专利名称：2,3-二取代-2,3-二氢喹啉酮类手性化合物、制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明包括一类2，3-二取代-2，3-二氢喹啉酮类手性化合物、制备方法及其应 用，2， 3- 二取代-2， 3- 二氢喹啉酮类手性化合物可以合成具有生理活性化合物Martinella 类化合物及其体化合物的合成。2， 3- 二取代-2， 3- 二氢喹啉酮类手性化合物具有以下结 构
具有2， 3- 二取代-2， 3- 二氢喹啉酮类化合物在有机合成中是一类非常有用的化 合物，很多种类天然产物中间体都具有2， 3- 二取代-2， 3- 二氢喹啉酮类化合物片段，并且 2-芳基-2， 3- 二氢喹啉酮类化合物本身就有一定的生理活性。合成2-取代-2， 3- 二氢 喹啉酮类化合物的方法一定的报道。(Some examples :J. Heterocyclic. Chem. ，1994,31， 145 ;J. Med.Chem. 1998,41,1155 ;Synlett 1998,649 ;J. Med.Chem. 2000，43，167 ;Synlett 2000,45 ;)。而合成手性2-取代-2， 3- 二氢喹啉酮类化合物的方法报道还比较少。(Org. Lett. 2005， 7， 5317 ;Arch. Pharm. Res. 2006， 29， 369)。而2， 3- 二取代-2， 3- 二氢喹啉酮 类化合物这类化合物的拆分产物在天然产物中可以得到应用。(Org. Lett. 2001，3，2189 ; Tetrahedron Lett. 2002， 43， 9405. J. Org. Chem. 2003， 68， 442 :Heterocycles 2004， 63， 1685)。
发明内容
本发明的目的是提供一类2，3-二取代-2，3-二氢喹啉酮类手性化合物； 本发明的目的还提供上述一类2， 3- 二取代-2， 3- 二氢喹啉酮类手性化合物的制
备方法； 本发明的另 一 目的是提供上述一类2， 3- 二取代-2， 3- 二氢喹啉酮类手性化合 物的用途，可以将2，3-二取代-2，3-二氢喹啉酮类手性化合物应用到生理活性化合物 Martinella类化合物的合成。 本发明的一类2，3_ 二取代_2，3- 二氢喹啉酮类手性化合物具有如下的结构式
R
背景技术：
其中
R1为氢、C卜e的烷基、苯基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基或叔丁氧基羰基； R2为C卜w的烷基、苯基或萘基；单取代、二取代或多取代的苯基；单取代或二取代 的萘基；尤其推荐的C卜1Q的烷基是CH3、 CH2CH3、 (^2(^2(^3、芳基；
R3为C卜w的烷基、苯基、单取代、二取代或多取代的苯基； R4为C卜w的烷基、苯基、单取代、二取代或多取代的苯基；
x rv、
I 单取代、二取代或多取代苯基；
y为w、、
上述的单取代、二取代或多取代的苯基的取代基是C卜4的烷氧基、C卜4的全氟烷 的烷基或卤原子。
本发明的一类2，3- 二取代-2，3- 二氢喹啉酮类化合物的制备方法如下 将手性二茂铁配体，烯丙基试剂，2-取代-2， 3- 二氢喹啉酮和碱在有机溶剂中 20。C到-78。C时反应8-18h ; 其中，推荐反应物摩尔比为所述的二茂铁噁唑啉膦氮配体、2_取代-2， 3- 二氢喹
啉酮、烯丙基试剂和碱的摩尔比为o. 06 o. 006 : 1 2 : o. 5 i : 1 2。
基、c工
o所述手性二茂铁配体的结构式为Fe
NT "R5
一OR7NR。 所述的2-取代-2， 3-氢喹啉酮类化合物的结构为
0 R3 产物结构为 其中， W为氢、C卜e的烷基、苯基、乙酰基(-Ac)、甲磺酰基(-Ms)、对甲苯磺酰基(-Ts)或 叔丁氧基羰基(-Boc); R2为C卜w的烷基、苯基、萘基；单取代、二取代或多取代的苯基、单取代或二取代
的萘基；尤其推荐的是CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3或苯基； R3为C卜w的烷基、苯基、单取代、二取代或多取代的苯基； R4为C卜w的烷基、苯基、单取代、二取代或多取代的苯基；
5<formula>formula see original document page 6</formula>单取代、二取代或多取代苯基； 上述的单取代、二取代或多取代的苯基的取代基是C卜4的烷氧基、C卜4的全氟烷
基、C卜4的烷基或卤原子； RS为C卜e的烷基、苯基或苄基； R6为C卜e的烷基、苯基或苄基； R7为未取代、单取代或二取代的i，i'-联二萘酚，所述的取代基是(:卜4的烷氧
基、C卜4的全氟烷基、C卜4的烷基或卤原子；
R8为碳酸酯，磷酸酯或醋酸酯。 本发明制备方法中所述的碱为甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、丁基锂、苯基锂、二异丙 基胺基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠、六甲基二硅胺基钾、三乙胺、吡啶、氢氧 化铯、钠氢或钾氢。所述的有机溶剂是苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氢呋喃、乙腈、乙醚正己 烷或二氧六环，N， N- 二甲基甲酰胺或N， N- 二甲基乙酰胺。 产物可以采用手性柱层析分离纯化，V石油醚/V乙酸乙酯=10/1-1/1的淋洗液 洗脱。 本发明的化合物不仅制备方法简单，容易工业化生产，而且，可以用于生理活性化
合物Martinella类化合物中间体化合物的合成。所述中间体化合物的结构为
<formula>formula see original document page 6</formula>， 其中R1、 R2如前所述；R9为氢、C卜e的烷基、苯基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰 基、叔丁氧基羰基或节基。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1 :在-50°CT， 2， 3-取代-2， 3_ 二氢喹啉酮类化合物的合成
<formula>formula see original document page 7</formula>
