用作清凉剂的丁酮衍生物的制作方法

专利名称：：用作清凉剂的丁酮衍生物的制作方法用作清凉剂的丁酮衍生物公开了清凉化合物，即赋予身体皮肤或黏膜清凉感觉的化合物。在调味剂和香料工业中持续需要为使用者提供愉悦的清凉效果并且适用于各种产品，尤其是摄入品和局部用品的、具有独特清凉性质的化合物。清凉化合物已经为本领域所公知，而且其广泛用于各种产品如食品、烟草制品、々欠料、香口胶、洁齿剂、嗽口水和化妆品中。已经发现了一类新型的清凉化合物。因此，此处公开了通过向皮肤或口腔黏膜上施用一定量的至少一种足以产生所需程度的清凉感觉的化合物而向皮肤或口腔翁膜提供清凉感觉的方法，该化合物包括式(I)的化合物其中W选自氢、曱基、d-C3烷氧基、苯基、d-C3烷基苯基(例如曱基苯基、乙基苯基、异丙基苯基)、d-C3烷氧基苯基(例如乙氧基苯基)、噻吩基、吡啶基(吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、呋喃基和吲哚基；R2选自氢和羟基，或R2与它连接的碳原子一起形成羰基；和W选自2，4-二甲基戊-3-基、2,3，4-三甲基戊-3-基、金刚烷基和2-异丙基-5-曱基-环己基-l-基(优选(lR，2S，5R)。式(I)的化合物可包含一种或多种手性中心，因此其可以作为立体异构体的混合物存在，或者可以被拆分为异构体纯的形式。立体异构体的拆分为这些化合物的制备和纯化增加了复杂性，因此仅仅出于经济原因优选使用立体异构体混合物形式的化合物。但是，如果希望制备单独的立体异构体，则可以按照现有技术中已知的方法，例如制备HPLC和GC或通过立体选择合成。非限制性实例为其中W为2-异丙基-5-曱基-环己基-1-基的式(I)的化合物。特别地，实施方案为选自如下的式(I)的化合物1-((lR，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)丁-l-酮、l-((lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-4-苯基丁-l-酮、1-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)—4-(吡啶-2-基)丁-l-酮、5-异丙基-5，6-二甲基-1-苯基庚-4-酮、1-((2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)-4-甲氧基丁-l-酮和l-((2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)戊-1-酮。式(I)的化合物可以用在施用于如口腔粘膜的黏膜上或皮肤上的产品中，以产生清凉感觉。"施用"意指任何形式的接触，例如口腔摄入、局部使用，或者对于烟草制品而言为吸入。在施用于皮肤的情况下，可以例如将化合物包括在乳霜或药膏中，或者包括在可喷射的组合物中。因此还提供向黏膜或皮肤提供清凉感觉的方法，其通过将包含有效量的上述化合物的产物施用于黏膜或皮肤。施用于口腔黏膜的产品可以包括摄入口中并吞咽的食品和饮料，和并非因为其营养价值而被服用的产品，例如药片、片剂、嗽口水、喷喉剂、牙粉和香口胶。施用于皮肤的产品可以选自可施用于人体皮肤的香水、化妆品、美容产品如乳液、油、药膏和沐浴制剂，无论是医用或其他目的均可。因此，在另一方面提供一种组合物，其包含足以对与该组合物接触的皮肤或縣膜区域内的冷觉受体产生刺激从而促进所需的清凉效果的量的至少一种式(I)的化合物。通过将包含少于5000ppm，在某些实施方案中为50-3000ppm,如约500ppm的式(I)的化合物的产品，例如嗽口水或香口胶施用于祐膜，例如口腔勦膜可以实现清凉效果。如果用于饮料则添加约15ppm就可能足以实现冷却效果。用于美容产品，该产品可包含约50-约5000ppm。当时，应当理解本领域技术人员可能以上述范围之外的量釆用上述式(I)的化合物，以实现感觉效果。食品和饮料的特定实例可包括但不限于含酒精或不含酒精的饮料如果汁饮料、果汁、牛奶饮料、碳酸饮料、提神饮料和保健营养饮料；冷藏糖食品如冰淇淋和果汁冰糕；餐后甜点如果子冻和布丁；糖果如蛋糕、饼干、巧克力和香口胶；果酱；糖；面包；茶饮料如绿茶、红茶、甘菊茶、桑叶茶、路易保斯茶、薄荷茶；香皂；调料；速溶饮料；点心等。局部产用品的进一步实例可包括但不限于皮肤护理化妆品如清洁棉纸、爽身粉、面霜、乳液、滋补品和凝胶、护手霜、护手和皮肤乳液、抗脂肪/苗条霜和乳液、乳液、香膏、凝胶、喷雾和乳霜；晒斑化妆品，包括防晒乳液、香膏、凝胶、喷雾和乳霜；晒后乳液、喷雾和乳霜；香皂、牙签、唇膏、沐浴制剂、除臭剂和止汗剂、洗面乳、按摩霜等。