3-吲哚基取代的四氢咔唑类化合物及其合成方法

专利名称：3-吲哚基取代的四氢咔唑类化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及具有生物活性的3-吲哚基取代的四氢咔唑衍生物的合成方法。
背景技术：
串联反应能够在一个简牟的操作过程中产生多个化学键和立体中心，是快速增加分子 复杂性的一个极其重要的方法。由于其操作简单、原子经济性、能耗低、废弃物排放少， 而且具有绿色化学的特征，在合成具有重要药用价值的复杂分子及天然产物的全合成中具 有独特的优势。四氢咔唑结构单元广泛存在于多种天然生物碱和重要药物试剂的合成类似 物中，是具有显著生理活性和治疗特性的杂环类化合物的核心结构片段。例如生物碱乌勒 因(1)和吉尔伯丁(2)具有抗肿瘤的作用，SSRI/5-HT1A抗体(3, WAY- 253752)是一类性能 优异的抗抑郁试剂。目前关于四氢咔唑类化合物的合成主要是通过Fischer吲哚合成法及过 渡金属催化的环化反应，然而，鉴于反应的经济性及可操作性，设计和发展更加简捷、高 效地合成四氢咔唑类化合物的方法在学术研究和实际应用中具有十分重要的意义。
uleine(1) (-)-gilbertine (2) WAY-253752 (3)

发明内容
本发明目的在于探索有机小分子催化的2-乙烯基吲哚的串联Diels-Alder(狄尔斯-阿尔 德)/芳香化反应，提供一种直接有效的合成具有生物活性的3-吲哚基取代的四氢咔唑衍生 物的方法。
本发明提出的一类具有生物活性的3-吲哚基取代的四氢咔唑衍生物，其特征是，具有 通式I所表示的结构式，
R1
式I中R1为氢、甲基、苄基、烯丙基或对甲苯磺酰基；！^为氢或甲基；W为氢、5-
3甲氧基、5-氯、5-氟、5-甲基、5-溴、4-氯-7-甲基或者6-氯-7-甲基。
以通式I所表示的具有生物活性的3-吲哚基取代的四氢昨唑衍生物的制备方法，是使 通式II所表示的化合物在甲磺酸的作用下自身发生串联的Diels-Alder/芳香化反应，得到 目标产物，
<formula>formula see original document page 4</formula>
式II中R1， R2， W定义与通式I中的定义相同。 其反应式为
yield: 56-95 %
式中R1， R2, W定义与通式I中的定义相同；MSA为甲磺酸；yield表示分离产率。 上述反应中，在室温下，将通式II所表示的化合物2-乙烯基吲哚类化合物溶于二氯甲 烷中，搅拌，然后将催化剂甲磺酸逐步加入到反应瓶中，甲磺酸量为2-乙烯基吲哚类化合 物摩尔的lOmol %，搅拌3至540分钟，反应完全后用石油醚/乙酸乙酯柱层析直接得到目 标产物I。
本发明中所述室温系指10-30°C。
具体实施例方式
下面通过实例来具体地说明本发明的 明进行说明，而不是对本发明进行限制。 实施例1
式中化合物的制备方法。这些实施例仅对本发
的制备
在室温下称取0.0618克(0.25 mmol)l-苄基-2-乙烯基-5-甲基吲哚溶于新蒸的无水二氯 甲烷(0.5mL)中，搅拌，向反应瓶中加入1.6pL(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系在室温下搅拌25分钟，直接以石油醚/乙酸乙酯(15:l体积比)柱层析提纯，得到0.0550克白色固体， 产率89%。
元素分析实测值 C%87.34 H°/。
6.85N% 5.59;
计算值 C%87.41H°/。
6.93N% 5.66。 ^ NMR (CDC13, 600 MHz): (5, ppm) 2.01-2.07 (m, IH)， 2.19 (d, /= 12.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 6H), 2.61-2.72 (m， 2H), 2.91-2.95 (m， 1H), 3.10-3.15 (m, 2H), 5.21 (dd, / = 16.8, 23.4 Hz, 2H), 5.38 (s, , 2H), 6.36 (s, 1H), 6.93-6.99 (m, 6H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz， 2H), 7.20-7.26 (m, 7H)， 7.38 (s, IH)。 13C丽R (CDC13, 75 MHz): (S, ppm) 21.4, 21.4, 22.0, 28.4, 29.8, 32.6, 46.3, 46.4, 97.7, 108.6, 108.7, 108.8, 109.2, 117.6, 117.6, 119.8, 122.5, 122.5， 125.8, 126.1, 127.1, 128.7, 128.7, 134.8, 134.9, 135.2, 135.2, 135.4, 138.1, 145.3。 MS (m/z) 494.1。
实施例2
OMe
的制备
在室温下称取0.0658克(0.25 mmol)l-苄基-2-乙烯基-5-甲氧基吲哚溶于新蒸的无水二 氯甲烷(0.5mL)中，搅拌，向反应瓶中加入1.6)xL(0.025mmol)甲磺酸，该反应体系在室温 下搅拌3分钟，直接以石油醚/乙酸乙酯(15:l体积比)柱层析提纯，得到0.0592克白色固体， 产率90 °/0。
元素分析实测值 C%82.02 H% 6.39 N% 5.27;
