专利名称：3-溴-4-羟基苯基丙酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及医药或化工中间体合成领域，具体涉及到中间体3-溴-4-羟基苯基丙酮的合成 方法。
背景技术：
3-溴-4-羟基苯基丙酮是一种重要的中间体，用于合成多种医药化工中间体及甘菊环类衍 生物(WO 2006006496)和新型的糖尿病药物(WO 2004013118)。目前没有该化合物合成方法的 报导。
芳香环上的溴代反应常见的有1)在铁粉或三氯化铝等催化剂下使用单质溴进行溴化； 2)在有机溶剂中使用N—溴代丁二酰亚胺(NBS)， N—溴代邻磺酰苯甲酰亚胺等溴化。前者 单质溴污染严重，难以处理，而且反应后生成HBr带来新的污染。后者因为活性强选择性差， 容易生成副产物。
发明内容
本发明公开了一种制备3-溴-4-羟基苯基丙酮的方法，使用氢溴酸一双氧水体系溴化芳环 合成3-溴-4-羟基苯基丙酮。直接使用对羟基苯基丙酮为原料在氢溴酸一双氧水体系中一步合 成3-溴-4-羟基苯基丙酮，本发明制备方法成本低，产品含量高，污染少，且容易工业化。
本发明的制备方法如下将对羟基苯基丙酮溶于有机溶剂中，加入氢溴酸和双氧水反应， 反应后分去水层，有机层浓縮后再精馏收集162-164°C/7 8mmHg的产品，即得3-溴-4-羟基 苯基丙酮。
对羟基苯基丙酮是具有活泼亚甲基一个酚类物质，容易发生多取代且易被氧化，发明人 研究发现先将对羟基苯基丙酮溶于溶剂中可以提高收率，减少杂质产生。主要原因是反应后 生成的产物脂溶性更好，自动溶于有机溶剂中减少了氧化。
其中所述的有机溶剂优选二氯甲垸、三氯甲垸、四氯化碳、乙酸乙酯、苯、甲苯、环己 垸中的一种或几种。试验发现密度比水大的有机溶剂二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳等较好， 由于这些有机溶剂在水层的下面，可以更好地将产物隔离空气防止氧化产生杂质。考虑到毒 性等因素，以二氯甲烷为溶剂最优。
上述制备过程中，其中分去水层后的有机层在浓縮前优选先经以下步骤先用饱和的亚硫酸氢钠洗涤，再用饱和碳酸钠水溶液调节pH至5 7，分去水层后的有机层用无水硫酸钠干 燥。
本发明反应中，氢溴酸与对羟基苯基丙酮的摩尔比优选0.5:1 5:1。进一步优选1:1 3:1 。 更优选1.1:1 2:1。
氢溴酸可以选用浓度为20—48%的氢溴酸，以35-48%的氢溴酸为最佳。本发明中的百 分比均为重量百分比。
本发明反应中，双氧水与对羟基苯基丙酮的摩尔比为1:1 10:1。进一步优选1.5:1 5:1。 更优选1.8:1 3:1。
双氧水可以选用浓度为10—50%的双氧水，以20-30%的双氧水为最佳。 在制备操作上，氢溴酸和双氧水的加入方式至少有三者 一是将氢溴酸和双氧水直接加 入一次加完。二是先加入氢溴酸一次加完，后慢慢滴加双氧水；三是先加入部分的氢溴酸， 然后加入部分双氧水，反应一定时间后，再加入一部分氢溴酸， 一部分双氧水，再反应一定 时间后，如此反复加氢溴酸和双氧水直至两者都加完。以先一次加完氢溴酸，后慢慢滴加双 氧水最佳。
本发明的反应条件温和，在室温即可完成本发明，反应温度范围优选-15 60度。进一步 优选-10 40度。更优选-5~25度。 本发明过程的反应式如下
H202 + 2HBr ^ Br2 + 2H20
S-H + Br2 ~~S隱Br + HBr Br2
2H202 -^ 2H20 + 02
or HBr
本发明中氢溴酸一双氧水体系主要是在反应的过程中慢慢产生单质溴，随后单溴化芳香 环得到产物，另外的产物HBr又可以和双氧水反应得到单质溴，另外在这一体系反应过程中 溴或氢溴酸会催化双氧水分解。因此，整个反应过程不产生新的污染物，而且能够使芳环二 取代副产物和活泼亚甲基溴代副产物等较少。
