专利名称：：铁螯合剂用于治疗心肌梗塞的用途的制作方法铁螯合剂用于治疗心we塞的用途铁螯合剂及其衍生物已在文献中广泛描述。根据观察到的与铁的结合，可将铁螯合剂分为二齿、三齿或六齿螯合物。具体的二齿铁螯合物包括1,2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮(去铁酮、DFP或奥贝安可)和2-脱氧-2-(N-氨甲酰甲基-[N，-2，-甲基-3，-羟基吡啶-4，-酮)-D-吡喃葡萄糖(Feralex-G)。具体的三齿铁螯合剂包括异烟肼腙(PIH)、4，5-二氢-2-(2，4-二羟基苯基)_4-甲基噻唑-4-甲酸(GT56-252)、4，5-二氢-2-(3，-羟基吡啶-2，-基)-4-曱基漆唑-4-曱酸(desferrithiocin或DFT)及4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[l,2，41三唑画l-基苯甲酸(deferasirox)。取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[l，2，4三唑-l-基I苯甲酸(deferasirox)、其制备方法及用途公开于国际专利公布WO97/49395。这类化合物的^L片形式的特别有利的药物制剂公开于国际专利^>布WO2004/035026。具体的六齿铁螯合剂包括N，N，-双(邻-羟基苄基)乙二胺-N，N，-二乙酸(HBED)、N-(5-C3-L(5-氨基戊基)羟基氨甲酰基)-丙酰胺基)戊基)-3(5-(N-羟基乙酰胺基)-戊基)氨基甲酰基)-戊酮异羟肟酸(去铁敏、去铁胺或DFO)和羟曱基淀粉结合的去铁敏(S-DFO)。DFO的其它衍生物包括DFO的脂族、芳族、琥珀酸和甲磺酸类似物，尤其是磺胺-去铁胺、乙酰胺-去铁胺、丙酰胺-去铁胺、丁酰胺-去铁胺、苯甲酰基酰胺-去铁胺、琥珀酰胺-去铁胺和曱磺酰胺-去铁胺。另一类铁螯合剂为生物模拟类，如Meijler等人的"亲7JC部分掩蔽的铁螯合剂的合成与评价，，，/J附wC7iewS0c，124:1266-1267(2002)所述，其在此全体引入作为参考。这些分子是天然产生螯合剂如DFO和铁色素的修饰类似物。所述类似物可以连接亲脂性部分如乙酰氧基甲酯。然后亲脂性部分通过内源性酯酶以细胞内方式裂解，再将鳌合剂转化回到不能从细胞泄漏的亲水性分子。各种3，5=二苯基=1，2，4=三唑早已公知，它们的用途被描述为除草剂，如EP185,401,血管紧张素I1受体拮抗剂，如EP480,659，或非常普遍地4皮用作精细化学品的中间体和初始化合物，如JP06345728。某些取代的3，5-二苯基-1，2，4-三唑当用于治疗以下障碍时具有有价值的药理学性质，所述障碍引起或源于人或动物体内金属过量，主要是三价金属离子显著结合，尤其是铁离子[Martell和Motekaitis，"稳定常数的测定与使用"，VCH出版社，纽约(1992)。它们例如在使用非铁过载cholodocostomized大鼠[Bergeron等人，/MerfC7ie附，34:2072-2078(1991)或铁过载猴[Bergeron等人，5/o"(/,81:2166-2173(1993)的动物模型中以约5nmol/kg的剂量尤其能够防止含铁色素的沉积和存在铁沉积时排出铁。取代的咪唑类作为血管紧张素II拮抗剂在治疗梗塞中的用途已经描述于国际专利z^布WO1992/10180Al。然而，仍然需要哺乳动物的原发(primary)或继发(secondary)心肌梗塞的治疗。本发明提供治疗和/或预防心肌梗塞、例如原发或继发心肌梗塞的方法，包括向有需要的哺乳动物施用一定量的、例如治疗有效量的铁鳌合剂，例如二齿、三齿或六齿鳌合剂，例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基l苯甲酸或其盐，所述有需要的哺乳动物例如人，例如糖尿病患者、铁过载患者、患有需要反复输血的疾病的患者或具有至少2种那些病症的组合的患者。在本发明该方面的一个实施方案中，铁螯合剂是4-[3，5-双(2-羟基苯基)-ll，2，4三唑-l-基l苯甲酸或其盐或其游离酸形式或其晶体形式。4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[l，2，4I三唑-l-基苯曱酸具有如下通式HO，C该化合物及其制备方法已披露于美国专利6,465,502Bl和6,596,750Bl，其内容在此如其全文示出全部引入作为参考。