计算值 C% 82.10 H% 6.51 N% 5.32。 'H NMR (CDC13, 600 MHz): (S, ppm) 2.03-2,09 (m, 1H), 2.19 (d, = 12.6 Hz， 1H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.09 (dd, ■/= 15.0， 4.2 Hz, IH)， 3.15 (d， /= 9.0 Hz, 1H), 5.17-5.24 (m, 2H)， 5.38 (s， ， 2H), 6.38 (s， 1H), 6.77 (d,J"= 8.4 Hz, 2H)， 6.89 (s， 1H), 6.96 (dd， / = 23.7, 7.8 Hz, 4H)， 7.08-7.10 (m, 3H), 7.21-7.27 (m， 711)。
13C薩R (CDC13， 75 MHz): (S,卯m) 22.0, 28.4, 29.7, 32.6, 46.4, 46.5, 55.8, 55.8, 97.9， 100.1, 102.1, 108.7, 109.8, 110.2， 110.6, 110.9, 125.7， 126.0, 127.2, 128.4, 128.7: 128.7, 132.0, 132.2, 135.5, 138.0, 138.1， 145.8, 153.8, 154.1。
MS (m/z) 526.3。实施例3
的制备
在室温下称取0.0583克(0.25 mmo)l-苄基-2-乙烯基吲哚溶于新蒸的无水二氯甲烷(0.5 mL)中，搅拌，向反应瓶中加入1.6 pL(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系在室温下搅拌5 分钟，直接以石油醚/乙酸乙酯(15:l体积比)柱层析提纯，得到0.0548克白色固体，产率 94 %。
元素分析实测值 C% 87.46 H% 6.39 N% 5.93;
计算值 C% 87.52 H% 6.48 N% 6.00。
输MR (CDC13, 600 MHz): (S, ppm) 2.05-2.09 (m, 1H), 2.20 (d, / = 12.0 Hz, 1H), 2.64-2.74 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 2H), 5.24 (dd, J" = 16.8， 23.4 Hz, 2H), 5.41 (s， ， 2H), 6.45 (s, 1H), 6.95 (d， ■/= 7.2 Hz, 2H), 6.99 (<!,■/ = 7.2 Hz, 2H), 7.01-7.13 (m, 4H), 7.19-7.26 (m, 8H)， 7.44 (d, /= 6.0 Hz, 1H), 7.59 (d， J =6.6 Hz, IH)。
13C NMR (CDC13, 150 MHz): (S, ppm) 21.9， 28.4， 29.7， 32.5, 46.3, 46.4, 98.2， 109.0, 109.5, 117.7, 119.0， 119.6, 120.0, 121.0， 125.7, 126.1, 127.2, 128.1, 128.7, 128.7: 134.8, 136.8, 137.0, 137.9， 138.0， 145.1。
MS (m/z) 466.5。
在室温下称取0.0628克(0.25 mmol)l-苄基-2-乙烯基-5-氟吲哚溶于新蒸的无水二氯甲 烷(0.5mL)中，搅拌，向反应瓶中加入L6pL(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系在室温下搅 拌20分钟，直接以石油醚/乙酸乙酯(15:l休积比)柱层析提纯，得到0.0571克白色固体， 产率91 %。
兀素分析实测值 C%81.18H% 5.57 N% 5.49;
实施例4
6计算值 C% 81.25 H% 5.62 N% 5.57。 力NMR (CDC13， 600 MHz): (5, ppm) 2.03-2.08 (m, 1H), 2.20 (d, ./ = 13.2 Hz， 1H), 2.63-2.74 (m, 2H), 2.88-2.93 (m， 1H), 3.06 (dd, /= 15.0， 4.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J =4.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, /= 16.8, 22.2 Hz, 2H)， 5.39 (s， ， 2H), 6.39 (s, 1H), 6.85 (t, J = 9.0 Hz, 2H)， 6.93 (d, / = 7.8 Hz, 2H)， 6.97 (d， J = 7.8 Hz, 2H), 7.05-7.11 (m， 3H), 7.22-7.28 (m， 8H)。 13C NMR (CDC13， 75 MHz): (S, ppm) 21.9, 28.2, 29.5, 32.5, 46.5, 46.6， 98.3, 102.8， 102.9， 104.8, 105.0, 108.9, 109.0, 109.1, 109.3, 109.6, 110.0， 125.7， 126.0, 127.2,
127.4, 128.3, 128.8, 128.8, 133.3, 133.6, 135.6, 137.6， 146.7, 157.0, 157.2,
158.5, 158.8。 MS (m/z) 502.6。
实施例5
的制备
在室温下称取0.0669克(0.25 mmol)l-苄基-2-乙烯基-5-氯吲哚溶于新蒸的无水二氯甲 烷(0.5mL)中，搅拌，向反应瓶中加入1.6^iL(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系在室温下搅 拌50分钟，直接以石油醚/乙酸乙酯(15:l体积比)柱层析提纯，得到0.0482克白色固体， 产率72 %。
元素分析实测值 C%76.19H% 5.21 N°/。 5.16;
