用于制备二苯并[b,d]氮杂-6-酮衍生物的方法

专利名称：用于制备二苯并[b,d]氮杂-6-酮衍生物的方法
用于制备二苯并[B,D]氮杂萆-6-酮衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备式Ia的对映体纯的7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂罩-6-酮的新方法，
其中R1是氢或卤素，尤其是用于制备式I的(S)-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂罩-6-酮的方法，
其中R1是氢或卤素。
式I的(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂萆-6-酮是用于合成丙二酰胺衍生物的手性结构单元，所述丙二酰胺衍生物具有充当Y-分泌酶抑制剂并且因此可用于治疗阿尔茨海默病和癌症的潜力。这种丙二酰胺化合物公开于例如PCT公布WO 2005/023772中。
本发明的方法特别用于合成式IV的丙二酰胺化合物
其中R1为氢或卤素并且R2的含义为任选被C3.7-环烷基取代的d—4-烷基或任选被CM-垸氧基取代的苄基;
R3， W彼此独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基，苯基或卤素；RS是低级烷基，低级炔基，-(CH丄-O-低级垸基，-(CH2)n-S-低级烷基，-(CH2)n-CN， -(CR，R，，)n-CF3， -(CR，R，，)n-CHF2， -(CR，R，，)n-CH2F，
-((^2)11-(:(0)0-低级烷基，-(CH2)n-齒素，或者是-(CH2)n-环烷基，其任选被选自苯基、卤素或CF3的一个或多个取代基取代；
R，， R"独立于n并且彼此独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或羟基；
n为0、 1、 2、 3、 4，
和它们的制药学上适宜的酸加成盐，旋光纯的对映体，外消旋物或它们的非对映体混合物。
如本文中使用的，术语"低级烷基"表示含1至7个碳原子的饱和直链或支链垸基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，异-丁基，2-丁基，叔-丁基等。优选的低级烷基是含l-4个碳原子的基团。
如本文中使用的，术语"低级炔基"表示含2至7个碳原子并且含至少一个三键的不饱和直链或支链碳链。
术语"环垸基"表示含3至7个碳原子的饱和碳环基团。C3-C7-环垸基的实例为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，优选环丙基。
术语"卤素"表示氯，碘，氟和溴。
术语"低级垸氧基"表示其中垸基残基如上定义并且经由氧原子连接的基团。
表述"-(CR，R")n-"可以是，例如-CH2-， -CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CF2-， —CH2-CH2-CF2-， -CH2-CH2-CH(OCH3)-，
-<^112(:11(0印-或-(:((^3)2-(:11(0印-。
术语"药用酸加成盐"包括与无机和有机酸形成的盐，所述无机和有机酸如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等。
迄今为止，式I的对映体纯7-氨基-5H,7H-二苯并[b，d]氮杂萆-6-酮的获得是通过在手性固相(参见PCT公布WO 2005/023772)上的HPLC发 生的。然而，这些方法仅在实验室规模上是适宜的。
因此，本发明的目的是提供以可在工业规模上应用的工艺获取具有高 对映体过量的手性7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂萆-6-酮的方法。
已经发现，该目的可以采用本发明的方法达到，本发明的方法包括使 用手性氯甲酸薄荷醇酯旋光拆分式II的二苯并[b，d]氮杂萆酮衍生物，
o
其中R1如上所述并且R2的含义为任选被Cw-环烷基取代的Cm-院基
或任选被Ci—4-烷氧基取代的苄基。
式II的二苯并[b，d]氮杂罩酮衍生物可以例如如下面的方案所略述地制 造，所述方案以R1为4-甲氧基-苄基并且R2为氢的化合物示例。
方案1
§5 4
