专利名称：一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法
技术领域：
本发明公开了一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法。
背景技术：
阿托伐他汀(Atorvastatin)的化学名称是[^(民10]-2-(4-氟苯基)-P , S-二 羟基-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸。阿托伐他汀 半钙盐可有效的用作3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶) 抑制剂，因此用作降血脂药和降胆固醇药。
现有一些专利或专利申请中已经报道了一些制备无定形态的阿托伐他汀 钙的方法美国专利6，528,660和6,613,916;美国专利申请公开2002/183378、 2003/109569、 2006/0106230;以及国际(PCT)专利申请WO 01/2899， WO 02/57288， WO 02/83637， WO 02/83638, WO 03/18547、 WO 03/68739、 WO 03/078379和WO 2006045018等。
上述的部分文献中提及使用喷雾干燥法制备无定形阿托伐他汀钙，其使 用的溶剂包括各种醇类、酯类和酮类等溶剂及其混合溶剂，并且溶剂量往往 大于10倍(溶剂体积/阿托伐他汀钙重量)以上，如WO 2006045018实施例 中使用23倍(溶剂体积/阿托伐他汀钙重量)的甲醇作为溶解阿托伐他汀钙的 溶剂，然后使用喷雾干燥的办法获得无定形阿托伐他汀钙。使用的溶剂数量 过多，成本过高，溶剂在产物中的残留量大，对产品质量影响较大，环境污 染大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种 提供了一种无定形阿托伐他汀钙的新制备方法，其使用醇水混和溶剂来溶解
3晶型阿托伐他汀钙，所需的溶剂使用量小，且该溶剂在产物中较易除去，在 产物中的残留少。
为此，本发明采用如下的技术方案 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方 法，其特征在于用醇类溶剂和水组成的醇水混和溶剂将含有一种或多种晶 型的阿托伐他汀钙溶解完全，保持合适的温度使阿托伐他汀^不析出；再用 喷雾干燥的方法析出无定形的阿托伐他汀钙，经晶型测定，无定形态占98% 以上。
上述的制备方法，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，优选为 甲醇或乙醇，醇水混合溶剂与阿托伐他汀钙的体积重量比为2 20: l毫升/克， 优选为2.5 10: l毫升/克。
上述的制备方法，醇水混合溶剂中醇与水的体积比为30/70 99/1，优选为 90/10 99/1。
上述的制备方法，溶解阿托伐他汀钙时，用醇类溶剂先溶解，然后加水； 或直接用醇水混合溶剂溶解，优选直接用醇水混合溶剂溶解。
上述的制备方法，喷雾干燥的条件为所用载气为不可燃惰性气体，进
风温度范围为低于所用醇类溶剂沸点2(TC到高于所用醇类溶剂沸点6(TC之 间，蠕动泵转速为5 50rpm，出风温度控制在低于进风温度15 60°C，旋风 分离收集固体物，用低于1(TC的低温冷阱回收溶剂。
上述的制备方法，所述的阿托伐他汀钙用瑞苏伐他汀钙、匹伐他汀钙或 其它他汀类药物钙盐替代。
本发明具有以下的有益效果醇水混合溶剂为良性溶剂，其在产物中较 易除去，有机残留较小，对药品质量影响较小；溶剂使用量大大减小，使溶 液中阿托伐他汀钙浓度增大，从而使制得的无定形阿托伐他汀钙产物的晶型 纯度较高。此外，环境污染小、生产成本低。
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的说明。
具体实施例方式
实施例l