原发或继发心肌梗塞意指首次或二次心肌梗塞。本发明的另一方面提供铁螯合剂、例如二齿、三齿或六齿螯合剂、例如4-3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2,4三唑-1-基]苯甲酸或其药学上可接受的盐在制备药学可接受药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防心肌梗塞、例如原发或继发梗塞，例如人，例如糖尿病患者、铁过栽患者，例如患有需反复输血疾病的患者、患有至少那些病症组合的患者。本发明涉及牵失螯合剂，例如二齿、三齿或六齿螯合剂，例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[l，2，4I三唑-l-基I苯甲酸或其盐，用于治疗和/或预防哺乳动物心力衰竭或心肌梗塞，例如原发或继发心肌梗塞，例如人，例如糖尿病患者、^汰过载患者，例如患有需反复输血疾病的患者、患有至少那些病症组合的患者。本发明一方面提供治疗和/或预防心力衰竭或心l^使塞、例如原发或继发心肌梗塞的方法，包括向有需要的哺乳动物、例如人、例如患有需要反复输血的血液疾病的铁过载患者施用铁鳌合剂、例如4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[l，2，4三唑-l-基l苯甲酸或其盐，例如治疗有效量的铁螯合剂。本发明该方面的另一个实施方案中，铁螯合剂具有如下通式(I):其中，R,和R5同时或彼此独立地为氢、面素、羟基、低级烷基、卣代低级寞At扭各A占乂》>■4B祭i欲i各盆田Ki苴T纽'投寞畜'Vij^"、'iWx《入/Li平'M^e-、i^j'IViKSi"八'VLi平、^2E-、7^2ty、"3CVi^2E^ifVU3>、丄，-j"、"^/^ti^^安、基曱酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基或腈；R2和R4同时或彼此独立地为氢、未取代或取代的低级烷酰基或芳酰基或可以在生理条件下被除去的基团如保护基；R3为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、面代低级烷基、M-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、R6R7N-C(0)-低级烷基、未取代或取代的芳基或芳基—低级烷基或未取代或取代的杂芳基或杂芳烷基；和R6和R7同时或彼此独立地为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、M-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-双-低级烷基M-低级烷基、N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N，N-双(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基，或与它们所键合的氮原子一起形成氮杂脂环；或其药学上可接受的盐。卤素是氯、溴或氟，但也可为碘。前缀"低级"指的是具有不超过7个、特别不超过4个碳原子的基团。烷基为直链或支链的。其本身如低级烷基或作为其它基团的部分如低级烷氧基、低级烷基氨基、低级烷酰基、低级烷级氨基羰基，可以是未取代的或例如被以下基团取代囟素、羟基、低级烷氧基、三氟曱基、环-低级烷基、氮杂脂环或苯基，其优选是未取代的或被羟基取代。低级烷基为例如正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基，优选为甲基、乙基和正丙基。面代低级烷基为被卣素取代的低级烷基，优选氟或氟，特别是被不超过三个氯或氟原子取代。低级烷氧基为例如正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基，优选曱氧基或乙氧基。卤代低级烷氧基为被卤素取代的低级烷氧基，优选氯或氟，特别是被不超过三个氯或氟原子取代。氨基曱酰基为基团H2N-C(0)-，N-低级烷基氨基甲酰基为低级烷基-HN-C(O)-,N，N-双-低级烷基氨基甲酰基为双-低级烷基-N-C(O)-。低级烷酰基为HC(O)-和低级烷基-C(O)-，为例如乙酰基、丙酰基、丁酰基或特戊酰基。