专利名称：氨基酸衍生的n-手性季铵盐及其制备方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，具体涉及几种氨基酸衍生的N-手性季铵盐及其制备方法。
背景技术：
上世纪70年代发展起来的相转移催化剂在有机合成中已得到广泛的应用。手性季铵盐
相转移催化剂的设计及其在不对称合成中的应用作为一个较新的课题己引起越来越多化 学工作者的关注(a. Org. Lett. ， 2000， 2: 2959; b. Tetrahedron Lett. ， 1998， 39: 1599.)。目前研究较多、催化效果较好的手性季铵盐主要为金鸡钠生物碱类衍生物(a. Tetrahedron, 1999， 55: 6289; b. Tetrahedron Utt., 1998, 39: 7563: c. Tetrahedron: Asymmetry, 2001,12: 121; d. Tetrahedron Lett., 1998， 39: 2145; e. Tetrahedron Lett. 1998， 39: 8299; f. Tetrahedron Lett., 1999， 40: 3843; g . J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12414.)和Maruoka等设计的一类具有C2对称轴的螺环手性季铵盐(a. J. Am. Chem. Soc. ， 2003， 125: 2054: b. Tetrahedron Lett. ， 1996, 37: 3183; c. Tetrahedron Lett.， 1998, 39: 2997; d. J. Org. Chem. ， 2004, 69: 2874,11: 1123; e. Angew. Chem. Int. Ed. 2003， 42， 3796; f. Organic Lett. 2001, 3,1273.)。它们都具备刚性结构、构象 固定、季铵盐化过程简单等特点。但由于这类化合物种类有限，结构改造困难，给催化剂 的结构选择和应用的扩展带来了局限性。因此寻求其它手性季铵盐的来源，研究不对称催 化反应的类型，深入认识不对称催化机理，是一个有意义的工作。
手性联萘酚衍生的季铵盐氨基酸是自然界中广泛存在的便宜易得的手性源，另外，氨基酸本身具备丰富的功能 基团(如大7I键，羧基，羟基等)，易于进行结构改造。目前对氨基酸季铵盐的合成及催化 性能的研究多集中在脯氨酸类衍生物上。1998年，Dehmlow (Tetrahedron: Asymmetry, 1998: 9: 2235)小组报道用脯氨酸为原料，合成了一些新的手性季铵盐型相转移催化剂，其手性 中心包括N和C，然后测定了它们在取代反应、还原反应、Gabriel反应、Michael反应等反 应中的催化活性，结果显示这些催化剂的选择性远不如金鸡钠生物碱类的季铵盐。N-手性 中心季铵盐的研究得比较少。手性氮原子在环上的季铵盐， 一般是通过形成非对映异构体 重结晶来拆分的(a. Tetrahedron: Asymmetry, 1998， 9: 2235; b. Org. Lett. ， 1999， 1, 31; c. Heterocycles， 2005， 66, 95; d. Chemistry Letters, 2006, 35， 478.)。 在2007年Ei ji Tayama报道了用手性联萘酚与部分e -羟基四烷基N-手性中心的季铵盐形成 包结复合物进行拆分(Tetrahedron Letters, 2007, 48， 4183.)。同时用手性季铵盐对联 萘酚及其结构类似的化合物进行拆分方面亦有报道(a. J.Org.Chem.， 1994， 59, 5748; b. Tetrahedron, 2000， 56， 4447; c. Org. Biomol. Chem. ， 2004， 2, 449; d. Tetrahedron: Asymmetry ，2006， 17 ，854.)。到目前为止，对手性氨基酸衍生的N-手性季铵盐特别是手 性链状氨基酸衍生的N-手性季铵盐的拆分方法研究还没有人报道。