因此，进一步提供选自施用于口腔li膜的产品或施用于皮肤的产品中的至少一种的终产品,如局部用品、口腔护理产品、鼻部护理产品、化妆用品、可摄入产品和香口胶等，其中该终产物包含产品基质和有效量的至少一种本文中上面所定义的式(I)的清凉化合物。物结合使用，所述化合物例如为薄荷醇、薄荷酮、异胡薄荷醇、N-乙基对薄荷烷曱酰胺(WS-3)、N，2，3-三曱基-2-异丙基丁酰胺(WS-23)、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油缩醛(Frescolat⑧MGA)、琥珀酸单薄荷酯(Physcool)、戊二酸单薄荷酯、甘油0-薄荷醇酯(CoolAct⑧10)和2-仲丁基环己酮(Freskomenthe)、薄荷烷、樟脑、胡薄荷醇、桉树脑、薄荷油、薄荷油、荷兰薄荷油、桉树油、3-1-薄荷烷氧基丙烷-1，2-二醇、3-l-薄荷烷氧基-2-曱基丙烷-l，2-二醇、对薄荷烷-3，8-二醇、2-l-薄荷烷氧基乙-l-醇、3-l-薄荷烷氧基丙-l-醇和4-l-薄荷烷氧基丁-l-醇。清凉化合物的进一步实例可以在例如W02005/049553、W02006/125334和W02007/019719中找到，将其引入作为参考o简单地通过将化合物与产品直接混合就可以将化合物用在产品中，或者可以在之前的步骤中用捕集物质对其进行捕集，所述捕集物质例如为聚合物、胶嚢、微胶嚢和纳米胶嚢、脂质体、膜形成物、诸如环状低聚糖的吸收剂，或者其可以化学键合在基质上，键合后的物质在经历诸如温度、酶等的外部刺激时易于释放清凉化合物，随后释放物再与产品混合。或者可以在使用醇或多羟基醇，例如甘油、丙二醇、triazethine和mygliol、天然橡胶如阿拉伯树胶，或表面活性剂如甘油脂肪酸酯和糖类脂肪酸酯来溶解、分散或稀释时将其加入。上述化合物中的大部分本身是新的。因此，还提供了一种式(I)的化合物其中R'选自氢、甲基、d-C3烷氧基、苯基、d-C3烷基苯基(例如甲基苯基、乙基苯基、异丙基苯基)、d-C3烷氧基苯基(例如乙氧基苯基)、噻吩基、p比咬基(他咬-2-基、吡咬-3-基、吡咬-4-基)、呋喃基和吲哚基；R2选自氢和羟基，或R2与它连接的碳原子一起形成羰基；和W选自2，4-二曱基戊-3-基、2，3，4-三甲基戊-3-基、金刚烷基和2-异丙基-5-甲基-环己基-1-基(优选(1R，2S，5R);条件是W和W不同时为氢；并且如果W为曱氧基且W与它连接的碳原子一起形成羰基，则W不为金刚烷基。通过使相应的醛与合适的格氏试剂反应并随后在现有技术已知的条件下氧化，可以制备式(I)的化合物，其中W具有如此性质，以至它不干扰格氏试剂，例如其为烷氧基、苯基、烷基苯基。使用卣素-杂环如2-溴吡啶与合适炔的Sonogashira偶联，可以制备其中W为杂环如吡啶的式(I)的化合物。现在参考下列非限制性实施例对组合物和方法进行进一步描述。这些实施例仅仅是为了说明的目的，应该理解本领域熟练技术人员在不脱离本发明精神和范围的情况下，可以进行改变和改进。应该7理解所描述的实施方案不仅仅是可选方案，也可以结合。实施例1:l-((lR，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)丁-l-酮a)1-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)丁-l-醇在0"下向(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己烷曱醛(4.64g，27.6mmol)的THF(120mL)溶液中緩慢地添加丙基溴化镁(2M在THF中，28mL)。在进行反应并加温至室温超过1小时后，将其再次冷却到0匸。用INHC1使反应淬灭并分配在盐水和MTBE之间。将有机层干燥(MgS0J并浓缩。用硅胶色镨法纯化残余物得到所需的醇(l.65g)。b)向l-((lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)丁-l-醇(0.50g，2.4mmo1)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中添加活化的3埃分子筛(1.5g)和吡咬重铬酸盐(1.0g,3.5mmo1)。将反应物在室温下整夜搅拌，然后通过硅胶垫过滤，将其用MTBE洗涤。在将有机溶液浓缩后，通过硅胶色镨法纯化残余物得到标题酮(379mg)。!HNMR(300MHz,CDC13)52.48—2.32(m，3H),1.75-1.52(m，7H)，1.37-1.33(m，1H)，1.04-0.87(m，12H)，0.77(d，3H);13CNMR(75MHz,CDC13)5214.8，54.3，44.0，43,9，38.6，34.6，32.4，28.8，23.8，22.3，21.4，16.8，16.0，13.8。