N-苄基-9,10-二氢吖啶类化合物及其制备方法

专利名称：N-苄基-9,10-二氢吖啶类化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及N-苄基-9， 10-二氢吖啶类化合物及其制备方法。
背景技术：
吖啶类化合物在医药、染料和感光材料方面都有较广泛的应用，因此其在合成 方法和应用研究方面都引起了人们的重视。吖啶类化合物大部分都有颜色，最早发 现时被用作颜料和染料。20世纪初发现一些吖啶类化合物具有防腐、抗菌等作用， 在第一次世界大战时就被用做抗菌和抗疟药物。抗癌药物安吖啶(AMSA)作为急 性白血病的二线治疗药物，国内外已广泛应用。
9， 10-二氢吖啶是一类较重要的吖啶化合物，它们具有较好的抗氧化性能，在 有机合成和药物化学领域都有重要作用，因此其合成方法的研究已得到人们的广泛 关注。9， 10-二氢吖啶的合成目前较多是用钠/戊醇或氢化铝锂还原相应的吖啶酮得 至IJ，但金属钠和氢化铝锂都特别活泼，遇水迅速分解，必需在无水无氧条件下操作， 反应条件苛刻；或以吖啶为原料，依次使用三氟化硼、硼氰化钠(Sodium cyanoborohydride)等制得，反应步骤繁琐。

发明内容
本发明的目的是提供N-苄基-9， 10-二氢吖啶类化合物及其制备方法。 本发明所提供的N-苄基-9,10-二氢吖啶类化合物，其结构如式(I )所示
式(I )
其中，所述Rj为H、 OCH2Ph或OCH3; R2为H或OCH3; Ro为H、 OCH2Ph或OCH3。
式(I )化合物的中间体即式(II)所示的化合物也属于本发明的保护范围; 其中，所述R4为H、 OCH2Ph或OCH3; R2为H或OCH3; Rs为H、 OCH2Ph或OCH3;<formula>formula see original document page 5</formula>式(II)。
式(II)所示化合物可以通过吖啶酮和式(III)所示的苄基氯及其衍生物反应 得到，也可按照现有的方法进行制备；
其中，所述Ri为H、 OCH2Ph或OCH3; R2为H或OCH3; Rs为H、 OCH2Ph或OCH3。 本发明所提供的制备式(I )所述化合物的方法，包括以下步骤-
1) 制备式(II)所示的化合物；
2) 在隔绝氧气的条件下，将硼氢化钠和步骤l)中的N-苄基吖啶酮类化合物加 入到有机溶剂(A)中，在50 10(TC反应4 24h;
3) 然后在步骤2)的反应体系中加入溶剂(B)，在50 100'C继续反应0.5 lh， 即得到式(I )所示化合物；
其中
所述有机溶剂(A)为二乙二醇二甲醚或四氢呋喃；所述溶剂(B)为甲醇或水。 所述步骤2)中硼氢化钠与N-苄基吖啶酮类化合物的摩尔比为3.0 10.0;所述 有机溶剂(A)的用量为每毫摩尔N-苄基吖啶酮类化合物加入3 4毫升的有机溶剂 (A)，所述有机溶剂(A)的体积是所述溶齐iJ(B)体积的2.0 3.0倍。
所述步骤2)和步骤3)的反应温度优选为90 10(TC;所述步骤2)的反应时间 优选为4 6h。
所述步骤2)和步骤3)的反应过程中需要进行搅拌。
所述的N-苄基-9，10-二氢吖啶类化合物的盐也属于本发明的保护范围。
式(I )所示的N-苄基-9， 10-二氢吖啶类化合物是通过下述反应得到的。合成
式(m)
路线如下:式(I )所示的N-苄基-9，10-二氢吖啶类化合物具有吖啶的独特结构，是一类 较好的抗氧化剂。本发明制备式(I )化合物的方法与现有技术相比，具有如下优
点和有益效果所采用的原料价廉易得，产率高；由于采用硼氢化钠作为还原剂，