将含晶型30X晶型V、 50Q/^晶型VI1、 10X晶型XI及其他一些未知晶型 阿托伐他汀钙20g加入到60毫升95。/。(体积比)乙醇水溶液中，加热搅拌溶 解，热滤后滤液保温使阿托伐他汀钙不析出，开启载气氮气及喷雾干燥机加 热及回收溶剂用冷阱装置，预热约10—20分钟，使进风温度为75'C，冷阱温 度6°C，喷雾干燥系统中含氧量降至安全范围内，开启蠕动泵，转速为15_ 25rpm，开始喷雾干燥，调节蠕动泵转速使出风温度保持在55 60°C ，将干燥 好的物料装袋即得，得产品18.6g，收率93%，经晶型测定无定形式占99.1%。
实施例2
将含晶型比例未知的阿托伐他汀钙20g加入到60毫升95X (体积比)乙 醇水溶液中，加热搅拌溶解，热滤后滤液保温使阿托伐他汀钙不析出，开启 载气氮气及喷雾干燥机加热及回收溶剂用冷阱装置，预热约10—20分钟，使 进风温度为11(TC，冷阱温度6'C，喷雾干燥系统中含氧量降至安全范围内， 开启蠕动泵，转速为15—25rpm，开始喷雾干燥，调节蠕动泵转速使出风温度 保持在75 85。C，将干燥好的物料装袋即得，得产品18.7g，收率93.5%，经 晶型测定无定形式占99.1%。
实施例3
将含晶型比例未知的阿托伐他汀钙20g加入到60毫升95X (体积比)甲 醇水溶液中，加热搅拌溶解，热滤后滤液保温使阿托伐他汀钙不析出，开启 载气氮气及喷雾干燥机加热及回收溶剂用冷阱装置，预热约10—20分钟，使 进风温度为11(TC，冷阱温度6'C，喷雾干燥系统中含氧量降至安全范围内， 开启蠕动泵，转速为15—25rpm，开始喷雾干燥，调节蠕动泵转速使出风温度 保持在75 85"C，将干燥好的物料装袋即得，得产品18.7g，收率93.5%，经 晶型测定无定形式占99.2%。实施例4
将含未知晶型的阿托伐他汀钙20g加入到200毫升90X (体积比)正丙 醇水溶液中，加热搅拌溶解，热滤后滤液保温使阿托伐他汀钙不析出，开启 载气氮气及喷雾干燥机加热及回收溶剂用冷阱装置，预热约10—20分钟，使 进风温度为80°C，冷阱温度6°C，喷雾干燥系统中含氧量降至安全范围内， 开启蠕动泵，转速为15—25rpm，开始喷雾干燥，调节蠕动泵转速使出风温度 保持在55 65'C，将干燥好的物料装袋即得，得产品18.1g，收率90.5%，经 晶型测定无定形式占98.5%。
实施例5
将含未知晶型的阿托伐他汀钙20g加入到100毫升90% (体积比)甲醇 水溶液中，加热搅拌溶解，热滤后滤液保温使阿托伐他汀钙不析出，开启载 气氮气及喷雾干燥机加热及回收溶剂用冷阱装置，预热约10—20分钟，使进 风温度为80°C，冷阱温度6°C，喷雾干燥系统中含氧量降至安全范围内，开 启蠕动泵，转速为15—25rpm，开始喷雾干燥，调节蠕动泵转速使出风温度保 持在55 65"C，将干燥好的物料装袋即得，得产品18.5g，收率92.5%，经晶 型测定无定形式占98.4%。
实施例6
将20克未知晶型的阿托伐他汀钙加入到55毫升甲醇溶液中，加热搅拌， 保温下缓慢加入5ml水，热滤后滤液保温使阿托伐他汀钙不析出，开启载气 氮气及喷雾干燥机加热及回收溶剂用冷阱装置，预热约10—20分钟，使进风 温度为75°C，冷阱温度6°C，喷雾干燥系统中含氧量降至安全范围内，开启 蠕动泵，转速为15—25rpm，开始喷雾干燥，调节蠕动泵转速使出风温度保持 在60 65。C，将干燥好的物料装袋即得，得产品18.4g，收率92。％，经晶型 测定无定形式占98.2%，经晶型测定无定形式占99.2%。
实施例7
6将20克未知晶型的阿托伐他汀钙加入到60毫升体积比为95%的甲醇水 溶液中，加热搅拌溶解，热滤后滤液保温使阿托伐他汀钙不析出，开启载气 氮气及喷雾干燥机加热及回收溶剂用冷阱装置，预热约10—20分钟，使进风 温度为75°C，冷阱温度6°C，喷雾干燥系统中含氧量降至安全范围内，开启 蠕动泵，转速为15 — 25rpm，开始喷雾干燥，调节蠕动泵转速使出风温度保持 在60 65"C，将千燥好的物料装袋即得，得产品18.7g，收率93.5%，经晶型 测定无定形式占98.9%。
实施例8