低级烷氧基羰基指的是低级烷基-O-C(O)-，为例如正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、异戊氧基羰基，优选甲lL^羰基和乙氧基羰基。芳基就其本身如芳基或作为其它基团一部分如芳基-低级烷基或芳酰基，是例如苯基或萘基，其是取代或未取代的。芳基优选为未取代的或被一个或多个、特别是1或2个取代基取代的苯基，所述取代基例如低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、卤素、三氟甲基、羧基、低级烷氧羰基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-双-低级烷基氨基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、双-低级烷基氨基羰基、杂环烷基、杂芳基或氰基。芳基主要为未取代的苯基或萘基，或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、离素、羧基、低级烷氧羰基、N，N-双-低级烷基氨基或杂环烷基g取代的苯基。芳酰基为基团芳基-C(O)-，为例如苯甲酰基、甲苯酰基、萘曱酰基或对曱氧基苯甲酰基。芳基-低级烷基为例如卡基、对-氯千基、邻-氟千基、苯乙基、对-甲苯基曱基、对-双曱基氨基苄基、对-双乙基氨基苄基、对-氰基苄基、对-吡咯烷子基千基。杂环烷基指的是这样的环烷基，其具有3至8个、特别是5至不超过7个环原子，其中至少一个是杂原子，优选氧、氮及硫。氮杂脂环基为饱和环烷基，具有3至8个、特别5至7个环原子，其中至少一个环原子是氮原子。氮杂脂环基也可以包含其它环杂原子，如氧、氮或硫，其例如是哌梵基、哌溱基、吗啉基或吡咯烷基。氮杂脂环基可以是未取代的或被卣素或低级烷基取代。优选的经由环氮原子键合的氮杂脂环基是已知的，定义为哌啶子基、哌、秦子基、吗啉代、吡咯烷子基等。杂芳基本身如杂芳基或作为其它取代基一部分如杂芳基-低级烷基，是芳族基团，其具有3至不超过7个、特别5至不超过7个环原子，其中至少一个环原子是杂原子，例如吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咬基、吡嚷基、噁溱基、蓉。秦基、吡喃基或嘧t基。杂芳基可以是取代或未取代的。优选未取代的或被一个或多个、特别是1或2个取代基取代的杂芳基，所述取代基例如低级烷基、卣素、三氟甲基、羧基或低级烷氧羰基。杂芳基-低级烷基指的是这样的低级烷基，其中至少一个氢原子、优选在末端C原子上的氬原子被杂芳基替代，如果该烷基链包含2个或更多碳原子。N-低级烷基氨基为正丙基氨基、正丁基氨基、异丙基氨基、异丁基氨基、羟基乙基氨基，优选曱基氨基和乙基氨基。在N，N-双-低级烷基M中，烷基取代基可以相同或不同。因此，N，N-双-低级烷基氨基为例如N，N-二甲基M、N，N-二乙基氨基、N，N-曱基乙基氨基、N-甲基-N-吗啉代乙基氨基、N-甲基-N-羟基乙基氨基或N-曱基-N-苄基氨基。保护基、其引入或移除描述于例如McOmie，《有机化学中的保护基》，Plenum出版社，伦敦，纽约(1973)，和《有机化学方法》，Houben-Weyl，第四版，第1571巻，GeorgThieme，斯图加特(1974)，以及Greene,《有机合成中的保护基》，JohnWiley,纽约(1981)。保护基的特性为它们可以例如通过溶剂分解、还原作用、光解作用或者在生理条件下容易地被移除，即没有不希望的副反应发生。羟基可以例如以以下形式存在易于解离的酯或醚，优选链烷酰基或芳烷酰基酯，或者环杂烷基、芳烷基或烷氧基烷基醚，也可以是曱硅烷基酯或甲硅烷基醚，特别是乙酰基或苯曱酰基酯或四氢吡喃基、节基或甲氧基甲基醚。式(I)化合物的盐是药学上可接受的盐，尤其是与碱的盐，如适合的碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐；药学上可接受的过渡金属盐，如锌盐；或者与有机胺的盐，如环状胺，如单、双、三低级烷基胺，如羟基9-低级烷基胺，例如单-、双或三羟基"氏级烷基胺、羟基-低级烷基-低级烷基胺或多幾基-低级烷基胺。环状胺为例如吗啉、疏吗啉、哌啶或吡咯烷。合适的单-低级烷基胺为例如乙基-和叔丁基胺；双-低级烷基胺为例如双乙基-和二异丙基胺；三-低级烷基胺为例如三甲基-和三乙胺。合适的羟基一低级烷基胺为例如单-、双-和三乙醇胺；羟基-低级烷基-低级烷基胺为例如N，N-二甲^J^-和N，N-二乙M乙醇；合适的多羟基-低级烷基胺为例如葡糖胺。