<formula>formula see original document page 6</formula>Ei ji Tayama用手性联萘酚与季铵盐形成包结复合物拆分N-手性中心季铵盐
2-Naphthyl-CH2, R1 = Me, R2 = H, X = Br; 2-QuinolyW;H2, R1 = Mc, R2 = H, X = Br;
Dehmlow小组用脯氨酸为原料合成并拆分的部分手性季铵盐
发明内容
本发明的目的是提供几种新结构手性季铵盐，其结构式如下
<formula>formula see original document page 7</formula>
其中R'-氢或甲基；112=氢或甲基；W-氢、甲基或甲氧基；R^氢、甲基或甲氧基；R、氢、甲 基或甲氧基；116=3-异丁基、节基或苯乙基。
制备这几种新结构手性季铵盐的方法分别如下
一、季铵盐的合成
从丙氨酸甲酯盐酸盐合成化合物1和2的中间物质的合成路线如下<formula>formula see original document page 7</formula>
R^氢或甲基；R^氢或甲基. 从S-1， 2， 3， 4-四氢异喹啉-3-羧酸合成化合物3的中间物质的合成路线如下:
<formula>formula see original document page 7</formula>从氨基酸甲酯盐酸盐合成化合物4和5的中间物质的合成路线如下
1 .NaHC03,0。C
2. R:
3 R4
R6丫C02CH
NH2HCI 3 .KBH4 ，0'c
4. 37%甲醛溶液
5. KBH4, 0'C F55^j^、F{3
R卜氢或甲基；R2-氢或甲基；R3-氢、甲基或甲氧基；114=氢、甲基或甲氧基；115=氢、甲基或 甲氧基；116=3-异丁基、苄基或苯乙基。
二、季铵盐的拆分
分别用包结拆分法和丙酮沉淀法拆分上述季铵盐非对映异构体，获得相应手性季铵
(R)-BINOL
CH2CI2 or C2H5OH rt<formula>formula see original document page 9</formula>
当R^苯乙基时:
本发明的特点是方法简单易行，成本低，产率高，易实现工业化。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步说明，但并不限制本发明内容。
实施例1:从L-丙氨酸甲酯盐酸盐合成并拆分得到(2S, NS) -N-甲基-N-烯丙基-N-
苄基-(l-羟基丙基)-2-溴化铵和(2S， NR) -N-甲基-N-烯丙基-N-苄基-(1-羟基丙基)
-2-溴化铵
L-丙氨酸甲酯盐酸盐(la)到N-甲基-N-苄基-L-丙氨酸甲酯(lb)(—锅煮法)
<formula>formula see original document page 9</formula>
在冰浴条件下向溶有la 1.40 g (10隱ol)的60 ml无水甲醇溶液中加入无水NaHC03 1.26 g,搅拌1 h,使反应体系的pH值为7.0 8.0。接着向反应体系中加入苯甲醛1.02 ml (1.06 g, 10 ramol)，在室温下搅拌5 h。而后在冰浴的条件下向反应体系缓慢加入0. 27g(5咖ol)KBH4，反应l h后，向反应体系中加入37%甲醛溶液1.47 ml(20 mmol),在常温下 反应6 h。接着在冰浴的条件下往反应体系中加入KBH4 1.08 g(20 mmol)，反应10 h。蒸 干反应体系，用3X20 ml的乙酸乙酯萃取，无水Na2S04干燥，过滤，减压蒸干得到淡黄 色油状物，硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯，15:1)得到化合物lb 1.90 g(9.1 mmol,收率 为91%)。
N-甲基-N-苄基-L-丙氨酸甲酯(lb)还原成N-甲基-N-节基-L-丙氨醇(lc):