(R)-2-(2'-羟基-l-l'-萘基)KR)-2-(2' -hydroxyl- 氩气保护下，[Pd(C3H5)CI]2(0.003,1)和配体L*(0. 006mmol)溶解于四氢呋 喃(lmL)，在室温下搅拌0. 5小时，另一反应管中盛有底物(0. lOmmol)于1. OmL四氢呋喃 中，-78。C加入六甲基二硅胺基锂(L皿DS) (0. lOmL，O. 10mmol，1.0M in THF)，保持此温度 搅拌0. 5小时后，加入现场制备的催化剂和烯丙基试剂(0. 05mmol)，搅拌反应lOmin，然后 升至室温反应。GC跟踪至反应结束，加入饱和食盐水淬灭反应，分液，水相用乙醚萃取(10mL x 3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，板层析纯化油醚乙醚=3 : l，得 产物3和回收原料1。 当以la为底物时，产率45% ;ee :99% ,H NMR(400MHz， CDC13) S 2. 43 (s， 3H)， 3. 22-3. 28 (m， 1H) ， 3. 35-3. 40 (m， 1H) ， 6. 47 (br， 1H) ， 7. 15-7. 22 (m， 7H) ， 7. 44-7. 48 (m， 1H)， 7.93(d，J = 7.6Hz 1H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) : S 193. 1， 170. 0， 141. 7， 137. 9， 134. 3， 128. 5， 127. 5， 127. 2， 126. 7， 126. 0， 125. 4， 125. 0， 54. 6， 42. 5， 23. 3 ;IR(f ilm， cm—1) 3059 (w)， 2941 (w)， 1693 (s)， 1682 (s)， 1663 (s)， 1601 (s)， 1461 (m)， 694 (m);质谱(EI)m/z(相对 强度):265 (M+， 64) ，266(13) ，223(100) ， 146(97) ， 119(20) ，90(17) ，77(20) ，43(32); 质 谱高分辨(EI):理论值:C17H15N02 [M+] 265. 1103 ;实测值265. 1101 ;液相分析手性柱 (Chiralpak IC， 95/5)，正己烷/异丙醇(hexane/i-Propano1 = 50/50) ，0. 7mL/min， 214nm， tK (major) 15. 33min， tK (minor) 35. 56min ;[a]D2° = -219. 1° (0. 66， CHC13).
产物3a，产率48 % ;ee :93 % ,H NMR(400MHz， CDC13) : S 2. 41-2. 58 (m， 5H)， 3. 30(ddd，J = 1.6Hz， J = 3. 6Hz， J = 6. 0Hz， 1H) ， 5. 18—5. 22 (m， 2H) ， 5. 87—5. 98 (m， 1H) ， 6. 08 (br， 1H) ， 7. 14—7. 22 (m， 7H) ， 7. 48—7. 52 (m， 1H) ， 7. 95 (d， J = 8. OHz 1H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) : S 194. 7， 170. 7， 141. 2， 137. 9， 134. 4， 134. 1， 128. 4， 128. 2， 127. 5， 127. 3， 126. 5， 124. 8， 124. 1， 118. 6， 58. 4， 51. 4， 34. 5， 23. 2 ;IR(film， cm—0 3059 (w)， 2941 (w)， 1693 (s)， 1682 (s)， 1663 (s)， 1601 (s)， 1461 (m)， 694 (m);质谱(EI)m/z(相对 强度):MS (EI) m/z (rel) 305 (M+， 7) ， 264 (13) ， 222 (15) ， 180 (4) ， 146 (2) ， 77 (3) ， 58 (25)， 43(100);质谱高分辨(EI):理论值C2。H19N02[M+]305. 1416 ;实测值305. 1420 ;液相分析: Chiralcel 0J_H， hexane/i_Propanol = 95/5，0. 7mlVmin，254nm， tK (minor)35. 72min，tK(major)41. 28min ;[a ]D20 = 90. 5° (0. 72， CHC13). 当以lb为底物时，产率43% ;ee :99% ,H NMR(400MHz， CDC13) S 2. 34 (s， 3H)， 3. 22-3. 32 (m， 2H) ， 6. 43 (br， 1H) ， 6. 89-6. 91 (m， 1H) ， 7. 01-7. 03 (m， 2H) ， 7. 20-7. 24 (m， 1H)， 7. 52-7. 54(m，3H) ，7. 96(d， J = 8Hz， 1H) ;13C NMR(lOOMHz， CDC13) : S 192. 7， 169. 7， 142. 4， 137. 1， 134. 6， 133. 7， 129. 2， 127. 9， 127. 2， 126. 9， 126. 0， 125. 4， 124. 7， 123. 0，55. 5，42. 5， 23. 2 ;IR(f ilm， cm—1) 3067 (w) ， 2977 (w) ， 1683 (s) ， 1660 (s) ， 1602 (s) ， 1574 (m) ， 1021 (m)， 771 (m);质谱(EI)m/z(相对强度)343 (M"， 1) ， 303 (20) ， 301 (21) ， 264 (100) ， 146 (54)， 77 (9) ， 58 (19) ， 43 (96);质谱高分辨(EI):理论值:C17H14BrN02 [M+] 343. 0208 ;实测值 343.0211;液相分析ChiralpakIC， hexane/i-Propanol = 50/50，1. 0mL/min，214nm， tK (major) 16. 52min， tK (minor) 23. 32min ;[a ]D2° = -77. 7° (0. 56， CHC13).