将20克未知晶型的阿托伐他汀钙加入到55毫升乙醇中，加热搅拌，再 加入5ml水，搅拌溶解，热滤后滤液保温使阿托伐他汀f丐不析出，开启载气 氮气及喷雾干燥机加热及回收溶剂用冷阱装置，预热约10 — 20分钟，使进风 温度为75°C，冷阱温度6°C，喷雾干燥系统中含氧量降至安全范围内，开启 蠕动泵，转速为15—25rpm，开始喷雾干燥，调节蠕动泵转速使出风温度保持 在60 65"C，将千燥好的物料装袋即得，得产品18.6g，收率93%，经晶型 测定无定形式占98.8%。
实施例9
将20克未知晶型的阿托伐他汀钙加入到60毫升体积比为95%的乙醇水 溶液中，加热搅拌溶解，热滤后滤液保温使阿托伐他汀钙不析出，开启载气 氮气及喷雾干燥机加热及回收溶剂用冷阱装置，预热约10—20分钟，使进风 温度为75°C，冷阱温度6'C，喷雾干燥系统中含氧量降至安全范围内，开启 蠕动泵，转速为15—25rpm，开始喷雾干燥，调节蠕动泵转速使出风温度保持 在60 65'C，将千燥好的物料装袋即得，得产品18.6g，收率93。％，经晶型 测定无定形式占99.0%。
实施例10
将20克未知晶型的阿托伐他汀钙加入到200毫升体积比为99%的乙醇水
7溶液中，加热搅拌溶解，热滤后滤液保温使阿托伐他汀l丐不析出，开启载气 氮气及喷雾干燥机加热及回收溶剂用冷阱装置，预热约10 — 20分钟，使进风
温度为75°C，冷阱温度6°C，喷雾干燥系统中含氧量降至安全范围内，开启 蠕动泵，转速为15—25rpm，开始喷雾干燥，调节蠕动泵转速使出风温度保持 在60 65'C，将干燥好的物料装袋即得，得产品17.0g，收率85%，经晶型 测定无定形式占98.1%。 实施例11
将20克未知晶型的阿托伐他汀钙加入到200毫升体积比为99%的甲醇水 溶液中，加热搅拌溶解，热滤后滤液保温使阿托伐他汀钙不析出，开启载气 氮气及喷雾干燥机加热及回收溶剂用冷阱装置，预热约10—20分钟，使进风 温度为75°C，冷阱温度6°C，喷雾干燥系统中含氧量降至安全范围内，开启 蠕动泵，转速为15 — 25rpm，开始喷雾干燥，调节蠕动泵转速使出风温度保持 在60 65"C，将干燥好的物料装袋即得，得产品17.2g，收率86%，经晶型 测定无定形式占98.2。％。
实施例12
将20克未知晶型的阿托伐他汀钙加入到400毫升体积比为50%的甲醇水 溶液中，加热搅拌溶解，热滤后滤液保温使阿托伐他汀钙不析出，开启载气 氮气及喷雾干燥机加热及回收溶剂用冷阱装置，预热约10—20分钟，使进风 温度为75°C，冷阱温度6'C，喷雾干燥系统中含氧量降至安全范围内，开启 蠕动泵，转速为15—25rpm，开始喷雾干燥，调节蠕动泵转速使出风温度保持 在60 65。C，将干燥好的物料装袋即得，得产品16.8g，收率84%，经晶型 测定无定形式占98.00%。
实施例13
将20克未知晶型的阿托伐他汀钙加入到400毫升体积比为50%的乙醇水 溶液中，加热搅拌溶解，热滤后滤液保温使阿托伐他汀钙不析出，开启载气
8氮气及喷雾干燥机加热及回收溶剂用冷阱装置，预热约10—20分钟，使进风 温度为75°C，冷阱温度6°C，喷雾干燥系统中含氧量降至安全范围内，开启 蠕动泵，转速为15 — 25rpm，开始喷雾干燥，调节蠕动泵转速使出风温度保持 在60 65'C，将干燥好的物料装袋即得，得产品16.3g，收率81.5%，经晶型 测定无定形式占98.2%。 实施例14
将20克未知晶型的匹伐他汀钙加入到60毫升体积比为95%的乙醇水溶 液中，加热搅拌溶解，热滤后滤液保温使匹伐他汀钙不析出，开启载气氮气 及喷雾干燥机加热及回收溶剂用冷阱装置，预热约10—20分钟，使进风温度 为75°C，冷阱温度6°C，喷雾干燥系统中含氧量降至安全范围内，开启蠕动 泵，转速为15 — 25rpm，开始喷雾干燥，调节蠕动泵转速使出风温度保持在 60 65°C，将干燥好的物料装袋即得，得产品17.0g，收率85%，经晶型测定 无定形式占98.5%。
实施例15
