰基；R2选自曱基和三氟曱基；R3为H;R4为氰基；R6为乙基；R9为H;R,o为H;Q为1,3-亚环戊基或亚曱基(-CH2-);RC不存在或为亚曱基(-CH2-)或亚乙基(-012012-);和Rd选自苯基或5-氯-2-噻吩基。6.权利要求1-5中任一项的化合物，为式(Ia):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>7.权利要求1-5中任一项的化合物，为式(Ib):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>8.权利要求1-中任一项的化合物，其中R,表示R6OC(0)。9.权利要求8的化合物，其为式(Iaa):R6\R2N10.权利要求8的化合物，其为式(Ibb):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>11.化合物及其可药用盐，选自6-(3-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}环戊基)氨基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯5-氰基-6-{[3-({[(2-苯基乙基)磺酰基]氨基}羰基)环戊基]氨基}-2-(三氟曱基)烟酸乙酯6-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)环戊基]氨基}-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯6-[(2-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯6-({2-[(卡基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)-5-氰基-2-(三氟曱基)烟酸乙酯6-({2-[(苄基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯6-({3-[(苄基磺酰基)氨基曱酰基]环戊基}氨基)-5-氰基-2-曱基烟酸乙酯。12.药物组合物，其包括与可药用辅药、稀释剂和/或载体组合的权利要求1-11中任一项的化合物。13.权利要求1-11中任一项的化合物，用于治疗。14.权利要求1-11中任一项的化合物用于制备治疗血小板聚集病症的药物的用途。15.权利要求1-11中任一项的化合物用于制备抑制P2Y^受体的药物的用途。16.治疗血小板聚集病症的方法，包括对患有这种病症的患者给予治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物。全文摘要本发明涉及某些新的式(I)的吡啶类似物，涉及这种化合物的制备方法，涉及它们作为P2Y₁₂抑制剂和作为抗血栓药剂等的应用、它们作为用于心血管疾病的药物的用途、以及包含它们的药物组合物。文档编号C07D213/00GK101511792SQ200780032483公开日2009年8月19日申请日期2007年7月2日优先权日2006年7月4日发明者F·乔达尼托,J·约翰逊申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司