计算值 C%76.26H% 5.27 N% 5.23。
iH NMR (CDC13， 600 MHz): (S, ppm) 2.02-2.08 (m， 1H), 2.18 (d， / = 13.8 Hz， IH)， 2.62-2.73 (m, 2H), 2.88-2.92 (m, 1H), 3.07 (dd， /= 15.0， 4.8 Hz, 1H), 3.15 (t， 《/ =5.1 Hz, IH)， 5.21 (dd, ./= 16.8, 22.8 Hz， 2H), 5.38 (s， ， 2H), 6.36 (s, 1H), 6.91 (d， /= 7.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.05-7.12 (m, 4H), 7.23-7.26 (m, 8H), 7.38 (s, , 1H), 7.54 (s, , IH)。
'3C NMR (CDC13, 150 MHz): (5, ppm) 21.9, 28.1, 29.7, 32.4, 46.5， 46,6, 98.1, 108.7, 110.1, 110.5， 117.3, 119.5, 121.2, 121,3, 124.8, 125.3, 125.6, 126.0, 127.4, 127.5, 128.0, 128.8 , 128.8, 129.1， 135.2， 135.4, 136.3, 137.4, 137.5, 146.3。
MS (m/z) 534.0。实施例6
的制备
在室温下称取0.0393克(0.25 mmol)l-甲基-2-乙烯基吲哚溶于新蒸的无水二氯甲烷(0.5 mL)中，搅拌，向反应瓶中加入1.6 pL(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系在室温下搅拌3 分钟，直接以石油醚/乙酸乙酯(15:l体积比)柱层析提纯，得到0.0279克白色固体，产率 71 %。
元素分析..实测值 C% 83.96 H% 6.97N% 8.83;
计算值 C% 84.04 H% 7.05N% 8.91。 'H NMR (CDC13, 400 MHz): (S, ppm) 2.14-2.19 (m， 1H), 2.41 (d， ■/ = 14.4 Hz, IH)，
2.90-2.94 (m, 3H), 3.21-3.26 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.37 (s， IH)，
7.09 (dd, ■/= 7.2， 14.4 Hz, 2H), 7.19 (t, ■/= 7.5 Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H),
7.49 ((!， /= 7.8 Hz， 1H), 7.56 (d， 7.8 Hz, IH)。 13C NMR(CDC13, 75 MHz): (S， ppm) 22.0, 28.1, 29.1, 29.4， 29.6, 32.7， 97.3, 108.4， 108.6,
108.8, 117.7， 118.6， 119.3， 120.0， 120.8， 120.8， 126.7， 127.8, 135.0， 137.0,
137.3, 145.1。 MS (m/z) 314.5。
在室温K称取0.0468克(0.25 mmol)l-甲基-2-乙烯基-5-甲氧基吲哚溶于新蒸的无水二 氯甲烷(0.5mL)中，搅拌，向反应瓶中加入1.6^L(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系在室温 下搅拌60分钟，直接以石油醚/乙酸乙酯(15:l体积比)柱层析提纯，得到0.0440克白色固 体，产率94%。
元素分析实测值 C%76.91H% 6.89N% 7.41;
计算值 C% 76.98H% 7.00N% 7.48。 丽R (CDC13， 400 MHz): (5, ppm) 2.11-2.15 (m, IH)， 2.38 (t, / = 12.6 Hz, 1H), 2.85-2.89 (m, 3H)， 3.15-3.23 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)， 3.85 (d， ■/=
实施例7
的制备
87.2 Hz, 6H), 6.29 (s， 1H), 6.83-6.85 (m, 2H)， 6.95 (d, /= 1.8 Hz， 1H), 7.04 (d,
/= 2.4 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H)。 13C NMR (CDC13， 75固z): (S, ppm) 22.0, 28.1, 29.2, 29.3, 29.6, 32.7, 55.9, 55.9, 96.9,
100.1, 102.1, 108.0, 109.2, 109.4, 110.4, 110.6, 126.9, 128.1, 132.3, 132.6, 135.7,
145.7, 153.7,化4.0。 MS (m/z) 374.5。
在室温下称取0.0438克(0.25 mmol)l-甲基-2-乙烯基-5-氟吲哚溶于新蒸的无水二氯甲 烷(0.5mL)中，搅拌，向反应瓶中加入L6pL(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系在室温下搅 拌100分钟，直接以石油醚/乙酸乙酯(15:l体积比)柱层析提纯，得到0.0416克白色固体， 产率95 %。
元素分析实测值 C% 75.32 H%5.66N% 7.86;