U勺合成可以例如根据J^w.C/2ew.& c.，"55, 77, 675，通过上述方案 中所述的两步路线进行。在第一步中，从丄形成N-氯乙酰胺2，随后通过 在存在氯化铝下在1,3-二氯苯中回流2，进行闭环至2。氮基的引入和i的形成可以如下进行如美国专利No. 6528505所述， 通过保护内酰胺功能团从而形成4，通过将i转化成肟i并且将l还原成 外消旋的胺f
合适的氯甲酸薄荷醇酯是(-)-氯甲酸薄荷醇酯或(+)-氯甲酸薄荷醇酯， 优选(-)-氯甲酸薄荷醇酯。
旋光拆分通常包括以下步骤
a)采用(-)-氯甲酸薄荷醇酯，从式II的二苯并[6，《氮杂罩酮衍生物
其中R1为氢或卤素并且R2的含义为任选被C3.7-环垸基取代的C 烷基或任选被4-烷氧基取代的苄基，
形成式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体，
其中Ri和RZ如上所述；和
b)在酸存在下解离氨基甲酸薄荷醇酯和保护基团R2。 步骤a)
用作本发明方法的原料化合物的式n的二苯并[6，《氮杂萆酮衍生物通
常带有如上定义的R1和f取代基。
特别是，W的含义为氢或氟，更优选氢，并且W的含义为CM-垸氧 基苄基，更优选4-甲氧基-苄基。
步骤a)中式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体的形成通常在有机 溶剂中在无机或有机碱的存在下进行。
合适的无机碱可以选自碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，优选使用碳合适的有机碱可以选自三烷基胺或选自吡啶，优选使用吡啶。 合适的有机溶剂可以选自环状醚如四氢呋喃，选自卤代溶剂如二氯甲
烷，或选自N-甲基吡咯垸酮或N,N'-二甲基甲酰胺。
转化通常在0°C至100 °C的温度，优选在室温进行。 优选的式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体的回收可以通过用合 适的溶剂进行选择性结晶而实现。
用于选择性结晶的合适溶剂为庚烷，乙酸乙酯，二异丙醚，甲苯，叔 丁基甲基醚，优选庚烷或乙酸乙酯。
可以以^99%的非对映体过量获得所需的差向异构体。 不适宜的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体通常保留在母液中。至所需 的式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体的部分异构化可以通过以下方 法实现将从母液回收的物质在合适的有机溶剂如四氢呋喃中，在约-75 。C 用二异丙基氨基锂处理，随后在-75。C至50。C用氯三甲硅烷处理。在室 温至50 。C水解并且用例如乙酸乙酯从反应混合物中萃取后，可以最终回 收所需的异构体。
本发明的另一实施方案是式IIIa的氨基甲酸薄荷醇酯，
其中R1为氢或卤素并且R2的含义为任选被Cw-环烷基取代的Cm-綜基或
任选被CM-烷氧基取代的苄基，
其旋光异构体和它们的混合物。
本发明优选的实施方案是式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体，其中R1为氢或卤素并且R2的含义为任选被Cw-环垸基取代的Cw-烷基或
任选被d-4-垸氧基取代的苄基。
特别是，W的含义为氢或氟，更优选氢，并且R2的含义为CM-烷氧 基苄基，更优选4-甲氧基-苄基。 步骤b)
步骤b)中式III的氨基甲酸薄荷醇酯的氨基甲酸酯功能团的解离和保 护基团R2的解离在酸存在下进行。
合适的酸可以选自三氟乙酸，三氟甲磺酸，甲磺酸或硫酸或它们的混 合物。优选使用三氟乙酸和三氟甲磺酸。
反应通常在有机溶剂存在下进行，有机溶剂可以选自二氯甲烷，四氢 呋喃，叔丁基甲基醚或N-甲基吡咯烷酮。
所需的式I的(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b,d]氮杂萆-6-酮的回收可以按 照本领域技术人员已知的方法发生。
如上提及的本发明方法特别用于合成式IV的丙二酰胺化合物
其中R/至rS如上所述。
(S)-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂萆-6-酮至式IV的丙二酰胺衍生物 的转化公开于PCT公布WO 2005/023772中。
以下实施例将举例说明本发明而非限制本发明。
7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5仏7好-二苯并6，司氮杂萆-6-酮
a)iV-联苯-2-基-2-氯-乙酰胺