溶剂不需要无水处理，操作简单。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例l、
1) N-苄基吖啶酮的合成
氩气保护下，在装有15mL干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的三口圆底烧瓶中， 加入585 mg (3 mmol)吖啶酮(在广州器化医疗设备有限公司购得，编号A0133)， 160mg(4.0mmol)氢化钠，室温搅拌l h，再加入6mmo1苄基氯，990 mg (6 mmol) 碘化钾，搅拌过夜，加30ml水，冰水浴下迅速搅拌，有黄色晶体析出，过滤，得 黄色晶体；用乙醇进行重结晶，得浅黄色晶体即N-苄基吖啶酮770mg，产率90%， 熔点180-181 'C(用X-4显微熔点仪测定)。N-苄基吖啶酮的表征数据如下^NMR (300 MHz, CDC13): S 5.61 (s, 2H)， 7.20-7.37 (m, 9H), 7.62 (m, 2H), 8.60 (m， 2H)。
2) N-苄基一9，10-二氢吖啶的合成
在25mL三颈烧瓶中加入实施例l步骤l)中的N-节基吖啶酮(lmmol)，在氩气 保护下加二乙二醇二甲醚(99%)4mL，室温搅拌15min，加硼氢化钠160mg(5 mmol)，升温至90-100。C，搅拌5h，缓慢滴加甲醇(99%) 2mL，继续搅拌lh，力口 15ml水，冰水浴下迅速搅拌，有浅黄色固体析出，放入冰箱(0-4°C，过夜)。抽 滤，用二氯甲烷和石油醚重结晶，得白色固体即N-苄基一9,10-二氢吖啶260mg,产 率96%,熔点116-117 °C (用X-4显微熔点仪测定)。N-苄基一9,10-二氢吖啶的 表征数据如下& NMR (300 MHz, CD3COCD3): S 4.04 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.16-7.32 (m， 7H).
实施例2
61) N-(3,5-二甲氧基)苄基吖啶酮的合成
氩气保护下，在装有15mL干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的三口圆底烧瓶中， 加入585 mg (3 mmol)吖啶酮(在广州器化医疗设备有限公司购得，编号A0133)， 160 mg(4.0mmol)氢化钠，室温搅拌l h，再加入6 mmol 3,5-二甲氧基-苄基氯(按照高春 梅2007中科院广州化学研究所博士学位论文中的方法制备)，990 mg (6 mmol)碘化 钾，搅拌过夜，加30ml水，冰水浴下迅速搅拌，有黄色晶体析出，过滤，得黄色 晶体；用乙醇进行重结晶，得黄色晶体即N-(3，5-二甲氧基)苄基吖啶酮940mg,产 率91%，熔点229-230°C (用X-4显微熔点仪测定)。N-(3,5-二甲氧基)苄基吖啶 酮的表征数据如下}H NMR (300 MHz, CDC13): S 3.72 (s, 6H), 5.51 (s, 2H)， 6.35 (m， 2H), 6.39 (m, 1H), 7.26-7.37 (m， 4H), 7.62 (m, 2H), 8.57 (m, 2H); 13C丽R (75 MHz, CDC13): S 51.0, 55.4， 99.0, 103.8, 115.2, 121.7， 122.6, 127.7， 134.1， 138.2, 142.6, 161.6， 178.3; H腹S calcd for C22H19N03同+ 345.1365, found 345.1336.