采用本发明的制备方法，反应条件温和，污染少，制备成本低，产品含量大于98%。
具体实施例方式
实施例1
向1升二氯甲垸中加入4—羟基苯基丙酮150克(lmol)， 40%氢溴酸190毫升(1.3mo1)， 冷却到0到-5度，慢慢滴加约30%的双氧水205毫升(2.0 mol)，滴完后继续搅拌在0到-5 度反应2小时。慢慢升至室温25度反应至点板无原料点(TLC展开剂，石油醚乙酸乙酯= 4: 1)后停止反应，分去水层。有机层先用饱和的亚硫酸氢钠洗涤，后用饱和碳酸钠水溶液 调节pH至6，分离有机相后用无水硫酸钠干燥过夜，浓缩后再精馏收集162 — 164度/7-8mmHg 的产品，得3-溴-4-羟基苯基丙酮185克，产率81.1%。 EI-MS (M—H): 229; 'H-NMR(500MHz,CDCl3): S 6. 93—7. 29(m，3H,Ar),5.83(s，lH,OH),3.6(s,2H,CH2),2.16(s，3H,CH3)
.液相检测结果含量大于99.1%。
实施例2
向1升甲苯中加入4一羟基苯基丙酮150克(lmol)， 48%氢溴酸100毫升，冷却到0到5 度，慢慢滴加约30%的双氧水130毫升，滴完后继续在0到5度反应1小时。后加入48%氢 溴酸90毫升(两次总共1.7mol)，冷却到0到5度，慢慢滴加约30%的双氧水126毫升(两 次总共2.5md)，滴完后继续在0到5度反应2小时。慢慢升至40度反应至点板无原料点(TLC 展开剂，石油醚乙酸乙酯=4: 1)后停止反应，分去水层。有机层先用饱和的亚硫酸氢钠 洗涤，后用饱和碳酸钠水溶液调节pH至6，分离有机相后用无水硫酸钠干燥过夜，浓縮后再 精馏收集162—164度/7-8mmHg的产品3-溴-4-羟基苯基丙酮164克，产率71.9%，含量98.7%。
权利要求
1、一种3-溴-4-羟基苯基丙酮的制备方法，其特征在于将对羟基苯基丙酮溶于有机溶剂中，加入氢溴酸和双氧水反应，反应后分去水层，有机层浓缩后再精馏收集162～164℃/7～8mmHg的产品，即得。
2、 权利要求l的制备方法，其中有机溶剂选自二氯甲垸、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、 苯、甲苯、环己烷中的一种或几种。
3、 权利要求2的制备方法，其中有机溶剂为二氯甲烷。
4、 权利要求l的制备方法，其中分去水层后的有机层在浓縮前先经以下步骤先用饱和的亚 硫酸氢钠洗涤，再用饱和碳酸钠水溶液调节pH至5~7，分去水层后的有机层用无水硫酸 钠干燥。
5、 权利要求l的制备方法，其中氢溴酸与对羟基苯基丙酮的摩尔比为0.5:1-5:1。
6、 权利要求5的制备方法，其中氢溴酸与对羟基苯基丙酮的摩尔比为Ll:l 2:l。
7、 权利要求l的制备方法，其中双氧水与对羟基苯基丙酮的摩尔比为1:1 10:1。
8、 权利要求7的制备方法，其中双氧水与对羟基苯基丙酮的摩尔比为1.8:1 3:1。
9、 权利要求l的制备方法，其中氢溴酸和双氧水的加入方式为先一次加完氢溴酸，后慢慢 滴加双氧水。
10、 权利要求l的制备方法，其中反应温度为-15 6(TC。
全文摘要
本发明涉及医药或化工中间体合成领域，具体涉及到中间体3-溴-4-羟基苯基丙酮的合成方法，其特征是将对羟基苯基丙酮溶于有机溶剂中，加入氢溴酸和双氧水反应，反应后分去水层，有机层浓缩后再精馏收集162～164℃/7～8mmHg的产品，即得。本发明的制备方法，反应条件温和，污染少，制备成本低，产品含量大于98％。
文档编号C07C45/00GK101550075SQ20091002658
公开日2009年10月7日 申请日期2009年5月13日 优先权日2009年5月13日
发明者史为民, 锋 操 申请人:常州德明化工有限公司