在室温将三乙胺(26.7 g)加入到2-氨基联苯(41.4 g)的二氯甲垸(248 mL)溶液中。将获得的溶液冷却到-18。C并且缓慢加入氯乙酰氯(28.8 g)。 将获得的悬浮液在0°C进一步搅拌1小时并且在室温搅拌15小时。加入
实施例1二氯甲烷(150 mL)，冰-水(500 mL)，水(500 mL)和饱和NaHC03水溶液(150 mL)。在搅拌后，分离各相，将有机相用半饱和NaCl水溶液(lOOO mL)洗 涤并且将水相用二氯甲垸(250 mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgS04)并 且在真空下浓缩至约100g的重量。在室温搅拌40分钟后，将沉淀物滤出， 用二氯甲烷(80mL)洗涤并且在高真空下干燥，得到,联苯-2-基-2-氯-乙酰 胺(8.6g， 14.5%)，为白色晶体。将滤液进一步在减压下浓縮至约115g的 重量，并且滴加己垸(100mL)。在室温搅拌l小时后，将沉淀物滤出，用 3份己烷/二氯甲垸4:l (22 mL)洗涤并且在高真空下干燥，得到7V-联苯-2-基-2-氯-乙酰胺(31.2 g， 53.0%)，为灰色粉末。将滤液在减压下浓缩至约 90 g的重量并且在室温搅拌1小时。将沉淀物滤出，用2份己烷/二氯甲垸 4:1 (17mL)洗涤并且在高真空下干燥，得到7V-联苯-2-基-2-氯-乙酰胺(10.8 g， 18.3%),为灰色粉末。
MS(ISP): m/e = 508 (2M+NH4+， 25)， 262 (M+NH4+， 78)246(M+Pf， 100)。
b) 5//,7J7-二苯并「6』氮杂罩-6-酮
将A1C13 (12.1 g)加入到7V-联苯-2-基-2-氯-乙酰胺(9.9 g)的1，3-二氯苯 (99 mL)溶液中。将反应混合物在170°C搅拌24小时，冷却到0°C并且倒 入冰-水(1500mL)中。将获得的悬浮液滤出，沉淀物用水(250mL)， 2份己 烷/二氯甲垸4:l (25 mL)， 2份水(125 mL)和2份己烷(25 mL)洗涤，得到 5//,7//-二苯并[6,《氮杂萆-6-酮(6.9 g， 82.5%)，为灰白色粉末。
MS(ISP): m/e = 232 (M+Na+， 14)， 210(M+H^ 100)。
c) 5-(4-甲氧基-苄基)-57/,7乐二苯并fZuin氮杂萆-6-酮
将溴化四丁基铵(0.82 g)，氢氧化钾(1.7 g)和对-甲氧基苄基氯(4.3 g)依 次加入到5H,7H-二苯并[b，d]氮杂罩-6-酮(5.63 g)在THF (112.5 mL)中的悬 浮液中。将反应混合物在室温搅拌3小时。加入二氯甲垸(250 mL)和半饱 和NaCl水溶液(1500 mL)。分离各相，将有机相用半饱和NaCl水溶液(IOOO mL)洗涤并且将水层用二氯甲垸(150 mL)萃取3次。将合并的有机层干燥 (MgS04)，在减压下浓缩并且在高真空下干燥，得到5-(4-甲氧基-苄基)-5〃,7//-二苯并[6,《氮杂萆-6-酮(9.5 g，定量)，为棕色油状物，将其不 经进一步纯化地用于下一步骤。
MS(ISP): m/e = 659 (2M+H+， 60)， 352 (M+Na+， 14)， 330 (M+H+， 100)， 242(52)， 222(87)。
d) 5-(4-甲氧基-苄基)-5/7-二苯并「Z)』氮杂萆-6,7-二酮7-肟
将叔丁醇钾(7.6 g)缓慢加入到冷却到0。C的5-(4-甲氧基-苄基)-5//,7//-二苯并[6』氮杂萆-6-酮(14.6 g)的THF (146 mL)溶液中。在0°C搅拌10分 钟后，缓慢加入亚硝酸异戊酯(10.6 g)并且将反应混合物在0°C进一步搅拌 105分钟。将反应混合物倒在冷却到0°C的半饱和NaCl水溶液(1200 mL) 上并且加入二氯甲烷(500 mL)。分离各相，将有机相用半饱和NaCl水溶 液(1200mL)洗涤，并且将水层用二氯甲垸(250mL)萃取2次。将合并的有 机层干燥(MgS04)，在减压下浓縮并且在高真空下干燥，得到5-(4-甲氧基 -苄基)-5F-二苯并[Z)，J]氮杂罩-6，7-二酮7-肟(18.4g，定量)，为黄色泡沫， 将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
MS(ISP): m/e = 739(2M+Na+， 20)， 717(2M+H+， 79)， 381 (M+Na+， 47)， 359 (M+Pf， 100)， 251 (28)。