2) N-(3,5-二甲氧基)苄基一9，10-二氢吖啶的合成
在25mL三颈烧瓶中加入实施例2步骤l)中的N-(3,5-二甲氧基)苄基吖啶酮(1 mmol)，在氩气保护下加二乙二醇二甲醚(99%)4mL，室温搅拌15min，加硼氢 化钠160mg(5mmo1)，升温至90-100。C，搅拌5h，缓慢滴加甲醇(99%) 2mL，继 续搅拌lh，加15ml冰水，冰水浴下迅速搅拌，有浅黄色固体析出，放入冰箱(0-4 °C，过夜)。抽滤，用二氯甲烷和石油醚重结晶，得白色晶体即N-(3,5-二甲氧基) 苄基-9,10-二氢吖啶301mg，产率91%，熔点89-91 °C。N-(3,5-二甲氧基)苄基-9,10-二氢吖啶的表征数据如下 iHNMR (500 MHz, CD3COCD3): 5 3.69 (s, 6H), 4.03 (s， 2H), 5.10 (s, 2H), 6.37-6,40 (m, 3H), 6.75 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.15 (m, 2H); 13CNMR(125 MHz, CD3COCD3): 5 34.1， 52.0, 56.5, 100.0, 106.4, 115.1, 122.5, 125.2， 128.7， 129,8, 142.1, 144.2, 163.4; HRMS calcd for C22H19N02 [M-H2]+ 329.1416， found 329,1432.
实施例3:
1) N-(3，5-二苄氧基)节基吖啶酮的合成
氩气保护下，在装有15mL干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的三口圆底烧瓶中， 加入585 mg (3 mmol)吖啶酮(在广州器化医疗设备有限公司购得，编号A0133)， 160 mg(4.0mmol)氢化钠，室温搅拌l h，再加入6 mmol 3,5-二苄氧基-苄基氯(按照高春 梅2007中科院广州化学研究所博士学位论文中的方法制备)，990 mg (6 mmol)碘化钾，搅拌过夜，加水，冰水浴下迅速搅拌，有黄色晶体析出，过滤，得黄色晶体； 用乙醇进行重结晶，得浅黄色晶体即N-(3,5-二苄氧基)苄基吖啶酮1.3 g,产率87 %，熔点170-171 。C。N-(3,5-二苄氧基)苄基吖啶酮的表征数据如下'HNMR(500 MHz, CDC13): S 4.93 (s, 4H), 5.46 (s， 2H), 6.41("s", 2H)， 6,55("s", 1H), 7.25-7.3l(m, 14H), 7.60(m, 2H), 8.58(m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDC13): S 52.9， 72.1, 103.2, 106.9, 117.1， 123.5, 124.6, 129.3, 129.7, 129.9, 130.5， 135.9, 138.4, 140.1, 144.5, 162.7， 180.1; HRMS calcd for C34H27N03關+ 497.1991, found 497.1991. 2) N-(3，5-二苄氧基)节基—9,10-二氢吖啶的合成
在25mL三颈烧瓶中加入实施例3步骤l)中的N-(3，5-二苄氧基)节基吖啶酮(1 mmol)，在氩气保护下加二乙二醇二甲醚(99%) 4mL，室温搅拌15 min，加硼氢 化钠160mg(5mmo1)，升温至卯-100。C，搅拌5h，缓慢滴加甲醇(99%) 2mL，继 续搅拌lh，加15ml冰水，冰水浴下迅速搅拌，有浅黄色固体析出，放入冰箱(0-4 °C，过夜)。抽滤，用二氯甲烷和石油醚重结晶，得浅黄色固体即N-(3,5-二苄氧基) 苄基一9,10-二氢吖啶430mg，产率89%，m.p. 119-121 °C; N-(3,5-二苄氧基)苄基— 9,10-二氢吖啶的表征数据如下'HNMR(500MHz，CD3COCD3):5 4.01 (s,2H), 5.00 (s, 4H), 5.10 (s, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.73 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.14 (m， 2H), 7.27 (m, 2H)， 7.30-7.36 (m， 10H); 13C NMR (125 MHz, CD3COCD3): 5 34.1, 52.0， 71.6, 102.1, 107.5, 115.1, 122.5, 125.1, 128.8， 129.5, 129.6， 129.8, 130.3, 139.2， 142.2, 144.2, 162.4; HRMS calcd for C34H27N02 [M- H2]+ 481.2042, found 481.2017.