实施例2:1-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)-4-苯基丁-l-酮按照实施例1的一般步骤，从(lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷甲醛和(3-苯基丙基)溴化镁开始制备标题化合物。丄HNMR(300MHz，CDC13)57.30—7.15(m，5H)，2.64-2.34(m，5H)，1.91-1.50(m，8H),1.01-0.72(m，12H);"C腿(75MHz，CDC13)5214.7，141.7，128.5，128.3，125.9，54.4，44.0，41.2,38.8，35.1，34.6，32.5，28.9,24.8，23.8，22.4，21.5，16.0。实施例3:1-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-4-(吡啶-2-基)丁-1-酮a)l-((lR，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)丁-3-炔-l-醇。在O'C下向(lR，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己烷曱醛(1.0g，6.0mmol)的THF(10mL)溶液中緩慢地添加炔丙基溴化镁(1M，8.9mmo1)。在使反应加温至室温整夜后，添加1.5当量的另外的炔丙基溴化镁并使反应物搅拌另外6小时。将反应物再次冷却到0C，然后用INHC1淬灭并分配在盐水和MTBE之间。将有机层干燥(MgS04)并浓缩。用硅胶色谱法纯化残余物得到所需的醇(O.47g)。b)1-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-l-醇向圆底烧瓶中添加1-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)丁-3-炔-1-醇(0.47g，2.3mmo1)、三乙胺(10mL)、2-溴吡啶(0.28mL，2.7mmo1)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(16mg,0.023mrao1)和碘化铜(I)(9mg，0.045mmo1)。在将该混合物搅拌并在60。C下整夜加热后，使其冷却到室温。将反应物直接与硅胶混合、浓缩并用硅胶色谱法纯化，得到所需的偶联产品(286mg)。c)1-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-4-(吡啶-2-基)丁-l-醇使用氮气吹洗I-((IR，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)-4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-l-醇(286mg，1.OOmmol)的乙醇(6.OmL)溶液。添加在碳/钯(10%，100mg)并用氮气再次吹洗反应物。然后在氢气氛围下将反应物在室温下整夜搅拌。将反应物通过硅胶垫过滤并通过硅胶色谱法纯化，得到所需的氢化产品(190mg)。d)1-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)-4-(吡啶-2-基)丁-l-酮向1-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)-4-(吡啶-2-基)丁-l-醇(177mg，0.61mmol)的二氯曱烷(2.0mL)溶液中添加活化的3埃分子筛(O.75g)和吡啶重铬酸盐(O.27g，3.5mmo1)。将反应物在室温下整夜搅拌，然后通过硅胶垫过滤，将其用MTBE洗涤。在将有机溶液浓缩后，通过硅胶色谱法纯化残余物得到标题酮(80mg)。^NMR(300MHz，CDC13)58.53-8.51(m，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.17-7.08(m，2H)，2.80(t，2H)，2.59-2.40(m，3H)，2.06-1.98(m，2H)，1.71-1.53(m，5H)，1.41-1.25(m，1H)，1.02-0.93(ra，3H)，0.89-0.85(m，6H)，0.74(d，3H);13CNMR(75MHz,CDC13)5214.5，161.5,149.2，136.3，122.8,121.0，54.4，44.0，41.2，38.7，37.5，34.6,32.4，28.9,23.8，23.3，22.3，21.4，16.0。