e) 7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5^7//-二苯并17>』氮杂萆-6-酮盐酸盐
将2N的HC1水溶液(20.8 mL)加入到5-(4-甲氧基-苄基)-5//-二苯并 [6,《氮杂萆-6，7-二酮7-肟(8.3g)的甲醇(83.0mL)溶液中。向反应混合物中 加入Pd/C (10%重量，540 mg)并且将该体系在10巴H2下于50°C搅拌2 天。在将H2换成Ar后，将反应混合物过滤，在减压下浓縮并且在高真空 下干燥，得到7-氨基-5-(4-甲氧基-节基)-5//，7乐二苯并[6，^氮杂萆-6-酮盐 酸益(8.7g，定量)，为淡黄色粉末。将该粉末悬浮在乙腈(43mL)中并且在 室温搅拌2小时。将沉淀物滤出，用乙腈洗涤并且在减压下干燥，得到7-氨基_5-(4-甲氧基-苄基)-5//,7//-二苯并[6,《氮杂萆-6-酮盐酸盐(8.3§，96%)， 为灰白色粉末。
MS(ISP): m/e = 367 (M+Na+， 13)， 345 (M+H+， 100)。f) 7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5//,7乐二苯并「6川氮杂萆-6-酮
将3N HC1水溶液(18.0 mL)加入到5-(4-甲氧基-苄基)-5//-二苯并[6』 氮杂萆-6，7-二酮7-肟(10.9g.)的甲醇(150.0mL)溶液中。向反应混合物中加 入Pd/C (10%重量，1.08 g)，并且将该体系在10巴H2下于50。C搅拌18 小时。在将H2换成Ar后，将反应混合物过滤，加入水(150mL)，并且在 减压下除去甲醇。将水相用EtOAc(50.0mL)萃取，将有机相用水(50.0 mL) 洗涤，并且将水相分开用相同部分的EtOAc (30.0 mL)萃取。将二氯甲垸 (100.0 mL)加入到合并的水相中，并且缓慢加入0.9 M NaOH水溶液(65.5 mL)，使水相达到pH:约7。在搅拌10分钟后，分离各相；将水相用二 氯甲垸(50.0 mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgS04)并且在减压下浓缩， 得到7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5//，7//-二苯并[6，《氮杂萆-6-酮(9.7 g， 91%)， 为黄色油状物。
MS(ISP): m/e = 367 (M+Na+， 50)， 345 (M+K 100)， 208 (34)。 实施例2
(外7-氨基-5好，7/y-二苯并[6，司氮杂萆-6-酮
a)『⑤-5-(4-甲氧基-苄基V6-氧代-6,7-二氢-5乐二苯并R』氮杂萆-7-基l-氨 基甲酸(l凡2&5i V2-异丙基-5-甲基-环己酯
在室温将水(40 mL)加入到7-氨基-5-(4-甲氧基-苄基)-5《7/7-二苯并 [6,《氮杂萆-6-酮(7.45 g)在THF (40 mL)中的黄色溶液中，形成淡黄色悬浮 液。向该悬浮液中一次性加入K2C03 (5.53 g)，并且在搅拌15分钟后，在 30分钟内加入(-)-(lR)-氯甲酸薄荷醇酯(4.96 g)。用THF洗涤滴液漏斗。将 乳液在室温搅拌105分钟。在40分钟内加入庚垸(486 mL)，并且在搅拌 60分钟以上后，将沉淀物滤出，用庚烷、水和庚烷依次洗涤，并且在55。C 于真空下干燥，得至lJ[("-5-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-6，7-二氢-5乐二苯并 [6,《氮杂萆-7-基]-氨基甲酸(1/ ，2&5/ )-2-异丙基-5-甲基-环己酯(4.75 g， 45%)， d.e = 99.8:0.2 (HPLC)，为白色粉末。
MS(ISP): m/e = 549 (M+Na+， 20)， 527 (M+H^ 100)， 389 (35)， 345 (43)。 分离滤液中的相。将有机相用盐水:水l:l(400 mL)洗涤，并且将水层 用庚烷(150 mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgS04)，在减压下浓缩并且在50°C于高真空下干燥，得到泡沫(6.66 g， 63%)， d.e. = 4.4:95.6 (HPLC)。 MS(ISP): m/e = 549 (M+Na+， 22)， 527 (M+H+， 100)， 389 (29)， 345 (45)。
b) (S)-7-氨基-5H,7H-二苯并「b,dl氮杂萆-6-酮.