在其他情况下，也可以形成酸加成盐，例如强无机酸，如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卣酸；强有机羧酸，如低级链烷羧酸，例如乙酸，如饱和或不饱和的二羧酸，例如丙二酸、马来酸或富马酸，或如羟基羧酸，例如酒石酸或柠檬酸；或者磺酸，如低级链烷-或取代或未取代的苯磺酸，例如甲烷-或对-甲M酸。具有酸性基团例如羧基和碱性基团例如M的式(I)化合物也可以以内盐的形式存在，即两性离子形式，或分子的一部分可以以内盐的形式存在，且另一部分为正常的盐。化合物、包括它们的盐也可以以水合物或溶剂合物形式存在，或它们的晶体可包括例如用于结晶的溶剂。取决于原料和工作工艺的选择，式(I)化合物及其盐可以以一种可能的异构体形式存在，例如立体异构体或互变异构体或作为其混合物。在本文中，可获得的纯异构体为例如纯对映体、纯非对映体或纯互变异构体。相应地，可以存在的异构体混合物为例如外消旋物或非对映体混合物。游离形式或盐形式的式(I)化合物的异构体混合物可以以常规方法分离为各组分，例如基于各个成分的物理化学差异，以已知方式，通过分步结晶、蒸馏和/或色谱法。有利的是，分离得到更有活性的异构体。4-[3，5-双(2-羟基苯基Hl，2，4三唑-l-基l笨甲酸是已经显示有效地选择性除去模型系统或人中的铁的铁螯合剂。参见例如Hershko等人，fitoorf，97:1115-1122(2001);和NisbetBrown等人，361:1597-1602(2003)。在本发明该方面的一个实施方案中，心肌梗塞为原发或继发心肌梗塞，且所治疗的患者为糖尿病患者。本发明的另一方面提^4失螯合剂用于治疗和/或预防心肌梗塞的用途。本发明的化合物还可用于与其他活性剂一起的制剂，特别是用于治疗例如糖尿病和高血压的那些。在用于原发和激发预防梗塞的治疗用途中，式(I)化合物被并入标准药物组合物中。它们可以通过口月l、胃肠外、直肠、局部或经皮途径施用。式(I)化合物的合适药物制剂是用于向温血动物、尤其人经肠内、特别是口服以及直肠施用的那些，以及用于胃肠外施用的那些；药理学活性成分以其本身或与常规药用辅剂一起存在。药物制剂包含(以重量百分比)例如约0.001-100%、优选约0.1%至约100%、更优选约0.1%至约50°/0的活性成分。4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[l,2，4三唑-l-基]苯曱酸或其药学上可接受的盐的口月良制剂披露于如下国际专利申请/>布WO2004/035026,其内容以其全体如同全文在此示出并入本文作为参考。用于肠内或胃肠外施用的药物制剂是例如单位剂量形式的那些，如糖包衣片剂、片剂、M片、泡腾片、胶嚢、可混悬粉末、混悬剂或栓剂或安瓿剂。这些以本身已知的方法制备，例如借助常规锅包衣、混合、制粒或冷冻干燥方法。用于口服施用的药物制剂因此可通过将活性成分与固相栽体组合而获得，如果需要或必要加入适合的辅剂后，得到片剂或糖包衣片芯o合适的载体特别是填充剂如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨(糖)醇；纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钩；此外粘合剂，例如淀粉糊，使用例如玉米、小麦、稻米或马铃薯淀粉，明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯坑酮，以及如果需要时的崩解剂如上述淀粉，此外羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。辅剂主要是流量调节和润滑剂，如7jc杨酸、滑石、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇。糖包衣片芯具有适合的如果需要时的肠溶包衣，尤其使用浓缩糖溶液，其如果需要含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛；在适合的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或为制备肠溶包衣的适合的纤维素制品溶液，如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯或ii羟丙基甲基纤维素邻苯二曱酸酯。