专利名称：：哌啶-4-酮-o-取代肟三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，是一种新型的三氮唑醇类抗真菌化合物l-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基)哌啶_4-酮-0-取代肟化合物及其制备方法。近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的极速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。但就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足治疗需要。现有的抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的丙烯胺类、作用于羊毛甾醇14a-去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁P-(l，3)-葡聚糖合成酶的脂肽类等。但至今还未见有1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(哌啶-4-酮-0-取代肟)_2-丙醇类化合物及其抗真菌活性的报道。
发明内容本发明提供一种高效、低毒、广谱的新型氮唑醇类抗真菌化合物，哌啶-4-酮-0-取代肟三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法，艮卩1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)_2-(2，4-二氟苯基)-3-(哌啶-4-酮-0-取代肟)-2-丙醇类化合物和该类化合物的盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐和甲烷磺酸盐及其制备方法。本发明化合物的结构通式如下X基团代表羟基或酯基；这里的酯基指14个碳原子的直链或支链酯基和具有易离去基团的酯基，如甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、异丙酸酯基、叔丁基甲酸酯基、苯甲酸酯基、苯乙酸酯基、N，N-二乙基胺乙基苯甲酸酯基。特别优选叔丁基甲酸酯基和N，N-二乙基胺乙基苯甲酸酯基。Y基团代表芳环上的取代基，取代位置可位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，取代基指
背景技术：
：其中(1)卤素，如F、Cl、Br、1;(2)脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基；Z代表氢或基团Zl(节基)、Z2(取代节基)、Z3(1:Zl结构如下亚甲基萘)和Z4(2'-亚甲—H2CZ2结构如下—H2CR基团代表芳环上的取代基，取代位置可位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，取代基指(1)卣素，如F、Cl、Br、I;(2)硝基、三氟甲基、氰基、甲氧基、乙烯基、氨基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、三氟甲氧基、苄氧基、乙酰氨基、苯甲酰氨基；(3)15个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、仲戊基、异戊基等。Z3(l'-亚甲基萘)和Z4(2'-亚甲基萘)结构如下Z3Z4本发明化合物盐类包括盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐和甲烷磺酸盐。上述，哌啶-4-酮-0-取代肟三唑醇类化合物可以为其消旋体，也可以为其R型或S型异构体。经试验抗真菌效果较好的化合物为X、Y、Z、R基团分别如下的化合物:1)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，Z为Z1;2)乂基团为羟基，￥基团为2，4-3)乂基团为羟基，￥基团为2，4-4)乂基团为羟基，￥基团为2，4-5)乂基团为羟基，￥基团为2，4-6)乂基团为羟基，￥基团为2，4-7)乂基团为羟基，￥基团为2，4-8)乂基团为羟基，￥基团为2，4-9)乂基团为羟基，￥基团为2，4-10)X基团为羟基，Y基团为2，411)X基团为羟基，Y基团为2，4二氟基，Z为Z2二氟基，Z为Z2二氟基，Z为Z2二氟基，Z为Z2二氟基，Z为Z2二氟基，Z为Z2二氟基，Z为Z2二氟基，Z为Z3;-二氟基，Z为Z4;-二氟基，Z为Z2，R基团为4-硝基；7R基团为2-R基团为4-R基团为2-R基团为4-R基团为2，4-二氯；R基团为2-溴；R基团为3-溴；氯氟氟溴(12)X基团为羟基，Y基团为2，4-(13)X基团为羟基，Y基团为2，4-(14)X基团为羟基，Y基团为2，4-(15)X基团为羟基，Y基团为2，4-(16)X基团为羟基，Y基团为2，4-(17)X基团为羟基，Y基团为2，4-(18)X基团为羟基，Y基团为2，4-(19)X基团为羟基，Y基团为2，4-(20)X基团为羟基，Y基团为2，4-(21)X基团为羟基，Y基团为2，4-(22)X基团为羟基，Y基团为2，4-(23)X基团为羟基，Y基团为2，4-(24)X基团为羟基，Y基团为2，4-(25)X基团为羟基，Y基团为2，4-(26)X基团为羟基，Y基团为2，4-(27)X基团为羟基，Y基团为2，4-(28)X基团为羟基，Y基团为2，4-本发明化合物的合成反应流程如」二氟基，z为Z2，R基团为3-氯；二氟基，z为Z2，R基团为3-氟；二氟基，z为Z2，R基团为3，4-二氯；二氟基，z为Z2，R基团为4-氯；二氟基，z为Z2，R基团为3-硝基；二氟基，z为Z2，R基团为4-氰基；二氟基，z为Z2，R基团为4-甲氧基；二氟基，z为Z2，R基团为4-乙基；二氟基，z为Z2，R基团为4-异丙基；二氟基，z为Z2，R基团为3-甲氧基；二氟基，z为Z2，R基团为2-甲基；二氟基，z为Z2，R基团为4-甲基；二氟基，z为Z2，R基团为4-三氟甲基二氟基，z为Z2，R基团为3-三氟甲基二氟基，z为Z2，R基团为4-乙烯基；二氟基，z为Z2，R基团为3-甲基；二氟基，z为氢。