专利名称：2-氨基-5-烷氧基苯丙酮的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域，涉及一种药物合成中间体2-氨基-5-烷氧基苯丙酮
(I)的制备方法，式中R代表烷基。
O
背景技术：
2-氨基-5-烷氧基苯丙酮(I)是合成抗肿瘤药物7-乙基-10-羟基喜树碱(II)
的重要关键中间体。
已有一些文献关于这个化合物的合成报道，例如国际专利W02007015259以间卤
苯甲醛(其中X为氯、溴或氟)为起始原料，经过格式、氧化、硝化等步骤制得目标产物，其
路线为
此方法总收率低、纯度低、反应后处理复杂，尤其是化合物4在碱性条件下和甲醇
钠反应得到化合物5时，有很多副反应，难以实践，因此无法实现工业化生产。 美国专利申请US20040106830以2_硝基_5_羟基苯甲醛为起始原料，经过羟基保
护、格式反应、氧化反应、催化还原得到目标化合物。其路线为
该方法反应条件苛刻，操作复杂，环境污染严重，并且需要过柱分离最终产物，难
于实现工业化大生产。 中国专利申请CN200810042940以2-硝基-5-羟基苯甲醛为起始原料，经过5步
反应方可得到目标产物，其路线为
该方法中，成本过高，且有些反应条件不易于控制，因此还是有进一步改进的必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种步骤少、收率高、操作简单、有利于大规模工业化生产 2-氨基-5-烷氧基苯丙酮(I)的制备方法。 本发明提供了以工业易得原料间氯苯丙酮(化合物IV)为起始原料经硝化、羰基
保护、醚化、水解、还原五步反应合成2-氨基-5-烷氧基苯丙酮(I)的方法，本发明的路线
可用以下反应式表示
合成步骤如下 a)硝化反应化合物IV经硝化反应得到化合物V，由于化合物IV不是很活泼的化 合物，其硝化反应采用混酸体系进行，可采用i)发烟硝酸与浓硫酸体系；ii)浓硝酸与浓硫 酸体系；反应温度在-20°C 0°C。 b)羰基保护由于在碱性条件下，羰基邻位可以和硝基发生很多副反应，在下一步醚化反应之前，将化合物V中的羰基转化为縮酮化合物VI ，化合物VI中&可为甲基、乙 基、丙基、丁基等，也可为-(^2(^2-，-(^2(^2(^2-等。形成縮酮的反应采用相应的醇作为反应 溶剂，采用酸催化进行脱水反应，催化剂可为硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等，也可以采用路易 斯酸，如三氟化硼等。 c)醚化反应縮酮化合物VI在碱性条件下和相应的醇反应，得到化合物VII，反 应在极性溶剂中进行，溶剂可采用N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈 等；反应中所采用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，也可以采用相应的醇钠；式中R代表 甲基，乙基、异丙基、丙基、苄基；在反应中采用相应的醇。 d)化合物VII中的縮酮经水解得到化合物VIII，这步反应采用酸催化进行；反应
在醇溶剂进行，醇为甲醇、乙醇；酸催化剂为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸。 e)硝基化合物VIII还原成目标化合物，此步反应可采用经典的硝基还原成氨基
反应，采用钯碳，兰尼镍催化经氢化反应，采用铁粉还原，采用硫化钠还原和采用水合肼等
还原方法等。 本发明具有收率高，易纯化的优点，能够很好的实现大规模工业化生产。
具体实施例方式
本发明在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的限制。
实施例 a) 2-硝基-5-氯苯丙酮(V) 72ml发烟硝酸与10. 4ml浓硫酸的混酸体系冷却至_20°C ，向体系中慢慢滴入20ml 含20g间氯苯丙酮的浓硫酸溶液，滴加过程保证体系温度不高于_20°C 。继续该温度下反应 3h后，倒入500g冰水中，抽滤，滤饼用水洗至中性，无水乙醇重结晶得到白色针状晶体19g， 产率75%。 力NMR (CDC13) (ppm) 8. 11 (1H， d) ， 7. 56 (1H， dd) ， 7. 34 (1H， d) ， 2. 79 (2H， q) ， 1. 27 (3H， t). b) 2- (5-氯-2-硝基_苯基)-2-乙基-1 ， 3二氧戊烷(VI) 在500ml三口圆底烧瓶中加入18. Og 2-硝基-5_氯苯丙酮、3. 4g对甲苯磺酸一水
合物、13. 4ml乙二醇以及180ml甲苯，接上分水装置，加热回流分水反应20h左右后，旋蒸掉
甲苯，然后向残留液中加入60ml水，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过