产物3b，产率38%;ee :82%;^ NMR(400MHz, CDC 13) S 2. 32 (s， 3H) ， 2. 52-2. 58 (m， 2H) ， 3. 19-3. 23 (m， 1H) ， 5. 19—5. 26 (m， 2H) ， 5. 90 (br， 1H) ， 6. 00—6. 07 (m， 1H) ， 6. 84 (d， J =
6. 8Hz， 1H) ，7. 00-7. 08(m，2H) ，7. 22-7. 27(m， 1H) ，7. 55(dd， J = 1. 2Hz， J = 6. 8Hz，lH)，
7. 62-7. 66(m， 1H) ，7. 99(dd， J = 1. 2Hz， J = 6. 4Hz， 1H) ， 8. 15 (br， 1H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) : S 194. 2， 171. 5， 142. 8， 137. 3， 135. 3， 134. 3， 133. 8， 129. 5， 127. 9， 127. 8， 127. 5， 124. 5， 123. 2， 123. 0， 122. 5， 119. 0， 60. 6， 51. 1， 36. 2， 24. 1 ;IR(film， cm—" 3074 (w)， 2946 (w) ， 1683 (s) ， 1600 (s)， 1576 (s)， 1479 (s)， 1230 (m)， 761 (m);质谱(EI)m/z(相对强 度)3074 (w) ，2946 (w) ， 1683 (s) ， 1600 (s) ， 1576 (s) ， 1479 (s) ， 1230 (m);质谱高分辨(EI): 理论值C2。H18BrN02 :383. 0521[M+]305. 1416 ;实测值383. 0527 ;液相分析:Chiralpak IC， hexane/i_Propanol = 90/10， 0. 7mlVmin，214线tK (major) 15. 69min， tK(minor) 17. 29min ; [a]D20 = 5.3° (0. 74， CHC13). 当以lc为底物时，产率44 % ;ee :96 % ,H N MR(400MHz, CDC13) S 2. 43 (s， 3H) ， 3. 26-3. 35 (m， 1H) ， 3. 35-3. 40 (m， 1H) ， 6. 47 (br， 1H) ， 7. 03-7. 48 (m， 7H) ， 7. 91-7. 93 (m， 1H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) : S 192. 3， 169. 9， 141. 3， 140. 2， 134. 3， 130. 5， 129. 9， 129. 8， 127. 2， 125. 6， 125. 5， 125. 1， 124. 8， 122. 7，53. 8，42. 1，23. 1 ;2962 (w) ， 2976 (w) ， 1686(s)， 1661 (s) ， 1601 (m) ， 1479 (s)， 1276 (s)， 1231 (s)， 775 (s);质谱(EI)m/z(相对强度) 343 (M+， 22) ， 345 (21) ， 303 (54) ， 301 (56) ， 146 (100) ， 90 (21) ， 77 (18) ， 43 (71);元素分析理 论值C17H14BrN02 :C 59. 32， H 4. 10， N 4. 07，实测值C 59. 33， H 4. 27， N 3. 99;液相分 析Chiralpak IC， hexane/i_Propanol = 50/50， 0. 7mlVmin， 214线tK (major) 12. 59min， tK (minor) 30. 95min ;[a ]D20 = —158. 5° (0. 77， CHC13). 产物3c，产率47%;ee :91%;^ NMR(400MHz, CDC 13) S 2. 32 (s， 3H) ， 2. 52-2. 58 (m， 2H) ， 3. 19-3. 23 (m， 1H) ， 5. 19—5. 26 (m， 2H) ， 5. 90 (br， 1H) ， 6. 00—6. 07 (m， 1H) ， 6. 84 (d， J =
6. 8Hz， 1H) ，7. 00-7. 08(m，2H) ，7. 22-7. 27(m， 1H) ，7. 55(dd， J = 1. 2Hz， J = 6. 8Hz，lH)，