8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R基团同前文所示。本发明化合物盐类的合成是在上述反应的基础上，进一步作如下反应:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中HX代表盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。具体步骤为(1)制备2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)间二氟苯(I)与氯乙酰氯在无水AlCl3中发生傅克反应生成2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II);(2)制备2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III)2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)与三氮唑、氯化三乙基苄基铵(TEBA)和1(20)3在(^2(:12中05t:反应5小时，接着在室温反应24小时，生成2-(IH-I，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III);(3)制备l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III)与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸盐(IV);(4)制备叔-丁基4-氧代哌啶-1-羰基化物(VI)哌啶-4-酮盐酸盐与二叔丁基碳酸盐在1，4-二氧六环水(4:1，v/v)中反应生成叔_丁基4-氧代哌啶-1-羰基化物(VI);(5)制备叔-丁基4-(羟亚胺)哌啶-1-羰基化物(VII)叔-丁基4-氧代哌啶-1-羰基化物(VI)与盐酸羟胺在氢氧化钠、乙醇和水中反应生成叔-丁基4-(羟亚胺)哌啶-l-羰基化物(VII);(6)制备叔-丁基4-(取代肟)哌啶-1-羰基化物(VIII)化合物Z与叔-丁基4-(羟亚胺)哌啶-1-羰基化物(VII)在N，N-二甲基甲酰胺和氢化钠中反应生成叔-丁基4-(取代肟)哌啶-l-羰基化物(VIII);(7)制备哌啶-4-酮-0-取代肟三氟醋酸盐(IX)叔-丁基4-(取代肟)哌啶-l-羰基化物(VIII)与三氟醋酸在二氯甲烷中反应生成哌啶_4-酮-0-取代肟三氟醋酸盐(IX);(8)制备目标产物l-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基)哌啶_4-酮-0-取代肟(X)l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)、哌啶-4-酮-0-取代肟三氟醋酸盐(IX)与三乙胺在无水乙醇中反应生成目标产物1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基)哌啶-4-酮-0-取代肟(X);(9)制备目标化合物(XI)目标化合物(X)与过量的酸在室温下反应23小时，生成目标化合物(XI);本发明已合成的部分优选化合物的化学结构、产率、熔点和分子式见表1，光谱数据见表2.表1部分优选化合物的化学结构、产率、熔点和分子式化合物编号X基团Z基团产率(％)熔点(°c)分子式1OHC6H5CH214.3oilC23H25F2N5022OH2_C1C6H5CH214.78990C23H24C1F2N5023OH4-FC6H5CH248.3oilC23H24F3N5024OH2-FC6H5CH234.5123124C23H24F3N5025OH4-BrC6H5CH269.1oilC23H24BrF2N5026OH2，4_C1C6H5CH216.4oilC23H23C12F2N5027OH2-BrC6H5CH267.0oilC23H24BrF2N5028OH3-BrC6H5CH222.3oilC23H24BrF2N5029OHH94.3oilC16H19F2N50210OH1_C10H7CH221.2oilC27H27F2N50211OH2_C10H7CH238.9102103C27H27F2N50212OH4-N02C6H5CH227.3oilC23H24F2N60413OH3_C1C6H5CH239.1oilC23H24C1F2N50214OH4_C1C6H5CH252.3oilC23H24C1F2N50215OH3-FC6H5CH230.38788C23H24F3N50211<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>工H-NMR(CDCl3)/S222.21(2H，m)，2.472.59(6H，m)，2.70(1H，d)，3.10(1H，d)，3.79(3H，s)，4.52(1H，d)，4.54(1H，d)，4.99(2H，s)，6.806.89(5H，m)，7.24(1H，m)，7.56(1H，m)，7.79(1H，s)，8.13(1H，s)232.21(2H，m)，2.31(3H，s)，2.382.50(6H，m)，2.70(1H，d)，3.09(1H，d)，4.494.54(2H，dd)，503(2H，s)，6.806.82