计算值 C% 75.41 H%5.75N% 7.99。
'H NMR (CDC13, 600 MHz): (S, ppm) 2.10-2.21 (m, 1H), 2.38-2.41 (m， 1H), 2.83-2.89 (m， 3H), 3.12-3.15 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 7.11 (dd, 7=2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 3H)。
13C NMR (CDC13, 150 MHz): (S, ppm) 22.0, 27.9, 29.1, 29.3, 29.7, 32.7, 97.4, 97.4, 102.6, 102.8, 104.7， 104.8, 104.9, 108.3, 108.3, 108.6, 108.7, 108.9, 109.0, 109.1, 109.2, 109.3, 126.8， 126.9, 127.9， 128.0, 133.6, 133.9， 136.8, 146.5, 156.9, 157.1, 158.4， 158.6。
MS (m/z) 350.3。
/ 的制备 在室温下称取0.0479克(0.25 mmol)l-甲基-2-乙烯基-5-氯吲哚溶于新蒸的无水二氯甲 院(0.5mL)中，搅拌，向反应瓶中加入1.6nL(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系在室温下搅
实施例8
的制备
实施例9拌100分钟，直接以石油醚/乙酸乙酯(10:l体积比)柱层析提纯，得到0.0326克白色固体， 产率68 %。
元素分析实测值 C%68.87H%5.18 N% 7.25;
计算值 C%68.93H%5.26 N% 7.31。 ^NMR (CDC13, 600 MHz): (S, ppm) 2.11-2.15 (m, 1H), 2.38-2.40 (m, 1H), 2.82-2.88 (m， 3H), 3.13-3.16 (m， 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.64 (s, 3H)， 3.74 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.11-7.13 (m， 2H)， 7.18-7.22 (m， 2H), 7.43 (d, /= 1.8 Hz, IH)， 7.50 (d， J =2.4 Hz, IH)。
13C NMR (CDC13, 75 MHz): (S, ppm) 21.9, 27.7, 29.0, 29.3, 29.7, 32.5, 97.1, 108.0, 109.6, 109.8, 117.2, 119.3, 120.9, 121.0, 124.6， 125.0， 127.7, 128.7， 135.4， 135.7, 136.4, 146.2。
MS (m/z) 383.6。
实施例10
在室温下称取0.0590克(0.25 mmol)l-甲基-2-乙烯基-5-溴吲哚溶于新蒸的无水二氯甲 烷(0.5mL)中，搅拌，向反应瓶中加入1.6^L(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系在室温下搅 拌130分钟，直接以石油醚/乙酸乙酯(10:l体积比)柱层析提纯，得到0.0395克白色固体， 产率67%。
元素分析实测值 C%55.87H% 4.22 N% 5.83;
计算值 C%55.96H°/。
4.27 N% 5.93。 *H NMR (CDC13, 400 MHz): (S, ppm) 2.10-2.16 (m, 1H), 2.39 (d， / = 12.6 Hz， 1H),
2.82-2.88 (m， 3H)， 3.14 (dd, ■/= 4.2, 15 Hz, 1H), 3.22 (t， /= 5.7 Hz, 1H), 3.64
((!， /= 1.2 Hz, 3H), 3.74 ((!,■/= 1.8 Hz, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H),
7.25 (t， J= 3.6 Hz, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.66 (s, IH)。 13C NMR (CDC13, 75 MHz): (S， ppm) 21.9, 29.0, 29.3, 29.7, 29.7, 32.5, 97.1, 108.0, 110.1,
110.2, 112.1, 112.6， 120.3, 122.4， 123.5, 123.6， 128.4, 129.4， 135.7， 136.0，
136.3, 146.0。 MS (m/z) 472.0。
实施例11
10<formula>formula see original document page 11</formula>的制备
在室温下称取0.0428克(0.25 mmol)l-甲基-2-丙烯基吲哚溶于新蒸的无水二氯甲烷(0.5 mL)中，搅拌，向反应瓶中加入1.6 ^L(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系在室温下搅拌50 分钟，直接以石油醚/乙酸乙酯(15:l体积比)柱层析提纯，得到0.0372克白色固体，产率 87 %。
元素分析实测值 C% 84.09 H% 7.57 N% 8.09;
计算值 C%84.17 H% 7.65 N% 8.18。 !H NMR (CDC13, 600 MHz): (S,卯m) 0.89 (d, J= 6.6 Hz， 3H)， 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H),