7. 62-7. 66(m， 1H) ，7. 99(dd， J = 1. 2Hz， J = 6. 4Hz， 1H) ， 8. 15 (br， 1H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) : S 194. 2， 171. 5， 142. 8， 137. 3， 135. 3， 134. 3， 133. 8， 129. 5， 127. 9， 127. 8， 127. 5， 124. 5， 123. 2， 123. 0， 122. 5， 119. 0， 60. 6， 51. 1， 36. 2， 24. 1 ;IR (film, cm—0 3076 (w)， 1671 (s) ， 1660 (s) ， 1575 (m) ， 1479 (s) ， 1228 (m) ， 923 (w) ， 764 (m);质i普(EI) m/z (相对强度): MS (EI) m/z (rel) 383 (M+， 4) ， 385 (4) ， 344 (5) ， 342 (8) ， 300 (7) ， 77 (2) ， 58 (29) ， 43 (100); 质 谱高分辨(EI):理论值C2。H18BrN02 :383. 0521 ; [M+]383. 0514 ;实测值383. 0527 ;液相分析Chiralpak IC， hexane/i_Propanol = 90/10， 0. 7mL/min， 214线tK (minor) 18. 12min， tK(major) 20. 39min ; [ a ]D20 = 87. 3° (0. 94， CHC13). 当以Id为底物时，产率44 % ;ee :99 % ,H NMR(400MHz, CDC13) S 2. 41 (s， 3H) ， 3. 20-3. 25 (m， 1H) ， 3. 00-3. 35 (m， 1H) ， 3. 60 (s， 3H) ， 6. 39 (br， 1H) ， 6. 61-6. 64 (m， 1H)，
6. 73-6. 75(m，2H) ，7. 07(q， J = 7. 6Hz， 2H) ， 7. 40-7. 44 (m， 2H) ， 7. 87 (d， J = 7.6Hz，lH); 13C NMR(100MHz， CDC13) : S 192. 5， 169. 7， 159. 4， 141. 5， 139. 3， 134. 0， 129. 2， 126. 7， 125. 5， 124. 9， 124. 7， 118. 6， 112. 6， 112. 1，54. 6，54. 4，42. 2，22. 9 ;IR(film， cm—0 2980 (w)， 1698 (s) ， 1597 (s) ， 1478 (s) ， 1226 (s) ， 1037 (m) ，769 (s) ，695 (m);质谱(EI)m/z(相对强 度):295 (M+， 40) ， 253 (60) ， 252 (100) ， 146 (60) ， 119 (13) ， 90 (14) ， 77 (13) ， 43 (47);质谱高 分辨(EI):理论值C18H17N03 :[M+]295. 1208 ;实测值295. 1211 ;液相分析:Chiralpak IC， hexane/i_Propanol = 90/10， 0. 7mlVmin，214线tK (major) 12. 82min， tK (minor) 28. 02min ; [a ]D20 =-77. 7° (0. 56， CHC13). 产物3d，产率42 % ;ee :93 % ,H NMR(400MHz, CDC13) S 2. 38-2. 54(m，5H)， 3. 27(ddd， J = 2Hz， J = 3. 6Hz， J = 2Hz， 1H) ， 3. 68(s，3H) ，5. 18-5. 22 (m， 2H) ， 5. 91-5. 93 (m， 1H) ， 6. 04 (br， 1H) ， 6. 67—6. 74 (m， 3H) ， 7. 09—7. 19 (m， 2H) ， 7. 49—7. 53 (m， 2H) ， 7. 94 (dd， J = 1. 2Hz， J = 6. 8Hz， 1H) ;13C画R(100MHz， CDC13) : S 194. 9， 170. 9， 159. 8， 141. 5， 139. 7， 134. 6， 134. 3， 129. 7， 127. 8， 125. 0， 124. 3， 119. 0， 118. 8， 113. 0， 112. 7,58. 7,55. 1， 51. 8， 34. 7， 23. 4 ;IR(f ilm， cm—1) 3086 (w) ， 2914 (w) ， 1683 (s) ， 1667 (s) ， 1601 (s) ， 1480 (s)， 1056 (m) ， 761 (m);质谱高分辨(ESI):理论值C21H21N03Na :358. 1414 (M+Na) +，实测值 358. 1428 ;液相分析Phe謹e證Cellulose-2， hexane/i_Propanol = 90/10,0. 7mL/min， 214nm， tK (major) 28. 68min， tK (minor) 31. 18min ;[a ]D2° = 117. 5° (0. 65， CHC13).