(3H，m)，7.147.20(3H，m)，7.56(1H，m)，7.79(1H，s)，8.13(1H，s)242.21(2H，m)，2.33(3H，s)，2.382.48(6H，m)，2.70(1H，d)，3.09(1H，d)，4.494.57(2H，dd)，497(2H，s)，6.796.82(2H，m)，7.12(2H，dd)，7.19(2H，dd)，7.55(1H，m)，7.79(1H，s)，8.13(1H，s)252.21(2H，m)，2.462.51(6H，m)，2.72(1H，d)，3.10(1H，d)，4.504.58(2H，dd)，5.06(2H，s)，6786.83(2H，m)，7.39(2H，dd)，7.557.58(3H，m)，7.79(1H，s)，8.12(1H，s)262.21(2H，m)，2.402.51(6H，m)，2.72(1H，d)，3.10(1H，d)，4.504.58(2H，dd)，5.06(2H，s)，6786.83(2H，m)，7.437.46(2H，m)，7.527.57(3H，m)，7.79(1H，s)，8.12(1H，s)272.21(2H，m)，2.472.49(6H，m)，2.70(1H，d)，3.07(1H，d)，4.524.54(2H，dd)，5.00(2H，s)，522(1H，dd)，5.73(1H，dd)，6.68(1H，dd)，6.82(2H，m)，7.26(1H，m)，7.36(2H，dd)，7.57(2H，m)，7.79(1H，s)，8.13(1H，s)282.21(2H，m)，2.33(3H，s)，2.392.50(6H，m)，2.70(1H，d)，3.09(1H，d)，4.524.54(2H，dd)，498(2H，s)，6.796.82(2H，m)，7.097.11(3H，m)，7.21(1H，m)，7.56(1H，m)，7.79(1H，s)，8.12(1H，s)CN101723933A眾s步11/15X〔0089〕〔0090u1具体实施例方式实施例l:2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)的制备无水三氯化铝lOOg(O.747mol)和间二氟苯75.33g(0.667mol)置于500ml三颈瓶中，室温下搅拌，慢慢滴加氯乙酰氯75.33g(0.667mol)，滴加完毕后继续于室温下搅拌30分钟，慢慢升温至5(TC，在此温度下继续搅拌5小时，将反应液倒入冰水中，析出结晶，过滤得固体，滤液用二氯甲烷400ml分两次提取，合并二氯甲烷提取液，水洗至ra7，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂得固体，合并两次所得固体用甲醇重结晶，得2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮107.38g，收率87.2%，熔点:46—47°C。实施例2:2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'_二氟苯乙酮(III)的制备将三氮唑27.2g(0.4mol)、TEBAO.4g、无水K2C0341.56g(0.3mol)加入180ml的CH^l2中得悬浮液；将2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(11)38.2g(0.2mo1)溶于60mlCH2C12中，于冰浴条件下将其滴加入上述的180ml悬浮液中，约1.5小时滴完，滴毕后在05°C反应5小时，常温反应24小时。然后过滤，滤饼用CH2C12洗数次，收集滤液，滤液用水洗3次，每次100ml,无水Na2S04干燥，过滤，蒸出CH2C12，将残留物溶于100ml无水乙酸乙酯中，搅拌滴加浓硝酸，至黄色固体不再析出为止，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗数次，干燥，将其溶于100ml水，用30X的Na0H溶液(w/w)调ffl值为9，析出固体，过滤，干燥得粗品，用正己烷乙酸乙酯(v/v)=1:l重结晶，得化合物(ni)37.98g，收率85.2^，熔点104105°C。实施例3:l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)的制备取2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'_二氟苯乙酮(III)29.8g(0.115mol)，三甲基氧硫化碘25.3g(0.115mol)、三甲基十六烷基溴化铵1.6g，放入500ml三颈瓶中，加入甲苯180ml和20%氢氧化钠溶液(w/V)225ml，6(TC加热3小时，反应结束后，分离出甲苯层，水层用甲苯萃取(100mlX2)，合并甲苯层，水洗至中性，回收绝大部分甲苯后，残留液加120ml乙酸乙酯稀释，(TC下滴加溶有8.3g甲磺酸的乙酸乙酯2ml，析出淡黄色固体，过滤，用甲醇重结晶，得化合物IV21.71g，产率56.7%，熔点128129°C。实施例4:叔-丁基4-氧代哌啶-1-羰基化物(VI)的制备于250ml三颈瓶中，加入4-哌啶酮盐酸盐(V)13.65g(0.lmol)，加入180ml1，4_二氧六环水(4:l，v/v)溶液和N，N-二异丙基乙胺32.31g(0.25mol)，室温搅拌均匀，再缓慢滴加二叔丁基碳酸酯32.74g(0.15mol)，室温搅拌反应24h。反应结束后，减压蒸出溶剂，残余物倾入5X柠檬酸溶液80ml中，(^2〇12萃取(100mlX3)，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得白色固体，环己烷重结晶，得白色针状晶体15g，收率75.4X，熔点7375°C。