滤旋蒸得到粗产品23g，无水乙醇重结晶得白色晶体17. 23g。 丄HNMR(CDCl3) (ppm) 7. 61 (1H， s) ， 7. 38 (2H， t)，4.02(2H， t)，3.71(2H， t) ， 2. 18(2H， q) ，0. 98(3H， t). c) 2- (5-甲氧基-2-硝基_苯基)-2-乙基-1 ， 3二氧戊烷 l.Og 2-(5-氯-2-硝基-苯基)-2_乙基-1， 3二氧戊烷、0. 55g氢氧化钾以及
3ml甲醇溶于10ml NMP(l-甲基-2-吡咯烷酮)中，加热回流反应3h左右后，倒入60g冰水
中，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤3次后真空干燥得到0. 97g，产率100% 。 丄HNMR (CDC13)(卯m) 7. 44 (1H， d) ， 7. 08 (1H， d) ， 6. 85 (1H， dd) ， 4. 01 (2H， t) ， 3. 72 (3H，
S) 3. 69 (2H， t) ， 2. 23 (2H， q) ， 0. 98 (3H， t). d) 2-硝基-5-甲氧基苯丙酮
5
4.0g 2_(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-2-乙基-l，3二氧戊烷溶于40ml甲醇中，在向体系中加入6ml浓盐酸，加热回流反应3h后，倒入冰水中，有淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，无水乙醇重结晶，干燥得纯品3. lg，产率94. 0%。
'HNMR (CDC13)(卯m) 8. 14 (1H， t) ， 7. 00 (1H， t) ， 6. 73 (1H， d) ， 3. 92 (3H， s) ， 2. 75 (2H，q) ， 1. 26(3H， t). e) 2-氨基-5-甲氧基苯丙酮 3.0g 2-硝基-5-甲氧基苯丙酮溶于30ml甲醇中，加入O. 3g 10X的Pd/C，室温下反应4h后，原料反应完全，过滤掉钯碳，旋蒸得到亮黄色固体2. 33g，产率91. 1 % 。
'匪R(CDCl3) (ppm)7. 26(1H， t) ，6. 97(1H， dd) ，6. 65(1H， d) ，5. 95 (2H， br， s)，3. 78 (3H， s) ， 2. 96 (2H， q) ， 1. 23 (3H， t)。
权利要求
一种药物中间体2-氨基-5-烷氧基苯丙酮的制备方法，反应式如下所示其特征在于以间氯苯丙酮为起始原料，经过以下步骤合成a)、间卤氯苯丙酮经硝化反应得到2-硝基-5-氯苯丙酮化合物；b)、对2-硝基-5-氯苯丙酮进行缩酮反应；c)、氯原子被亲核试剂所取代的醚化反应；d)、缩酮的水解；e)、硝基的还原。F2009101999055C0000011.tif
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述硝化反应是原料与如下之一的硝 化体系进行反应，反应温度在_20°C 0°C ;i) 发烟硝酸与浓硫酸体系；ii) 浓硝酸与浓硫酸体系。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述縮酮反应是硝基化合物与甲醇、 乙醇、丙醇、乙二醇或丙二醇反应，反应所用酸催化剂为硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟化 硼乙醚。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述醚化反应采用的醇为甲醇、乙 醇、丙醇、异丙醇或苄醇；反应溶剂为所采用的醇或采用极性非质子溶剂、N-甲基-2-吡咯 烷酮、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺乙腈；反应中所采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾 或相应的醇钠。
5. 根据权利要求l所述的制备方法，其特征在于所述縮酮水解的溶剂为甲醇或乙醇； 酸催化剂为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述硝基的还原采用钯碳或兰尼镍催 化经氢化反应，采用铁粉、硫化钠或水合肼还原。
全文摘要
本发明公开了一种药物中间体2-氨基-5-烷氧基苯丙酮的制备方法，该方法以间氯苯丙酮为起始原料，经过以下步骤合成a)间卤氯苯丙酮经硝化反应得到2-硝基-5-氯苯丙酮化合物；b)对2-硝基-5-氯苯丙酮进行缩酮反应；c)氯原子被亲核试剂所取代的醚化反应；d)缩酮的水解；e)硝基的还原。本发明具有收率高，易纯化的优点，能够很好的实现大规模工业化生产。
文档编号C07C225/00GK101723841SQ20091019990
公开日2010年6月9日 申请日期2009年12月4日 优先权日2009年12月4日
发明者余善宝, 刘郝敏, 吕伟, 张丽娟, 罗宇 申请人:华东师范大学