专利名称：治疗脑缺血药物——长春胺(vincamine)的工业化半合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管药物长春胺(vincamine)的合成，具体涉及半合成 原料它波宁的纯化、中间体长春佛明(vincadifformine)合成、中间体长春佛明氮氧化物 合成、长春胺的合成和工业化规模纯化工艺。
背景技术：
长春胺属单吲哚生物碱类，具有很强的生理活性。早期国外集中研究其降血压活 性，由于能穿透血脑屏障，后发现在扩张血管、增加脑血流量方面有很好的效果，而对心脏、 血管和血压等无影响。目前是治疗脑缺血一线药物，临床适应症有适用于脑血管障碍、脑栓 塞、脑血栓形成及出血后遗症等。对脑动脉硬化症的疗效比氢麦角硷和罂粟碱强。据世界 卫生组织统计，循环系统的心脑血管疾病是中老年人的常见病和多发病，其中脑缺血性死 亡占脑血管疾病死亡的80%左右。所以，国内外治疗脑缺血药物的研究开发一直是热点之 一。中国国内注册生产长春胺、长春西汀口服片剂和注射针剂的厂家多达30多家。但是， 由于中国国内没有长春胺、长春西汀原料的生产厂家，所以，全部原料依靠进口。在国际市 场上，长春胺、长春西汀的大生产商是西班牙CONVEX公司和瑞士药业SIWSS PHARM.公司。 这两家的年产量在50吨左右，销售总额达3亿美元。长春胺目前主要从夹竹桃科植物小蔓长春花(Vinca minor)中提取分离得到，但 是小蔓长春花中长春胺的含量仅为0.7%。，且主要资源分布在欧洲，(王永建.小蔓长春 花中长春胺的提取分离纯化与定性定量分析.西北大学硕士学位论文，200621079.黄善 定，黄丽瑛，周韵丽.小蔓长春花中生物碱的分离和鉴定.中草药，29 (10) =658-659.何丽 一，周金云，方起程.小蔓长春花中长春胺含量的测定方法研究.药学学报，1983，18 (12) 拟6-拟8)，该方法生产成本很高。而从上世纪50年代至今，欧洲和美国的许多科学家致力 于研究长春胺的合成，主要路线有3条(1)先合成中间体它波宁，再通过还原、过氧化、重排得到长春胺(Janos Eles, Gyorgy Kalaus, IstvanGreiner, et al. ， ASynthesis of Vinca Alkaloids and Related Compounds. 100. Stereoselective Oxidation Reactionsof Compounds with the idospermane and Quebrachamine Ring System.First Synthesis of Some AlkaloidsContaining the Epoxy Ring. J. Org. Chem. 2002,67 :7255-7260. Christophe Dupont, Daniel Guenard, LubaTchertanov, et al. ， D-Ring Substituted Rhazinilam Analogues :Semisynthesis and Evaluation of AntitubulinActivity. Bioorganic&Medicinal Chemistry,1999，7 :2961-2969. Martin E.Kuehne，Upul K.Bandarage, Abdelhakim Hammach, et al. ， Application of Ferrocenylalkyl Chiral Auxiliaries to Syntheses of IndolenineAlkaloids :Enantioselective Syntheses of Vincadifformine, α -and 20-epi-a -Vincadifformines, Tabersonine， Ibophyllidine， and Mossambine. J. Org. Chem. 1998，63，2172-2183. et al.)。(2)先合成中间体长春佛明，再经过过氧化和重排既得长春胺(Martin Ε. Kuehne,Tiansheng Wang, andPamela J. Seaton. Total Syntheses of Vincadifformine, 3-0xovincadifformine, Pseudo-and20-epi-Pseudovincadifformine, Tabersonine， and 18—Tabersonine through Radical Reactions and Heck Reactions. J. Org. Chem., 1996,61 (17),6001-6008. James P. Kutney, Ka Kong. Chan, Amedeo. Failli, et al. , Total synthesisof some monomeric Vinca alkaloids :dl_vincadine, dl-vincaminoreine, dl-vincaminorine, dl-vincadifformine, dl-minovine, and dl-vincaminoridine. J. Am. Chem. Soc. ，1968,90(14)，3891-3893. Martin Ε. Kuehne, BurlintonVt. Vincadifformine synthesis progcess. USP. 4220774. et al.)