2,27 (d, J= 13.8 Hz, IH)， 2.54-2.64 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 2H)， 3.67 (s, 3H),
3.77 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.29-7.35 (m，
3H), 7.62 Cd,/=7.8 Hz， IH)。 13C NMR (CDC13, 150 MHz): (5， ppm) 15.3， 20.4, 29.1, 29.1， 29.7， 30.2, 31.3， 44.0, 99.1,
108.7, 108.7， 108.9, 109.0， 112.6, 113.2, 118.6， 118.7， 118.8， 119.2， 119.3，
119.4, 119.8， 120.3, 120.4， 120.4, 120.5， 126,3, 126.6， 127.9, 128.3, 134.2,
134.6, 136.9, 137.2, 137.3, 142.1。 MS (m/z) 342.4。
实施例12
<formula>formula see original document page 11</formula>
/ 的制备 在室温下称取0.0503克(0.25 mmol)l-甲基-2-丙烯基-5-甲氧基U引哚溶于新蒸的无水二 氯甲垸(0.5mL)中，搅拌，向反应瓶中加入1.6nL(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系在室温 下搅拌150分钟，直接以石油醚/乙酸乙酯(15:l体积比)柱层析提纯，得到0.0443克白色固 休，产率88%。
元素分析实测值 C% 77.51 H% 7.38 N% 6.84;
计算值 C% 77.58H% 7.51 N% 6.96。
]H NMR (CDC13, 600 MHz): (S， ppm) 0.88 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.98 ((!， /= 6.6 Hz， 3H), 1.32 (d, /= 6.6 Hz, 311), 1.47 (d， J= 7.2 Hz， 3H), 3.26 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 2.47 0, 1H), 2.52-2.59 (m, 3H), 2.85-2.94 (m, 2H)， 3.05 (s, 1H), 3.37-3.40 (m, 2H)，3.64 (s, 6H), 3.74 (s, 6H) 3.82 (d, = 24 Hz, 6H), 3.86 (d， / = 2.4 Hz, 6H)， 6.04 (s, 1H), 6.28 (s， 1H), 6.81-6.85 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 7.07 (t, /= 12.6 Hz， 3H), 7.18-7.24 (m, 4H)。
13C NMR (CDC13, 75 MHz): (S, ppm) 20.4, 29.1, 29.2, 29.8， 31.4, 44.0, 55.8， 55.9, 56.0， 56.0, 98.7, 101.5, 101.8, 102.4, 109.2, 109.2, 109.5, 109.7, 109.8, 109.8, 110.2, 110.4, 112.3, 112.7, 126.5, 126.9， 128.1, 132.3, 132.6, 132.7， 135.0, 135.5, 142.8, 153.4, 153.4, 153.9， 154.0。
MS (m/z) 402.4。
实施例13
在室温下称取0.0625克(0.25 mmol)l-甲基-2-丙烯基-5-溴吲哚溶于新蒸的无水二氯甲 烷(0.5mL)中，搅拌，向反应瓶中加入1.6nL(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系在室温下搅 拌9小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(15:l)柱层析提纯，得到0.0456克白色固体，产率73 %。 元素分析实测值 C% 57.56 H% 4.77 N% 5.48;
计算值 C% 57.62 H% 4.84 N% 5.60。
工H NMR (CDC13， 400 MHz): (S， ppm) 0.88 (d, /= 7.2 Hz, 3H), 0.97 (d, /= 6.6 Hz, 3H), 1.29 6.6 Hz, 3H), 1.45 (d, J"= 6.6 Hz, 3H), 2.26 (s， 1H), 2.47-2.59 (m,
4H)， 2.87-2.96 (m， 2H), 3.05 (<!(!, /= 3.6, 5.4 Hz, 1H), 3.31-37 (m, 2H), 3.65 (d, / = 3 Hz, 6H), 3.74 (s, 1H), 6.02 (s， IH)， 6.28 (s, IH)， 7.09-7.14 (m, 3H), 7.18-7.25 (m, 5H)， 7.40 (d, /= 1.8 Hz， 1H), 7.53 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 7.57 (s,m)。