实施例4:5-异丙基-5，6-二甲基-l-苯基庚-4-酮按照实施例1的一般步骤，从2-异丙基-2，3-二甲基丁醛和(3-苯基丙基)溴化镁开始制备标题化合物。NMR(300MHz，CDC13)57.32-7.19(m，5H)，2.64(t，2H)，2.41(t，2H)，2.04(sep.,2H)，1.88(quint，2H)，1.09(s，3H)，1.83(d，12H)，1.41-1.25(m，1H);13C證(75MHz,CDC13)5215.9,142.0，128.4，128.3，125.8，56.3，41.3，35.3，32.9，25.0,18.2，17.6。实施例5:1-((2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)-4-曱氧基丁-l-酮按照实施例1的一般步骤，从(lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷甲醛和(3-苯基丙基)溴化镁开始制备标题化合物。NMR(300MHz，CDC13)53.37(t，2H)，3.31(s，3H)，2.59-2.42(m，3H)，1.87-1.54(m，8H)，1.04-0.87(m，9H)，0.77(d，3H);13C纖(75MHz,CDC13)5214.5，71.7,58.4，54.6，43.9，38.7，38.3，34.6，32.4，28.9，23.8，23.3，22.3，21.4，16.0。实施例6:1-((2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)戊-l-酮按照实施例1的一般步骤，从(lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷曱醛和溴化丁基镁开始制备标题化合物。NMR(300MHz,CDC1J52.47-2.36(m，3H)，1.78-1.49(m，7H),1.34-1.27(m，3H)，1.03-0.78(m，12H)，0.76(d，3H);13CNMR(75MHz,CDC1;)5215.1，54.4，44.0，41.8，38.7，34.6，32.5，28.9，25.5，23.8，22.4，22.4，21.4，16.0，13.9。实施例7:清凉强度由一组评审员品尝式(I)化合物的不同水溶液，并且指出哪个溶液与2ppm的薄荷醇溶液具有类似或略^:高的清凉强度。结果示于表l。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例8:在牙膏中的应用a)对照物，薄荷油不透明牙凝胶99.20g薄荷油，无薛0.50g糖精G.30g将化学品混合在牙凝胶中，将一条牙凝胶放在牙刷上并且给调查对象用来刷牙。用水漱口并将水吐出。调查对象口腔中的每一区域都感觉到清凉感。清凉感持续40分钟。b)l-((lR，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)丁-l-酮(实施例1)不透明牙凝胶99.15g实施例1的化合物0.05g薄荷油，无碎0.50g糖精0.30g将化学品混合在牙凝胶中，将一条牙凝胶放在牙刷上并且给调查对象用来刷牙。用水漱口并将水吐出。调查对象口腔中的每一区域都感觉到强烈的清凉感。评定该清凉感高于对照物的并且持续72分钟。c)I-((IR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-4-苯基丁-l-酮(实施例2)不透明牙凝胶99.15g实施例2的化合物0.05g薄荷油，无碎0.50g糖精Q.30g将化学品混合在牙凝胶中，将一条牙凝胶放在牙刷上并且给调查对象用来刷牙。用水漱口并将水吐出。调查对象口腔中的每一区域都感觉到强烈的清凉感。评定该清凉感高于对照物的并且持续70分钟。实施例9:在香口胶中的应用a)对照物，薄荷油胶基Solsona-T30g山梨糖醇粉末50.6g麦芽糖醇糖浆85%9g甘露糖醇粉末5g甘油5g乙酰舒泛钾(CAS55589-62-3)0.09g天冬甜素0.21g薄荷油，无辟0.50g将胶基和一半的山梨糖醇混合，添加麦牙糖醇糖浆并与胶料物质混合。添加余下的粉末(余下的为山梨糖醇、甘露糖醇、乙酰舒泛钾、天冬甜素)并混合约1分钟，然后添加甘油并将胶料物质混合约5分钟，以形成空白香口胶物质。将薄荷油加入到该物质中，使调查对象咀嚼一片所形成的胶(2g)20分钟并吐出。调查对象口腔中的每一区域都感觉到清凉感。清凉感持续50分钟。