专利名称：一种并吡唑环的1,2-二氢异喹啉类化合物的制备方法
技术领域：
本发明属有机化学领域，具体涉及一种并吡唑环的1，2-二氢异喹啉类化合物的 制备方法。
背景技术：
作为一种广普的结构骨架，1，2_ 二氢异喹啉是最常见的杂环结构之一，广泛存 在于多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中。现有技术公开了其中一些典 型的实例，包括罂粟碱(papaverine)，使肌肉松弛的缓释药(T. Kaneda，Y. Takeuchi, H.Matsui, K. Shimizu, N.Urakawa, S.Nakajyo, J.Pharmacol. Sci. 2005,98, 275)； saframycin-B，一种抗月中瘤药剂(Y. Mikami, K. Yokoyama, H. Tabeta, K. Nakagaki, T. Arai, J. Pharm. Dyn. 1981,4,282.)；茚并异喹啉(indenoisoquino-line)，topo 异构酶 I 抑 制 剂(topoisomerase Iinhibitor)(C. Marchand, S.Antony, K. W. Kohn, Μ. Cushman, A. Ioanoviciu, B. L. Staker, Α. B. Burgin, L. Stewart, Y. Pommier, Mol. Cancer Ther. 2006, 5,287.)；水仙灵(narciclasine)，也是一种抗肿瘤的抑制剂(G. R. Pettit, V. Gaddamidi， D. L. Herald, S. B. Singh, GM. Cragg, J. Μ. Schmidt, F. Ε. Boettner, Μ. Williams, Y. Sagawa, J. Nat. Prod. 1986，49，995)。由于1，2-二氢异喹啉类化合物不仅是众多天然分子及合成分 子的亚结构单元，也是生物碱全合成的重要中间体，因此化学家不断努力开发基于1，2_ 二 氢异喹啉骨架的新型结构及其全新的合成方法。串联反应是一种高效、绿色的合成策略，为了获得具有潜在生物活性的各种类天 然骨架化合物，通过串联反应“一锅法”的合成方法是目前的研究热点。近来，有研究公开了 下述几种高效的串联反应，一锅法便可以顺利的得到1，2_ 二氢异喹啉化合物。((a)Ding， Q. ；ffu, J. Org. Lett. 2007,9,4959. (b)Gao, K. ；ffu, J. J. Org. Chem. 2007,72,8611. (c)Sun, W. ；Ding, Q. ；Sun, X. ；Fan, R. ；ffu, J. J. Comb. Chem. 2007，9，690.)并经国家新药筛选中心 对这些小分子化合物的初步筛选已经得到了如下较好的结果HCT-116生长抑制测试IC5Q 0. 18 μ M ；PTPlB 抑制剂活性测试=IC50 4. 6 μ Μ。
发明内容
本发明目的在于提供一种简便高效获得并吡唑环的1，2-二氢异喹啉类化合物的 制备方法。本发明在分子内环化反应的基础上，再串联亲核加成反应、分子内的缩合和芳构 化反应，提供一种经“一锅法”高效合成并吡唑环的1，2-二氢异喹啉类化合物的方法。具体而言，本发明方法在乙腈/N，N-二甲基甲酰胺(ν/ν 1 3)中使用三氟甲磺 酸银为催化剂，与邻位炔基取代的各种苯甲醛腙在室温条件下发生分子内环化反应，然后 再与烯醇硅醚发生亲核加成反应，随后发生分子内的缩合和芳构化反应，通过“一锅法”高 效制得并吡唑环的1，2_ 二氢异喹啉类化合物I。
权利要求
1. 一种制备并吡唑环的1，2-二氢异喹啉类化合物的方法，其特征是，按下式在乙腈/ N，N-二甲基甲酰胺ν/ν 1 3中使用三氟甲磺酸银为催化剂，与邻位炔基取代的苯甲醛腙 在室温条件下发生分子内环化反应，然后再与烯醇硅醚发生亲和加成反应，随后发生分子 内的缩合和芳构化反应，通过“一锅法”制得并吡唑环的1，2_ 二氢异喹啉类化合物I，
2.按权利要求1所述的方法，其特征在于所述的邻炔基苯甲醛腙与烯醇硅醚的比例为 1 3。
3.按权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应体系所使用的有机溶剂为CH3CN/DMFv/v 1 ； 3ο
4.按权利要求1所述的方法，其特征在于其反应温度为70°C至室温。
5.按权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应体系所使用碱为3当量的Na2C03、 Cs2CO3、KOH 或 DABCO。
6.按权利要求1所述的方法，其特征在于其反应时间为3-6小时。
7.按权利要求1所述的方法，其特征在于R1中，所述电子基团是013、0013或4，5-00120； 所述吸电子基团是5-F或4-F。
8.按权利要求1所述的方法，其特征在于R2中，所述的含有各种供电子基团的芳香取 代基是4-MeO-C6H4 ；所述的脂肪链基团是n-Bu或环丙烷基。
9.按权利要求1所述的方法，其特征在于R3中，所述的-CH2CH2CH2-是由醛、酮制备的烯醇硅醚。
全文摘要
本发明属有机化学领域，涉及一种并吡唑环的1，2-二氢异喹啉类化合物的制备方法。该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、HRMS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。本发明方法在乙腈/N，N-二甲基甲酰胺v/v 1∶3中使用三氟甲磺酸银为催化剂，与邻位炔基取代的各种苯甲醛腙在室温条件下发生分子内环化反应，然后再与烯醇硅醚发生亲核加成反应，随后发生分子内的缩合和芳构化反应，通过“一锅法”高效制得并吡唑环的1，2-二氢异喹啉类化合物。本发明方法反应条件温和，底物的适用范围广，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯；操作简便，成本较低，可适用于较大规模的制备，具有非常好的应用前景。
文档编号C07D471/04GK102086198SQ20091020000
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月4日 优先权日2009年12月4日
发明者余星昕, 吴劼 申请人:复旦大学