向冷却到0°C的[CS)-5-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-6,7-二氢-5i7-二苯并 [6,《氮杂萆-7-基]-氨基甲酸(1凡2&5"-2-异丙基-5-甲基-环己酯(7.79 g)的 CH2C12 (195 mL)溶液中加入三氟乙酸(34.4 g)，历时15分钟，接着在15分 钟内加入三氟甲磺酸(11.3 g)。将得到的紫色溶液在室温搅拌16小时并且 在40°C于减压下浓縮，得到暗红色油状物，将其在CH2Cl2和半饱和 NaHC03水溶液之间分配。分离各相并且将水相用CH2Cl2萃取。将合并的 有机层干燥(MgS04)并且在真空下浓縮，得到94.0 g的黄色溶液。将该溶 液用MeOH (66 mL)稀释并且在室温滴加2N HC1水溶液。在搅拌30分钟 后，将溶液在减压下浓縮。将固体残余物在室温用CH2Cl2研磨16小时， 滤出，用CH2Cl2洗涤并且在75°C于高真空下干燥，得到(S)-7-氨基-5//,7//-二苯并[6,《氮杂萆-6-酮(3.64 g， 94%)，为白色至浅品红色粉末，mp > 225 °C。
MS(ISP): m/e = 225 (M+H+， 100)。
c) 「^)-5-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-6,7-二氢-5//-二苯并「6』氮杂萆-7-基1-氨 基甲酸(l凡2&5i V2-异丙基-5-甲基-环己酯的外消旋化和「(^-5-(4-甲氧基-苄基>6-氧代-6,7-二氢-5乐二苯并「6』氮杂萆-7-基1-氨基甲酸(1&2&5"-2-异丙基-5-甲基-环己酯的分离。
向冷却到-75。C的[(i >5-(4-甲氧基-苄基)—6-氧代-6,7-二氢-5仏二苯并 [Zv/]氮杂萆-7-基]-氨基甲酸(li ，2&5i )-2-异丙基-5-甲基-环己酯(5.58 g)的 THF (20 mL)溶液中在60分钟内加入二异丙基氨基锂(2M溶液，在THF 中，15mL)。将反应混合物在-75。C搅拌5小时，在35分钟内加入氯三甲 硅烷(4.6 mL)，并且将反应混合物在室温搅拌15小时。加入冰-水混合物(50 mL)，并且在搅拌2.5小时后，加入EtOAc (200 mL)和盐水:水1:1 (400 mL)。 分离各相，将有机相用盐水:水1:1 (300 mL)洗涤2次并且将水相用EtOAc (100 mL)萃取2次。将合并的有机层干燥(MgS04)并且在减压下浓縮直至15.8 g的重量。将获得的悬浮液滤出并且将沉淀物在室温于真空下干燥， 得至,5>5-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-6,7-二氢-577-二苯并[6，《氮杂萆-7-基]-氨基甲酸(l/ ,2&5i )-2-异丙基-5-甲基-环己酯(1.75 g， 31.5%)， d.e. = 99.2:0.8 (HPLC)，为白色粉末。
向滤液中加入庚烷(132 mL)并且在室温2天后，将沉淀物滤出，得到 [(/ )_5-(4_甲氧基_苄基)-6—氧代_6，7-二氢-5//-二苯并|>』氮杂萆-7-基]-氨基 甲酸(1凡2&5"-2-异丙基-5-甲基-环己酯和[(5>5-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代 -6,7-二氢-577-二苯并[6,《氮杂萆-7-基]-氨基甲酸(1凡2&57 )-2-异丙基-5-甲 基-环己酯的约1:1混合物。将滤液在减压下浓縮并且在高真空下干燥，得 到[(^)-5-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-6,7-二氢-5//-二苯并[6,力氮杂萆-7-基]-氨 基甲酸(li ，2&5/ )-2-异丙基-5-甲基-环己酯(3.5 g， 64% HPLC ISTD， 40%)， d.e. = 96.9:3.1，为黄色油状物。
权利要求
1.用于制备对映体纯的式Ia的7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂 id="icf0001" file="A2008800166960002C1.tif" wi="4" he="4" top= "32" left = "166" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>-6-酮的方法，其中R1是氢或卤素，所述方法包括使用手性氯甲酸薄荷醇酯旋光拆分式II的二苯并[b，d]氮杂 id="icf0003" file="A2008800166960002C3.tif" wi="4" he="4" top= "97" left = "27" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>酮衍生物，其中R1如上所述并且R2的含义为任选被C3-7-环烷基取代的C1-4-烷基或任选被C1-4-烷氧基取代的苄基。