例如用于鉴别或标记活性成分不同剂量的着色剂或色素可加入片剂或糖包衣片剂包衣中。M片是在相对少量的液体如水中迅速崩解的片剂，其如果需要含有矫味剂或用于掩蔽活性成分味道的物质。它们可有利地用于口服施用大的个体剂量，其中待施用的活性成分的量是如此之大以至于当作为以未分立形式或未经咀嚼吞咽的片剂施用时其不再能够方便地摄入，特别是对于儿童。其它口服可施用的药物制剂有硬明胶胶嚢以及明胶和增塑剂如甘油和山梨醇的软封闭胶嚢。硬明胶胶嚢可包含颗粒形式的活性成分，例如作为与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石或硬脂酸镁以及需要时的稳定剂的混合物。在软胶嚢中，活性成分优选溶于或混悬于合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇，也可能加入稳定剂。此外，可混悬粉末、例如被描述为"瓶中粉末"、缩写为"PIB"或即时饮用混悬剂的那些适合于口服施用形式。对于该形式，活性成分与例如以下物质混合药学上可接受的表面活性物质，例如月桂基硫酸钠或聚山梨酯；混悬辅料，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其它本领域已知且先前例如在"制药辅料手册"描述的物质；pH调节剂如柠檬酸或酒石酸及其盐或USP緩冲剂，和需要时的填充剂如乳糖，以及其他辅料，并分配至合适的容器中，有利地是单剂量瓶或安瓿。临使用前，加入特定量的水，振荡制备悬液。或者，也可以甚至在调剂前加入水。可直肠施用的药物制剂为例如由活性成分和栓剂基质的组合組成的栓剂。适合的栓剂基质为例如天然或合成的甘油三脂、链烷烃、聚乙二醇和更高级链烷醇。也可使用明胶直肠胶嚢，其包含活性成分和基质物质的组合。可能的基质物质有例如液体甘油三酯、聚氧乙烯或链烷烃。对于胃肠外施用，活性成分的水溶性形式、例如水溶性盐的水溶液为主要适合形式。此外还有活性成分的混悬液如适合的油性注射悬液，使用适合的亲脂性溶剂或媒介物如脂肪油、例如€#油或合成脂肪酸酯、例如油酸乙酯或甘油三酯，或水性注射悬液，其含有粘度增强物质，如羧曱基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，并且如果需要还含有稳定剂。活性成分、特别是式(I)化合物的剂量可能取决于很多因素，如活性成分的活性和作用持续时间、所治疗疾病的严重程度或其症状、施用方式、温血动物的种属、性别、年龄、体重和/或温血动物的个体条件。口服施用情况下每日施用剂量在10mg/kg至约120mg/kg之间，特别是20mg/kg至约80mg/kg之间；对体重约40kg的温血动物，优选在约400mg至约4，800mg之间，特别是800mg至约3，200mg之间，其可容易地分为2-12次单独剂量。本发明也涉及包含本文所定义的4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[1，2，4三唑-1-基l苯甲酸单独或与另一种治疗剂组合的药物組合物，例如各自为本领域报道的有效剂量，所述治疗剂选自下组a)抗糖尿病剂，如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌素，如磺酰脲类，例如格列吡漆、格列本脲和格列美脲；促胰烏磺酰脲类受体配体，如氯茴笨酸类(meglitinides)，例如纳格列奈和瑞格列奈；过氧化物酵体增殖子激活受体(PPAR)配体；蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-1B)抑制剂如PTP-112;GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445;RXR西己体:A卩GW-0791和AGN-194204;钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制剂如BAYR3401;双胍类如二甲双胍；a-葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物如Exendin-4和GLP-1模拟物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂如LAF237;b)降血脂剂，如3-羟基-3-曱基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀(mevastatin)、韦洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达尔伐他汀(dalvastatin)、阿托伐他汀、罗苏伐他汀(rosuvastatin)和利伐他汀；角簠烯合酶抑制剂；FXR(类法尼醇(farnesoid)X受体)和LXR(肝X受体)配体；消胆胺；贝特类；烟酸和阿斯匹林；c)抗肥胖药，如奥利司他；和d)抗高血压药，如髓袢利尿剂如利尿酸、呋塞米和托塞米；血管紧张13素转换酶(ACE)抑制剂，如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂如奥马曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲(fasidotril);血管紧张素II拮抗剂如坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；p-肾上腺素能受体阻滞剂如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔，索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力(inotr叩ic)药如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；4丐通道阻滞剂如氨氯地平、千普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合酶抑制剂。其它特定的抗糖尿病化合物由PatelMona描述于ExpertOpinInvestigDrugs,2003，12(4),623-633,图1至7，其在此引入作为参考。本发明的化合物可与其他活性成分同时、之前或之后、通过相同或不同的施用途径分别或在同一药物制剂中一起施用。以下实例阐述如上所述的本发明，但不限于此。实施例l:药物制备参考例A至D(如美国专利6，465，504Bl所披露)表述"活性成分"以下应理解为意指游离形式或药学可接受盐形式的式(l)化合物，特别是作为以上实施例之一的产物所描述类型的化合物。实施例A:每片包含200mg活性成分的片剂可例如如下制备組成(IO，OOO片)活性成分2000.0g乳糖500.0g马铃薯淀粉352.0g明胶8.0g滑石60.0g硬脂酸镁二氧化硅(高度M)乙醇腸g20.0g适量将活性成分与乳糖和292g马铃薯淀粉混合，将混合物用明胶的乙醇液体润湿，并过筛制粒。干燥后，将剩余的马铃薯淀粉、硬脂酸镁、滑石和二氧化珪混合，将混合物压缩，得到每片重295.0mg和200mg活性成分的片剂，如果需要，可将刻以断裂刻痕，用于剂量的更精细调整。实施例B:每片包含400mg活性成分的包衣片剂可例如如下制备組成(l，OOO片)活性成分400.0g乳糖100.0g玉米淀粉mog滑石硬脂酸钩1.5g羟丙基曱基纤维素虫胶0.64g水适量二氯曱烷适量将活性成分、乳糖及40g玉米淀粉混合，用15g玉米淀粉和水(加热)制得的糊润湿并制粒。干燥颗粒，加入剩余的玉米淀粉、滑石和硬脂酸钩，与颗粒混合。压缩混合物，得到片剂，将其用羟丙基甲基纤维素和虫胶的二氯甲烷溶液包衣；包衣片的最终重量为583mg。实施例C:包含500mg活性成分的硬明胶胶嚢可例如以下列方式制备组成a，ooo胶嚢)活性成分500.0g乳糖250.0g孩吏晶纤维素月桂J^充酸钠硬脂酸镁30.0g2.0g8.0g将月桂基琉酸钠通过孔径0.2mm的筛网过筛至冻干的活性成分中。将两种组分密切混合。然后先将乳糖经孔径0.6mm的筛网筛入，然后将微晶纤维素经孔径0.9mm的筛网篩入。在这之后，再将各成分密切混合10分钟。最后，将硬脂酸镁经孔径0.8mm的筛网筛入。进一步混合3分钟后，将所得个重7卯mg的药剂分配至适合大小的硬明胶胶嚢中。实施例D:包含300mg活性成分的口服混悬粉末可例如如下制备组成(l次施用)活性成分300mg幾丙基纤维素(KIucelHF)50mg酒石酸100mg月桂基石危酸钠100mg将月桂差^L酸钠通过孔径0.2mm的筛网筛入冻干的活性成分中。将两种组分密切混合。然后将微晶纤维素经孔径0.9mm的筛网筛入。此后，将各个成分再次密切混合10分钟。最后，将酒石酸经孔径0.8mm的筛网筛入。再混合3分钟后，将混合物分配入容积至少10mL的容器中。使用时，将混合物用7K调至10mL，剧烈振荡。