一种可用于制备保护心肌缺血药物的化合物及其制备方法、用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及与治疗心血管疾病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对心肌缺 血有保护作用的一种肉桂酸骨架的化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、 动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病。是一种 严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治 疗手段，仍可有50 %以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心脑血 管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。
[0003] 其中心肌缺血是极为常见的一种心脑血管疾病，心肌缺血是指心脏的血液灌注减 少，导致心脏的供氧减少，心肌能量代谢不正常，不能支持心脏正常工作的一种病理状态。 冠心病是引起心肌缺血最主要、最常见的病因。随着人民生活水平的提高，目前心肌缺血在 我国的患病率呈逐年上升的趋势。心肌缺血是中老年人的常见病和多发病。
[0004] 心肌缺血常见的原因是冠状动脉粥样硬化，其次还有炎症（风湿性、梅毒性、川崎 病和血管闭塞性脉管炎等）、痉挛、栓塞、结缔组织疾病、创伤和先天性畸形等多种。流行病 学研究发现，与动脉粥样硬化相关的重要危险因素为高脂血症、高血压病、糖尿病、吸烟、肥 胖、同型半胱氨酸增高、体力活动少、高龄和男性等。
[0005] 血压降低、主动脉供血减少、冠状动脉阻塞，可直接导致心脏供血减少；心瓣膜病、 血粘度变化、心肌本身病变也会使心脏供血减少。还有一种情况，心脏供血没有减少，但心 脏氧需求量增加了，这是一种相对心肌缺血。给心脏供血的血管叫冠状动脉，开口在升主动 脉内。临床显示：引起心肌缺血最主要、最常见的病因，是冠状动脉狭窄。而冠状动脉狭窄 的主要原因是动脉粥样硬化。因冠状动脉粥样硬化引起的心脏病就是大家常说的冠心病。 所以，冠心病是心肌缺血的"罪魁祸首"。
[0006] 心肌缺血对心脏和全身都可能带来许多不利影响。氧是心肌细胞活动必不可少 的物质，而氧是通过血液输送给细胞的。心脏没有"氧仓库"，完全依赖心肌血供，所以一旦 缺血，立刻会引起缺氧。缺氧的直接后果是心肌细胞有氧代谢减弱，产能减小，使心脏活动 时必需的能量供应不足，引起心绞痛、心律失常、心功能下降。同时，代谢的废物也不能被 有效及时地清除，易广生不利影响。缺血、缺氧、缺能量，最终会影响心脏的收缩功能。若有 20%~25%的心肌停止收缩，通常会出现左室功能衰竭；若有40%以上的心肌不能收缩， 就会有重度心栗功能衰竭。如果这种情况突然发生，就会出现非常危险的心源性休克。急 性心肌梗死就常与这种情况相关。心肌缺血还会损害舒张功能。收缩不良和舒张不良结合 起来，易导致心室充盈压升高，引起肺充血，还可引起复杂的物质代谢紊乱和心肌电活动失 常。因此，一旦出现心肌缺血，应找准病因对症治疗，才可避免潜在的严重后果。
[0007] 本发明公开了一种肉桂酸骨架的化合物，可用于制备治疗心血管疾病尤其是保护 心肌缺血的药物。
【发明内容】
[0008] 本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种能够用于制备治疗心 血管疾病药物的式I化合物。
[0009] 本发明的另一个目的是提供制备式I的化合物的方法。
[0010] 本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分与一种或多种药学 上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物共同用于治疗心血管疾病。
[0011] 本发明具有式I结构的化合物I具有下述结构式：
[0012]
[0013] 本发明所述式I化合物通过以下步骤合成：
[0015] 化合物A进行酯化反应，得到化合物B，化合物B用溴化试剂处理得到化合物C，C 在碱存在下与四氮唑反应得到化合物D，D经酰胺化反应得到化合物I。
[0016] 本发明通过各项试验测定了如式I化合物对心血管疾病的活性。经试验表明，式 I结构的化合物能用于制备治疗心血管疾病的药物，具有良好的开发应用前景。
[0017] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【附图说明】
[0018] 图1为本发明制备得到的化合物I的结构式。
[0019] 图2位本发明制备得到的化合物I的反应方程式。
【具体实施方式】
[0020] 实施例1 :
[0021] 将12mmol甲酸与15mmol三氯氧磷加入到20mL乙醚中，在50°C下搅拌30分钟，后 加入lOmmol化合物A、3mmol DCC搅拌在60°C下搅拌30分钟、反应10h后，将反应混合物倾 入100mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH = 6,用50mLX3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐 水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到B 的纯品，ESI-MS，m/z = 294. 11 ([M+NH4]+)。
[0022] 8mmol化合物B溶于20mL甲苯中，冰水浴冷却下慢慢搅拌，慢慢滴加 2. 71g (lOmmol) PBr3溶于2mL干燥的二氯甲烷制成的溶液，滴加完毕后反应混合物在室温下 搅拌半小时后倾入l〇〇mL冰水中，搅拌，用50mLX3的二氯乙烧萃取，合并萃取相，盐水洗涤 一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到C的纯 品，ESI-MS，m/z = 356. 03([M+H]+)。