。(3)直接以吲哚母核衍生物为原料全合成(J. L. Herrmann, R. J. Cregge, J. Ε. Richman, Total synthesis ofthe indole alkaloids dl—eburnamonine and dl-vincamine. J. Am. Chem. Soc. ，1979,101(6)，1540-1544. Martin Ε. Kuehne, The Total Synthesis of Vincamine. J. Am. Chem.Soc. ,1964,86(14),2946-2946.Guy Rossey, Alexanderffick, Ernest ffenkert. Synthesis of vincamine. J. Org. Chem. ,1982,47 (24), 4745-4749. Mauri Lounasmaa, ArtoTolvanen. A new synthesis of (. +-.) -vincamine via Oppolzer' s aldehyde. J. Org. Chem. ,1990,55(13),4044-4047. et al.)。关于长春胺合成的文献利用CA搜索，大约有200多篇，其中全合成路线不下10 条，国内没有合成新方法的报道。且这些方法的总产率均不超过10%，成本过高，不能实现 工业化生产。综上所述，目前国内外生产长春胺的方法存在着以下一些问题化学原子经济 性低，总产率不到10%，所产化学废料必将对环境造成很大的负担；产率不高，必将导致成 本较高，生产企业承担运作风险大；所有合成路线均超过10步，且均对生产设备要求高，使 生产企业投入固定成本增加。本发明与上述方法之不同特征之处在于(1)直接以它波宁盐为原料，该原料从 非洲夹竹桃科植物种子马铃果(Voacanga africana seed)提取得到，非洲的马铃果资源丰 富，该种子每年一接，可保持生物的可持续发展。而且，马铃果中它波宁的含量约在2%左 右，所以得到的它波宁成本可控性强。(2)从它波宁以新的还原、过氧化和重排方法，得到 高产率50% (以它波宁计)的长春胺。( 各步反应设备简单，可控性强，化学试剂利用率 高，有机溶剂可全部回收利用。(4)关键纯化步骤简洁，大生产设备操作简单，工业化生产可 行性强。以上从经济、环境和职业健康角度均为优良的工业化生产之路线。
发明内容
本发明需要解决的核心问题是克服现有长春胺合成技术的缺点，建立环境友好、 低成本、简洁的从它波宁半合成长春胺的工业化工艺路线。且大规模工业生产的长春胺达 到欧洲、美国、日本和中国药典的要求。本发明的目的通过以下技术方案实现(合成路线见
图1)
权利要求
1.一种制备长春胺中间体-长春佛明的方法，其特征为它波宁盐酸盐或者硫酸盐为原料。
2.根据权利1要求所述方法，其特征为以40%-100%甲醇或者50% -95%乙醇10-20 倍质量体积比溶解原料它波宁盐。
3.根据权利1要求所述方法，其特征在于多相催化剂Raney镍、硅藻土镍、硼化镍、 PdC03、Pd-CaC03、Pd-C或均相催化剂氯三(三苯膦)合铑、氯三(三苯膦)合铷等加氢还 原，用量为它波宁质量的1/10-1/100。
4.一种制备长春胺中间体-1，2-脱氢-16-甲氧羰基-16-羟基-长春佛明氮氧化物的 方法，其特征为于以1，3_ 二氧六环、1，4_ 二氧六环、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等含氧杂环 或者卤代烃为溶剂溶解长春佛明，用量为10-30倍质量体积比。
5.根据权利4要求所述方法，其特征在于加入过氧酸，包括叔丁过氧酸、过氧乙酸、三 氟过氧乙酸、过氧甲酸、间氯过氧苯甲酸、间氟过氧苯甲酸、间溴过氧苯甲酸等，用量为长春 蔓佛明质量的3-5倍。
6.根据权利5要求所述方法，其特征在加过氧酸时，体系温度控制于0 10°C以下。
7.一种制备长春胺的方法，其特征在于以有机酸，包括冰乙酸、甲酸、丙酸或卤代乙酸、 卤代丙酸等为溶剂溶解1，2-脱氢-16-甲氧羰基-16-羟基-长春佛明氮氧化物，用量为 10-30倍质量体积比。
8.根据权利7要求所述方法，其特征在以三苯基磷反应助剂，用量为1，2-脱氢-16-甲 氧羰基-16-羟基-长春蔓佛明氮氧化物质量的50 % -90 %。
9.根据权利7要求所述方法，其特征在于加三苯基磷的温度应控制于-5 0°C以下， 然后回流反应约池。
10.根据权利1要求所述方法，其特征在于以乙酸乙酯-乙醇体系为溶剂结晶纯化长春蔓佛明。
11.根据权利4要求所述方法，其特征在于以二氯甲烷-丙酮体系为溶剂结晶纯化1， 2-脱氢-16-甲氧羰基-16-羟基-长春佛明氮氧化物。
12.根据权利7要求所述方法，其特征在于二氯乙烷-甲醇体系为溶剂结晶纯化长春胺。
全文摘要
本发明以它波宁(tabersonine)盐为原料生产长春胺(vincamine)的半合成工艺路线。它波宁盐经过催化氢化、过氧化、重排和结晶重结晶得到高纯度的长春胺，含量大于99.0％。以它波宁盐计，长春胺总收率为55.3％。该方法具有成本低、产率高、时间短、操作简单安全的特点，完全适用于工业化大生产。
文档编号C07D471/20GK102108082SQ20091021412
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月23日 优先权日2009年12月23日
发明者彭学东, 王小波, 王正濂, 赵金召 申请人:广州斯威森科技有限公司