实施例2:生物学试验式(I)化合物及其药学上可接受的盐具有药理学活性，可用作药物用于预防原发和继发预防梗塞，如例如根据以下试验方法的动物试验方法所证明通过闭塞左冠状动脉，在麻醉的糖尿病或无糖尿病雄性Sprague-Dawley大鼠中诱发心肌梗塞(MI)。动物最初用戊巴比妥钠(40-50mg/kg，MJI内注射)或异氟烷(持续吸入)麻醉。当使用异氟烷作麻醉16剂时，在此动物插管前使用三溴乙醇(0.2-0.4mg/g)。通过评价足底反射或尾捏反射监测麻醉深度。然后将经麻醉的动物人工通气(型号683，HarvardApparatus),在左侧第四肋间隙切口打开胸腔。暴露心脏，打开并分离心包嚢，暴露冠状动脉左前降支(LAD)。使用6-0丝缝线、经楔形针于LAD下、左心耳尖端下约3-4mm结扎，完成LAD的闭塞。通过左心室前壁的苍白程度i^艮确认闭塞。将一滴1%利多卡因置于心脏顶端以防止心律失常。将肺充气膨胀，用4-0尼龙线和4-0可吸收(用于肌肉)缝线逐层闭合胸腔、肌肉和皮肤。使用聚维酮硤处理伤口，使动物从麻醉中复苏。试验药物通过口服或胃肠外(皮下、腹膜内、静脉)施用。定期抽#样以评价药物暴露水平。在随机化(以确认各研究组之间平均分布)之前进行超声心动图测试，并在研究过程中定期进行。为达此目的，用2-3%异氟烷麻醉大鼠，为左半胸备皮，将预热的超声耦合剂涂抹于心前区。然后将动物置于加热垫上，^使用装备15-MHz线性传感器的GEVivid7超声心动才几进行经胸廓超声心动图。大鼠心脏在乳突肌水平成像，壁厚度和腔室尺寸的测量在中心室、短轴切面测量。舒张末期和收缩末期间隔和后壁厚度及左室内尺寸依据美国超声心动描记术学会(AmerkanSocietyofEchocardiography)先进方法测量。于右侧卧位，得到心尖四腔心图，使用脉冲多普勒纪录二尖瓣血流速率，并测量早期二尖瓣加速时间和减速时间。所有图像以数字格式储存并随后分析。为得到更加详细和精确的分析，选择动物都接受磁共振成像评价。对大鼠进行血流动力学评价，以得到之前所得结构数据的功能关联。血压—容积测量通过右颈动脉确定。在这些操作中，从迷走神经切开颈动脉并放置2根丝缝线于其下。远端缝线在颈总动脉分叉点水平结扎，近端缝线则于约5mm远处打个松环。放置一个小夹子于动脉最近端以阻止血流。在动脉最末端用20号弯针做一个小切口。2.0French(对较小大鼠则使用更小型号)Millar压力容积导管从针的下部移入动脉并通过轻微收紧近端缝线以固定之。松开夹子，将导管向前轻轻移动10-12mm进入主动脉弓以测量体循环血压。在2kHz记录压力信号2分钟，然后将导管再向下移动10mm以通过主动脉瓣并进入左心室。另外记录心室压力容积追踪30-50分钟，储存于硬盘，用PowerLab软件(图5，ADInstrument)分析。在此研究终期，将动物安乐死，将选择的器官(心、肺和肝脏)切除、称重并保存以供RNA分析和组织学研究。通过给予大鼠一次性腹膜内注射链脲菌素以诱导高血糖症。为确认动物具有糖尿病，24小时后用ChemstripuGK(RocheDiagnostics,Indianapolis,IN))进行尿分析。在注射STZ后24小时，尿糖值>2000mg/dL并有多尿症的大鼠被视为有糖尿病。在24小时后尿糖值〈2000mg/dL的大鼠被视为无糖尿病并从后续研究中排除。诱导糖尿病2周后，对有糖尿病的动物进4于冠状动脉结扎以诱导MI，如上文所述。无论是在诱导心肌梗塞(MI)之前还是之后施用铁螯合剂，都令人惊讶地得到有益的效果。当在诱导心肌梗塞(MI)之前施用时，其显著减少梗塞面积，抑制心脏的不利重塑。这些动物显示出相对于媒介对照的心脏功能的显著改善和心衰*抑制。这些效果也与存活率的显著改善相关。在糖尿病心肌梗塞动物中也观察到心功能和存活率的改善。令人惊讶的是，当于心肌梗塞(MI)后向非糖尿病或糖尿病动物施用铁螯合剂时，也可抑制不利的心脏重塑。这些效果也与存活率的显著改善相关。实施例3药物制剂崩解时间在3分钟以内的介軟片制剂(125mg、250mg和500mg分狀片)。_<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>根据本发明的化合物I游离酸的分狀片如下制备湿法制粒I相和II相成分的混合物以形成内相，III相成分则形成外相，将润滑剂(IV相)直接喷洒于压片机的冲头上。*0.1%w/w硬脂酸镁等于1000ppm。权利要求1.用于治疗和/或预防心肌梗塞的铁螯合剂，所述治疗和/或预防包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的所述铁螯合剂。