当以le为底物时，产率46% ;ee :99% ,H NMR(400MHz， CDC13) S 2. 43 (s， 3H)，
3. 25-3. 27 (m， 1H) ， 3. 29-3. 30 (m， 1H) ， 6. 49 (br， 1H) ， 7. 04-7. 07 (m， 2H) ， 7. 20-7. 22 (m， 2H)，
7. 31-7. 34(m，2H) ，7. 46-7. 51 (m， 1H) ， 7. 94(dd， J= 1. 6Hz， J = 6. 4Hz， 1H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) : S 192. 7， 170. 0， 141. 5， 137. 1， 134. 5， 131. 7， 128. 5， 127. 3， 125. 8， 125. 6， 124. 9， 121. 6， 54. 0，42. 3， 23. 2 ;IR(film， cm—0 2956 (w) ， 1694 (m) ， 1667 (s) ， 1599 (m) ， 1478 (s)， 1367 (m) ， 1008 (m) ， 777 (m);质谱(EI)m/z (相对强度):343 (M+， 25) ， 345 (24) ， 301 (51)， 303 (47) ，146 (86) ，90 (28) ，77 (27) ，43 (100);质谱高分辨(EI):理论值:C17H14BrN02 : [M+]343. 0208 ;实测值343. 0211 ;液相分析Chiralpak IC，hexane/i-Propanol = 50/50， 1. 0mL/min，214nm， tK (major) 12. 12min， tK(minor) 35. 15min ; [ a ]D20 = -199.2 ° (0.77， CHC13). 产物3e，产率38 % ;anti :syn :13 :1 ;ee of (anti-4a) :90 % ,H NMR(400MHz， CDC13) (taken as a mixture of diastereomers) :S (major diastereomer) 2. 41_2. 53 (m， 5H) ， 3. 23 (ddd， J = 1. 6Hz， J = 4Hz， J = 2. 8Hz， 1H) ， 5. 17-5. 22 (m， 2H) ， 5. 85-5. 95 (m， 1H)， 6. 09 (br， 1H) ， 7. 03-7. 05 (m， 2H) ， 7. 18 (t， J = 8. 0Hz， 1H) ， 7. 28-7. 32 (m， 3H) ， 7. 49-7. 53 (m， 1H) ，7. 94(dd， J = 1.2Hz， J = 6.8Hz，lH) ; (minor diastereomer) 3. 06-3. 12 (m， 1H)，
4. 91-4. 95 (m， 1H) ， 5. 07-5. 09 (m， 1H) ，8. 09(dd， J= 1. 2Hz， J = 6. 4Hz， 1H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) : S 194. 8， 170. 8， 141. 1， 137. 3， 134. 8， 134. 0， 131. 8， 128. 6， 127. 9， 125. 3， 124. 4， 124， . 2， 121. 6， 119. 0，57. 9， 51. 5， 34. 6， 23. 3 ;IR(film， cm—0 2980 (w) ， 1708 (s) ， 1687 (s)，1602 (m) ， 1479 (s) ， 1370 (m) ， 1160 (s) ，760 (m);质谱(EI)m/z(相对强度)MS(EI)m/
z (rel) 383 (M+， 44) ， 385 (45) ， 344 (79) ， 342 (100) ， 299 (35) ， 180 (17) ， 77 (13) ， 43 (92); 质
谱高分辨(EI):理论值:C2。H18BrN02 :C2。H18BrN02 ; [M+] 383. 0521 ;实测值383. 0522 ;液
相 分 析PhenomenexCellulose-2， hexane/i_Propanol = 90/10，0. 7mlVmin，214nm，
tK (major) 19. 92min， tK (minor) 23. 34min ;[a]D2° = 103.0° (1. 28， CHC13) 实施例2 :底物2-取代-2， 3- 二氢喹啉酮类化合物的合成，以合成底物la为例。 在干燥的50mL圆底烧瓶中，用甲醇(20mL)溶解DL-脯氨酸(DL-proline) (3. 45g， 30mmol)，搅拌15分钟后加入邻氨基苯乙酮(6. 7g， 60mmol)，体系在室温下搅拌10分钟后再 加入苯甲醛(8. lg，60mmo1)。反应48h后，加入饱和氯化铵的水溶液(20mL)，用二氯甲烷萃 取(40mLX3)，有机相用化2504干燥，减压除去溶剂柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=8/1) 得浅黄色固体4 (9. 50g， 71 % )。丄匪R (400MHz， CDC13) : S 2. 78 (dq， J = 2Hz， J = 1. 