b)1-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)丁-l-酮实施例1的化合物薄荷油，无辟0.05g0.50g将化学品和薄荷油加入到来自于实施例12a)的空白香口胶物质中，使调查对象咀嚼一片所形成的胶(2g)20分钟并吐出。调查对象口腔中的每一区域都感觉到清凉感。评定该清凉感比对照物的高49%并且持续超过60分钟。c)1-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-4-苯基丁-1-酮实施例2的化合物0.05g薄荷油，无辟0.50g将化学品和薄荷油加入到来自于实施例12a)的空白香口胶物质中，使调查对象咀嚼一片所形成的胶(2g)20分钟并吐出。调查对象口腔中的每一区域都感觉到权利要求1.式(I)的化合物作为清凉剂的用途其中R1选自氢、甲基、C1-C3烷氧基、苯基、C1-C3烷基苯基、C1-C3烷氧基苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基和吲哚基；R2选自氢和羟基，或R2与它连接的碳原子一起形成羰基；和R3选自2，4-二甲基戊-3-基、2，3，4-三甲基戊-3-基、金刚烷基和2-异丙基-5-甲基-环己基-1-基。2.根据权利要求1的用途，其中式(I)的化合物选自l-((IR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)丁-l-酮、I-((IR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-4-苯基丁-l-酮、l-((lR，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)-4-(吡啶-2-基)丁-l-酮、5-异丙基-5，6-二甲基-l-苯基庚-4-酮、l-((2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)-4-甲氧基丁-l-酮和l-((2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)戊-1-酮。3.通过向皮肤或勦膜施用至少一种如权利要求1中所定义的式(I)的化合物而向皮肤或勦膜提供清凉感觉的方法。4.通过向皮肤或勦膜施用包含至少一种选自如权利要求1中所定义的式(I)的化合物的产品而向皮肤或黏膜提供清凉感觉的方法。5.向皮肤或黏膜提供清凉感觉的产品，所述产品包含至少一种如权利要求1中所定义的式(I)的化合物。6.选自施用到口腔粘膜的产品和施用到皮肤的产品中的产品，该产品包含产品基质和有效量的如权利要求1中所定义的式(I)的清凉化合物或其混合物。7.式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中^选自氢、曱基、C「C3烷氧基、苯基、C广C3烷基苯基、C广C3烷氧基苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基和吲哚基；R2选自氢和羟基，或R2与它连接的碳原子一起形成羰基；和R3选自2，4-二曱基戊-3-基、2，3，4-三曱基戊-3-基、金刚烷基和2-异丙基-5-甲基-环己基-l-基；条件是W和RS不同时为氢；并且如果Ri为曱氧基且R2与它连接的碳原子一起形成羰基，则W不为金刚烷基。8.根据权利要求7的化合物，其选自l-((lR，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)-4-苯基丁-l-酮、1-((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)-4-(吡啶-2-基)丁-l-酮、5-异丙基-5，6-二甲基-l-苯基庚-4-酮、1-((2S，5R)-2-异丙基-5-曱基环己基)-4-曱氧基丁-l-酮和l-((2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)戊-l-酮。全文摘要式(I)的清凉化合物和包含该化合物的产品组合物。其中R¹选自氢、甲基、C₁-C₃烷氧基、苯基、C₁-C₃烷基苯基、C₁-C₃烷氧基苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基和吲哚基；R²选自氢和羟基，或R²与它连接的碳原子一起形成羰基；R³选自2，4-二甲基戊-3-基、2，3，4-三甲基戊-3-基、金刚烷基和2-异丙基-5-甲基-环己基-1-基。文档编号C07C49/303GK101677930SQ200880016988公开日2010年3月24日申请日期2008年5月14日优先权日2007年5月23日发明者D·M·达斯特拉普,S·M·弗尔勒,T·S·麦克拉斯基申请人:吉万奥丹股份有限公司