2.根据权利要求l的方法，其特征在于，式I的(S)-7-氨基-5H,7H-二 苯并[b,d]氮杂萆-6-酮是使用(+氯甲酸薄荷醇酯形成的。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，所述旋光拆分包括以下 步骤a)采用(-)-氯甲酸薄荷醇酯，从式II的二苯并[6，《氮杂萆酮衍生物其中R1为氢或卤素并且R2的含义为任选被C3.7-环垸基取代的d-4-烷 基或任选被CM-垸氧基取代的苄基，形成式III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体其中R^和R"如上所述；和b)在酸存在下解离氨基甲酸薄荷醇酯和保护基团R2。
4. 根据权利要求3的方法，其特征在于，为了形成步骤a)中式III的 氮基甲酸薄荷醇酯的差向异构体，存在碱。
5. 根据权利要求3或4的方法，其特征在于，步骤a)中式III的氨基 甲酸薄荷醇酯的差向异构体的形成是在有机溶剂中进行的。
6. 根据权利要求3至5中任何一项的方法，其特征在于，步骤a)中式 III的氨基甲酸薄荷醇酯的差向异构体是通过用有机溶剂进行选择性结晶 而回收的。
7. 根据权利要求3至6中任何一项的方法，其特征在于，为了步骤 b)中氨基甲酸薄荷醇酯和保护基团f的解离，使用三氟乙酸和三氟甲磺 酸。
8. 根据权利要求l的方法，其特征在于，&1是氢或氟并且^是(:1.4-垸氧基苄基。
9. 根据权利要求1的方法，其特征在于，1^是氢并且112是4-甲氧基-苄基。
10. 式IIIa的化合物其中R1为氢或卤素并且R2的含义为任选被C3.7-环烷基取代的C—4-垸基或任选被d-4-垸氧基取代的苄基，其旋光异构体和它们的混合物。
11.权利要求io的化合物，其具有式m其中R1为氢或卤素并且R2的含义为任选被C3—7-环烷基取代的d-4-烷基或任选被CM-烷氧基取代的苄基。
12. 根据权利要求10或11的化合物，其中Ri是氢并且W是4-甲氧基-卞基o
13. 用于制备式IV的丙二酰胺衍生物及其制药学上适宜的酸加成盐、旋光纯的对映体、外消旋物或它们的非对映体混合物的方法，其中R1和ie如上所述；R3， R"彼此独立地为氢，低级垸基，低级烷氧基，苯基或卤素；RS是低级烷基，低级炔基，-(CH2VO-低级烷基，-(012)11-8-低级垸基，-(CH2)n-CN， -(CR，R，，)n-CF3， -(CR，R，，)n-CHF2， -(CR，R，，)n-CH2F，-(CH2)n-C(0)0-低级垸基，-((3112)11-囱素，或者是-(CH2)n-环烷基，其任选被选自苯基、卤素或CF3的一个或多个取代基取代；R，， R，，独立于n并且彼此独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或羟基；n是0、 1、 2、 3、 4，所述方法包括根据权利要求1至9中任何一项的方法。
14.如上所述的发明。
全文摘要
本发明涉及用于旋光拆分式(II)的二苯并[b，d]氮杂酮衍生物，以获得式(I)的(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮的方法，其中，式(II)中的R¹为氢或卤素，并且R²的含义为任选被C_3-7-环烷基取代的C_1-4-烷基或任选被C_1-4-烷氧基取代的苄基；式(I)中的R¹如上所述。式(I)的(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮杂-6-酮可以用作制备丙二酰胺衍生物的手性结构单元，所述丙二酰胺衍生物具有充当γ-分泌酶抑制剂并且因此可用于治疗阿尔茨海默病和癌症的潜力。
文档编号C07D225/00GK101679278SQ200880016696
公开日2010年3月24日 申请日期2008年5月15日 优先权日2007年5月25日
发明者法比耶纳·霍夫曼-艾莫里, 罗兰·雅各布-勒特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司