实施例5:叔-丁基4-(羟亚胺)哌啶-1-羰基化物(VII)的制备于250ml三颈瓶中加入盐酸羟胺(2.64g，0.038mol)，加入100ml乙醇和氢氧化钠(3.Og，O.075mol)的水溶液100ml，搅拌10min。再加入叔_丁基4-氧代哌啶-l-羰基化物(VI)(5g，0.025mol)，回流反应lh。反应结束后，蒸除溶剂，残余物加水100ml稀释，乙酸乙酯萃取(80mlX3)，有机相水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得白色固体5.lg，收率95X，熔点9596°C。实施例6:叔-丁基4-(苄氧胺基)哌啶-1-羰基化物(VIII)的制备在冰浴条件下，将氢化钠(0.13g，5.3mmo1)溶于20mlDMF中，加入叔-丁基4-(羟亚胺)哌啶-I-羰基化物(VII)(1.0g，5mmo1)，室温搅拌lh。加入苄溴(0.91g，5.3mmo1)，室温搅拌反应20h。反应完成后，蒸除部分DMF，加水30ml稀释，乙酸乙酯萃取(50mlX3)，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，残余物柱层析纯化，展开剂为石油醚乙酸乙酯(120:1，v/v)，得无色油状物1.2g，收率78.9X。其他(VIII)类化合物以不同的Zl或Z2，Z3与化合物(VII)反应，重复实施例6得到。实施例7:哌啶-4-酮-0-苄基肟三氟醋酸盐(IX)的制备(R基团为氢)[O105]将叔-丁基4-(节氧胺基)哌啶-1-羰基化物(VIII)(0.5g，1.6mmo1)溶于15ml二氯甲烷中，冰浴，加入3ml三氟醋酸，室温搅拌反应15h。反应完成后，蒸除溶剂，得褐色油状物O.51g，收率100%。实施例8:l-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基)哌啶_4-酮-0-苄基肟(X)的制备(表1中化合物1的制备)在50ml圆底烧瓶中加入哌啶-4-酮-0-苄基肟三氟醋酸盐(IX)(0.3g，0.95mmol)，l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)(0.26g，0.79mmol)和10ml无水乙醇，搅拌均匀，加入三乙胺1.5ml。升温至75"回流反应5h。反应完成后，蒸除溶剂，残余物柱层析纯化，展开剂为石油醚乙酸乙酯(1.5:1，v/v)，得黄色油状物0.05g，收率14.3%。1H-NMR(CDC13，TMS):2.21(2H，m)，2.42(2H，m)，2.50(2H，m)2.75(1H，d)，3.08(1H，d)，3.453.65(3H，m)，4.46(1H，d)，4.59(1H，d)，5.04(2H，s)，6.76.89(2H，m)，7.257.33(5H，m)，7.58(1H，m)，7.79(1H，s)，8.15(1H，s)其余目标化合物以不同的叔-丁基4-(取代肟)哌啶-l-羰基化物(VIII)为合成原料，如表1所列，重复实施例7和8中的步骤，便能合成所需的哌啶-4-酮-0-取代肟三氮唑醇类抗真菌化合物或其盐类。实施例中所用试剂均为市售分析纯。本发明合成的1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)哌啶_4-酮-0-取代肟类化合物具有抗真菌作用，其药理实验结果如下(一)实验方法采用常规的体外抑菌实验方法(详见AntimicrobAgentsChemother1995,39(5):1169)1.材料与方法(1)实验菌株本实验选用了以下5种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象，真菌菌株由长征医院真菌室提供。1)白色念珠菌(Candidaalbicans,标准株SC5314);2)近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis，标准株0306392);3)热带念珠菌(Candidatropicalis标准株ATCC12034);4)新型隐球菌(Cryptococcusneoformans标准株34880);5)克柔真菌(CandidaKrusei临床株0710463);(2)实验方f去菌悬液配制上述真菌经YEPD液体培养基35t:培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1X1041X105个/ml。药液配制取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成8.Omg/ml的药物储存液，实验前用RPM1640菌悬液稀释成640yg/ml。接种96孔板1号孔加RPM1640100作空白对照，3_12号孔各加菌悬液120iil，2号孔加菌悬液160iil和药液16ia，2-ll号孔的药物浓度作10级4倍比稀释，各孔药物浓度分别为64、16、4、1、0.25、0.0625、0.0156、0.0039、0.00097、0.00024iig/mL。12号孔不加药液，作阳性对照。药物对照为氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、特比那芬、两性霉素B、L17、伏立康唑。培养及检测设阳性对照孔光密度值(OD值)为100%，以光密度值比阳性对照孔低于80%的最低药物浓度为最小抑菌浓度值(MIC)。(二)实验结果体外抑菌实验结果见表3表3部分优选目标化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC，i！