13C NMR (CDC13, 75 MHz): (S, ppm) 19.8, 20.3, 28.3, 29.2， 29.3, 29.9, 31.2, 43.9, 98.7, 109.6, 109.8, 110.0, 112.3, 112.8， 118.2, 118.9, 119.1, 120.5, 120.6, 120.7, 124.3, 124.4, 124.9, 125.1, 127.2, 127.5, 128.8, 129.2, 135.4, 135.7, 135.7, 135.8, 136.1, 143.4。 MS (m/z) 500.3。
实施例14的制备
在室温下称取0.0458克(0.25 mmol)l-烯丙基-2-乙烯基吲哚溶于新蒸的无水二氯甲烷 (0.5mL)中，搅拌，向反应瓶中加入1.6nL(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系在室温下搅拌 8分钟，直接以石油醚/乙酸乙酯(15:l体积比)柱层析提纯，得到0.0421克白色固体，产率 92 %。
元素分析实测值 C% 85.12 H% 7.06N% 7.54;
计算值 C% 85.21 H% 7.15N% 7.64。 NMR (CDC13, 600 MHz): (S,卯m) 2.12-2.19 (m, 1H), 2.37 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.92-2.96 (m, 1H), 3.21 (d， J= 12 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.80 (d, / = 2.4 Hz, 2H), 4.86 (d, J= 17.4 Hz, IH)， 4.93 (d， J= 16.8 Hz, 1H), 5.13 ((!, / = 10.2 Hz, 2H), 5.91-6.01 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.15-7.18 (m， 2H), 7.25-7.28 (m, 3H), 7.48 (d， /= 7.8 Hz, 1H), 7.56 ((!， /= 7.8 Hz, IH)。 13C NMR (CDC13， 150 MHz): (S, ppm) 21.9, 28.5, 29.8, 32.5， 45.2, 45.2, 97.8， 108.9, 109.0, 109.4， 116.1, 116.2, 117.7, 118.9, 119.5, 120.0, 120.8, 120.9, 126.9, 128.0, 133.6, 133.6, 134.7, 136.4, 136.7, 145.0。 MS Cm/z) 366.4。
在室温下称取0.0493克(0.25 mmol)l-烯丙基-2-丙烯基吲哚溶于新蒸的无水二氯甲烷 (0.5mL)中，搅拌，向反应瓶中加入1.6pL(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系在室温下搅拌 15分钟，直接以石油醚/乙酸乙酯(15:l体积比)柱层析提纯，得到0.0419克白色固体，产率 85 %。
元素分析实测值 C% 85.16 H% 7.57 N% 7.02;
计算值 C%85.24H% 7.66 N% 7.10。 NMR(CDC13， 600 MHz): (5, ppm) 0.88 (d, J - 6.0 Hz, 3H), 0.96 (d， ./ = 7.2 Hz， 3H), 1.34 (d， /= 6.6 Hz， 3H)， 1.45 (d, >/= 6.6 Hz, 3H), 2.27 (d, J= 4.8 Hz, 1H),
实施例152.45 (d, 7= 3.0 Hz, 1H), 2.50-2.60 (m, 3H), 2.89 (dd, J = 4.2， 16.2 Hz， 2H), 3.02 (dd， / =3.0， 6.0 Hz， 1H)， 3.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.68-4.78 (m, 5H)， 4.84-4.95 (m, 6H), 5.05 (d， 17.4 Hz, 1H), 5.16 (t, J= 21 Hz， 4H), 5.92-5.98 (m， 4H), 6.20 (s， 1H)， 6.38 (s, 1H), 7.05-7.13 (m, 4H), 7.14-7.16 (m, 4H), 7.25-7.28 (m, 4H), 7.30 (t, /= 6.6 Hz, 2H)， 7.48 (d, /= 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 3H)。
13C NMR (CDC13, 150 MHz): (S, ppm) 20.1, 20.1， 20.1, 20.2， 20.6， 20.6, 21.2, 21.2, 21.2, 21.2， 30.2， 31.2, 44.1, 45.0, 45.1, 45.2， 99.5, 109.0, 109.1, 109.2, 109.2, 109.7， 112.9， 113.5, 116.0， 116.2, 116.2, 116.9， 118.7, 118.8， 118.9， 119.3, 119.5, 119.5, 119.5, 119.8， 120.4, 120.4, 120.5， 120.5, 126.5, 126.5, 126.9, 128.1, 128.2, 128.4, 133.5, 133.5, 133.5, 133.6, 133.7, 134.3, 136.4, 136.7, 136.8, 142.0。
MS (m/z) 394.6。