[0023] 将6mmol化合物C和8mmol四氮唑溶于lOmLDMF中，揽摔，加入3. 32g(24mmol) K2C03,100°C下继续搅拌直到原料消耗完毕（10小时）。反应混合物倾入100mL冰水中，搅 拌，用浓盐酸调节pH = 2,用50mLX 3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫 酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到D的纯品，ESI-MS，m/ z = 346. 13([M-H])。
[0024] 将5mmol化合物D和8mmol二氯亚砜溶于20mL甲苯中，室温下搅拌反应30分 钟，后加入3mmol TEA与5_〇1化合物E并在室温下搅拌反应5小时。反应混合物倾入 100mL冰水中，搅拌，用50mLX3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠 干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到I的纯品，ESI-MS，m/z = 461. 18([M-H] ) 〇
[0025] 其物理性质：
[0026] 'H-NMR: 8 H(DMS0) :0. 96 (t, 3H), 1. 33 (t, 2H), 1. 71 (t, 2H), 2. 08 (s, 3H), 3. 94 (s, 2 H), 6. 67 (d, 1H), 6. 8 (d, 1H), 6. 9 (d, 1H), 7. 58 (d, 1H), 7. 72 (d, 1H), 7. 82 (d, 1H), 8. 0 (s, 1H), 8. 20 (s, 1H)，8. 23 (s, 1H)，8. 92 (s, 1H)，12. 4 (s, 1H)。
[0027]元素分析：理论值：C: 59.86, H: 5. 02, 0:13. 87 ;
[0028]实测值：C:59. 78,H:5.01,0:13.89。
[0029] 实施例2:
[0030] 本发明所述式I化合物的药理实验及结果
[0031] 1、最大耐受性实验：
[0032] 取体重20 ± 2g的小鼠40只，雌雄各半，按0.8mg/20g灌胃如式I化合物的浓度为 100mg/ml的混悬液，连续观察30天内动物的死亡情况，结果，30天内，所有动物进食活动正 常，没有死亡，未检测到LD 5。，认为其无毒。
[0033] 2、对垂体后叶素引发心肌缺血的保护作用：
[0034] 取健康大鼠36只，雌雄各半，体重180-220g，随机分三组，分别给三组大鼠用25% 的乌拉坦麻醉，仰位固定，分离股静脉，连接心电图机，记录II导联心电图，异常则弃去不 用。第一组静脉注射化合物I剂量为lmg/kg，第二组静脉注射生理盐水lmg/kg，注射后2 分钟，股静脉注射垂体后叶素72 y /kg，8秒注射完，注射后0-30秒、60秒、90秒、120秒、180 秒、240秒、300秒、420秒、600秒和900秒各记录心电图一次。
[0035] 给予垂体后叶素后心电图变化分二期：
[0036] 第一期：注射后5-30秒，T波增高，ST段抬高>0. lmV。
[0037] 第二期：注射后30秒至数分，T波低平、双相、倒置、心率变慢，P-R、Q_T间期延长。
[0038] 效果判定：以未出现上述第一期或第二期缺血性变化者为阴性。
[0039] 心肌缺血阴性率=不出现心肌缺血的动物数/总动物数。
[0040] 表1实验组与对照组阴性率比较表 [0041 ]
[0042] 与生理盐水比较P〈0. 05± ±P〈0. 01
[0043] 由上述实验可看出，式I结构化合物对大鼠急性心肌缺血有保护作用，作用强度 与硝酸甘油相比无显著性差别。
[0044] 3、式I化合物对心肌缺血再灌注损伤的保护作用：
[0045] 取健康WiStar大鼠45只，雌雄兼用，体重 180-220g，分别将三组大鼠用25%的乌 拉坦按0. 6ml/100g麻醉，仰位固定、暴露器官T形切开，连接动物用呼吸机，分离颈动脉。用 肝素冲洗塑料管并将其插入分离的颈动脉，连接四道生理记录仪，记录血压及心率，分离股 静脉待用。在大鼠左侧第4-5肋间切开，剪断4、5肋骨，暴露心包，撕开心包膜，用手指从对 侧轻压，将心脏推出。分离冠状动脉（LCA)起始部附近结扎5分钟（结扎即刻起分别按上 述剂量静脉给药），然后放开再灌注60分钟。出现任何异常不作处理，以观察其自然演变。 试验前、开胸、结扎LCA即刻、2、5、15、30、60分钟，同步记录心电图、动脉收缩压、平均压和 舒张压。实验全程监测。各组均采取左室肌标本，作心肌电镜形态学检查。
[0046] 对照组心率失常占100%，其中6只死亡，仅一只自动复律，式I结构化合物组心 律失常仅占25 %，无死亡，均自动复律，硝酸甘油组心律失常占60 %，死亡3只，其余自动复 律。式I结构化合物能降低再灌注室颤发生率，两组与对照组比较，具有显著性差异。
[0047] 比较心肌左室压，式I结构化合物组与硝酸甘油组相比，后者无论在左室压及维 持时间上都明显低于式I结构化合物组，提示二组在心肌缺血在灌注时尚可维持心功能， 且心肌缺血再灌注组优于硝酸甘油组。
[0048]由上述实施例表明，本发明的式I化合物是一种新型化合物，较安全、可以长期使 用，毒性较低，副作用较少，能有效保护心肌缺血带来的损伤，适用于治疗心血管疾病。
【主权项】
1. 一种式I结构的化合物：2. 合成权利要求1所定义的式I结构的化合物的方法，包括以下步骤：3. 权利要求1所定义的式I结构的化合物在制备治疗心血管疾病药物的用途。4. 如权利要求4所述的式I结构的化合物在制备治疗心血管疾病药物的用途，其特征 是，所述心血管疾病是心肌缺血。
【专利摘要】本发明公开了一种可用于制备保护心肌缺血的化合物，并公开了其制备方法和用途。本发明通过药理实验，证明该化合物对肝、肺、脾、肾基本无明显影响，具有毒副作用小的优点，可用于治疗心血管疾病，在保护急性心肌缺血方面有广阔的应用前景，有明显的保护心肌缺血的效果。
【IPC分类】C07D403/12, A61P9/10
【公开号】CN105153125
【申请号】CN201510631560
【发明人】不公告发明人
【申请人】青岛友诚高新技术有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年9月29日