6Hz， 1H)， 2. 86-2. 93 (m， 1H) ，4. 51(br， 1H) ，4. 76 (q， J = 9. 6Hz， J = 8. 4Hz， 1H) ，6. 71 (d， J = 8. 4Hz， 1H) ， 6. 78-6. 82 (m， 1H) ， 7. 33-7. 48 (m， 6H) ， 7. 87-7. 89 (m， 1H) ; 13C画R (100MHz ， CDC13): S 193. 3， 151. 6， 140. 9， 135. 4， 128. 9， 128. 4， 127. 5， 126. 5， 118. 8， 118. 2，58. 3，46. 3 ;质谱 (EI)m/z(相对强度):223 (M+， 100) ， 224 (17) ， 208 (10) ， 146(88) ， 119(26) ， 105 (14) ， 92 (22)， 77(20). 在50mL干燥带有回流装置的圆底烧瓶中，加入上步得到的产物(1. 32g，6mmo1)、 冰醋酸(20mL)和乙酸酐(20mL)，回流(reflux)冰水(lOOmL)，然后用饱和NaHC03溶液中和 体系到ra = 7左右；用乙醚萃取(80mLX3) ，Na2S04干燥，减压除去溶剂后柱层析纯化(石 油醚/乙酸乙酯=5/1)得白色固体la(l. 3g，82% )。力NMR(400MHz， CDC13) : S 2. 43(s， 3H) ， 3. 22-3. 28 (m， 1H) ， 3. 35-3. 40 (m， 1H) ， 6. 47 (br， 1H) ， 7. 15-7. 22 (m， 7H) ， 7. 44-7. 48 (m， 1H)，7.93(d， J = 7.6Hz 1H) ;13CNMR(100MHz， CDC13) : S 193. 1， 170. 0， 141. 7， 137. 9， 134. 3， 128. 5， 127. 5， 127. 2， 126. 7， 126. 0， 125. 4， 125. 0，54. 6，42. 5，23. 3 ;质i普(EI)m/z(相对强 度):265 (M+， 64) ，266(13) ，223(100) ， 146(97) ， 119 (20) ， 90 (17) ， 77 (20) ， 43 (32) ;IR(film， cm—1) 3059 (w) ， 2941 (w) ， 1693 (s) ， 1682 (s) ， 1663 (s) ， 1601 (s) ， 1461 (m) ， 694 (m);质谱高分辨 (EI):理论值:C17H15N02 :265. 1103 ;实测值265. 1101. 合成底物lb。 ^ NMR (400MHz ，CDC13) : S 2. 34 (s， 3H) ， 3. 22—3. 32 (m， 2H) ， 6. 43 (br， 1H) ， 6. 89-6. 91 (m， 1H) ， 7. 01-7. 03 (m， 2H) ， 7. 20-7. 24 (m， 1H) ， 7. 52-7. 54 (m， 3H) ， 7. 96 (d， J =8Hz， 1H) ;13C NMR(lOOMHz， CDC13) : S 192. 7， 169. 7， 142. 4， 137. 1， 134. 6， 133. 7， 129. 2，127. 9， 127. 2， 126. 9， 126. 0， 125. 4， 124. 7， 123. 0，55. 5，42. 5，23. 2 ;质i普(EI)m/z(相对强 度):343 (M+，l)， 303 (20) ，301 (21) ，264 (100) ，146 (54) ，77 (9) ，58 (19) ，43 (96) ;IR(film， cm—1) 3067 (w) ， 2977 (w) ， 1683 (s) ， 1660 (s) ， 1602 (s) ， 1574 (m) ， 1021 (m) ， 771 (m);质谱高分辨 (EI):理论值:C17H14BrN02 :343. 0208 ;实测值343. 0211.合成底物lc。 'H N MR(400MHz， CDC13) S 2. 43(s，3H) ，3. 26-3. 35(m， 1H)， 3. 35-3. 40 (m， 1H) ，6. 47(br， 1H) ， 7. 03—7. 48 (m， 7H) ， 7. 91—7. 93 (m， 1H) ;13C NMR(lOOMHz， CDC13) : S 192. 3， 169. 9， 141. 3， 140. 2， 134. 3， 130. 5， 129. 9， 129. 8， 127. 2， 125. 6， 125. 5， 125. 1， 124. 8， 122. 7， 53. 8，42. 1，23. 1 ;质谱(EI)m/z (相对强度):343 (M+， 22) ， 345 (21)， 303(54)，301 (56)，146 (100)，90 (21)，77 (18)，43 (71) ;IR(film， cm—0 2962 (w)，2976 (w)， 1686(s)，1661(s)，1601(m)，1479(s)，1276 (s)，1231 (s)， 775 (s);元素分析理论值 C17H14BrN02 :C 59. 32， H 4. 10， N 4. 07 ;实测值C59. 33， H 4. 27， N 3. 99.