在室温下称取0.0393克(0.25 mmol)2-丙烯基吲哚溶于新蒸的无水二氯甲烷(0.5 mL)
中，搅拌，向反应瓶中加入1.6^L(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系在室温下搅拌360分钟，
直接以石油醚/乙酸乙酯(15:l体积比)柱层析提纯，得到0.0342克白色固体，产率87%。
元素分析实测值 C%83.96 H% 7.01 N% 8.83;
计算值 C0/。84.04 H% 7.05N% 8.91。
力NMR (CDC13, 600 MHz): (S, ppm) 1.08 (d, /= 6.6 Hz， 3H), 1.49 (d， /= 7.2 Hz, 3H)， 2.34 (dd， /= 10.2， 16.2 Hz, 111)， 2.54 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.710-2.75 (m, IH)， 3.06 (s, 1H), 3.48 ((!, /= 6.6 Hz, 1H), 6.23 (s, IH)， 7.03 (t， J = 3.6 Hz， 2H)， 7.14 (t, J"= 7.2 Hz, 2H), 7.20 (t， ■/= 7.8 Hz, IH)， 7.38 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, IH)， 7.57 ((!， /= 7.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.87 (s, IH)。
13C NMR (CDC13, 150 MHz): (5， ppm) 19.1， 21.8, 28.5, 28.7, 31.7, 46.3, 101.3, 110,6， 110.8, 113.5, 118.5, 119.2, 119.4, 119.6, 120.7， 121.3, 126.9, 128.1, 133.5, 135.4, 136.3， 140.0。
MS (m/z) 314.4。
实施例16
N H
的制备实施例17
的制备
在室温下称取0.0704克(0.25 mmol)l-苄基-2-乙烯基-4-氯-7-甲基吲哚溶于新蒸的无水 二氯甲烷(0.5mL)中，搅拌，向反应瓶中加入1.6pL(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系在室 温下搅拌150分钟，直接以石油醚/乙酸乙酯(15:l体积比)柱层析提纯，得到0.0514克白色固 体，产率73%。
元素分析实测值 C% 76.65 H°/。
5.63 N% 4.88;
计算值 C°/。
76.72H°/。
5.72 N% 4.97。
'H NMR (CDC13, 600 MHz): (S, ppm) 2.11 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.46 ((!,■/ = 16.2 Hz, 6H), 2.61 (s, IH)， 2.69 (d， 《/= 15.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.15 (t, / = 12.9 Hz, 1H), 3.66 (d， /= 16.2 Hz, 1H), 5.46 (dd, /= 18, 31.8 Hz， 2H)， 5.65 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.68 (d, ./= 7.8 Hz, IH)， 6.74 ((!， /= 7.8 Hz， 1H), 6.80 (s, 4H), 6.88 ((!，■/= 7.2 Hz, IH)， 6.98 (d, J= 7.2 Hz， 1H), 7.21-7.27 (m， 7H)。
13C NMR (CDC13， 150 MHz): (S， ppm) 19.3, 19.4, 22.1, 29.0, 30.1, 32.7, 47.7, 47.8, 97.5, 109.4, 119.1， 119.2, 119.4, 119.8, 123.2, 123.7， 124.6, 124.6， 124.8, 124.8， 124.9, 127.2， 127.3, 128.9, 136.1, 136.2, 136.4， 139.1, 139.4, 146.5。
MS (m/z) 563.6。
在室温下称取0.0704克(0.25 mmol)l-苄基-2-乙烯基-6-氯-7-甲基吲哚溶于新蒸的无水 二氯甲烷(0.5mL)屮，搅拌，向反应瓶中加入1.6pL(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系在室 温下搅拌160分钟，直接以石油醚/乙酸乙酯(15:l体积比)柱层析提纯，得到0.0535克白色固 体，产率76%。
实施例18
15元素分析实测值 C% 76.67H% 5.69N% 4.91;