实施例4
1) N-(3-甲氧基)节基吖啶酮的合成
氩气保护下，在装有15mL干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的三口圆底烧瓶中， 加入585 mg(3mmo1)吖啶酮(在广州器化医疗设备有限公司购得，编号A0133)， 160 mg(4.0mmol)氢化钠，室温搅拌l h，再加入6 mmol 3-甲氧基-苄基氯(在Alfa Aesar 公司购得，编号A12630)， 990mg(6mmol)碘化钾，搅拌过夜，加水，冰水浴下迅 速搅拌，有黄色晶体析出，过滤，得黄色晶体；用乙醇进行重结晶，得浅黄色晶体 即N-(3-甲氧基)苄基吖啶酮860mg,产率91%，熔点211-212 °C。 N-(3-甲氧基) 苄基吖啶酮的表征数据如下& NMR (300 MHz, CDC13): S 3.72 (s， 3H), 5.53 (s, 2H), 6,73-6.84 (m, 3H), 7.23-7.34 (m， 5H)， 7.60 (m, 2H), 8.57 (m， 2H); 13C画R (75 MHz, CDC13): S 50.8， 55.2, 111,8, 112.7, 115.2, 117.9, 121.6, 122.5， 127.7, 130.4, 134.1, 137.3142.6, 160.3, 178.2; H腹S calcd for C21H17N02岡+ 315.1259， found 315.1223. 2) N-(3-甲氧基)苄基-9,10-二氢吖啶的合成
在25mL三颈烧瓶中加入实施例4， 1)中的N-(3-甲氧基)苄基吖啶酮(1 mmol)， 在氩气保护下加二乙二醇二甲醚(99。/04mL，室温搅拌15 min，加硼氢化钠160mg (5mmo1)，升温至90-10(TC，搅拌5h，缓慢滴加甲醇(99%) 2mL，继续搅拌lh， 加15ml冰水，冰水浴下迅速搅拌，有浅黄色固体析出，放入冰箱(0-4°C，过夜)。 抽滤，用二氯甲垸和石油醚重结晶，得白色固体即N-(3-甲氧基)节基-9,10-二氢吖啶 286mg，产率95%，熔点120-121 °C; N-(3-甲氧基)苄基-9，10-二氢吖啶的表征数 据如下'HNMR(500 MHz， CD3COCD3): S 3.70 (s， 3H), 4.02 (s， 2H)， 5.15 (s， 2H), 6.71-6.80 (m， 5H), 6.85 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.21 (m, 1H); 13C画R (125MHz， CD3COCD3): 5 34.1, 51.8, 56.4， 113.7， 114.2, 115.1, 120.4, 122.5, 125.1, 128.7， 129.8, 131.6, 141.1, 144.2, 162.1; H腹S calcd for C21H17NO [M-H2]+299.1310, found 299.1287.
实施例5:
1) N-(4-甲氧基)苄基吖啶酮的合成
氩气保护下，在装有15mL干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的三口圆底烧瓶中， 加入585 mg (3 mmol)吖啶酮(在广州器化医疗设备有限公司购得，编号A0133)， 160 mg(4.0mmol)氢化钠，室温搅拌l h，再加入6 mmol 4-甲氧基-苄基氯(在Alfa Aesar 公司购得，编号A17183)， 990mg(6mmol)碘化钾，搅拌过夜，加水，冰水浴下迅 速搅拌，有黄色晶体析出，过滤，得黄色晶体；用乙醇进行重结晶，得浅黄色晶体 即N-(4-甲氧基)苄基吖啶酮850mg,产率90%，熔点220-221°C;N-(4-甲氧基)苄 基吖啶酮的表征数据如下'HNMR(500 MHz, CDC13): 5 3.77 (s, 3H)， 5.53 (s, 2H), 6.87 (d, 3J = 8.7 Hz， 2H), 7.12 (m， 2H), 7.29 (m， 2H)， 7.36 (d, 3J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 8.58 (m, 2H); 13CNMR(125 MHz， CDC13): 3 52.2, 57.2, 116.6, 117.1， 123.5, 124.6: 128.8, 129.2, 129.7, 135.9, 144.5, 161.2, 180.1; HRMS calcd for C21H17N02 [M]+ 315.1259, found 315.1220.