合成底物ld。 'H NMR (400MHz, CDC13) : S 2.41 (s，3H)， 3. 20-3. 25 (m，lH)， 3. 00-3. 35 (m， 1H) ， 3. 60 (s， 3H) ， 6. 39 (br， 1H) ， 6. 61-6. 64 (m， 1H) ， 6. 73-6. 75 (m， 2H)， 7.07(q， J = 7. 6Hz，2H) ，7. 40-7. 44(m，2H) ，7. 87(d， J = 7.6Hz，lH) ;13C NMR(lOOMHz， CDC13) : S 192. 5， 169. 7， 159. 4， 141. 5， 139. 3， 134. 0， 129. 2， 126. 7， 125. 5， 124. 9， 124. 7， 118. 6， 112. 6， 112. 1，54. 6， 54. 4， 42. 2， 22. 9 ;质谱(EI)m/z(相对强度)295(M+，40)， 253(60) ，252(100) ， 146(60) ， 119 (13) ， 90 (14) ， 77 (13) ， 43 (47) ;IR(film， cm—0 2980 (w)， 1698 (s) ， 1597 (s) ， 1478 (s) ， 1226 (s) ， 1037 (m) ，769 (s) ，695 (m);质谱高分辨(EI):理论值 C18H17N03 : 29 5. 1208 ;实测值295. 1211. 实施例3 :拆分产物在合成具有生理活性化合物中间体的合成。
33 5 6 化合物4的合成在25mL圆底烧瓶中，加入产物3a (0. 33mmol)和二氯甲 烷(5mL)，在-78t:下通入臭氧到体系变为浅蓝色。停止反应，向反应体系加入二氯甲 烷(3mL)，通入氩气除去多余臭氧。在-5t:下加入二甲硫醚(0.4mL)，在此温度下反应 10min，然后升温到室温反应lh。停止反应，加入水(lOmL)稀释体系，分液，用二氯甲烷 萃取水相(10mLX3)， MgS(^干燥，减压除去溶剂，板层析石油醚乙醚=3 : l，得产物 4。产率70^,H NMR(400MHz， CDC13) : S 2. 41 (s， 3H) ， 2. 87-2. 95 (m， 2H) ， 3. 80-3. 84 (m， 1H) ， 6. 17-6. 18 (m， 1H) ， 7. 16—7. 26 (m， 6H) ， 7. 50—7. 54 (m， 2H) ， 7. 91 (d， J = 7. 6Hz， 1H)， 9. 89(s， 1H) ;13CNMR(100MHz， CDC13) : S 198. 4， 194. 8， 170. 8， 141. 6， 137. 7， 134. 8， 128. 7， 127. 7， 127. 6， 126. 8， 125. 5， 125. 2， 124. 8，58. 5，45. 5，43. 6，23. 2 ;IR(film， cm—0 2858 (w)， 1720 (s) ， 1684 (s) ， 1665 (s) ， 1598 (s) ， 1480 (s) ， 1283 (s) ， 1214 (m) ， 770 (m);质谱高分辨 (ESI):理论值:C19H17N03Na :330. 1101 (M+Na)+，实测值330. 1110. 化合物5的合成氩气保护下，在干燥的反应管中用无水甲醇(3mL)溶解化合物 4(0. 133mmol)，然后加入盐酸节胺(0. 665mmo1)和氰基硼氢化钠(0. 106mmo1)。体系在室
11温下搅拌30min后，再加入氰基硼氢化钠(0. 106mmo1)，室温下搅拌lh后加入氰基硼氢化 钠(0. 333mmo1)，反应过夜，TLC监控反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液催灭反应，有二氯 甲烷萃取(10mLX3)， MgS(^干燥有机相，减压除去溶剂，板层析石油醚乙醚=5 : l，得 产物5。产率85% ;ee:93% ,H NMR(400MHz， CDC13) : S 2. 04-2. 30 (m， 2H) ， 2. 56-2. 30 (m， 4H) ， 2. 98-3. 02 (m， 1H) ， 3. 22 (d， J = 13. 2Hz， 1H) ， 3. 28-3. 30 (m， 1H) ， 3. 56 (d， J = 8. 8Hz， 1H)，4.06(d， J = 13.2Hz，lH)，6.21(br，lH)，6.88(d， J = 6. 4Hz， 1H) ， 7. 01—7. 03 (m， 2H) ，7. 07-7. 27(m， 11H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) : S 170. 1， 140. 8， 139. 5， 139. 1， 134. 0， 129. 9， 128. 4， 128. 1， 128. 0， 127. 9， 127. 6， 126. 8， 126. 7， 126. 6， 125. 6，64. 7，60. 2,57. 2， 52. 3， 44. 5， 31. 2， 22. 7 ;质i普(EI)m/z(相对强度):MS (EI)m/z (rel) 382 (M"， 60) ， 383 (19)， 339(58) ，234(27) ，206(53) ， 120(21) ，91 (100) ，43(26) ;IR(film， cm—0 2967 (w) ， 2789 (m)， 1656 (s) ， 1604 (w) ， 1584 (w) ， 1493 (m) ， 1384 (m) ， 759 (m) ， 698 (m);质谱高分辨(EI):理论 值C26H26N20 :382. 2045 ;理论值382. 2041 ;液相分析Phenomenex Cellulose-2， hexane/ i-Propanol = 80/20， 0. 7mlVmin，214线tK(major) ， 12. 45min， tK(minor) 15. 29min ; [ a ]D20 =-52.7° (0. 435， CHC13)。 实施例4 :中间体化合物在合成具有生理活性化合物的合成。