在冰浴条件下向溶有lb 1. 90 g (9.1 mmol)的60 ml无水乙醚溶液中缓慢加入0.173 g(4.5 mmol)的LiAlH4，搅拌2 h，接着在冰浴条件加入乙醚40 ml，然后缓慢加入0. 2 ml 的水，接着加入0.2 ml的饱和NaOH溶液，最后加入0.6 ml水，搅拌，反应体系变为白 色混浊物。2 h后过滤反应体系，并用乙酸乙酯洗沉淀3次，洗涤液并入滤液，滤液用无 水Na2S04干燥，过滤，减压蒸干得到灰黄色油状物lc 1. 60 g(8. 9咖ol，收率为98%)。
N-甲基-N-苄基-L-丙氨醇季铵化(lc)得到[2S， NS (R) ]-N-甲基-N-烯丙基-N-苄基-(l-轻基丙基)-2-溴化铵
在装有化合物lc 1.60g(8.9陽l)的圆底烧瓶中加入10ml无水乙腈和1.6 ml (17. 8 mmol)的烯丙基溴，在回流的条件下搅拌反应8h。接着蒸干反应溶剂和烯丙基溴，硅胶柱 层析分离，收集产物，得到ld 2.19 g(7.31誦01，收率为85%)。
拆分过程:<formula>formula see original document page 11</formula>
在溶有Id 411 mg (1. 37 mmol)的4 ml的二氯甲烷溶液中加入172 mg ( 0. 603咖ol ) 的S-BIN0L (S-联萘酚)，在室温下搅拌，出现白色沉淀。24h后过滤，沉淀用少量二氯甲 烷(lml)洗涤，得沉淀339mg(收率为96%)。沉淀用甲醇重结晶，得到白色固体300mg(收 率为88.5%),白色固体用水-乙醚萃取，收集并蒸干水相，得到化合物2 (2S， NR) -N-甲 基-N-烯丙基-N-苄基-(l-羟基丙基)-2-溴化铵149 mg(收率为97%)。减压蒸干5 ml滤 液，再用水-乙醚萃取，收集并蒸干水相，而后向其中加入3 ml的二氯甲烷，然后在室温 下搅拌24 h，将产生的白色沉淀物过滤，沉淀用少量二氯甲垸(1 ml)洗涤，得到白色固 体368 mg (收率为93%)，沉淀用甲醇重结晶，得到白色固体302 mg(收率为82M)，白色固 体再用水-乙醚萃取，蒸干水相，得到化合物l (2S， NS) -N-甲基-N-烯丙基-N-节基-(1-羟基丙基)-2-溴化铵148mg(收率为97W)。
实施例2:化合物3的合成和拆分
从S-1, 2， 3， 4-四氢异喹啉-3-羧酸(2a)合成S-2-甲基-1, 2， 3， 4-四氢-3-异喹啉 甲醇(2c):
在冰浴条件下向溶有2a 1.77 g(10 mmol)的20 ml的THF和水的混合溶液(THF和水 的体积比为1: 1)依次加入NaHC03 1.68 g (20mraol)和1 ml的氯甲酸乙酯(1. 14 g， 10.5 mmol),接着让反应体系的温度由O'C缓慢升至室温，升到室温后搅拌3 h。然后反应体系 用10ml水稀释，再用10%的氢氧化钠溶液调节pH至8-10，接着用用乙酸乙酯萃取(15 ml X2)，水相用10%的盐酸酸化后再用乙酸乙酯萃取(15mlX3)，合并两次有机相，用饱和
CIC02Et, NaHCp3 THF, H20, 0'C食盐水洗两次，无水NaS04干燥，过滤，减压蒸干有机溶剂，得到白色的固体2b 2.465 g (9.9 ramol)，收率为99%。
在溶有0. 95 g(25 mraol)的氢化铝锂的25 ml的无水THF中加入1. 245 g (5 mraol)的 2b，反应体系回流搅拌5h，然后在冰浴条件下，依次向反应体系缓慢滴加0.88ml的水， 0. 88 ml的10%NaOH溶液，0. 88 ml的水，接着搅拌2 h。接着向反应体系中加入无水NaS04， 过滤，得到灰黄色的液体，减压蒸干，用二氯甲垸/环己垸重结晶，得到无色晶体2c0.68 g (3.85圆ol)，收率为77%。
S-2-甲基-1， 2， 3, 4-四氢-3-异喹啉甲醇(2c)季铵化得到2d:
CH2OH
烯丙基溴
乙腈,reflux
2c
在装有化合物2c 1. 58 g(8. 9 mmol)的圆底烧瓶中加入10 ml无水乙腈和1. 6 ml (17. 8 mmol)的烯丙基溴，在回流的条件下搅拌反应3 h。蒸干反应溶剂，硅胶柱层析(乙酯乙酯 甲醇20: 1)，收集产物，得到2d 2.39 g(8.0 mmol,收率为90%)。