计算值 C% 76.72H% 5.72N% 4.97。 !H NMR (CDC13, 600 MHz): (S, ppm) 2.04-2.06 (m, 1H), 2.20 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.55 (d， J= 17.4 Hz， 6H), 2.61 (d， J= 17.4 Hz， 2H)， 2.90 (t, J= 13.2 Hz, 1H), 3.08 (d， /= 11.4 Hz， 2H), 5.45 (dd， /= 18, 28.8 Hz, 2H)， 5.63 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.82 (dd， /= 7.2, 19.2 Hz, 4H)， 7.11 (t, /= 6.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 6H), 7.32 (d， ■/= 7.8 Hz， IH)。 13C NMR (CDC13, 150 MHz): (5, ppm) 15.0， 15.2, 21.9， 28.2, 29.8, 32.3, 48.1, 48.2, 99.4， 109.4, 115.9, 118.4, 118.5, 118.6,20.9, 121.5, 124.9, 125.0， 126.6, 127.2, 127.3: 127.7, 128.3， 128.4， 128.9, 128.9， 136.0， 136.2, 136.3, 139.1， 139.4, 146.3。 MS (m/z) 563.6。
实施例19
OMe
的制备
在室温下称取0.0819克(0.25 mmol)l-对甲苯磺酰基-2-乙烯基-5-甲氧基吲哚溶于新蒸的
无水二氯甲垸(0.5mL)中，搅拌，向反应瓶中加入1.9^iL(0.025 mmol)甲磺酸，该反应体系
在室温下搅拌22小时，直接以石油醚/乙酸乙酯(15:l体积比)柱层析提纯，得到0.0450克白
色固体，产率55%。
元素分析实测值 C% 65.90H% 5.11 N% 4.19;
计算值 C% 66.03 H% 5.23 N% 4.28。 'H NMR (CDC13， 400 MHz): (S， ppm) 1.67 (t, ■/ = 8.0 Hz， 2H)， 1.80-1.84 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, IH)， 2.23-2.27 (m, 1H), 2.38 (s， 3H), 2.39 (s, 3H)， 2.76-2.85 (m, IH)， 3.22 (t， J= 9.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.65 ((!， /= 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, /= 2.4, 6,8 Hz, 1H), 6.90 (dd, ■/= 2.4, 6.8 Hz， IH)， 7.24 (t, J = 8.6 Hz, 5H), 7.63-7.69 (m, 5H), 8.05 (d， 《/= 9.2 IIz, 1H), 8.19 ((!， /= 9.2 Hz， IH)。
13C NMR (CDC13, 150 MHz): (S, ppm) 18.5, 21.6， 21.6， 24.7, 29.4， 32.1， 55.3, 55.5, 102.7， 102.9, 110.6， 112.4， 112.8, 115.2, 116.1, 118.7, 126.1, 126.3， 129.8， 130.0, 130.4. 131.0, 132.5, 135.7, 136.2, 138.4, 143.2, 144.6, 145.2, 156.0, 156.4。 MS (m/z) 653.2。采用上述类似方法同样可以制备其它化合物。表1中所列的为本发明合成的通式I的 部分化合物。
R1
表中省略符号的含义Me-甲基，MeO-甲基，allyl-烯丙基，Bn-苄基，Ts-对甲苯磺酰基。 表lNo.R1R2R3产率(％)状态
1BnH5-Me89白色固体
2BnH5-MeO90白色固体
3BnHH94白色固体
4BnH5-F91白色固体
BnH5-C172白色固体
6MeHH71白色固体
7MeH5-MeO94白色固体
8MeH5-F95白色固体
9MeH5-C168白色固体
10MeH5-Br67白色固体
11MeMeH87白色固体
12MeMe5-MeO88白色固体
13MeMe5-Br73白色固体
14allylHH92白色固体
15allylMeH85白色固体
16HMeH87白色固体
17BnH4-Cl-7-Me73白色固体
18BnH6-Cl-7-Me76白色固体
19TsH5-MeO55白色固体
1权利要求
1、以通式I所表示的具有生物活性的3-吲哚基取代的四氢咔唑衍生物的制备方法，其特征是，使通式II所表示的化合物在甲磺酸的作用下自身发生串联的Diels-Alder/芳香化反应，得到目标产物，式I、II中，R1为氢、甲基、苄基、烯丙基或对甲苯磺酰基；R2为氢或甲基；R3为氢、5-甲氧基、5-氯、5-氟、5-甲基、5-溴、4-氯-7-甲基或者6-氯-7-甲基。
2、如权利要求1所述的通式I所表示的具有生物活性的3-吲哚基取代的四 氢咔唑衍生物的制备方法，其特征是，在室温下，将通式II所表示的化合物2-乙烯基吲哚类化合物溶于二氯甲垸中，搅拌，然后将催化剂甲磺酸逐步加入到反 应瓶中，甲磺酸量为2-乙烯基B引哚类化合物摩尔的10 mol %，搅拌3至540分钟， 石油醚/乙酸乙酯柱层析直接得到目标产物I。
全文摘要
本发明公开了一类具有生物活性的3-吲哚基取代的四氢咔唑衍生物及其合成方法。通式I为一类具有生物活性的取代的四氢咔唑衍生物，该类化合物可以通过2-乙烯基吲哚在甲磺酸的作用下自身发生Diels-Alder/芳香化串联反应，得到目标产物式I。其中R¹为氢、甲基、苄基、烯丙基或对甲苯磺酰基；R²为氢或甲基；R³为氢、5-甲氧基、5-氯、5-氟、5-甲基、5-溴、4-氯-7-甲基或者6-氯-7-甲基。
文档编号C07D209/00GK101585801SQ20091006282
公开日2009年11月25日 申请日期2009年6月23日 优先权日2009年6月23日
发明者肖文精, 陈才宝 申请人:华中师范大学