化合物7的合成在反应管中用无水甲醇(3mL)溶解化合物6 (0. 2mmo1)，加入钯 碳(0. 02rnrno1)在一个大气压下，体系在室温下搅拌反应6h后，结束反应；用硅藻土过滤后 除去钯碳，减压除去溶剂，板层析石油醚乙醚=5 : 1，得产物粗产物。将上步粗产物用甲 醇溶解后加入碳酸钾(0. 2mmo1)，回流4h，TLC监控反应结束，加入10%盐酸水溶液(10mL) 催灭反应；用二氯甲烷萃取(10mLX3)， MgS(^干燥有机相，减压除去溶剂，板层析石油醚 乙醚=2 : 1，得产物7 ;产率80%。 已知具有生理活性化合物8的合成在反应管中二氯甲烷(5mL)溶解化合物 7(0. lmmol)，分两次加入二碳酸二叔丁酯(DIB0C) (0. 02mmo1)和4-N，N-二甲基妣啶(DMAP) (O.Olmmol)为催化剂，体系在室温下搅拌反应6h后，TLC监控反应结束，加入10%盐酸水 溶液(lOmL)催灭反应；用二氯甲烷萃取(10mLX3)，MgS04干燥有机相，减压除去溶剂，板层 析石油醚乙醚=5 : 1，得产物8 ;产率94%。
权利要求
一种2，3-二取代-2，3-二氢喹啉酮类手性化合物，具有如下的结构式其中R1为氢、C1～6的烷基、苯基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基或叔丁氧基羰基；R2为C1～10的烷基、苯基或萘基、单取代、二取代或多取代的苯基；单取代或二取代的萘基；R3为C1～10的烷基、苯基、单取代、二取代或多取代的苯基；R4为C1～10的烷基、苯基、单取代、二取代或多取代的苯基；为单取代、二取代或多取代苯基；上述的单取代、二取代或多取代的苯基的取代基是C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子。F2009101999303C0000011.tif,F2009101999303C0000012.tif,F2009101999303C0000013.tif
2. 如权利要求1所述的2， 3- 二取代-2， 3- 二氢喹啉酮类手性化合物，其特征是所述的 R2为CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3或苯基。
3. 如权利要求1中所述的2，3-二取代-2，3-二氢喹啉酮类手性化合物的制备方法， 其特征是在20°C -78t:和有机溶剂中，二茂铁噁唑啉膦氮配体、2-取代-2， 3- 二氢喹 啉酮、烯丙基试剂和碱反应8-18h ;所述的二茂铁噁唑啉膦氮配体、2-取代-2， 3- 二氢喹啉 酮、烯丙基试剂和碱的摩尔比为0. 06 0. 006 : 1 2 : O. 5 l : l 2 ;所述的2-取<formula>formula see original document page 2</formula>代-2，3-二氢喹啉酮的结构为OCl 所述的二茂铁噁唑啉膦氮配体的结构为<formula>formula see original document page 2</formula>FeN7'R所述的烯丙基试剂为 NR6 ;其中，W、R2如权利要求l所述; R5为C卜e的烷基、苯基或苄基； R6为C卜e的烷基、苯基或苄基；R7为未取代、单取代或二取代的1， 1 ' _联二萘酚；所述的取代基是的烷氧基、 的全氟烷基、C卜4的烷基或卤原子； R8为碳酸酯、磷酸酯或醋酸酯。
4. 如权利要求3所述的2， 3- 二取代-2， 3- 二氢喹啉酮类手性化合物的制备方法，其特 征是所述的有机溶剂是苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氢呋喃、乙腈、乙醚正己烷、二氧六环， N， N-二甲基甲酰胺或N， N-二甲基乙酰胺。
5. 如权利要求3中所述的2， 3- 二取代-2， 3- 二氢喹啉酮类手性化合物的制备方法，其 特征是所述的碱为甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、丁基锂、苯基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二 硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠、六甲基二硅胺基钾、三乙胺、吡啶、氢氧化铯、钠氢或钾氢。
6. —种如权利要求1所述的2， 3- 二取代-2， 3- 二氢喹啉酮类手性化合物用于制备具 有生理活性化合物Martinella类化合物及其中间体化合物的合成，所述中间体化合物的 结构为R9、<formula>formula see original document page 3</formula>其中R1、 R2如权利要求1所述；R9为氢、C卜e的烷基、苯基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯 磺酰基、叔丁氧基羰基或节基。
全文摘要
本发明涉及一种2，3-二取代-2，3-二氢喹啉酮类手性化合物、制备方法及其应用。2，3-二取代-2，3-二氢喹啉酮类手性化合物可以用于合成具有生理活性化合物。该2，3-二取代-2，3-二氢喹啉酮类手性化合物具有以下结构。
文档编号C07D215/233GK101723893SQ200910199930
公开日2010年6月9日 申请日期2009年12月4日 优先权日2009年12月4日
发明者丁昌华, 侯雪龙, 雷柏林 申请人:中国科学院上海有机化学研究所