拆分季铵盐2d:
CH,OH
(S)-BINOL rt
CH,OH
在溶有2d 596 mg (2醒ol)的5 ml的二氯甲烷溶液中加入286 rag ( 1 mmol)的S-BINOL
(S-联萘酚)，在室温下搅拌，出现白色的混浊物。24h后过滤，沉淀用少量二氯甲烷(lml)
洗涤，得沉淀385mg(收率为66M)。接着用水-乙醚萃取，蒸干水相，得到R-2d (3S， NR)
-N-甲基-N-烯丙基-3-羟甲基-(1， 2， 3, 4-四氢异喹啉基)-2-溴化铵190mg(收率为97%)。
S-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氢-3-异喹啉甲醇(2c)季铵化得到2e: CH2OH
异戊烯基溴^ 乙腈,reflux
2c
在装有化合物2c 1. 58 g(8. 9画l)的圆底烧瓶中加入10 ml无水乙腈和2. 1 ml (17. 8 mmol)的异戊烯基溴，在乙腈回流的条件下搅拌反应4h。接着蒸干反应溶剂，硅胶柱层析(乙酯乙酯:甲醇20: 1)，收集产物，得到2e 2.63 g(8.1 mmol,收率为91%)。 拆分季铵盐2e:
CH2OH (S)-B|N0L Br
CH2CI2 rt
CH2OH
在溶有2e 978 mg (3 mmol)的10 ml的二氯甲烷溶液中加入429 mg (1.5 mmol )的 S-BIN0L，在室温下搅拌，出现白色的混浊物。24 h后过滤，沉淀用少量二氯甲烷(2 ml) 洗涤，得沉淀523 mg(收率为57W)。接着用水-乙醚萃取，蒸干水相，得到化合物3 (3S， NR) -N-甲基-N-异戊烯基-3-羟甲基-(1， 2, 3， 4-四氢异喹啉基)-2-溴化铵269 mg(收率 为97%)。
实施例3:从L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(4a)合成并拆分得到(2S， NS) -N-甲基-N-烯丙
基-N-苄基-(3-苯基-1-羟基丙基)-2-溴化铵(4):
从L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(4a)到N-甲基-N-苄基-L-苯丙氨酸甲酯(4b)(—锅煮法)
C02CH3
C02CH3 NH2HCI
43
1 .NaHC03,0°C
2 PhCHO
3 .KBH4 ,0°C^
4. 37%甲醛溶液
5. KBH4， 0°C
在冰浴条件下向溶有4a 2. 15 g(10 mmol)的50 ml无水甲醇溶液中加入无水NaHCCU. 26 g，搅拌1 h，使反应体系的pH值为7. 0~8. 0。接着往反应体系中加入苯甲醛1. 02 ml (1. 06 g， 10 mmol)，在室温下搅拌6h。而后在冰浴的条件下向反应体系缓慢加入0.27 g(5 mmol)KBH4，反应1 h后，向反应体系中加入37%甲醛水溶液1.47 ml (20 mmol)，在常温下反 应6 h。接着在冰浴的条件下往反应体系中加入KBH41.08 g(20 mmol),反应8 h。蒸干反 应体系，用3X20ml的乙酸乙酯萃取，无水Na2S04干燥，过滤，减压蒸干得到淡黄色油状 物，硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯，20:1)得到化合物4b 2. 51 g(8. 9mmo1，收率为89%)。
N-甲基-N-节基-L-苯丙氨酸甲酯(4b)还原成N-甲基-N-苄基-L-苯丙氨醇(4c):<formula>formula see original document page 14</formula>
在冰浴条件下向溶有4b 2. 51 g (8. 9鹏ol)的60 ml无水乙醚溶液中缓慢加入0. 170 g(4.5 mmol)的LiAlH4,搅拌2 h，在冰浴条件向反应体系中加入乙醚40 ml，然后向反应 体系缓慢加入0.2ml的水，接着缓慢加入0.2ml的饱和NaOH溶液，最后再缓慢加入0. 6 ml的水，搅拌，反应体系产生白色混浊物。1 h后，过滤反应体系，并用乙酸乙酯洗涤沉 淀，滤液用无水Na2S04干燥，过滤，减压蒸干得到灰黄色油状物4c 2.20 g(8.6 mmol，收 率为97%)。