g/ml)化合物编号白念热带近平克柔新隐10.00390.000970.00390.06250.015620.01560.01560.00390.250.015630.01560.00970.00390.250.015640.01560.000970.06250.250.003950.01560.00390.01560.250.015660.01560.01560.01560.250.015670.01560.00390.06250.250.003980.01560.00390.01560.250.0156110.01560.01560.01560.250.0156120.01560.00390.00390.250.0156130.01560.06250.06250.250.00097180.06250.06250.06250.250.0156伊曲康唑0.00390.06250.06250.250.003919<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>上述实验结果表明本发明所述化合物及其盐类具有较好的抗真菌活性，对各种浅部和深部真菌具有很强的抗真菌效果，与现有临床应用的抗真菌药物相比，多数对所选真菌的体外抑制活性均强于氟康唑，与酮康唑相当或更优，具有高效、毒性低、抗真菌谱宽的优点，所述化合物及其盐类可用于制备新的治疗抗真菌感染的药物。权利要求一种三氮唑醇类化合物或它的药用盐，其特征在于该类化合物的结构通式为其中X基团代表羟基；Y基团代表芳环上的各种取代基，取代位置可位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，取代基指(1)卤素，如F、Cl、Br、I；(2)脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基；Z代表氢或基团Z1(苄基)、Z2(取代苄基)、Z3(1’-亚甲基萘)和Z4(2’-亚甲基萘)；Z1结构如下Z2结构如下R基团代表芳环上的取代基，取代位置可位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，取代基指(1)卤素，如F、Cl、Br、I；(2)硝基、三氟甲基、氰基、甲氧基、乙烯基、氨基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、三氟甲氧基、苄氧基、乙酰氨基、苯甲酰氨基；(3)1～5个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、仲戊基、异戊基；Z3(1’-亚甲基萘)和Z4(2’-亚甲基萘)结构如下F2009102000749C0000011.tif,F2009102000749C0000012.tif,F2009102000749C0000013.tif,F2009102000749C0000014.tif2.按权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于化合物为X、Y、R基团和Z、Z1、Z2、Z3、Z4组合成的如下的化合物(1)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，Z为Zl;(2)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，Z为Z2，R基团为2-(3)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，Z为Z2，R基团为4-(4)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，Z为Z2，R基团为2-(5)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，Z为Z2，R基团为4-(6)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，Z为Z2，R基团为2，4_二氯；氯氟氟溴(7)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，Z为Z2，R基团为2-溴；(8)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，Z为Z2，R基团为3-溴；(9)X基团为羟基，Y基团为2，4-:二氟基，Z为Z3;(io)x基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，Z为Z4:(ll)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，Z为Z2，R基团为4-硝基；(12)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，z为Z2，R基团为3-氯；(13)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，z为Z2，R基团为3-氟；(14)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，z为Z2，R基团为3，4-二氯；(15)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，z为Z2，R基团为4-氯；(16)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，z为Z2，R基团为3-硝基；(17)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，z为Z2，R基团为4-氰基；(18)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，z为Z2，R基团为4-甲氧基；(19)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