2.根据权利要求1的铁螯合剂，其中铁螯合剂为二齿、三齿或六齿铁螯合剂。3.根据权利要求1的铁螯合剂，其中铁螯合剂为式(I)化合物，R，和R5同时或彼此独立地为氢、卣素、羟基、低级烷基、卣代低级烷基、低级烷氧基、囟代低级烷氧基、、M甲酰基、N-低级烷基氨基曱酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基或腈；R2和R4同时或彼此独立地为氢、未取代或取代的低级烷酰基或芳酰基或可以在生理条件下被除去的基团如保护基；R3为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、卣代低级烷基、M-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、R6R7N-C(0)-低级烷基、未取代或取代的芳基或芳基—低级烷基，或未取代或取代的杂芳基或杂芳烷基；R6和R7同时或彼此独立地为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、M-低级烷基、N-低级烷基M-低级烷基、N，N-双-低级烷基氨基-低级烷基、N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N，N-双(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基，或与其所键合的氮原子共同形成氮杂脂环；及其药学上可接受的盐。4.根据权利要求l、2或3的铁螯合剂在制备用于在有需要的哺乳动其中，物中治疗或预防心肌梗塞的药物中的用途。5.根据权利要求1的铁螯合剂或根据权利要求4的用途，其中所述心肌梗塞为原发或继发心肌梗塞。6.根据权利要求l、2或3的铁螯合剂或根据权利要求4的用途，其中所述哺乳动物为糖尿病患者或铁过载患者，或具有血液疾病需要反复输血的患者，或具有这些适应症组合的患者。7.药物制剂，包含铁螯合剂和选自以下的抗糖尿病药剂胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、納格列奈、瑞格列奈、过氧化物酶体增殖子激活受体(PPAR)配体、PTP-112、SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN画57画05441、丽國57画05445、GW-0791、AGN-194204、T-1095、BAYR3401、二甲双胍、阿卡波糖和LAF237。8.药物制剂，包含铁螯合剂和选自如下的抗高血压活性成分利尿酸、呋塞米、托塞米、贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培味普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、地高辛、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、奥马曲拉、山帕曲拉、法西多曲、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、缬沙坦、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、地高辛、多巴酚丁胺、米力农、氨氯地平、千普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平、维拉帕米、醛固酮受体拮抗剂和醛固酮合酶抑制剂。9.根据权利要求l的铁螯合剂或根据权利要求的药物制剂，其中所述铁螯合剂为4-[3，5-双(2-羟苯基)-[l，2，4]三唑-l-基l苯甲酸或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求7或8的组合，用于根据权利要求l、4、6任一项的治疗。全文摘要本发明涉及治疗和/或预防心肌梗塞的方法，包括向温血动物施用铁螯合剂。该铁螯合剂优选为4-[3，5-双(2-羟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸。文档编号C07D249/08GK101677970SQ200880015906公开日2010年3月24日申请日期2008年5月12日优先权日2007年5月14日发明者J·格拉斯普尔申请人:诺瓦提斯公司