N-甲基-N-苄基-L-苯丙氨醇(4c)季铵化并通过沉淀法得到(2S， NS) -N-甲基-N-烯丙 基-N-节基-(3-苯基-l-羟基丙基)-2-溴化铵(4): -CH2OH
CH2OH
Br、
无水CH3CN, reflux
丙酮
4c
4d
在装有4c 2. 20 g (8. 6咖ol)的圆底烧瓶中加入10 ml无水乙腈和1. 5 ml (17. 2 mmol) 的烯丙基溴，在回流的条件下搅拌反应18h。蒸干反应溶剂和烯丙基溴，再向其加入10ml 的丙酮，搅拌，出现白色沉淀。2h后过滤，用少量丙酮(2 ml)洗涤沉淀，得到化合物4 1.02 g(收率为30%)。
实施例4:从L-亮氨酸甲酯盐酸盐合成并拆分得到(2S, NS) -N-甲基-N-烯丙基-N-苄基-(4-甲基-l-羟基戊基)-2-溴化铵(4):
从L-亮氨酸甲酯盐酸盐(5a)到N-甲基-N-苄基-L-亮氨酸甲酯(5b):
.C02CH3 NH2HCI
5a
1 .NaHC03,0°C
2 .PhCHO '
3 .KBH4,0。C
4. 37%甲醛溶液
5, KBH4, 0°C
C02CH3
在冰浴条件下向溶有5a 3.64 g(20 mmol)的100 ml无水甲醇溶液中加入无水NaHC03 2. 56 g，搅拌1 h,使反应体系pH值为7. 0 8. 0。接着往反应体系中加入苯甲酸2. 04 ml (2.12g, 20 ramol)，在室温下搅拌5 h。而后在冰浴的条件下向反应体系缓慢加入0. 54 g(lO mmol)
KB仏，反应1 h后，向反应体系中加入饱和甲醛溶液2.84 ml (40 mmol)，在常温下反应5 h。
接着在冰浴的条件下往反应体系中加入KBH42. 16 g (40mmo1)，反应8h。蒸干反应体系，
用3X50ml的乙酸乙酯萃取，无水Na2S04干燥，过滤，减压蒸干得到黄色油状物，硅胶柱
层析(石油醚-乙酸乙酯，20:1)得到化合物5b 4.53 g(18.2咖ol,收率为91%)。
N-甲基-N-苄基-L-亮氨酸甲酯(5b)还原成N-甲基-N-节基-L-亮氨醇(5c):
C02CH3 Kl、 LiAIH4
无水Et20
5b 5c
在冰浴条件下向溶有5b 4.53 g (18.2 mmol)的100 ml无水乙醚溶液中缓慢加入 0.346 g(9. 1 mmol)的LiAlH4,搅拌2 h，在冰浴条件向反应体系中加入乙醚40 ml，然 后向反应体系缓慢加入0. 4 ml的水，接着再缓慢加入0. 4 ml的饱和NaOH溶液，最后缓 慢加入1.2 ml的水，搅拌,反应体系产生白色混浊物。1 h后，过滤反应体系，并用乙酸 乙酯洗沉淀，滤液用无水Na2S04干燥，过滤，减压蒸干得到灰黄色油状物5c 3.94g(17.8 mmol,收率为98%)。
N-甲基-N-苄基-L-亮氨醇(5c)季铵化并通过沉淀法得到(2S， NS) -N-甲基-N-烯丙基 -N-苄基-(4-甲基l-羟基戊基)-2-溴化铵(4): ,CH2OH
/ 了.。一 丙酮
无水CH3CN, reflux
5d
在装有5c 3. 94 g (17. 8,1)的圆底烧瓶中加入20ml无水乙腈和3. 1 ml(35.6,1) 的烯丙基溴，在回流的条件下搅拌反应24 h。蒸干反应溶剂和烯丙基溴，再向其中加入 15 ml的丙酮,搅拌，出现白色沉淀，2 h后过滤，用少量丙酮(2 ml)洗涤，得到4 1.58 g(收 率为26%)。
实施例5:从L-高苯丙氨酸甲酯盐酸盐合成并拆分得到(2S， NS) -N-甲基-N-烯丙基-N-苄基-(4-苯基-1-羟基丁基)-2-溴化铵和(2S, NR) -N-甲基-N-烯丙基-N-苄基-(4-苯 基-l-羟基丁基)-2-溴化铵
15从L-高苯丙氨酸甲酯盐酸盐(6a)到N-甲基-N-苄基-L-高苯丙氨酸甲酯(6b)
<formula>formula see original document page 16</formula>