，z为Z2，R基团为4-乙基；(20)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，z为Z2，R基团为4-异丙基；(21)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，z为Z2，R基团为3-甲氧基；(22)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，z为Z2，R基团为2-甲基；(23)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，z为Z2，R基团为4-甲基；(24)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，z为Z2，R基团为4-三氟甲基(25)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，z为Z2，R基团为3-三氟甲基(26)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，z为Z2，R基团为4-乙烯基；(27)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，z为Z2，R基团为3-甲基；(28)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，z为氢。3.权利要求1或2所述三氮唑醇类化合物的盐类，其特征在于其为盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。4.权利要求1或2或3所述三氮唑醇类化合物在制备抗真菌药物中的应用。5.权利要求1所述三氮唑醇类化合物的制备方法，合成路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(II)具体步骤为(1)制备2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)间二氟苯(I)与氯乙酰氯在无水AlCl3中发生傅克反应生成2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II);(2)制备2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III)2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)与三氮唑、氯化三乙基苄基铵(TEBA)和1(20)3在CH2C12中05°C反应5小时，接着在室温反应24小时，生成2-(1H-1，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III);(3)制备l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III)与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-lH-l，[2，4-三唑甲磺酸盐(IV);(4)制备叔-丁基4-氧代哌啶-1-羰基化物(VI)哌啶-4-酮盐酸盐与二叔丁基碳酸盐在1，4-二氧六环水(4:1，v/v)中反应生成叔_丁基4-氧代哌啶-1-羰基化物(VI);(5)制备叔-丁基4-(羟亚胺)哌啶-1-羰基化物(VII)叔-丁基4-氧代哌啶-l-羰基化物(VI)与盐酸羟胺在氢氧化钠、乙醇和水中反应生成叔_丁基4-(羟亚胺)哌啶-1-羰基化物(VII);(6)制备叔-丁基4-(取代肟)哌啶-l-羰基化物(VIII)化合物Z与叔-丁基4-(羟亚胺)哌啶-1-羰基化物(VII)在N，N-二甲基甲酰胺和氢化钠中反应生成叔-丁基4-(取代肟)哌啶-l-羰基化物(VIII);(7)制备哌啶-4-酮-0-取代肟三氟醋酸盐(IX)叔-丁基4-(取代肟)哌啶-l-羰基化物(VI)与三氟醋酸在二氯甲烷中反应生成哌啶_4-酮-0-取代肟三氟醋酸盐(IX);(8)制备目标产物1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)哌啶-4-酮-0-取代肟(X)[1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]_1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)、哌啶-4-酮-0-取代肟三氟醋酸盐(IX)与三乙胺在无水乙醇中反应生成目标产物1-(2-(2，[4-二氟苯基)-2-羟基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基)哌啶-4-酮-0-取代肟(X)。全文摘要本发明提供一种新型哌啶-4-酮-O-取代肟三唑醇类化合物，即1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)哌啶-4-酮-O-取代肟类化合物和该类化合物的盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐和甲烷磺酸盐及其制备方法。本发明的化合物对各种浅部和深部真菌具有很强的抗真菌效果，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、毒性低、抗真菌谱宽的优点，可用于制备新的抗真菌药物。文档编号C07D401/04GK101723933SQ20091020007公开日2010年6月9日申请日期2009年12月8日优先权日2009年12月8日发明者姚建忠,张万年,张晶,徐玉兰,王文雅,盛春泉,缪震元,董国强,车晓颖申请人:中国人民解放军第二军医大学