2) N-(4-甲氧基)苄基—9，10-二氢吖啶的合成
在25mL三颈烧瓶中加入实施例5， 1)中的N-(4-甲氧基)苄基吖啶酮(1 mmol)， 在氩气保护下加二乙二醇二甲醚(99^)4mL，室温搅拌15min，加硼氢化钠160mg (5mmo1)，升温至90-100。C，搅拌5h，缓慢滴加甲醇(99%) 2mL，继续搅拌lh，加冰水，冰水浴下迅速搅拌，有浅黄色固体析出，放入冰箱(0-4°C，过夜)。抽滤，
用二氯甲烷和石油醚重结晶，得白色固体即N-(4-甲氧基)苄基一9,10-二氢吖啶271 mg，产率90%，熔点133-134 。C;N-(4-甲氧基)苄基一9,10-二氢吖啶的表征数据如 下NMR (500 MHz, CDC13): S 3.77 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.68 (m， 2H), 6.83-6.88 (m, 4H), 7.03 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz， CDC13): S 34.6， 52.2, 57.2, 115.1， 116.2, 122.5, 125.2, 128.9, 129.3， 129.9， 130.8, 144.2, 160.5; HRMS calcd for C21H17NO [M-H2]+ 299.1310, found 299.1275. 实施例6
1) N-(3,4,5-三甲氧基)苄基吖啶酮的合成
氩气保护下，在装有15mL干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的三口圆底烧瓶中， 加入585 mg (3 mmol)吖啶酮(在广州器化医疗设备有限公司购得，编号A0133)， 160 mg(4.0mmol)氢化钠，室温搅拌l h，再加入6 mmol 3,4,5-三甲氧基-苄基氯(按照高 春梅2007中科院广州化学研究所博士学位论文中的方法制备)，990mg(6mmo1) 碘化钾，搅拌过夜，加水，冰水浴下迅速搅拌，有黄色晶体析出，过滤，得黄色晶 体；用乙醇进行重结晶，得黄色晶体即N-(3,4，5-三甲氧基)苄基吖啶酮998 mg，产 率89%，熔点211-213 。C;N-(3,4，5-三甲氧基)苄基吖啶酮的表征数据,HNMR(300 MHz, CDC13): 5 3.71 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 6.40 (s， 2H), 7.28-7.39 (m， 4H)， 7.65 (m, 2H)， 8.59 (m, 2H); 13CNMR(75 MHz, CDC13): S 51.3， 56.2, 60.9, 102.4, 115.3, 121.7， 122.6， 127.7, 131.3， 134.1， 137.4, 142.7, 154,0, 178.3; HRMS calcd for C23H21N04 [M]+ 375.1471, found 376.1443.
2) N-(3,4,5-三甲氧基)苄基一9,10-二氢吖啶的合成
在25mL三颈烧瓶中加入实施例6， 1)中的N-(3,4,5-三甲氧基)苄基吖啶酮(1 mmol)，在氩气保护下加二乙二醇二甲醚(99%) 4mL，室温搅拌15min，加硼氢 化钠160mg(5mmo1)，升温至90-100。C，搅拌5h，缓慢滴加甲醇(请指明其纯度)2 mL，继续搅拌lh，加15ml冰水，冰水浴下迅速搅拌，有浅黄色固体析出，放入冰 箱(0-4°C，过夜)。抽滤，用二氯甲垸和石油醚重结晶，得白色晶体即^(3,4，5-三甲氧基)苄基一9,10-二氢吖啶318mg，产率88%，熔点166-167 °C; N-(3，4,5-三甲氧基)苄基一9,10-二氢吖啶的表征数据如下^NMR (500 MHz，CDCl3):S 3.72 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.42 (s， 2H), 6.71 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.14 (m, 2H); 13C画R (125 MHz, CDC13): S 34.5， 53.4, 58.1, 62.8, 105.1,115.2, 122.6, 125.3, 128.9, 129.9, 135.0, 144.3， 155.6; HRMS calcd for C23H21NO: [M-H2]+ 359.1522， found 359.1494.