在冰浴条件下向溶有6a 4.86 g(20 mraol)的100 ml无水甲醇溶液中加入无水NaHC03 2. 56 g，搅拌1 h，使其pH值为7. 0 8. 0。接着往反应体系中加入苯甲醛2. 04 ml (2. 12 g， 20 mmol),在室室下搅拌7 h。而后在冰浴的条件下向反应体系缓慢加入0.54 g(10 ramol)KBH4，反应lh后，向反应体系中加入饱和甲醛溶液2. 84 ml (40 mmol),在常温下反应6 h。接着在冰浴的条件下往反应体系中加入KBH42. 16 g(40 mraol),反应8 h。蒸干反应体 系，用3X50ml的乙酸乙酯萃取，无水Na2S04干燥，过滤，减压蒸干得到黄色油状物，硅 胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯，25:1)得到化合物6b 5.60 g(18.0 mmol，收率为90%)。
N-甲基-N-苄基-L-高苯丙氨酸甲酯(6b)还原成N-甲基-N-苄基-L-高苯丙氨醇(6c):
在冰浴条件下向溶有6b 5.60 g (18.0 mmol)的100 ml无水乙醚溶液中缓慢加入 0.346 g(9. 1咖ol)的LiAlHo搅拌反应2 h。在冰浴条件向反应体系中加入乙醚40 ml, 然后缓慢加入0.4ml的水，接着缓慢加入0.4ml的饱和Na0H溶液，最后缓慢加入1.2ml 的水，搅拌,反应体系产生白色混浊物。2h后过滤反应体系，并用乙酸乙酯洗沉淀，滤液 用无水Na2S04干燥，过滤，减压蒸干得到灰黄色油状物6c4.75g(17.6mmol，收率为98。/0)。
N-甲基-N-节基-L-高苯丙氨醇(6c)季铵化并通过沉淀法得到(2S， NS) -N-甲基-N-烯丙基-N-苄基-(4-苯基-1-羟基丁基)-2-溴化铵(4)和(2S, NR) -N-甲基-N-烯丙基-N-苄基-(4-苯基-l-羟基丁基)-2-溴化铵(5):在装有6c 4. 75g(17.6画l)的圆底烧瓶中加入20ml无水乙腈和3. 1 ml (35.6,1) 的烯丙基溴，在回流的条件下搅拌反应24 h。蒸干反应溶剂和烯丙基溴，再向其中加入 15 ml的丙酮,搅拌5h,出现白色沉淀，过滤，用丙酮5 ml洗涤沉淀(洗涤液不并入滤液中)， 得到5 3.01 g(收率为45%)。减压蒸干滤液，硅胶柱层析(乙酸乙酯甲醇50: 1)，把 产物与原料分开，收集产物得到淡黄色的油状物3.09g(收率为41M)，即为4。
权利要求
1、几种氨基酸衍生的N-手性季铵盐，具有如下结构特征其中R1＝氢或甲基；R2＝氢或甲基；R3＝氢、甲基或甲氧基；R4＝氢、甲基或甲氧基；R5＝氢、甲基或甲氧基；R6＝3-异丁基、苄基或苯乙基。
2.从氨基酸甲酯盐酸盐合成化合物4和5的中间物质的合成路线如下:,1.NaHCO3.0。C R2、^yCHOnh2hci,2. r 3 r4,3 .kbh4,0'c,4. 37%甲醛溶液,5. kbh4, 0°c r5^j^、r3R4Rl-氢或甲基；112=氢或甲基；R3-氢、甲基或甲氧基；R4-氢、甲基或甲氧基； 甲氧基；R6-3-异丁基、苄基或苯乙基；第二步季铵盐的拆分分别用包结拆分法和丙酮沉淀法拆分上述季铵盐非对映异构体，获得相应手性季铵盐<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>
全文摘要
本发明属于有机化学领域，具体涉及几种氨基酸衍生的N-手性季铵盐及其制备方法。本发明所述的氨基酸衍生的N-手性季铵盐，具有如右结构特征，其中R1＝氢或甲基；R2＝氢或甲基；R3＝氢、甲基或甲氧基；R4＝氢、甲基或甲氧基；R5＝氢、甲基或甲氧基；R6＝3-异丁基、苄基或苯乙基。其制备方法包括季铵盐的合成和拆分两个步骤，拆分方法分别为包结拆分法和丙酮沉淀拆分法。
文档编号C07D215/00GK101560184SQ20081004422
公开日2009年10月21日 申请日期2008年4月16日 优先权日2008年4月16日
发明者春 冯, 吴划方, 张国林, 方冬梅, 林文彬, 陈晓珍, 马晓莉 申请人:中国科学院成都生物研究所