将20克未知晶型的瑞苏伐他汀钙加入到60毫升体积比为95%的乙醇水 溶液中，加热搅拌溶解，热滤后滤液保温使瑞苏伐他汀钙不析出，开启载气 氮气及喷雾干燥机加热及回收溶剂用冷阱装置，预热约10—20分钟，使进风 温度为75°C，冷阱温度6°C，喷雾干燥系统中含氧量降至安全范围内，开启 蠕动泵，转速为15 — 25rpm，开始喷雾干燥，调节蠕动泵转速使出风温度保持 在60 65'C，将干燥好的物料装袋即得，得产品18.0g，收率90%，经晶型 测定无定形式占98.7%。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已。凡是依据本发明的技术实质 对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护 范围内。
9
权利要求
1、一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于用醇类溶剂和水组成的醇水混和溶剂将含有一种或多种晶型的阿托伐他汀钙溶解，再用喷雾干燥的方法析出无定形的阿托伐他汀钙。
2、 根据权利要求1所述的无定形阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于 所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，醇水混合溶剂与阿托伐他汀钙 的体积重量比为2 20: l毫升/克。
3、 根据权利要求2所述的无定形阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于醇水混合溶剂与阿托伐他汀钙的体积重量比为2.5~10: 1毫升/克。
4、 根据权利要求3所述的无定形阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于 所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
5、 根据权利要求3所述的无定形阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于 醇水混合溶剂中醇与水的体积比为30/70-99/1 。
6、 根据权利要求5所述的无定形阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于 醇水混合溶剂中醇与水的体积比为90/10-99/1 。
7、 根据权利要求1所述的无定形阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于 溶解阿托伐他汀钙时，用醇类溶剂先溶解，然后加水；或直接用醇水混合溶 剂溶解。
8、 根据权利要求1所述的无定形阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于喷雾干燥的条件为所用载气为不可燃惰性气体，进风温度范围为低于所用醇类溶剂沸点2(TC到高于所用醇类溶剂沸点6(TC之间，蠕动泵转速为5 50rpm，出风温度控制在低于进风温度15 6(TC，旋风分离收集固体物，用低 于1(TC的低温冷阱回收溶剂。
9、 根据权利要求1所述的无定形阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于 所述的阿托伐他汀钙用瑞苏伐他汀钙或匹伐他汀钙替代。
全文摘要
本发明公开了一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法。现有方法使用的溶剂数量过多，成本过高，溶剂在产物中的残留量大，对产品质量影响较大，环境污染大。本发明用醇类溶剂和水组成的醇水混和溶剂将含有一种或多种晶型的阿托伐他汀钙溶解完全，保持合适的温度使阿托伐他汀钙不析出；再用喷雾干燥的方法析出无定形的阿托伐他汀钙。本发明采用醇水混合溶剂，其在产物中较易除去，有机残留较小，对药品质量影响较小；溶剂使用量大大减小，溶液中阿托伐他汀钙的浓度高，制得的无定形阿托伐他汀钙产物的纯度高。
文档编号C07D207/00GK101492406SQ200810059480
公开日2009年7月29日 申请日期2008年1月23日 优先权日2008年1月23日
发明者王法平, 谢作念, 金志平, 金远方 申请人:浙江京新药业股份有限公司