权利要求
1、结构如式(I)所示的化合物式(I)其中，R1为H、OCH2Ph或OCH3；R2为H或OCH3；R3为H、OCH2Ph或OCH3。
2、 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物为下述(1)至(6) 中的任一种(1) 式(I )中R！为H， R2为H， R3为H;(2) 式(I )中R!为OCH3， R2为H， 113为0013;(3) 式(I )中R！为OCH2Ph， 112为H， 113为OCH2Ph;(4) 式(I )中Ri为OCH3， 112为H， 113为H;(5) 式(I )中Ri为H， R2为OCH3， R3为H;(6) 式(I )中R4为OCH3， R2为OCH3， R3为OCHs。
3、 结构如式(II)所示的化合物其中，R!为H、 OCH2Ph或OCH3; R2为H或OCH3; Rs为H、 OCH2Ph或OCH3。
4、 一种制备权利要求1或2所述化合物的方法，包括以下步骤1) 制备式(II)所示的N-苄基吖啶酮类化合物；2) 在隔绝氧气的条件下，将硼氢化钠和步骤l)中的N-苄基吖啶酮类化合物加入 到有机溶齐U(A)中，在50 100。C反应4 24h;3) 然后在步骤2)的反应体系中加入溶剂(B)，在50 100'C继续反应0.5 lh，即 得到权利要求l所述化合物；式(II)其中所述有机溶剂(A)为二乙二醇二甲醚或四氢呋喃；所述溶剂(B)为甲醇或水。
5、 根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤2)中硼氢化钠与N-苄基 吖啶酮类化合物的摩尔比为3.0 10.0;所述有机溶剂(A)的用量为每毫摩尔N-苄基吖啶 酮类化合物加入3 4毫升的有机溶剂(A)，所述有机溶剂(A)的体积是所述溶剂(B)体积 的2.0 3.0倍。
6、 根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于所述步骤2)和步骤3)的反应 温度为90 10(TC。
7、 根据权利要求4-6中任一所述的方法，其特征在于所述步骤2)的反应时间为 4 6 h。
8、 根据权利要求4-7中任一所述的方法，其特征在于所述步骤2)和步骤3)的 反应过程中需进行搅拌。
9、 根据权利要求4-8中任一所述的方法，其特征在于所述步骤l)中的N-苄基吖 啶酮类化合物由吖徒酮和式(III)所示的化合物反应得到；K3式(in)其中，R!为H、 OCH2Ph或OCH3; R2为H或OCH3; R3为H、 OCH2Ph或OCH:
10、权利要求1或2所述化合物的盐。
全文摘要
本发明公开了N-苄基-9，10-二氢吖啶类化合物及其制备方法。该N-苄基-9，10-二氢吖啶类化合物的结构如式(I)所示，其中，所述R₁为H、OCH₂Ph或OCH₃；所述R₂为H或OCH₃；所述R₃为H、OCH₂Ph或OCH₃。本发明制备N-苄基-9，10-二氢吖啶类化合物的方法，是在隔绝氧气的条件下，将硼氢化钠和N-苄基吖啶酮类化合物加入到有机溶剂(A)中，在50～100℃反应4～24h；然后加入溶剂(B)，在50～100℃继续反应0.5～1h，即得到式(I)所示化合物；其中，所述有机溶剂(A)为二乙二醇二甲醚或四氢呋喃；所述溶剂(B)为甲醇或水。本发明系列化合物所用原料价廉易得，合成方法简便，产率较高等突出优点。
文档编号C07D219/02GK101555226SQ20081010345
公开日2009年10月14日 申请日期2008年4月7日 优先权日2008年4月7日
发明者蒋宇扬, 高春梅 申请人:清华大学深圳研究生院